JPS6185396A - ホスフアチジルコリンの製造方法 - Google Patents
ホスフアチジルコリンの製造方法Info
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- JPS6185396A JPS6185396A JP20679184A JP20679184A JPS6185396A JP S6185396 A JPS6185396 A JP S6185396A JP 20679184 A JP20679184 A JP 20679184A JP 20679184 A JP20679184 A JP 20679184A JP S6185396 A JPS6185396 A JP S6185396A
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は新しいホスファチジルコリンの製造方法に関す
る。
る。
リン脂質は細胞の生体膜の成分として存在しており、生
体膜では２分子構造を持った二重層膜を形成し、タンパ
ク質、コレステロール等とともに物質の透過、選択的輸
送等の生命現象に欠くことのできない機能を果している
。生体中には主にホスファチジルコリン（以下ＰＣと記
す）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジ
ルセリン、ホスファチジルイノシト−ル、スフインゴミ
ニリン等のリン脂質が存在し、このうちＩ） Ｃは一般
にレシチンと呼ばれ、生体中に最も多く存在し、特にそ
の重要性が認めら九でいる。これらのリン脂質に共通し
た特徴は親水仙と疎水基をその分子内に持つことであり
、これによりリン脂質に特徴的なリポソームと呼ばれる
小胞を作ることができ、あるいは基板Ｉ−にラングミュ
ア−・プロジェットのｌｊ法により分子が配向した薄膜
を作ることができる。
体膜では２分子構造を持った二重層膜を形成し、タンパ
ク質、コレステロール等とともに物質の透過、選択的輸
送等の生命現象に欠くことのできない機能を果している
。生体中には主にホスファチジルコリン（以下ＰＣと記
す）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジ
ルセリン、ホスファチジルイノシト−ル、スフインゴミ
ニリン等のリン脂質が存在し、このうちＩ） Ｃは一般
にレシチンと呼ばれ、生体中に最も多く存在し、特にそ
の重要性が認めら九でいる。これらのリン脂質に共通し
た特徴は親水仙と疎水基をその分子内に持つことであり
、これによりリン脂質に特徴的なリポソームと呼ばれる
小胞を作ることができ、あるいは基板Ｉ−にラングミュ
ア−・プロジェットのｌｊ法により分子が配向した薄膜
を作ることができる。
天然のリン脂質は−１，業的にはすでに天然乳化剤どし
て、食品、化υ１４品業界等で利用される一方、その生
理活性イ１用を利用した医薬への展開が行わオ（でいる
。
て、食品、化υ１４品業界等で利用される一方、その生
理活性イ１用を利用した医薬への展開が行わオ（でいる
。
最近リン脂質は水中で２分子構造をとった２重層膜を持
−）リポソームと呼ばれる閉鎖小胞体を形成することが
知られ、その用途が種々考えられている。たとえば医学
、薬学分野においては薬剤運搬体、人工血油等へ、また
−に学的分野においては人に細胞への展開が考えられて
いる。そして最近ではリン脂質の作る薄膜をエレクトロ
ニクスへ応用し、絶縁性膜などへの展開が考えられてい
る。
−）リポソームと呼ばれる閉鎖小胞体を形成することが
知られ、その用途が種々考えられている。たとえば医学
、薬学分野においては薬剤運搬体、人工血油等へ、また
−に学的分野においては人に細胞への展開が考えられて
いる。そして最近ではリン脂質の作る薄膜をエレクトロ
ニクスへ応用し、絶縁性膜などへの展開が考えられてい
る。
しかしながらいずれの用途においてもｌ３１在は天然リ
ン脂質が用いられているが、リン脂質が？１ａ合物であ
るために再現性が悪く、また強度不足のｌ−めにリン脂
質本来の機能を１．業的に応用するに至っていない。こ
れらの用途に応用するためにはその目的に応じた構造、
強度を持ったリン脂質が嘱望されており、そのために種
々の試みがなされている。たとえばリン脂質を薬剤）■
搬体用リポソームとして用いるためには生体内分解酵素
の影響をあまり受けず、しかも機能を果した後は分解さ
れる必要がある。そのためにリポソームの一部に重合性
リン脂質を用いて、重合リポソームとしたり、酵素によ
り分解を受けにくいエーテル結合を持ったリン脂質を用
いることが試みられている。また薄膜としての利用を考
えたときには、その強度を増すために重合性リン脂質が
好ましいとされている。
