CN114835770A - 3-(异羟肟酸)-孕烯醇酮类缀合物及其制备方法和应用 - Google Patents

3-(异羟肟酸)-孕烯醇酮类缀合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种酯基链接的3‑(异羟肟酸)‑孕烯醇酮类缀合物，其化学结构如下式所示：

Description

3-(异羟肟酸)-孕烯醇酮类缀合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物技术领域，更具体地说，本发明涉及一种酯基链接的3-(异羟肟酸)-孕烯醇酮类缀合物及其制备方法和应用。
背景技术
人口的增长和人口老龄化，全球癌症发病率和死亡率快速增长，2018年，FreddieBray博士于A Cancer Journal for Clinicians(CA)中报道，将有1810万新癌症病例和960万癌症死亡(Bray F.,Ferlay J.,Soerjomataram I.,et al.Global cancer statistics2018:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancersin 185 countries.CA:A Cancer Journal for Clinicians,68(6):394-424.)。文中提到男性中肺癌发病率和死亡率最高，女性中乳腺癌发病率和死亡率最高，而宫颈癌为四大常见癌症，其发病率仅次于乳腺癌。由此可见，寻找新的高效、高选择性和低毒的抗癌药物是药物研发者努力方向。
甾体化合物在生命过程中扮演重要的调节作用，是一类能够普遍从动植物体内分离的化学分子，具有显著活性。由于甾体化合物具有良好的膜渗透性，在临床上用于治疗癌症的甾体化合物已有应用。对甾体化合物的改造，并研究其生理活性，是药物化学方面的热点领域。
因此，非常有必要研发一种对宫颈癌和乳腺癌有显著效果的甾体化合物类抗癌药物。
发明内容
本发明的一个目的是解决至少上述缺陷，并提供至少后面将说明的优点。
本发明还有一个目的是提供一种对人宫颈癌细胞(HeLa)和人乳腺癌细胞(T47d)具有显著的抑制作用的酯基链接的3-(异羟肟酸)-孕烯醇酮类缀合物。
本发明的另一目的是提供一种步骤简洁，易操作，易生产，且产率高的酯基链接的3-(异羟肟酸)-孕烯醇酮类缀合物的制备方法。
本发明的进一步目的是提供上述酯基链接的3-(异羟肟酸)-孕烯醇酮类缀合物在抗乳腺癌和宫颈癌药物中的应用。
为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种酯基链接的3-(异羟肟酸)-孕烯醇酮类缀合物，其化学结构如下式所示：
Figure BDA0003705428670000021
酯基链接的3-(异羟肟酸)-孕烯醇酮类缀合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、以辛二酸单甲酯为原料，在氯甲酸异丁酯和N-甲基玛琳的活化下，与氧代三苯甲基羟胺进行反应，分别得到第一化合物；
步骤二、第一化合物分别在四氢呋喃作为溶剂，氢氧化锂水溶液作为碱的情况下进行碱性水解，得到第二化合物；
步骤三、以孕烯醇酮分别与第二化合物进行分子杂交反应，得到第三化合物为中间产物；
或，再对第三化合物，用三氟乙酸进行脱三苯甲基保护反应得到第四化合物为目的产物。
优选的是，所述制备方法中，以辛二酸单甲酯为原料，在氯甲酸异丁酯和N-甲基玛琳的活化下，与氧代三苯甲基羟胺进行反应。具体包括：取辛二酸单甲酯溶于无水四氢呋喃中，加入N-甲基玛琳，再加入氯甲酸异丁酯，冷却至0℃，5分钟后加入氧代三苯甲基羟胺，20-25℃常温搅拌过夜(6-12小时)，薄层色谱监测反应终点，待反应完成后，减压旋蒸，旋干溶剂后，乙酸乙酯萃取3次，水洗3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸，柱层析分析纯化，得到白色固体为第一化合物。
第一化合物为8-氧基-((三氧基)氨基)辛酸甲酯，结构如下：
Figure BDA0003705428670000022
优选的是，以第一化合物做为原料，进行碱性水解的反应。具体如下：取第一化合物，加入无水四氢呋喃作为溶剂，再加入氢氧化锂水溶液，反应过夜，薄层色谱监测反应终点，待反应完成后，减压旋蒸，旋干溶剂后，乙酸乙酯萃取3次，水洗3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸，柱层析分析纯化，得到白色固体为第二化合物。
其中，第二化合物为8-氧基-((三氧基)氨基)辛酸，结构如下：
Figure BDA0003705428670000031
优选的是，以孕烯醇酮作为原料，与第二化合物发生分子间脱水缩合反应。具体包括：取孕烯醇酮，溶于二氯甲烷中，加入第二化合物，加入二环己基碳二亚胺DCC，使上述物质充分溶解，再加入4-二甲氨基吡啶DMAP充分混合后，在35℃的条件下搅拌反应12个小时。TLC跟踪反应，20-25℃常温反应3-4h，减压旋干，乙酸乙酯萃取3次，水洗2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离，得到白色固体为第三化合物。
