JP2546289B2

JP2546289B2 - 合成レシチンの製造法

Info

Publication number: JP2546289B2
Application number: JP62217763A
Authority: JP
Inventors: 悟徳山; 洋一宮本; 理仲地
Original assignee: 日本油脂株式会社
Priority date: 1987-09-02
Filing date: 1987-09-02
Publication date: 1996-10-23
Anticipated expiration: 2011-10-23
Also published as: JPS6461489A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、新規の合成レシチンの製造法に関する。

〔従来の技術〕

牛、豚、大豆、卵黄等から抽出・精製した天然レシチ
ンは、乳化剤・界面活性剤として化粧品・食品・塗料等
の分野で利用されている。また生理活性作用へ着目し、
健康食品・医薬への応用も進められている。さらにレシ
チンを含めたリン脂質は、水溶液に分散すると、リポソ
ームと呼ばれる脂質二重層膜から成る閉鎖小胞体を形成
する。この性質を利用し、多方面へリポソームの研究が
展開され、用途が開発されつつある。たとえば医学・薬
学・生化学の分野においては薬剤・酵素・遺伝子等をリ
ポソーム内部に封入した運搬体や酸素運搬体としての人
工血液として、工学分野においてはコーティング剤とし
てのマイクロカプセル、ラングミュアー・ブロジェット
膜（LB膜）を利用したバイオチップ・バイオセンサー等
のエレクトロニクス材料、生体適合性を利用した医用材
料・人工細胞等へ展開が図られている。

しかしながら、これらの用途に適したレシチンとして
天然より抽出・濃縮したものは、純度が低い上にアシル
基の構造が限られているため、材料として強度的にも機
能的にも限界があり、しかも高価である。よってこれら
の欠点を解消し、目的に応じた構造・機能を持つレシチ
ンを得るため、様々な製造法が検討されている。

従来、合成レシチンの製造法として、（ａ）アセトングリセロールあるいはマンニトールを
出発原料とし、十数段の工程を経由する全合成法〔Baer
ら、J.Am.Chem.Soc.61（４）,761（1939）,J.Biol.Che
m.230,447（1958）,J.Am.Chem.Soc.72,942（1950）〕（ｂ）グリセロホスホリルコリン・塩化カドミウム鎖
体を脂肪酸クロリドでアシル化する半合成法〔Can.J.Bi
ochem.Physiol.37,953（1959）〕（ｃ）グリセロホスホリルコリンをアシルイミダゾー
ルでアシル化する半合成法〔Hermetterら、Chem.Phys.L
ipids 28,111（1981）〕（ｄ）４−ジメチルアミノピリジン存在下、グリセロ
ホスホリルコリンを脂肪酸無水物でアシル化する半合成
法〔Regenら、J.Am.Chem.Soc.104,791（1982）〕（ｅ）塩基性触媒存在下、担体に担持させたグリセロ
ホスホリルコリンを脂肪酸無水物または脂肪酸ハロゲン
化物でアシル化する半合成法〔特開昭61-207396、特開
昭60-255798〕等が公知であるがこれらの方法にはいずれも問題があ
る。

即ち、（ａ）の方法は工程数が多く収率も低いため工
業化は困難である。（ｂ）の方法は生体に非常に有毒な
塩化カドミウムを使用するため、イオン交換クロマトグ
ラフィー等により精製を行っても完全に除去できず少な
くとも数ppmは残留する。その上、作業環境上も好まし
くない。（ｃ）の方法は飽和脂肪酸残基の場合しか適用
できない上、収率も低い。（ｄ）の方法に代表される脂
肪酸無水物を原料に用いる方法は、反応がマイルドであ
り副生成物も少ない効果的な方法である。しかし、この
方法は反応時間が長く低収率である。（ｅ）の方法は
（ｂ）、（ｄ）の改良法であるが、グリセロホスホリル
コリンを担体に担持させる工程の制御が困難であり、大
量の担体を用いなければグリセロホスホリルコリンをう
まく担持できず、工業的には効率が悪い。従って上記
（ａ）〜（ｅ）は、いずれも実験室レベルのミクロ合成
法であり工業的製造法としては不適当である。