ン脂質が用いられているが、リン脂質が？１ａ合物であ
るために再現性が悪く、また強度不足のｌ−めにリン脂
質本来の機能を１．業的に応用するに至っていない。こ
れらの用途に応用するためにはその目的に応じた構造、
強度を持ったリン脂質が嘱望されており、そのために種
々の試みがなされている。たとえばリン脂質を薬剤）■
搬体用リポソームとして用いるためには生体内分解酵素
の影響をあまり受けず、しかも機能を果した後は分解さ
れる必要がある。そのためにリポソームの一部に重合性
リン脂質を用いて、重合リポソームとしたり、酵素によ
り分解を受けにくいエーテル結合を持ったリン脂質を用
いることが試みられている。また薄膜としての利用を考
えたときには、その強度を増すために重合性リン脂質が
好ましいとされている。
従来よりＰＣの合成法として全合成法、゛ｉ合成法が知
られているが（ｎａｅｒら１．ｌＡＣ３す（４）、 ７
６１（１！１３り）、 、１．旧ｏ１．（脂ｒｍ、 ２
３０．４４７（Ｈ］５８）、 、１ＡＣＳ７２、 ！１
４２（＋！１５０））、全合成Ｖ；は二Ｅ程数が多く、
工業化は困難である。半合成法つまり脂肪酸とグリセロ
ホスホリルコリンからＰ Ｃを合成する方法としてはｆ
、’ｆｆ来より、（１）脂肪酸を酸クロリド化して用い
る方Ｙ）： （Ｃａｎ、 、１．旧ｏｃｈｅｍ、 Ｐｈ
ｙｓｊｏｌ、 ３）−，９５３（１４１，５！１））、
（２）脂肪酸をイミダゾール塩として用いる力１７１（
特開昭５１−９１２１３、Ｉｌｃｒｍｅｔｔｅｒら、Ｃ
ｈｅｍ。
られているが（ｎａｅｒら１．ｌＡＣ３す（４）、 ７
６１（１！１３り）、 、１．旧ｏ１．（脂ｒｍ、 ２
３０．４４７（Ｈ］５８）、 、１ＡＣＳ７２、 ！１
４２（＋！１５０））、全合成Ｖ；は二Ｅ程数が多く、
工業化は困難である。半合成法つまり脂肪酸とグリセロ
ホスホリルコリンからＰ Ｃを合成する方法としてはｆ
、’ｆｆ来より、（１）脂肪酸を酸クロリド化して用い
る方Ｙ）： （Ｃａｎ、 、１．旧ｏｃｈｅｍ、 Ｐｈ
ｙｓｊｏｌ、 ３）−，９５３（１４１，５！１））、
（２）脂肪酸をイミダゾール塩として用いる力１７１（
特開昭５１−９１２１３、Ｉｌｃｒｍｅｔｔｅｒら、Ｃ
ｈｅｍ。
Ｐｈｙ：１．１ｉｐｉｔｌｓ Ｉ！１８１．２鼻、 ｌ
１１）、および（３）脂肪酸を酸無水物として用いる方
法（Ｒｅｇｅｎ ら１．ＩＡＣＳ（１！１８２）、 １
０４．７９１）が知られている。
１１）、および（３）脂肪酸を酸無水物として用いる方
法（Ｒｅｇｅｎ ら１．ＩＡＣＳ（１！１８２）、 １
０４．７９１）が知られている。
このうち酸クロリドを原料に用いる方法は、不飽和脂肪
酸を酸クロリド化する際に二重結合が塩素化される可能
性が強く、しかも酸クロリドが水に弱いために非常に扱
いにくいとともに、合成時に不純物か多くできる欠点が
ある。イミダゾール塩を原料に用いる方法はイミダゾー
ル化試薬が高価な１．、に、金属す１−リウムの使用な
ど不便なことが多い。これらに比較して酸無水物を原料
に用いるＪｌ法は合成がマイル１くてあり、不純物も少
ない効果的な方法である。
酸を酸クロリド化する際に二重結合が塩素化される可能
性が強く、しかも酸クロリドが水に弱いために非常に扱
いにくいとともに、合成時に不純物か多くできる欠点が
ある。イミダゾール塩を原料に用いる方法はイミダゾー
ル化試薬が高価な１．、に、金属す１−リウムの使用な
ど不便なことが多い。これらに比較して酸無水物を原料
に用いるＪｌ法は合成がマイル１くてあり、不純物も少
ない効果的な方法である。
この方法に使用する酸無水物を合成する方法としては、
無水酢酸と脂肪酸を反応させる方θ、（Ｗａｌｌａｃｅ
ら、ＪＡＣＳ、 ６．ｐ、 ６９９（＋９４１））、酸
クロリドと脂肪酸を反応させる方法（Ｙｏｕｎｇｓら１
．ＩＡＯＣＳ、 ３５゜４１６（１９５８））などが従
来から知られているが、これらの方法はかなり過激な方
法であり、不飽和結合に持つ脂肪酸には好ましい方法で
はない。穏やかな酸無水物化方法としてはＮ、Ｎ’−ジ
シクロへキシルカルボジイミドを用いる方法が知られて
おり（Ｒｉｎｇｓｄｏｒｆら、ＩＡＣＳ、 ＋９８４．
１０６．１６２７）、この方法はマイルドで不飽和結合
を持つ脂肪酸の酸無水物化には好ましい方法である。
無水酢酸と脂肪酸を反応させる方θ、（Ｗａｌｌａｃｅ
ら、ＪＡＣＳ、 ６．ｐ、 ６９９（＋９４１））、酸
クロリドと脂肪酸を反応させる方法（Ｙｏｕｎｇｓら１
．ＩＡＯＣＳ、 ３５゜４１６（１９５８））などが従
来から知られているが、これらの方法はかなり過激な方
法であり、不飽和結合に持つ脂肪酸には好ましい方法で
はない。穏やかな酸無水物化方法としてはＮ、Ｎ’−ジ
シクロへキシルカルボジイミドを用いる方法が知られて