其中，第三化合物为3-孕烯醇酮基8-氧基-((三氧基)氨基)辛酸酯，结构如下：
Figure BDA0003705428670000032
优选的是，以第三化合物作为原料，用三氟乙酸对其进行脱保护的反应。具体包括：取第三化合物，溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，20-25℃常温搅拌2h。TLC跟踪反应，20-25℃常温反应3-4h，减压旋干，乙酸乙酯萃取3次，水洗2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离，得到淡红色粘稠状物为第四化合物。
其中，第四化合物为3-孕烯醇酮基8-氧基-(羟氨基)辛酸酯，结构如下：
Figure BDA0003705428670000041
上述酯基链接的3-(异羟肟酸)-孕烯醇酮类缀合物作为制备抗肿瘤药物的应用。特别地作为抗宫颈癌或乳腺癌药物的应用。
制备上述酯基链接的3-(异羟肟酸)-孕烯醇酮类缀合物的反应路线如下：
Figure BDA0003705428670000042
本发明至少能达到以下有益效果：
本发明的缀合物以酯键与异羟肟酸基团进行相连，形成3-(异羟肟酸)-孕烯醇酮类缀合物，有可能在体内以甾体良好的膜渗透性以及羟肟酸的HDAC抑制活性发挥抑制肿瘤增殖的作用。
本发明的酯基链接的3-(异羟肟酸)-孕烯醇酮类缀合物的制备方法，步骤简洁，产率高，适合投产。
本发明的酯基链接的3-(异羟肟酸)-孕烯醇酮类缀合物通过体外抗肿瘤增殖活性试验表明，对人宫颈癌细胞(HeLa)和人乳腺癌细胞(T47d)具有显著的抑制作用。因此，可用于制备治疗肿瘤的药物，该药物可以制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂的形式使用，其给药途径可为口服，或经皮下、静脉或肌肉注射。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不排除一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。
需要说明的是，下述实施方案中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
步骤1：
制备第一化合物8-氧基-((三氧基)氨基)辛酸甲酯
将辛二酸单甲酯(500mg，2.39mmol)20mL四氢呋喃中，溶解完全之后加入N-甲基吗啉(289μL，2.63mmol)，混合搅拌后将反应容器置于冰水中冷却5分钟，冷却过后加入氯甲酸异丁酯(341μL，2.63mmol)后产生白色沉淀，使之搅拌5分钟，最后加入氧代三苯甲基羟胺(658mg，2.39mmol)，反应搅拌过夜(6-12小时)，反应结束后滤去沉淀，用乙酸乙酯冲洗滤渣，将有机相减压蒸馏，硅胶柱层析(VPE:VEA＝4:1)得到淡黄色片状固体产物922mg，m.p.:132-135℃；产率：92.5％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:7.18-7.59(m,15H),5.79(s,1H,-NH),3.61(s,3H,-COCH3),2.26(d,J＝5.3Hz,2H),1.80-1.84(m,2H),1.45(d,J＝5.6Hz,2H),1.18-1.37(m,4H),0.97-1.02(m,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:173.80(-C＝O),170.77(-C＝O-NH-),142.96,129.44,127.97,127.86,92.17(O-C-3Ph),51.64(-OCH3),33.67,32.41,28.57,28.43,25.05,24.70.
步骤2:
制备第二化合物8-氧基-((三氧基)氨基)辛酸
将第一化合物(900mg，2.2mmol)溶于9mL四氢呋喃，超声震荡溶解至全部溶解，再加入0.5M氢氧化锂溶液(16mL)，混合搅拌过夜(6-12小时)。
薄层色谱法(TLC)跟踪反应，确认反应结束后，将烧瓶中的四氢呋喃减压蒸馏除去。粗产物使用乙酸乙酯萃取，分液，水层用稀盐酸酸化，大量白色沉淀析出，再次萃取，直至水层滴加盐酸溶液不再析出白色沉淀，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(VDCM∶VMeOH＝49∶1)，得到白色固体产物803mg，m.p.:134-135.7℃产率：90.2％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.23(s,1H,-COOH),7.26-7.53(m,15H),2.28(t,J＝7.4Hz,2H),1.82(t,J＝7.1Hz,2H),1.44-1.48(m,2H),1.13-1.24(m,4H),0.97-1.02(m,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:173.83(-C＝O),170.80(-CO-NH),142.94,129.42,127.98,127.87,92.18(O-C-3Ph),51.64,33.67,32.40,28.56,28.42,25.05,24.69.