（発明が解決しようとする問題点）従来、次式〔Ａ〕で示すグリセロホスホリルコリンは、非常に吸湿性に富
み、反応器中でブロック状態やシロップ状態になりやす
かったので、攪拌の困難性や攪拌効率の低下を防止する
ことと、脂肪酸無水物・ハロゲン化物等のアシル化剤や
塩基性触媒との接触効率・反応性の向上を図るため、グ
リセロホスホリルコリン・塩化カドミウム錯体や担体に
担持させたグリセロホスホリルコリン等の中間体を経由
し、反応に供していた。グリセロホスホリルコリン・塩
化カドミウム錯体を経由する場合は特に毒性が問題にな
り、担体に担持させたグリセロホスホリルコリンを経由
する場合は担体の保持率が低いため大量の担体を使用し
なければならず、技術上・装置上の問題から量産化に不
適合である。さらにこれらの方法は、反応系中で原料や
製品が活性な金属や無機物と接触するため特に不飽和度
の高い脂肪酸類において変性・分解・副生成物・着色を
生じ、収率の低下や製品の品質低下を免れられなかっ
た。

本発明はこれらの問題点を解消し、簡単な工程かつ装
置にて高収率・高純度で再現性良く合成レシチンを製造
することが可能な合成レシチンの製造法を提供すること
を目的としている。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明の合成レシチンの製造法は、非極性溶媒中、一
般式RCOOH〔式中、ＲはＣ₉〜Ｃ₂₁の直鎖状または分枝状
の飽和または不飽和炭化水素基を示す。〕で表される酸
とN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドから、一般
式（RCO）₂Ｏ〔式中、Ｒは前記に同じ。〕で表される酸
無水物を製造する酸無水物化工程、及び非極性溶媒中で塩基性触媒存在下、一般式（RCO）₂Ｏ
〔式中、Ｒは前記に同じ。〕で表される酸無水物にＬ−
α−グリセロホスホリルコリンを微粒化して反応させ、
一般式〔式中、Ｒは前記に同じ。〕を製造するアシル化工程から実施することを特徴とする。

上記においてＲで示される炭化水素基としては、特に
限定されず、直鎖状、分枝状のいずれでも良くまたは飽
和・不飽和のいずれでも良い。また炭素数については９
〜21が適当である。

具体的には、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン
酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、パルミト
オレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ア
ラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン
酸等の天然由来のカルボン酸、あるいは10,12−オクタ
デカジエン酸、2,4−オクタデカジエン酸、10,12−ヘプ
タデカジイン酸、2,4−ナノデカジイン酸、ｐ−メチル
フェニルプロピオン酸、ｐ−ビニルフェニルヘキサン
酸、14−メタクロイルオキシテトラデカン酸等の合成由
来のカルボン酸等を挙げることができる。これらのカル
ボン酸を目的に応じ、単独であるいは自由に組み合わせ
て用いることができる。

本発明の酸無水物化工程およびアシル化工程で用いる
溶媒は、非極性のものが好ましく、具体的には、ｎ−ペ
ンタン、ｎ−ヘキサン、イソヘキサン、ｎ−ヘプタン、
ｎ−オクタン、イソオクタン、石油エーテル、シクロヘ
キサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼ
ン等の炭化水素系あるいは塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、塩化エチレン、トリクロルエタン、ク
ロルベンゼン等のハロゲン化炭化水素系を挙げることが
できる。これらの溶媒は、目的に応じ単独で、あるいは
自由に組み合わせて用いることが出来るが、使用前に十
分乾燥していることが望ましい。なお、テトラヒドロフ
ランのように酸素を有するエーテル系の溶媒は収率の点
で好ましくない。