おり（Ｒｉｎｇｓｄｏｒｆら、ＩＡＣＳ、 ＋９８４．
１０６．１６２７）、この方法はマイルドで不飽和結合
を持つ脂肪酸の酸無水物化には好ましい方法である。
このような方法による従来のＰＣの製造方法は、Ｎ、Ｎ
’−ジシクロへキシルカルボジイミドを脂肪酸の１！２
モル当量用いて乾燥クロロホルム中などで反応を行い、
沈殿物をろ別後シリカゲルカラム等を用いて精製し、乾
燥することにより脂肪酸無水物を得、それをグリセロホ
スホリルコリン、またはその金属塩と反応させることに
よりｐ Ｃを１１）る力θ、であ１）、その反応は次の
反応式〔１〕１こ示されろ。
’−ジシクロへキシルカルボジイミドを脂肪酸の１！２
モル当量用いて乾燥クロロホルム中などで反応を行い、
沈殿物をろ別後シリカゲルカラム等を用いて精製し、乾
燥することにより脂肪酸無水物を得、それをグリセロホ
スホリルコリン、またはその金属塩と反応させることに
よりｐ Ｃを１１）る力θ、であ１）、その反応は次の
反応式〔１〕１こ示されろ。
（＞（）１１
〔発明が解決しようどする問題点〕
しかしなからこの方θさでは、反応式Ｎ）で示されるよ
うに、１１ （：合成時に遊離の脂肪酸が副生じ、酸の
使用効十が非常に悪く、理論的にも必要量の２ （ｉ’
＋の脂肪酸を使用しなければならない。しかも２級の−
０１１をエステル化するためにはそれ以１−の酸が必要
とされる。加えるにこの反応には触媒が必要であり、こ
の触媒はｌ） （：の異性化に生しさせ＝７− ないために塩基性の穏やかなものであることが必要であ
るが、このために副生じた遊離酸と塩基ｆ１の触媒が反
応し、触媒が効力を発揮できなくなる。
うに、１１ （：合成時に遊離の脂肪酸が副生じ、酸の
使用効十が非常に悪く、理論的にも必要量の２ （ｉ’
＋の脂肪酸を使用しなければならない。しかも２級の−
０１１をエステル化するためにはそれ以１−の酸が必要
とされる。加えるにこの反応には触媒が必要であり、こ
の触媒はｌ） （：の異性化に生しさせ＝７− ないために塩基性の穏やかなものであることが必要であ
るが、このために副生じた遊離酸と塩基ｆ１の触媒が反
応し、触媒が効力を発揮できなくなる。
従ってこの反応系を進行させるためには多量の塩基性触
媒を用い、副生じた遊離酸を塩として反ｌ、と、系外に
移し、しかも触媒作用を発揮させなければならない問題
点がある。加えてこの反応によく触媒として用いられる
４−ジメチルアミノピリジンは高価であり、多量に用い
ることは軽済的にも損失が多く、合成された［）Ｃの精
製も困難になるなどの問題点がある。
媒を用い、副生じた遊離酸を塩として反ｌ、と、系外に
移し、しかも触媒作用を発揮させなければならない問題
点がある。加えてこの反応によく触媒として用いられる
４−ジメチルアミノピリジンは高価であり、多量に用い
ることは軽済的にも損失が多く、合成された［）Ｃの精
製も困難になるなどの問題点がある。
この発明は以上のような問題点を解決するためのもので
、グリセロホスホリルコリン、脂肪酸およびカルボジイ
ミド系縮合剤を触媒の存在ドに混合して反応させること
により、脂肪酸および触媒の使用量を削減し簡Ｑｌなに
程および装置により高収率でＰＣを製造することが可能
なｐｃのｖｌ造Ｊ）法を提案する。
、グリセロホスホリルコリン、脂肪酸およびカルボジイ
ミド系縮合剤を触媒の存在ドに混合して反応させること
により、脂肪酸および触媒の使用量を削減し簡Ｑｌなに
程および装置により高収率でＰＣを製造することが可能
なｐｃのｖｌ造Ｊ）法を提案する。
この発明は、クリセロホスホリルコリンまたは＝８−
その塩、脂肪酸、およびこの脂肪酸と等モル以」ユのカ
ルボジイミド系縮合剤を、触媒の存在下に脱水溶媒中で
混合し、反応させることを特徴とするホスファチジルコ
リンの製Ｊ告力゛法である。
ルボジイミド系縮合剤を、触媒の存在下に脱水溶媒中で
混合し、反応させることを特徴とするホスファチジルコ
リンの製Ｊ告力゛法である。
本発明において製造の対象となるＰＣは次の一般式〔１
１〕で表わされる。
１〕で表わされる。
（ここでＩくけ脂肪鎖を示す。）
本発明の原料であるグリセロホスホリルコリンまたはそ
の塩（以下ＧＰＣと記す）は合成される１１ Ｃの骨格
となるもので、主に大豆、卵黄等の天然ｌノシチンを分
離後、加水分解またはアルコーリシスして得ることがで
きる。天然レシチンの分離はシリカゲルカラム、活性ア
ルミナカラム等を用い、クロロポルｔｚ／メタノール系
混合溶媒等で溶出させて行われる。分離したレシチンか
ら０１１ （：を得るには、テトラブチルアンモニウム
ヒト［Ｊキサイド等の４級アルキルアンモニウ１１水酸
化物おるいはアルカリ金属などでアルコーリシスするこ
とができるが、低濃度のアルカリ等で穏やか１：加水分
解してもよい。こうして得られるＧ ｒ’ Ｃはグリセ