实施例2
第三化合物：3-孕烯醇酮基-8-氧基-((三氧基)氨基)辛酸酯的合成
在Ar保护下，取孕烯醇酮(316mg，1mmol)溶于干燥的二氯甲烷，加入二环己基碳二亚胺DCC(245mg，1.2mmol)、第二化合物(518mg，1.2mmol)，使上述物质充分溶解，再加入4-二甲氨基吡啶DMAP(24mg，0.2mmol)充分混合后，在35℃的条件下搅拌反应12个小时。
薄层色谱法(TLC)跟踪反应，确认反应结束后(孕烯醇酮反应完全)。乙酸乙酯萃取三次，每次20mL，合并有机层。饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，二氯甲烷拌样，硅胶柱层析(VPE:VEA＝6：1)，硅胶柱层析(VPE:VEA＝6：1)，得到白色固体产物245mg，产率50.2％，m.p.:163.1-169.3℃。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.65(s,1H，-NH-),7.27-7.41(m,15H),5.30(d,J＝4.5Hz,1H，6-CH),4.54(dt,J＝9.9,5.0Hz,1H，3-CH),2.05(s,3H，21-CH),0.95(s,3H,19-CH3),0.56(s,3H,18-CH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:209.58(20-C＝O),177.20(3-O-C＝O),173.19(-NH-C＝O),141.11(5-C),139.71,129.07,128.15,122.31(6-C),93.36(O-C-3Ph),73.59(3-C),63.70,56.86,49.90,49.10,44.00,38.81,38.12,37.02,36.62,34.68,34.59,33.97,31.83,31.78,31.57,31.14,28.74,27.79,26.93,25.65,25.29,24.96,24.81,24.50,23.29,22.84,21.05,20.72,19.33,13.24.HREIMS calcd for C48H59NO5Na[M+Na]+752.4285,found 702.4296.
经NMR和HREIMS分析确定产物结构为3-孕烯醇酮基8-氧基-((三氧基)氨基)辛酸酯。
实施例3
第四化合物：3-孕烯醇酮基8-氧基-(羟氨基)辛酸酯的合成
在Ar保护下，双口茄形烧瓶中加入第三化合物(208mg，0.285mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，冰浴冷却。交替滴加三氟乙酸和三乙基硅烷，溶液变黄，继续滴加直到黄色消失。将混合溶液旋转蒸发得到针状晶体为粗产物。硅胶柱层析，得到淡红色油状粘稠物73mg，产率：59.4％，
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:5.30(d,J＝4.7Hz,1H,6-CH),4.30-4.78(m,1H,3-CH),2.06(s,3H,21-CH3),0.95(s,3H,19-CH3),0.56(s,3H,18-CH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:209.87(20-C＝O),173.30(-NH-C＝O,3-O-C＝O),139.71(5-C),122.33(6-C),73.67(3-C),63.71,56.84,49.88,49.84,44.03,38.79,38.10,37.00,36.62,34.60,31.82,31.77,31.59,29.71,28.74,27.77,24.84,24.49,22.84,21.04,19.33,13.24.HREIMS calcd forC29H46NO5[M+H]+488.3371,found 488.3375.
经NMR和HREIMS分析确定产物结构为3-孕烯醇酮基8-氧基-(羟氨基)辛酸酯。
对比试验
<对比例1>3-孕烯醇酮基8-氧基-((三氧基)氨基)辛酸酯(实施例2的第三化合物)
<对比例2>市售药物伏立诺他
采用MTT方法，测试体外抗肿瘤活性，测定IC50(半数抑制浓度)值。将细胞以约(3～4)×104/ml的密度置于96孔板中，每孔200μL，放在5％CO2培养箱中培养24h，按照浓度梯度加入需测的样品(加入本发明实施例3的第四化合物作为试验组，加入本发明实施例2的第三化合物作为对比例1对照组，加入市售药物伏立诺他作为对比例2对照组)。将接种后的96孔板移至37℃二氧化碳培养箱中培养72h，然后每孔依次加入20μL的MTT(5mg/mL)，继续孵育3小时。吸取上清液，加入200μL的DMSO，将其置于摇床上约10min充分混匀，最后用酶标仪在波长为490nm处测定出OD值。计算各组细胞的抑制率：抑制率＝[(对照组OD-空白组OD)-(给药OD-空白组OD)]/(对照OD-空白OD)×100％(使用Graphpad Prism 8软件计算其半数存活浓度IC50值并分析统计)。IC50值见表1所示。
表1：酯基链接的3-(异羟肟酸)-孕烯醇酮类缀合物的体外抗肿瘤增殖活性
(IC50,μmol/L)
Figure BDA0003705428670000071
Figure BDA0003705428670000081
数据分析