本発明のアシル化工程で用いる塩基性触媒としてピリ
ジン誘導体が最適であり、具体的には、ピリジン、N,N
−ジメチル−４−アミノピリジン、N,N−ジメチル−４
−アミノ−２−メチルピリジン、N,N−ジエチル−４−
アミノピリジン、４−ピロリジノピリジン、４−ピロリ
ジノ−２−メチルピリジン等を挙げることができる。

本発明の主原料であるＬ−α−グリセロホスホリルコ
リンは、例えば卵黄または大豆から天然レシチンを分離
・精製後、加水分解またはアルコーリシスして得られ
る。天然レシチンの分離はアルミナまたはシリカゲル等
を充填したカラム等を用い、クロロホルム−メタノール
混合溶媒を溶離液とし溶出させ分画することにより精製
することができる。天然精製レシチンよりＬ−α−グリ
セロホスホリルコリンの生成は、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等の低濃度のアルカリにて加水分解する
か、もしくはアルカリ金属、テトラブチルアンモニウム
ヒドロキサイド等の四級アルキルアンモニウム水酸化物
でアルコーリシスすることにより得られる。こうして得
られたＬ−α−グリセロホスホリルコリンを溶媒分別等
によりさらに精製し、十分に乾燥した後、アシル化反応
の原料とする。

本発明による合成レシチンの製造法は、第一段目に酸
無水物化工程を行い、引き続き、第二段目にアシル化工
程を行う。

酸無水物化工程の一般的方法は、乾燥状態を維持でき
加温冷却の可能な攪拌器付き反応容器に、一般式RCOOH
〔式中、ＲはＣ₉〜Ｃ₂₁の鎖状または分枝状の飽和また
は不飽和炭化水素基を示す。〕のカルボン酸と適量（５
〜50％wt/vol）の非極性溶媒を仕込む。非極性溶媒は、
事前に乾燥させておくことが望ましい。おだやかに攪拌
しながら縮合剤のN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドを数度に分けて加える。少量の場合は一度に加えて
さしつかえないが、多量の場合は急激な発熱を防ぐため
数度に分けて加え、加え始めから１時間経過するまでに
加え終わるのが好ましい。または予め非極性溶媒に縮合
剤を溶解した溶液を、１時間位の間に滴下してもさしつ
かえない。

加える縮合剤の量は、縮合させるカルボン酸に対して
1/2モル以上加えればよいが、アシル化工程後生成する
遊離カルボン酸の再利用と精製の簡便さを目的にカルボ
ン酸に対して等モル以上加えても良い。しかし、大過剰
の使用は精製の際、縮合剤およびその分解物が多量に存
在し分離が困難となるため好ましくない。温度は０〜80
℃が好ましいが、熱に不安定なカルボン酸の場合は０〜
40℃の範囲で行うのが好都合である。縮合剤を加えた
後、１〜５時間経過するとN,N′−ジシクロヘキシル尿
素の結晶が析出し反応が完結する。

次にアシル化工程に移るが、その際、Ｌ−α−グリセ
ロホスホリルコリンの反応性や生成してくる合成レシチ
ンの収率向上を図るため、酸無水物化工程で析出したN,
N′−ジシクロヘキシル尿素の結晶を濾別し、透明な溶
液をアシル化反応に用いるのが好ましい。もちろん、さ
らに再結晶やカラムクロマト等により酸無水物の精製を
行った後、次の工程に移してもさしつかえない。

アシル化工程の一般的方法は、乾燥状態を維持でき加
温冷却可能な攪拌機付反応容器に、酸無水物化工程で製
造した酸無水物溶液を仕込む。溶液濃度は、５〜50％wt
/volが好ましい。本工程で用いる攪拌器は、Ｌ−α−グ
リセロホスホリルコリン固体もしくは高粘性体を直径10
0ミクロン以下に微粉砕、分散、混合、懸濁、乳化する
能力を備えていることが望ましく、本装置を運転するこ
とによりＬ−α−グリセロホスホリルコリンを微粒化し
効率良く反応を進行させることが可能となる。攪拌機に
上記能力が備わっていない場合は、予めＬ−α−グリセ
ロホスホリルコリンを直径100ミクロン以下に微粒化
し、反応容器に仕込むことにより所期の目的は達成され
るが、反応進行中凝集が生じた場合著しく反応性が低下
する。