ロホスホリルコリンそのままで、あるいけ金属塩として
反応に用いることができる。
の塩（以下ＧＰＣと記す）は合成される１１ Ｃの骨格
となるもので、主に大豆、卵黄等の天然ｌノシチンを分
離後、加水分解またはアルコーリシスして得ることがで
きる。天然レシチンの分離はシリカゲルカラム、活性ア
ルミナカラム等を用い、クロロポルｔｚ／メタノール系
混合溶媒等で溶出させて行われる。分離したレシチンか
ら０１１ （：を得るには、テトラブチルアンモニウム
ヒト［Ｊキサイド等の４級アルキルアンモニウ１１水酸
化物おるいはアルカリ金属などでアルコーリシスするこ
とができるが、低濃度のアルカリ等で穏やか１：加水分
解してもよい。こうして得られるＧ ｒ’ Ｃはグリセ
ロホスホリルコリンそのままで、あるいけ金属塩として
反応に用いることができる。
本発明の次の原料である脂肪酸としては、天然もしくは
合成の飽和または不飽和脂肪酸が使用でき、特に炭素数
１０〜２４のものが好ましい。このような脂肪酸として
はミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイ
ン酸、リノール酸等の天然由来の脂肪酸、あるいは分子
内に重合ＭＪ、ｌ；やフェニル基などを持った合成脂肪
酸があり、これらを目的に応して！１１独に用いたり、
あるいは自由に組合わせることができる。重合性基を持
つ脂肪酸を使用すると重合性のＰ Ｃを製造することが
できる。
合成の飽和または不飽和脂肪酸が使用でき、特に炭素数
１０〜２４のものが好ましい。このような脂肪酸として
はミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイ
ン酸、リノール酸等の天然由来の脂肪酸、あるいは分子
内に重合ＭＪ、ｌ；やフェニル基などを持った合成脂肪
酸があり、これらを目的に応して！１１独に用いたり、
あるいは自由に組合わせることができる。重合性基を持
つ脂肪酸を使用すると重合性のＰ Ｃを製造することが
できる。
本発明で使用するカルボジイミド系縮合剤は、脂肪酸を
縮合させて脂肪酸無水物を生成するカルボジイミドまた
はその誘導体で、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジ
イミド（以−ドＩ） ＣＣと記す）が代表的であるが、
このほかに１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノ
エチル）カルボジイミド、１−シクロへキシル−３−（
４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、
■−エチルー３− （ジエチルアミノプロビル）カルボ
ジイミ１−１Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
等が使用できる。
縮合させて脂肪酸無水物を生成するカルボジイミドまた
はその誘導体で、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジ
イミド（以−ドＩ） ＣＣと記す）が代表的であるが、
このほかに１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノ
エチル）カルボジイミド、１−シクロへキシル−３−（
４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、
■−エチルー３− （ジエチルアミノプロビル）カルボ
ジイミ１−１Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
等が使用できる。
本発明で使用する触媒はＧ Ｐ Ｃと脂肪酸無水物とを
反応させてＰＣを生成させるための触媒であり、Ｐ Ｃ
の異性化を生じさせない塩基性の穏やかなものが好まし
く、４−ジメチルアミノピリジン（以下１”ｌ Ｍ Ａ
ｒ’と記す）が一般的であるが、このほかに４−ピロ
リジノピリジン、ピリジン等が使用できる。
反応させてＰＣを生成させるための触媒であり、Ｐ Ｃ
の異性化を生じさせない塩基性の穏やかなものが好まし
く、４−ジメチルアミノピリジン（以下１”ｌ Ｍ Ａ
ｒ’と記す）が一般的であるが、このほかに４−ピロ
リジノピリジン、ピリジン等が使用できる。
反応に使用する溶媒としては」−記各成分を溶解できる
ものであればよく、例えはジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等が使
用でき、脱水（乾燥）したものを使用する。
ものであればよく、例えはジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等が使
