CN105753897A - 一种合成磷脂dppc的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种人工合成磷脂二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)的方法，以甘油磷酰胆碱，棕榈酸为原料，发生缩合反应得到目标产物二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）。本方法步骤简单，反应温和，适合工业化生产。制备得到的二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）产品可作为药用辅料用于注射液、片剂、胶囊等各种类型药物。

Description

一种合成磷脂DPPC的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，特别涉及合成磷脂二棕榈酰磷脂酰胆碱的工艺制备方法和应用。
背景技术
磷脂是生物膜的重要组成部分，其含有磷酸根的极性端具有亲水性，两个较长的碳氢链非极性端具有亲脂性，这种独特的理化性质使其能够自发在水介质中形成闭合双分子层，成为生物膜骨架，磷脂在脂质体技术中起着至关重要的作用。脂质体最初是由英国学者Bangham将磷脂分散在水中通过电镜观察时发现的，1971年英国人莱门等将脂质体用于药物载体。然而天然磷脂作为脂质体材料，具有寿命短、易被氧化、稳定性差等缺点，应用受到限制。
二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)是一种重要的人工合成磷脂，主要应用于脂质体的制备，是脂质体药物制剂中不可缺少的一种添加性辅料，人工合成的二棕榈酰磷脂酰胆碱纯度高，稳定性好，比天然磷脂有较强的抗氧化能力，制备脂质体效果非常理想。
二棕榈酰磷脂酰胆碱的合成方法已有文献报道，一般需要经过保护，脱保护，酰化，脱保护得到重要中间体1,2-二棕榈酰甘油，再将1,2-二棕榈酰甘油磷酰化得到二棕榈酰磷脂酰胆碱。AgnesNyilas(ChemistryandPhysicsofLipids,87,171-174,1997)报道了用芴甲氧羰酰氯与1,2-二异亚丙基甘油在干燥的吡啶溶液中反应，氯仿萃取，柱层析得到3-芴甲氧羰酰基-1,2-二异亚丙基甘油，接下来用1,4-二氧六烷为溶剂，甲酸催化45℃水解脱保护，柱层析得到3-芴甲氧羰酰基甘油，然后用棕榈酸在DCC催化下进行酰化，得到了3-芴甲氧羰酰基-1,2-二棕榈酰甘油。XiaoJie等人(Chem.Pharm.Bull.47(11)1659-1663,1999)用溴苄、2,3-二异丙基甘油，在18冠6醚催化下得到3-苄基缩水甘油，再将其在60％醋酸条件下水解，得到3-苄基甘油，然后与棕榈酸在DCC存在下得到1,2-二棕榈酸-3-苄基甘油，接下来用三氯化硼脱掉苄基，得到1,2-二棕榈酰甘油。
目前制备的二棕榈酰磷脂酰胆碱的制备方法一般需要经过保护，脱保护，酰化，脱保护得到重要中间体1,2-二棕榈酰甘油，再将1,2-二棕榈酰甘油磷酰化得到二棕榈酰磷脂酰胆碱。纯化方式一般使用柱层析，该方法存在纯化效率低、成本高，操作复杂，不适合于工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的二棕榈酰磷脂酰胆碱的制备方法反应条件苛刻，反应溶剂毒性大，后处理过程繁琐，环境污染严重，反应转化率较低，收率较低，生产成本高，不适合工业化生产等缺陷，而提供了一种二棕榈酰磷脂酰胆碱的制备方法和应用，本发明直接将甘油膦酰胆碱和棕榈酸在碱和缩合剂作用下，反应得到二棕榈酰磷脂酰胆碱，原料廉价、反应条件温和，操作安全，后处理操作简单，收率高，适合大规模生产。
本发明采用的技术方案如下：
一种合成磷脂二棕榈酰磷脂酰胆碱的制备方法，以甘油磷酰胆碱(式2化合物)和棕榈酸(式1化合物)为原料，在碱和缩合剂的存在下，发生缩合反应得到二棕榈酰磷脂酰胆碱(式3化合物)。
上述制备方法，缩合反应的反应溶剂选自二氯甲烷(DCM)、三氯甲烷、二乙基甲酰胺(DMA)、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氧六烷中的一种或几种，优选三氯甲烷。
上述制备方法，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、三乙胺、4-二甲氨基吡啶或N，N-二异丙基乙胺中的一种或几种，优选4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
上述制备方法，所述缩合剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐或N,N'-二环己基碳二亚胺中的一种或几种，优选N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)。
上述制备方法，在缩合反应后还可以对二棕榈酰磷脂酰胆碱的进行纯化，可采用本领域常规的纯化方法，如柱层析方法。
由于柱层析成本高，操作繁琐，不适合工业化生产，本发明的另一目的是提供二棕榈酰磷脂酰胆碱的纯化方法，具体包括：将本发明所述制备方法制备得到的缩合反应产物用溶剂1打浆，体系中析出固体，过滤，烘干得粗品，粗品用溶剂2加热溶解，趁热过滤除去不溶物，滤液中滴加溶剂3，搅拌有固体析出，过滤干燥得二棕榈酰磷脂酰胆碱。
上述制备方法，所述溶剂1选自甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或二氧六烷中的一种或几种，优选丙酮。
上述制备方法，所述溶剂2选自甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或二氧六烷中的一种或几种，优选二氯甲烷。
上述制备方法，所述溶剂3选自甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或二氧六烷中的一种或几种，优选甲基叔丁基醚。
上述制备方法，使用溶剂2加热溶解的温度为20-100℃，优选50℃。
本发明的一个优选的方案包括如下步骤：向三口瓶中加入式1化合物(棕榈酸)，式2化合物(甘油膦酰胆碱)，DMAP，三氯甲烷。磁力搅拌，惰性气体置换保护。用适量三氯甲烷溶解DCC，将DCC溶液快速滴加入反应体系。避光反应结束后，旋蒸至干，得黄色粘稠液体，用丙酮打浆，体系中析出大量白色固体。过滤得类白色固体，烘干得粗品，粗品用适量二氯甲烷，加热搅拌溶解，趁热过滤除去不溶物，滤液中滴加甲基叔丁基醚，搅拌有固体析出，过滤干燥得二棕榈酰磷脂酰胆碱。。