酸無水物に対して約1/2モルの卵黄または大豆由来の
Ｌ−α−グリセロホスホリルコリンと1/2〜１モルの塩
基性触媒を加えるのが適当である。ただし、酸無水物の
再利用を行う場合は、酸無水物に対して1/2〜１モルの
Ｌ−α−グリセロホスホリルコリンと、1/4モル以上の
縮合剤と、1/2〜１モル以上の塩基性触媒を使用するこ
とが好ましい。

反応中、必ずしもでないが原料および生成物の変質、
分解を防ぐため窒素、アルゴン等の不活性ガス気流下で
行うことが好ましい。温度は０〜80℃の範囲が好ましい
が、熱に不安定な原料および生成物の場合は０〜40℃の
範囲が望ましい。反応開始時、Ｌ−α−グリセロホスホ
リルコリン粒子の直径が短時間で100ミクロン以下に達
するまで強力に攪拌させ、その後は凝集・沈降・浮遊を
防止できる程度におだやかな攪拌状態を維持する。これ
により、３〜12時間で透明反応溶液となり、ほぼ定量的
に反応は進行する。

反応終了後、反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィやイオン交換クロマトグラフィ等により
処理精製すれば高純度の目的物が得られる。原料のカル
ボン酸を選択することにより、用途に応じて種々の構造
・機能を持つ合成レシチンが製造できる。

〔発明の効果〕

本発明によれば、種々のカルボン酸から酸無水物に誘
導し、塩基性触媒の存在下にＬ−α−グリセロホスホリ
ルコリンと直接混合して反応させるようにしたので、カ
ドミウム等の重金属や含浸用担体を一切用いる必要がな
い。

従って重金属汚染の心配や廃液処理および含浸用担体
を用いるための複雑な工程・大規模な製造装置が不要で
あり、簡単な装置および工程で、高純度のものが、高収
率で、しかも工業的規模で経済的に製造することができ
る。

この様にして製造された合成レシチンは、医薬品・化
粧品・食品やバイオセンサー・マイクロカプセル・生体
適合材料・バイオチップ等の工学分野等の広範囲の利用
が期待され、その工業的価値が非常に高い。

〔実施例〕

以下実施例および参考例により本発明をさらに詳しく
説明する。

参考例１市販大豆レシチン400gをクロロホルム300mlに溶解
し、攪拌しながら室温にて水酸化カリウム５％メタノー
ル溶液400mlを加えた。２時間後、99.5％酢酸で中和し
減圧濃縮しクロロホルムを除き、ｎ−ヘキサンで遊離脂
肪酸等を抽出し残渣として粗Ｌ−α−グリセロホスホリ
ルコリンを得た。冷アセトン3lに粗Ｌ−α−グリセロホ
スホリルコリンをゆっくりと滴下し、得られた沈澱物を
メタノール１に溶解し、不溶分を遠心分離により除い
た。上澄を減圧濃縮し、さらに、凍結乾燥し150gのＬ−
α−グリセロホスホリルコリンを得た。

参考例２市販卵黄レシチン200gをベンゼン1.5lに溶解し、攪拌
しながら室温にてテトラブチルアンモニウムヒドロキサ
イド10％メタノール溶液200gを加えた。沈澱が析出し始
めてから１時間さらに攪拌を続け、その後30分間静置し
た。沈澱物をデカンテーションで回収し、ベンゼンでよ
く洗浄し粗Ｌ−α−グリセロホスホリルコリンを得た。
冷アセトン2lに粗Ｌ−α−グリセロホスホリルコリンを
ゆっくりと滴下し、得られた沈澱物をメタノール300lに
溶解し、不溶分を遠心分離により除いた。上澄を減圧濃
縮し、さらに凍結乾燥し70gのＬ−α−グリセロホスホ
リルコリンを得た。