用でき、脱水（乾燥）したものを使用する。
Ｉ） Ｃの製造方法は、Ｄ ＣＣ等のカルボジイミ］・
系縮合剤を脂肪酸と等モル以１−用い、ジクロロメタン
等の乾燥溶媒中でＯＰ Ｃ１脂肪酸、カルボジイミド系
縮合剤および触媒を同時に仕込み反応させる。ＤＣＣ等
の縮合剤は反応途中で適時添加することもできる。反応
は常温で攪拌下に６〜７２時間行うことによりＰＣが生
成する。
系縮合剤を脂肪酸と等モル以１−用い、ジクロロメタン
等の乾燥溶媒中でＯＰ Ｃ１脂肪酸、カルボジイミド系
縮合剤および触媒を同時に仕込み反応させる。ＤＣＣ等
の縮合剤は反応途中で適時添加することもできる。反応
は常温で攪拌下に６〜７２時間行うことによりＰＣが生
成する。
このときの反応は次の反応式〔■１〕に示される。
１’ｌＣＣ＋ＲＣＯＯＩＩ□−＋
この反応は、反応系にｌ） ＣＣ等の縮合剤が存在する
と、脂肪酸がｒ）ＭΔＦ）等の触媒とは反応せず、縮合
剤と反応して酸無水物化するという新しい知見を利用す
るものであり、（ｎｌ）式ではＤｃｃにより脂肪酸を酸
無水物化し、それをＧＰｃと反応させてＩ）Ｃを生成さ
せ、副生じた遊離脂肪酸を再び＝ １ｌ− ＤＣＣにより酸無水物化して反ＬＬ・に用いる。
と、脂肪酸がｒ）ＭΔＦ）等の触媒とは反応せず、縮合
剤と反応して酸無水物化するという新しい知見を利用す
るものであり、（ｎｌ）式ではＤｃｃにより脂肪酸を酸
無水物化し、それをＧＰｃと反応させてＩ）Ｃを生成さ
せ、副生じた遊離脂肪酸を再び＝ １ｌ− ＤＣＣにより酸無水物化して反ＬＬ・に用いる。
このように反応によって遊離する脂肪酸を常に過剰の縮
合剤と反応させて酸無水物とし、これをＧＰＣと反応さ
せると、脂肪酸を酸無水物へとリサイクル使用すること
になり、反応に必要な脂肪酸量が削減できるとともに、
触媒も遊離脂肪酸と塩を作らず、少量にて効力を発揮す
ることになる１縮合剤の必要量は脂肪酸と等モル以！二
であればよく、大過剰に添加してもＰ Ｃの収率をドげ
ろことばないが、脂肪酸のモル数の２倍鍍までが適当で
ある。縮合剤は反応の経過とともに適時添加してもよく
、予め反応開始時に必要量を全て添加してもよい。
合剤と反応させて酸無水物とし、これをＧＰＣと反応さ
せると、脂肪酸を酸無水物へとリサイクル使用すること
になり、反応に必要な脂肪酸量が削減できるとともに、
触媒も遊離脂肪酸と塩を作らず、少量にて効力を発揮す
ることになる１縮合剤の必要量は脂肪酸と等モル以！二
であればよく、大過剰に添加してもＰ Ｃの収率をドげ
ろことばないが、脂肪酸のモル数の２倍鍍までが適当で
ある。縮合剤は反応の経過とともに適時添加してもよく
、予め反応開始時に必要量を全て添加してもよい。
反応終了後、従来法と同様にろ別、濃縮、精製を行い精
製ＰＣを得る。原料である脂肪酸を選ぶことにより、用
途に応して種々の構造および強度を有するＰＣが製造さ
れる。
製ＰＣを得る。原料である脂肪酸を選ぶことにより、用
途に応して種々の構造および強度を有するＰＣが製造さ
れる。
本発明によれば、ＧＰＣ１脂肪酸およびカルボジイミド
系縮合剤を触媒の存在ドに混合して反応させろようにし
たので、脂肪酸および触媒の使用ｂｔを削減し、ｆＩｎ
ｌｉｔな１ユ稈および装置により高収率で１）（：を
製造することができる。
系縮合剤を触媒の存在ドに混合して反応させろようにし
たので、脂肪酸および触媒の使用ｂｔを削減し、ｆＩｎ
ｌｉｔな１ユ稈および装置により高収率で１）（：を
製造することができる。
以１・参考例、比較例、実施例に基づき本発明を１」体
的にＪ）１明する。
的にＪ）１明する。
参ζ例１
市販卵／／ｊレシチン５０ｇを直径８ｃｍのカラスカラ
１１に−）めた１５００ｍｆｌ のシリカゲルで分離
した。溶出溶剤にはクロロホルム／メタノール／水＝
６Ｆ’） ／ ２５ ／ ４ ｆｚ用いた。得られたＴ
）Ｃ３］、ｇを５００ｍＱ のエーテルに溶解させて
、攪拌しっつテ１〜ラブチルアンモニウ１１ヒドロキサ
イド１０％メタノール溶液８０ＩＩＩＱ を加えた。
１１に−）めた１５００ｍｆｌ のシリカゲルで分離
した。溶出溶剤にはクロロホルム／メタノール／水＝
６Ｆ’） ／ ２５ ／ ４ ｆｚ用いた。得られたＴ
）Ｃ３］、ｇを５００ｍＱ のエーテルに溶解させて
、攪拌しっつテ１〜ラブチルアンモニウ１１ヒドロキサ
イド１０％メタノール溶液８０ＩＩＩＱ を加えた。
底に沈殿したＧ Ｉ） Ｃをデカンテーションで回収し
、エーテルで洗浄した。乾燥後９．１ｇのＧ Ｐ Ｃを
回収した。
、エーテルで洗浄した。乾燥後９．１ｇのＧ Ｐ Ｃを
回収した。
比較例
パルミチン＠ Ｉ Ｏｇ（０，０３９−［＝ル）とｌ）
ＣＣ４，０ｇ（（’１．０２モル）を乾燥クロ［１ホ