通过体外抗肿瘤增殖活性试验表明，本发明的酯基链接的3-(异羟肟酸)-孕烯醇酮类缀合物对人宫颈癌细胞(HeLa)和人乳腺癌细胞(T47d)具有显著的抑制作用。对正常细胞人胚肾细胞(293T)具有一定效果。
实施例3对T47d、HeLa和293T肿瘤细胞的抑制活性均优于对比例1，说明-N-(氧代三苯甲基)转变为-N-(羟基)时，活性均有所增加，终产物的活性优于中间产物。对T47d和293T的抑制活性效果，实施例3要优于市售药物伏立诺他。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用。它完全可以被适用于各种适合本发明的领域。对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改。

Claims (7)

1.酯基链接的3-(异羟肟酸)-孕烯醇酮类缀合物，其特征在于，其化学结构式如下所示：
式一：
Figure FDA0003705428660000011
或
式二：
Figure FDA0003705428660000012
2.一种如权利要求1所述的酯基链接的3-(异羟肟酸)-孕烯醇酮类缀合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、以辛二酸单甲酯为原料，在氯甲酸异丁酯和N-甲基玛琳的活化下，与氧代三苯甲基羟胺进行反应，分别得到第一化合物；
步骤二、第一化合物在四氢呋喃作为溶剂，氢氧化锂水溶液作为碱的情况下进行碱性水解，得到第二化合物；
步骤三、以孕烯醇酮分别与第二化合物进行分子杂交反应，得到第三化合物为中间产物；
或，再对第三化合物，用三氟乙酸进行脱三苯甲基保护反应得到第四化合物为目的产物。
3.如权利要求2所述的酯基链接的3-(异羟肟酸)-孕烯醇酮类缀合物的制备方法，其特征在于，所述步骤一具体包括：取辛二酸单甲酯溶于无水四氢呋喃中，加入N-甲基玛琳，再加入氯甲酸异丁酯，冷却至0℃，5分钟后加入氧代三苯甲基羟胺，20～25℃常温搅拌6-12小时，薄层色谱监测反应终点，待反应完成后，减压旋蒸，旋干溶剂后，乙酸乙酯萃取3次，水洗3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸，柱层析分析纯化，得到白色固体为第一化合物；
其中，第一化合物为为8-氧基-((三氧基)氨基)辛酸甲酯，化学结构如下：
Figure FDA0003705428660000021
4.如权利要求3所述的酯基链接的3-(异羟肟酸)-孕烯醇酮类缀合物的制备方法，其特征在于，所述步骤二具体包括：
取第一化合物，加入无水四氢呋喃作为溶剂，再加入氢氧化锂水溶液，反应6-12小时，薄层色谱监测反应终点，待反应完成后，减压旋蒸，旋干溶剂后，乙酸乙酯萃取3次，水洗3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸，柱层析分析纯化，得到白色固体为第二化合物；
其中，第二化合物为8-氧基-((三氧基)氨基)辛酸，化学结构式如下：
Figure FDA0003705428660000022
5.如权利要求4所述的酯基链接的3-(异羟肟酸)-孕烯醇酮类缀合物的制备方法，其特征在于，所述步骤三具体包括：
取孕烯醇酮，溶于二氯甲烷中，加入第二化合物，再加入二环己基碳二亚胺，充分溶解后加入4-二甲氨基吡啶；TLC跟踪反应，20-25℃常温反应3-4h，减压旋干，乙酸乙酯萃取3次，水洗2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离，分别得到白色固体为第三化合物；
第三化合物为3-孕烯醇酮基8-氧基-((三氧基)氨基)辛酸酯，化学结构式如下：
Figure FDA0003705428660000023
6.如权利要求5所述的酯基链接的3-(异羟肟酸)-孕烯醇酮类缀合物的制备方法，其特征在于，所述步骤三还包括：
取第三化合物，溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，20-25℃常温搅拌，TLC跟踪反应，20-25℃常温反应3-4h，减压旋干，乙酸乙酯萃取3次，水洗2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离，得到淡红色粘稠状物为第四化合物；
第四化合物为3-孕烯醇酮基8-氧基-(羟氨基)辛酸酯，化学结构式如下：
Figure FDA0003705428660000031
7.如权利要求1所述的酯基链接的3-(异羟肟酸)-孕烯醇酮类缀合物，或权利要求2-6所述制备方法制得的酯基链接的3-(异羟肟酸)-孕烯醇酮类缀合物作为制备抗宫颈癌或乳腺癌药物的应用。
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MENGER, FREDRIC M.; AZOV, VLADIMIR A.: "Cytomimetic Modeling in Which One Phospholipid Liposome Chemically Attacks Another", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》 *
于佩霞: "异羟肟酸类HDAC抑制剂的设计合成及初步活性评价", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 (工程科技Ⅰ辑)》 *

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