参考例３市販卵黄レシチン100gを直径10cmのガラスカラムに充
填した2lのシリカゲルにより、クロロホルム／メタノー
ル／水＝65/25/4で溶出し、分離精製した。得られた精
製レシチン65gを500mlのベンゼンに溶解し、攪拌しなが
らテトラブチルアンモニウムヒドロキサイド10％メタノ
ール溶液60gを加えた。次いで、参考例２と同様に処理
し20gのＬ−α−グリセロホスホリルコリンを得た。

実施例１（Ａ）酸無水物化工程通常のタービン羽付攪拌器、温度計を装着した500ml
フラスコにミリスチン酸45.7g（0.2モル）と乾燥クロロ
ホルム300mlを入れ溶解し、室温にて、N,N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド20.6g（0.1モル）を加え３時間
反応させた。析出したジシクロヘキシル尿素を濾別し、
透明溶液を得た。少量の溶液を分取し、溶媒を除き分析
した結果、定量的にミリスチン酸無水物が得られてい
た。

薄層クロマトグラフィー（CHCl₃） Rf＝0.7 IR（KBr錠剤）2900,2820,1790,1730,1450,1400,1370,11
10,1090,1070,720cm^-1 ¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）0.85,1.30,1.55,2.43ppm マススペクトル M/Z 438 （Ｂ）アシル化工程ディスパーサー型の攪拌機（柴田科学機械工業（株）
TP18/10型）、温度計を装着した500mlのフラスコに
（Ａ）の工程で得たミリスチン酸無水物クロロホルム溶
液を入れ、続いて参考例１で得た大豆由来のＬ−α−グ
リセロホスホリルコリン11.6g（0.045モル）とN,N′−
ジメチル−４−アミノピリジン9.76g（0.08モル）を加
え窒素気流下、15分間攪拌速度を10,000回転／分にて攪
拌しＬ−α−グリセロホスホリルコリンを直径20ミクロ
ン以下に微粒化し、その後2,000回転／分にて室温６時
間攪拌した。

得られた透明溶液をクロロホルム700mlで希釈した
後、イオン交換樹脂アンバーライト200C（ロームアンド
ハース社商標）のカラムを通し触媒を除いた。流出液を
濃縮し、クロロホルム／メタノール／水＝65/25/4の溶
離液でシリカゲルカラムを用いて精製することにより2
8.9gの白色結晶を得た。分析した結果、Ｌ−β，γ−ジ
ミリストイル−α−ホスファチジルコリンが収率95％で
得られていた。

薄層クロマトグラフィー（CHCL₃/CH₃OH/H₂Ｏ＝65/25/4） Rf＝0.35 IR（KBr錠剤）2900,2820,1740,1460,1240,1120,1060,98
0cm^-1 ¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）0.88,1.28,1.55,2.43,3.30,3.78,4.1
0,4.32ppm マススペクトル M/Z 677 旋光度 ▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋6.55（CHCl₃）実施例２（Ａ）酸無水物化工程通常のタービン羽付攪拌器、温度計を装着した2lフラ
スコにステアリン酸199.1g（0.70モル）と乾燥クロロホ
ルム850mlを入れ溶解し、室温にてクロロホルム150mlに
溶解したN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド76.3g
（0.37モル）を30分で滴下した。その後50℃２時間反応
させ、室温に戻し析出したジシクロヘキシル尿素を濾別
し、減圧濃縮により白色結晶193gを得た。分析した結
果、定量的にステアリン酸無水物が得られていた。