ル／、中で５℃、１５時間反応させた。析出したジシク
ロヘキシルウレアをろ別し、ろ液を濃縮して粗パルミチ
ン酸無水物を得た。この粗パルミチン酸無水物を、クロ
ロホルムを溶出剤として、シリカゲルカラムで分離し、
純パルミチン酸無水物６．８ｇ（０，０１４モル）を得
た（反応式−〔■〕）。
ＣＣ４，０ｇ（（’１．０２モル）を乾燥クロ［１ホ
ル／、中で５℃、１５時間反応させた。析出したジシク
ロヘキシルウレアをろ別し、ろ液を濃縮して粗パルミチ
ン酸無水物を得た。この粗パルミチン酸無水物を、クロ
ロホルムを溶出剤として、シリカゲルカラムで分離し、
純パルミチン酸無水物６．８ｇ（０，０１４モル）を得
た（反応式−〔■〕）。
ＣＣ
リ
ジシクロへキシルウレア
次に参考例１で得たＧＰＣｏ、８９ｇ（０，００３５モ
ル）をナスフラスコにとり、ベンゼンを加えて減圧上共
沸脱水し、乾燥ＧＰＣを得た。このＧＰ Ｃと純パルミ
チン酸無水物６−８ ｇ （ｏ、ｏ ］ ４４モル、お
よびＤＭＡ Ｐ ３．４ ｇ （０，０２８モル）をジ
クロロメタン中でガラスピーズとともに攪拌し、室温下
７２時間反応させ、ガラスピーズ等をろ別後ろ液を濃縮
し、溶出剤としてクロロホルム／メタノール／ 水＝
６５ ／ ２５ ／ ４を用いてシリカゲルカラムで精
製し、シバルミチン酸ホスファチジルコリン（＋）ＰＰ
Ｃ）］、０３ｇを得た。これは対Ｇ１） Ｃ収率で４０
，１％、対酸敗率で６．７％に相当する。
ル）をナスフラスコにとり、ベンゼンを加えて減圧上共
沸脱水し、乾燥ＧＰＣを得た。このＧＰ Ｃと純パルミ
チン酸無水物６−８ ｇ （ｏ、ｏ ］ ４４モル、お
よびＤＭＡ Ｐ ３．４ ｇ （０，０２８モル）をジ
クロロメタン中でガラスピーズとともに攪拌し、室温下
７２時間反応させ、ガラスピーズ等をろ別後ろ液を濃縮
し、溶出剤としてクロロホルム／メタノール／ 水＝
６５ ／ ２５ ／ ４を用いてシリカゲルカラムで精
製し、シバルミチン酸ホスファチジルコリン（＋）ＰＰ
Ｃ）］、０３ｇを得た。これは対Ｇ１） Ｃ収率で４０
，１％、対酸敗率で６．７％に相当する。
実施例１
パルミチン酸７．７ ｇ （０，０３モル）、ｎｃｃに
、８ ｇ （０，０３３モル）、ＤＭＡ丁”０．６１．
ｇ（０，００５モル）、および乾燥（Ｅ Ｐ Ｃ’１
、３ ｇ（０，００５モル）を比較例と同様にガラスピ
ーズとともにジクロロメタン中で室温下７２時間反応さ
せた。カラスビーズ等をろ別後、比較例と同様に処理し
、Ｄ ｌ） ｐ ｃ ３ 、２ ｇを得た。これは対Ｇ
ｌ）（：収率８７．２％、対酸敗率で２７．０％に相当
し、比較例よりも好収率であった。
、８ ｇ （０，０３３モル）、ＤＭＡ丁”０．６１．
ｇ（０，００５モル）、および乾燥（Ｅ Ｐ Ｃ’１
、３ ｇ（０，００５モル）を比較例と同様にガラスピ
ーズとともにジクロロメタン中で室温下７２時間反応さ
せた。カラスビーズ等をろ別後、比較例と同様に処理し
、Ｄ ｌ） ｐ ｃ ３ 、２ ｇを得た。これは対Ｇ
ｌ）（：収率８７．２％、対酸敗率で２７．０％に相当
し、比較例よりも好収率であった。
実施例２
パルミチン酸７−７ｇ（０，０３モル）、ＤＣＣ＋ ｏ
、ａ ｇ （０，０５モル）、ＤＭＡＰｏ、６１ ｇ（
０，００５モル）、およびＧ ＰＣ２，６ｇ （０，０
１モル）を実施例１と同様にジクロロメタン中で、 ｌ
ｂ− 室温下４８時間反応させた。ガラスピーズ等をろ別後、
比較例と同様に処理し、Ｄ Ｐ Ｐ Ｃ６，１ｇを得た
。これは対ＧＰＣ収率８３．１％、対酸収ψ５１．４％
に相当し、比較例よりも好収率であった。
、ａ ｇ （０，０５モル）、ＤＭＡＰｏ、６１ ｇ（
０，００５モル）、およびＧ ＰＣ２，６ｇ （０，０
１モル）を実施例１と同様にジクロロメタン中で、 ｌ
ｂ− 室温下４８時間反応させた。ガラスピーズ等をろ別後、
比較例と同様に処理し、Ｄ Ｐ Ｐ Ｃ６，１ｇを得た
。これは対ＧＰＣ収率８３．１％、対酸収ψ５１．４％
に相当し、比較例よりも好収率であった。
実施例３
パルミチン酸３０．７ ｇ（０，１２モル）、【）ＣＣ
２７，２ｇ （０，１−３モル） 、ｒ）ＭＡＲ２，４
／ｌ ｇ（０，０２モル）、およびＣＥ ＰＣ１０，２
ｇ（０，０４モル）を実施例１と同様に、ジクロロメタ
ン中で、室温下２４時間反応させた。次いでＩ） ｒ：
Ｃ＋ｏ、：＋ｇ（０，０５モル）を加え室温下２４時
間反応させた。
２７，２ｇ （０，１−３モル） 、ｒ）ＭＡＲ２，４
／ｌ ｇ（０，０２モル）、およびＣＥ ＰＣ１０，２
ｇ（０，０４モル）を実施例１と同様に、ジクロロメタ
ン中で、室温下２４時間反応させた。次いでＩ） ｒ：
Ｃ＋ｏ、：＋ｇ（０，０５モル）を加え室温下２４時
間反応させた。
ガラスピーズ等をろ別後、比較例と同様に処理し、ＤＰ
ＰＣ２２，３ｇを得た。これは対ＧＰＣ収率７６．２％