本发明所得到的合成磷脂二棕榈酰磷脂酰胆碱可用于制备医用注射液或药用辅料。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1.本发明直接将甘油膦酰胆碱和棕榈酸在碱和缩合剂作用下，反应得到二棕榈酰磷脂酰胆碱，原料廉价、反应条件温和，操作安全。
2.本发明提纯DPPC的工艺纯化效率高、可控性好、可操作性强、成本大大降低，克服了现有技术中普遍存在的利用率、需要柱层析提纯、收率过低、成本过高等缺点。易于工业化生产，具有很高的经济效益。
3.本发明中所得到的产品质量稳定,经过除菌及真空干燥,满足医用注射和药物辅料的标准。
附图说明
图1为实施例1制得的DPPC的HPLC图。
图2为实施例2制得的DPPC的HPLC图。
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
向干净干燥的2000mL三口瓶中加入50g甘油膦酰胆碱，200g棕榈酸，95gDMAP，1000mL三氯甲烷。磁力搅拌均匀，氩气置换保护。用1000mL氯仿溶解165gDCC，将DCC氯仿溶液快速滴加入反应体系。避光20℃以下反应5h。反应过程中出现大量白色不溶性固体，TLC检测反应再无进展停止反应。将反应液过滤，去除白色不溶固体DCU，得亮黄色透明液体，旋蒸至干，得黄色粘稠液体，用3000mL丙酮打浆10h,体系中析出大量白色固体。过滤除去体系中的催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)。重复一次，过滤得类白色固体，烘干得粗品130g。粗品用1300mL二氯甲烷加热40℃磁力搅拌溶解，趁热过滤除去不溶物，滤液重新加热至回流溶清状，滴加1600mLMTBE，滴加前期，体系变的澄清透明，随着MTBE的加入量增加，体系出现浑浊，缓慢搅拌有大量固体析出，趁热压滤得DPPC精制品，TLC检测纯度合格，真空干燥，得到干燥固体98.7g，产率70.77％，其进行HPLC检测>99％，无溶剂残留。
用硅胶为填充剂(色谱柱250mm×4.6mm，5μm)；以甲醇-水-冰醋酸-三乙胺(85：15：0.45：0.05)为流动相A，以正己烷-异丙醇-流动相A(20：48：32)为流动相B；柱温为40℃；按下表进行梯度洗脱；检测器为蒸发光散射检测器。
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 10 90
20 30 70
35 95 5
36 10 90
41 10 90
实施例2
向干净干燥的200mL三口瓶中加入5g甘油膦酰胆碱，20g棕榈酸，9.5gTEA，50mL三氯甲烷。磁力搅拌均匀，氩气置换保护。用200mL氯仿溶解16.5gDCC，将DCC氯仿溶液快速滴加入反应体系。避光20℃以下反应1d。反应过程中出现大量白色不溶性固体，TLC检测反应再无进展停止反应。将反应液过滤，去除白色不溶固体DCU，得亮黄色透明液体，旋蒸至干，得黄色粘稠液体，用300mL丙酮打浆10h，体系中析出大量白色固体，过滤得类白色固体，烘干得粗品13g。粗品用200mL二氯甲烷加热50℃磁力搅拌溶解，趁热过滤除去不溶物，滤液重新加热至回流溶清状，滴加50mLTHF，随着THF的加入量增加，体系出现浑浊，缓慢搅拌有大量固体析出，趁热压滤得DPPC一次精制品，含少量杂质。重复精制过程一次，压滤得到精制品，TLC检测纯度合格，真空干燥，得到干燥固体10g，产率71.7％，对其进行HPLC检测>99％，无溶剂残留。

Claims (10)

1.一种合成磷脂二棕榈酰磷脂酰胆碱的制备方法，其特征在于以甘油磷酰胆碱和棕榈酸为原料，在碱和缩合剂的存在下，发生缩合反应，得到二棕榈酰磷脂酰胆碱。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二乙基甲酰胺、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二氧六烷中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、三乙胺、4-二甲氨基吡啶或N，N-二异丙基乙胺中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述缩合剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐或N,N'-二环己基碳二亚胺中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在缩合反应后还对二棕榈酰磷脂酰胆碱的进行纯化，具体包括：将缩合反应产物用溶剂1打浆，体系中析出固体，过滤，烘干得粗品，粗品用溶剂2加热溶解，趁热过滤除去不溶物，滤液中滴加溶剂3，搅拌有固体析出，过滤干燥得二棕榈酰磷脂酰胆碱。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述溶剂1选自甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或二氧六烷中的一种或几种。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述溶剂2选自甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或二氧六烷中的一种或几种。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述溶剂3选自甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或二氧六烷中的一种或几种。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于其特征在于所述溶剂3为甲基叔丁基醚。
10.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于加热溶解的温度为20-100℃。
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