薄層クロマトグラフィー（CHCl₃） Rf＝0.7 IR（KBr錠剤）2905,2825,1790,1735,1450,1400,1370,11
10,1090,1070,720cm^-1 ¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）0.86,1.28,1.55,2.42ppm マススペクトル M/Z 550 （Ｂ）アシル化工程ディスパーサー型の攪拌機（柴田科学機械工業（株）
TP18/10型）、温度計を装着した１のフラスコに
（Ａ）の工程で得たステアリン酸無水物193g（0.35モ
ル）、参考例２で得た卵黄由来のＬ−α−グリセロホス
ホリルコリン40g（0.16モル）、N,N−ジメチル−４−ア
ミノピリジン36.6g（0.3モル）、乾燥クロロホルム650m
lを入れ窒素気流下、15分間攪拌速度を8,000回転／分に
て激しく攪拌し、Ｌ−α−グリセロホスホリルコリンを
直径50ミクロン以下に微粒化し、その後1,500回転／分
にて50℃で３時間攪拌した。得られた透明溶液にクロロ
ホルム2,000mlを加えて希釈した後、イオン交換樹脂ア
ンバーライト200C（ロームアンドハース社商標）のカラ
ムを通し触媒を除いた。流出液を濃縮し、クロロホルム
／メタノール／水＝65/25/4の溶離液でシリカゲルカラ
ムを用いて精製することにより122.5gの白色結晶を得
た。分析した結果、Ｌ−β，γ−ジステアロイル−α−
ホスファチジルコリンが収率97％で得られていた。

薄層クロマトグラフィー（CHCl₃/CH₃OH/H₂Ｏ＝65/25/4） Rf＝0.35 IR（KBr錠剤）2905,2825,1740,1460,1240,1120,1060,98
5cm^-1 ¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）0.86,1.28,1.55,2.42,3.35,3.75,4.1
0,4.35ppm マススペクトル M/Z 789 旋光度 ▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋6.70（CHCl₃）実施例３（Ａ）酸無水物化工程通常のタービン羽付攪拌器、温度計を装着した300ml
フラスコにリノレン酸33.4g（0.12モル）と乾燥ベンゼ
ン150mlを入れ溶解し、室温にてN,N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド13.4g（0.065モル）を加え３時間反応
させた。析出したジシクロヘキシル尿素を濾別し、減圧
濃縮により無色油状物33.1gを得た。分析した結果、定
量的にリノレン酸無水物が得られていた。

薄層クロマトグラフィー（CHCl₃） Rf＝0.75 IR（neat）3010,2930,2860,1785,1730,1655,1460,1405,
1280,940cm^-1 ¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）0.96,1.30,1.90〜2.50,2.80,5.32ppm マススペクトル M/Z 538 （Ｂ）アシル化工程ディスパーサー型の攪拌機（柴田科学機械工業（株）
TP18/10型）、温度計を装着した300mlのフラスコに
（Ａ）の工程で得たリノレン酸無水物33.1g（0.06モ
ル）、４−ピロリジノピリジン8.9g（0.06モル）、乾燥
塩化メチレン120mlを入れ窒素気流下、攪拌速度を1,000
回転／分に調節した。予め100ミクロン以下に粉砕した
参考例３で得た卵黄由来のＬ−α−グリセロホスホリル
コリン7.1g（0.028モル）を数度に分けて加えた後、室
温にて５時間攪拌を維持した。反応溶液を濃縮し、シリ
カゲルカラムにより溶離液をクロロホルム／メタノール
／水＝65/25/4とし精製後、イオン交換樹脂アンバーラ
イト200C（ロームアンドハース社商標）により脱触媒を
行い19.8gのゼリー状物を得た。分析した結果、Ｌ−
β，γ−ジリノレニオイル−α−ホスファチジルコリン
が収率91％で得られていた。

薄層クロマトグラフィー（CHCl₃/CH₃OH/H₂Ｏ＝65/25/4） Rf＝0.4 IR（neat）3010,2930,2860,1735,1655,1460,1240,1125,
1060,985cm^-1 ¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）0.96,1.30,1.90〜2.50,2.80,3.35,3.
75,4.10,4.33,5.32ppm マススペクトル M/Z 777 旋光度 ▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋6.58（CHCl₃）実施例４（Ａ）酸無水化工程ディスパーサー型の攪拌機（ヤマト科学（株）LK-21
型）、温度計を装着した500mlのフラスコに2,4−オクタ
デカジエン酸56g（0.2モル）と乾燥クロロホルム180ml
を入れ溶解し、室温にてN,N′−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド20.6g（0.1モル）を加え２時間1,000回転／
分の攪拌速度で反応させた。室温に戻し析出したジシク
ロヘキシル尿素を濾別し、透明溶液を得た。少量の溶液
を分取し溶媒を除き分析した結果、定量的に2,4−オク
タデカジエン酸無水物が得られていた。