、対酸収率４７．１％に相当し、比較例よりも好収率で
あった。
ＰＣ２２，３ｇを得た。これは対ＧＰＣ収率７６．２％
、対酸収率４７．１％に相当し、比較例よりも好収率で
あった。
実施例４
オレイン酸８−５ｇ （０，０３モル）、１）ＣＣ１０
，３ｇ （０，０５モル） 、 ＤＭＡ Ｐ Ｏ，６１
ｇ（０，００５モル）、およびＧ Ｐ Ｃ２、６ｇ（０
，０１モル）を実施例１と同様にジクロロメタン中で、
室温Ｆ ４８時間反応させた。ガラスピーズ等をろ別後
、比較例と同様に処理し、ジオレイン酸■〕Ｃ６，２ｇ
を得た。これは対ＯＰ Ｃ収率７９．１％、ｋ、ｆ酸収
甲４９．５％に相当し、比較例よりも好収率てあ−）だ
９、 実施例５ リノール酸３１．１ ｇ （０，１１モル）、Ｉ）ＣＣ
２５，２ｇ （０，１２モ／Ｌ／）、ＤＭＡＰ２．３ｇ
（０，０＋９モル）、およびＧＰ Ｃ９，４ｇ （０，
０３７モル）を実施例１と同様にジクロロメタン中で、
室温１・２４時間反応させた。次いでＤＣＣＤ、７ｇ（
０，０４７モル）を加え２４時間反応させた。ガラスピ
ーズ等をろ別後、比較例と同様に処理し、シリノール酸
１）Ｃ２４，７ｇを得た。これは対６１１ Ｃ収率８５
．６％、対酸収率５３．４％に相当し、比較例よりも好
収率であった。
，３ｇ （０，０５モル） 、 ＤＭＡ Ｐ Ｏ，６１
ｇ（０，００５モル）、およびＧ Ｐ Ｃ２、６ｇ（０
，０１モル）を実施例１と同様にジクロロメタン中で、
室温Ｆ ４８時間反応させた。ガラスピーズ等をろ別後
、比較例と同様に処理し、ジオレイン酸■〕Ｃ６，２ｇ
を得た。これは対ＯＰ Ｃ収率７９．１％、ｋ、ｆ酸収
甲４９．５％に相当し、比較例よりも好収率てあ−）だ
９、 実施例５ リノール酸３１．１ ｇ （０，１１モル）、Ｉ）ＣＣ
２５，２ｇ （０，１２モ／Ｌ／）、ＤＭＡＰ２．３ｇ
（０，０＋９モル）、およびＧＰ Ｃ９，４ｇ （０，
０３７モル）を実施例１と同様にジクロロメタン中で、
室温１・２４時間反応させた。次いでＤＣＣＤ、７ｇ（
０，０４７モル）を加え２４時間反応させた。ガラスピ
ーズ等をろ別後、比較例と同様に処理し、シリノール酸
１）Ｃ２４，７ｇを得た。これは対６１１ Ｃ収率８５
．６％、対酸収率５３．４％に相当し、比較例よりも好
収率であった。
実施例６
ステアリン酸３１．５ ｇ（０，１１モル）、ＤＣＣ３
４，３ｇ （０，１７モル） 、 ＤＭＡ Ｐ ２．３
ｇ（０，０１９モル）、およびＧ Ｐ Ｃ９、４ｇ
（０，０３７モル）を実施例１と同様にジクロロメタン
中で、室温下４８時間反応させた。ガラスピーズ等をろ
別後、比較例と同様に処理し、ジステアリンｉｌｉ ｐ
に２４．４ｇを得た。これは対ＣＰ （ｉ収率８３．
４ヅ２、対酸敗率５２．３％に相当し、比較例よりも好
収率であった。
４，３ｇ （０，１７モル） 、 ＤＭＡ Ｐ ２．３
ｇ（０，０１９モル）、およびＧ Ｐ Ｃ９、４ｇ
（０，０３７モル）を実施例１と同様にジクロロメタン
中で、室温下４８時間反応させた。ガラスピーズ等をろ
別後、比較例と同様に処理し、ジステアリンｉｌｉ ｐ
に２４．４ｇを得た。これは対ＣＰ （ｉ収率８３．
４ヅ２、対酸敗率５２．３％に相当し、比較例よりも好
収率であった。
参考例２
２．４−オクタデカジエン酸を１ヘリエチルホスホノク
ロトネートおよびテトラデシルアルデヒ１−から、ｌＡ
Ｃ３１９８４，、ｊＱ［ｉ、 １６２７〜１６３３に従
って合成した。
ロトネートおよびテトラデシルアルデヒ１−から、ｌＡ
Ｃ３１９８４，、ｊＱ［ｉ、 １６２７〜１６３３に従
って合成した。
実施例７
参考例２で得た２、４−オクタデカジエン酸３３．６
ｇ （０，１２モ／Ｌ／） 、 ｒ）ＣＣ３７１ｇ（０
，１８モル）、ｒ）ＭＡ Ｒ２，４ｇ（０，０２モル）
およびＧＰＣｌｏ、２ｇ （０，０４モル）を実施例１
と同様にジクロロメタン中で、室温下４８時間反応させ
た。ガラスピーズ等をろ別後、比較例と同様に処理し、
２，４−オクタデカジエン酸ＰＣ２５、３ｇを得た。こ
れは対ＧＰＣ収率８１．１％、対酸収率５０．６％に相
当し、比較例よりも好収率であった。
ｇ （０，１２モ／Ｌ／） 、 ｒ）ＣＣ３７１ｇ（０
，１８モル）、ｒ）ＭＡ Ｒ２，４ｇ（０，０２モル）
およびＧＰＣｌｏ、２ｇ （０，０４モル）を実施例１
と同様にジクロロメタン中で、室温下４８時間反応させ
た。ガラスピーズ等をろ別後、比較例と同様に処理し、
２，４−オクタデカジエン酸ＰＣ２５、３ｇを得た。こ
れは対ＧＰＣ収率８１．１％、対酸収率５０．６％に相
当し、比較例よりも好収率であった。
１−記比較例および実施例の結果をまとめて次表に示す
。
。
以１−の結果より各実施例は比較例に比べて高収率で脂
肪酸および触媒使用量が少ないことがわかる。
肪酸および触媒使用量が少ないことがわかる。