薄層クロマトグラフィー（CHCl₃） Rf＝0.75 IR（KBr錠剤）2890,2820,1740,1690,1620,1600,1450,11
90,1080,980cm^-1 ¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）0.85,1.28,2.14,5.74,5.91,6.22,7.3
9ppm マススペクトル M/Z 542 （Ｂ）アシル化工程（Ａ）工程にて使用した装置に2,4−オクタデカジエ
ン酸無水物のクロロホルム溶液を入れ、続いて、参考例
２で得た卵黄由来のＬ−α−グリセロホスホリルコリン
23.1g（0.09モル）とN,N−ジメチル−４−アミノ−２−
メチルピリジン12.2g（0.09モル）を加え窒素気流下、1
0分間攪拌速度を10,000回転／分にて激しく攪拌しＬ−
α−グリセロホスホリルコリンを直径20ミクロン以下に
微粒化し、その後2,500回転／分にて８時間攪拌した。
反応開始1.5時間後、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド10.3g（0.05モル）を加え、遊離の2,4−オクタデ
カジエン酸を再び酸無水物に戻した。

得られた反応溶液を濾過しクロロホルム200mlを入れ
希釈した後、イオン交換樹脂アンバーライト200C（ロー
ムアンドハース社商標）のカラムを通し触媒を除いた。
流出液を濃縮し、クロロホルム／メタノール／水＝65/2
5/4の溶離液でシリカゲルカラムを用いて精製すること
により60.4gの淡黄色結晶を得た。分析した結果、Ｌ−
β，γ−ジ−（2,4−オクタデカジエノイル）−α−ホ
スファチジルコリンが収率86％で得られていた。

薄層クロマトグラフィー（CHCl₃/CH₃OH/H₂Ｏ＝65/25/4） Rf＝0.35 IR（KBr錠剤）2890,2820,1690,1620,1600,1450,1240,10
60,980cm^-1 ¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）0.85,1.28,2.13,3.27,3.76,4.07,4.3
2,5.27,5.74,6.14,7.25ppm マススペクトル M/Z 781 旋光度 ▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋6.98（CHCl₃）実施例５（Ａ）酸無水物化工程ディスパーサー型の攪拌機（ヤマト科学（株）LK-21
型）、温度計を装着した200mlのフラスコにｐ−ビニル
フェニルヘキサン酸21.8g（0.1モル）と乾燥トルエン10
0mlを入れ溶解し、N,N′−ジシクロヘシキルカルボジイ
ミド11.3g（0.055モル）を加え、40℃にて２時間800回
転／分の攪拌速度で反応させた。室温に戻し析出したジ
シクロヘキシル尿素を濾別し、透明溶液を得た。少量の
溶液を分取し溶媒を除き分析した結果、定量的にｐ−ビ
ニルフェニルヘキサン酸無水物が得られていた。

薄層クロマトグラフィー（CHCl₃） Rf＝0.8 IR（KBr錠剤）2900,2830,1805,1750,1625,1460,1405,11
10,1070,905cm^-1 ¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）1.06,1.40,2.20,2.47,5.40,6.73,7.3
3ppm マススペクトル M/Z 418 （Ｂ）アシル化工程（Ａ）の工程にて使用した装置にｐ−ビニルフェニル
ヘキサン酸無水物のトルエン溶液および４−ピロリジノ
ピリジン7.4g（0.05モル）を入れ窒素気流中攪拌速度を
500回転／分に維持した。予め50ミクロン以下に粉砕し
た参考例１で得た大豆由来のＬ−α−グリセロホスホリ
ルコリン11.6g（0.045モル）を数度に分けて加えた後、
１時間毎に５分間攪拌速度を8,000回転／分にてかんけ
つ運転しながら粒径を20ミクロン以下にして、80℃５時
間反応させた。反応開始1.5時間後、N,N′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド5.8g（0.028モル）を加え、遊離
のｐ−ビニルフェニルヘキサン酸を再び酸無水物に戻し
た。得られた反応溶液を濾過し反応溶液を減圧濃縮し
た。実施例３の通りに精製し、26.3gの無色結晶を得
た。分析した結果、Ｌ−β，γ−ジ−（ｐ−ビニルフェ
ニルヘキサノイル）−α−ホスファチジルコリンが収率
89％で得られていた。

薄層クロマトグラフィー（CHCl₃/CH₃OH/H₂Ｏ＝65/25/4） Rf＝0.40 IR（KBr錠剤）2900,2830,1735,1625,1465,1240,1125,10
55,905cm^-1 ¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）1.06,1.40,2.20,2.45,3.26,3.76,4.1
0,4.34,5.40,6.73,7.33ppm マススペクトル M/Z 657 旋光度 ▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋6.82（CHCl₃）比較例１実施例１の（Ｂ）のアシル化工程において、（Ａ）の
酸無水物化工程で使用した通常のタービン羽付攪拌器を
使用した以外は全く実施例１と同様に行った。Ｌ−β，
γ−ジミリストイル−α−ホスファチジルコリンが収率
６％で得られたに過ぎなかった。

この例では、原料の微粒子化が不十分であり収率が低
い。

比較例２実施例３の（Ａ）の無水物化工程および（Ｂ）のアシ
ル化工程の溶媒を乾燥テトラヒドロフランを使用した以
外、全く実施例３と同様に行った。Ｌ−β，γ−ジリノ
レニオイル−α−ホスファチジルコリンが収率３％で得
られたに過ぎなかった。

この例では、テトラヒドロフランが含酸素化合物であ
るエーテル系溶媒であるので収率は低い。

比較例３実施例４において、2,4−オクタデカジエン酸、N,N′
−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｌ−α−グリセロ
ホスホリルコリン、N,N−ジメチル−４−アミノ−２−
メチルピリジンおよび乾燥クロロホルムを同時にフラス
コへ仕込み、窒素気流中室温にて10時間反応させた以外
は実施例４に従った。Ｌ−β，γ−ジ−（2,4−オクタ
デカジエノイル）−α−ホスファチジルコリンが収率25
％で得られた。この例では、本発明のように（Ａ）、
（Ｂ）工程に分けて反応を行わずに同時に反応を行った
ので実施例４に比べて収率が低い。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記（Ａ）、（Ｂ）工程を実施する合成レ
シチンの製造法。（Ａ）非極性溶媒中、一般式RCOOH〔式中、Ｒは炭素
数９〜21の直鎖状または分枝状の飽和または不飽和炭化
水素基を示す。〕で表される酸とN,N′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミドから、一般式（RCO）₂Ｏ〔式中、Ｒ
は前記に同じ。〕で表される酸無水物を製造する酸無水
物化工程、及び（Ｂ）非極性溶媒中で塩基性触媒存在下、一般式（RC
O）₂Ｏ〔式中、Ｒは前記に同じ。〕で表される酸無水物
にＬ−α−グリセロホスホリルコリンを直径100ミクロ
ン以下に微粒化して反応させ、一般式〔式中、Ｒは前記に同じ。〕で表されるレシチンを製造
するアシル化工程。
【請求項２】非極性溶媒が、直鎖状、分枝状または環状
の炭化水素系あるいはハロゲン化炭化水素系からなる群
より選ばれる少なくとも１種類である特許請求の範囲第
１項記載の製造法。
【請求項３】Ｌ−α−グリセロホスホリルコリンが卵黄
または大豆由来である特許請求の範囲第１項または第２
項記載の製造法。