Claims (6)
- （１）グリセロホスホリルコリンまたはその塩、脂肪酸
、およびこの脂肪酸と等モル以上のカルボジイミド系縮
合剤を、触媒の存在下に脱水溶媒中で混合し、反応させ
ることを特徴とするホスファチジルコリンの製造方法。 - （２）脂肪酸が炭素数１０〜２４の天然もしくは合成の
飽和または不飽和脂肪酸である特許請求の範囲第１項記
載のホスファチジルコリンの製造方法。 - （３）脂肪酸が分子内に重合性基を含むものである特許
請求の範囲第１項記載のホスファチジルコリンの製造方
法。 - （４）カルボジイミド系縮合剤がＮ，Ｎ′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミドである特許請求の範囲第１項ない
し第３項のいずれかに記載のホスファチジルコリンの製
造方法。 - （５）カルボジイミド系縮合剤を反応の途中で追加する
ようにした特許請求の範囲第１項ないし第４項のいずれ
かに記載のホスファチジルコリンの製造方法。 - （６）触媒が４−ジメチルアミノピリジンである特許請
求の範囲第１項ないし第５項のいずれかに記載のホスフ
ァチジルコリンの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20679184A JPS6185396A (ja) | 1984-10-02 | 1984-10-02 | ホスフアチジルコリンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20679184A JPS6185396A (ja) | 1984-10-02 | 1984-10-02 | ホスフアチジルコリンの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6185396A true JPS6185396A (ja) | 1986-04-30 |
Family
ID=16529151
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20679184A Pending JPS6185396A (ja) | 1984-10-02 | 1984-10-02 | ホスフアチジルコリンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6185396A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100324618B1 (ko) * | 1999-08-24 | 2002-02-27 | 박병권 | 서로 다른 두 개의 고도불포화 지방산을 갖는 포스포릴콜린의 제조방법 |
| JP2007269657A (ja) * | 2006-03-30 | 2007-10-18 | Nof Corp | α−グリセロホスホリルコリン結晶の製造方法 |
| CN105753897A (zh) * | 2016-03-17 | 2016-07-13 | 苏州东南药业股份有限公司 | 一种合成磷脂dppc的制备方法 |
| US11808230B2 (en) | 2020-10-09 | 2023-11-07 | Vitesco Technologies GmbH | Method for estimating the pressure in an intake manifold |
-
1984
- 1984-10-02 JP JP20679184A patent/JPS6185396A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100324618B1 (ko) * | 1999-08-24 | 2002-02-27 | 박병권 | 서로 다른 두 개의 고도불포화 지방산을 갖는 포스포릴콜린의 제조방법 |
| JP2007269657A (ja) * | 2006-03-30 | 2007-10-18 | Nof Corp | α−グリセロホスホリルコリン結晶の製造方法 |
| CN105753897A (zh) * | 2016-03-17 | 2016-07-13 | 苏州东南药业股份有限公司 | 一种合成磷脂dppc的制备方法 |
| US11808230B2 (en) | 2020-10-09 | 2023-11-07 | Vitesco Technologies GmbH | Method for estimating the pressure in an intake manifold |
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