CN111647037B - 17-酰胺雌甾类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种17‑酰胺雌甾类化合物，其化学结构如下式所示：
Figure 782955DEST_PATH_IMAGE002
其中，R=R1=
Figure 100004_DEST_PATH_IMAGE003
、R2=
Figure 496833DEST_PATH_IMAGE004
或R3=

Description

17-酰胺雌甾类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物领域，具体是一种17-酰胺雌甾类化合物。
背景技术
人口的增长和人口老龄化，全球癌症发病率和死亡率快速增长，2018年，FreddieBray博士于A Cancer Journal for Clinicians(CA)中报道，将有1810万新癌症病例和960万癌症死亡(Bray F.，Ferlay J.，Soerjomataram I.，et al.Global cancer statistics2018：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancersin 185 countries.CA：A Cancer Journal for Clinicians，68(6)：394-424.)。文中提到男性中肺癌发病率和死亡率最高，女性中乳腺癌发病率和死亡率最高，由此可见，寻找新的高效、高选择性和低毒的抗癌药物是药物研发者努力方向。
甾体化合物作为抗肿瘤药物的研究开发，近年来也获得了快速的发展。酰胺键作为生物体内不可缺少的成分，在许多药物中也广泛存在。例如：临床上用于治疗晚期前列腺癌的药物雌莫司汀磷酸钠(estramustine phosphate sodium)以及进入临床的甾体药物非那甾胺(finasteride)和度他雄胺(dutasteride)等是一些有效的治疗前列腺增生药物，它们在甾核及侧链都引入了酰胺键。还有课题组在2-甲氧基雌二醇的基础上合成了一系类17β-酰胺-2-甲氧基雌二醇化合物，其体外抗肿瘤活性测试结果显示良好(Shi X.F.，WangZ.H.，Xu F.，et al，Design，synthesis and antiproliferative effect of 17β-amidederivatives of 2-methoxyestradiol and their studies onpharmacokinetics.Steroids，2017，128：6-14.)，Santosh K.A.等报道了一类新的具有开发潜力的基于N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDARs)的酰胺基抑制剂(Adla，S.K.，Slavikova，B.，Smidkova，M.，et al，Physicochemical and biological properties of novelamide-based steroidal inhibitors of NMDA receptors.Steroids，2017，117：52-61.)。而在雌二醇上引入支链酰胺，芳环酰胺尚未有文献报道。
发明内容
本发明的一个目的是解决至少上述问题，并提供至少后面将说明的优点。
本发明还有一个目的是提供一种17-酰胺雌甾类化合物。
本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明的进一步目的是提供上述化合物在抗肿瘤药物中的应用。
为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种17-酰胺雌甾类化合物，其化学结构如下式所示：
Figure BDA0002520804190000021
其中，R＝R1＝
Figure BDA0002520804190000022
R2＝
Figure BDA0002520804190000023
R3＝
Figure BDA0002520804190000024
R4＝
Figure BDA0002520804190000025
R5＝
Figure BDA0002520804190000026
R6＝
Figure BDA0002520804190000027
R7＝
Figure BDA00025208041900000211
或R8＝
Figure BDA00025208041900000212
17-酰胺雌甾类化合物的制备方法，包括步骤：以雌酚酮为原料，溶于无水乙醇中，与乙酸钠和盐酸羟胺发生17-位羰基肟化反应得到第一化合物，将第一化合物溶于甲醇中，与一水合硫酸氢钠、氰基硼氢化钠和氯化钼发生肟基胺化反应得到第二化合物，然后将第二化合物溶于二氯甲烷中，在碱性条件下，与邻甲氧基苯甲酰氯、对甲基苯甲酰氯、3-苯基丙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、正戊酰氯、己酰氯或辛酰氯中的一种发生酰氯亲核取代反应得到17-酰胺雌甾类化合物，其中，
第一化合物为3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-肟，其结构式如下：
Figure BDA00025208041900000210
第二化合物为3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17β-胺，其结构式如下：
Figure BDA0002520804190000031
优选的是，第二化合物溶于二氯甲烷中，在碱性条件下，分别与邻甲氧基苯甲酰氯、对甲基苯甲酰氯、3-苯基丙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、正戊酰氯、己酰氯和辛酰氯发生酰氯亲核取代反应得到17-酰胺雌甾类化合物的化学名称分别为：N-((17β)-3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-基)-邻甲氧基苯甲酰胺、N-((17β)-3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-基)-对甲基苯甲酰胺、N-((17β)-3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-基)-3-苯基-丙酰胺、3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17β-乙酰胺、3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17β-丙酰胺、3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17β-丁酰胺、3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17β-戊酰胺和3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17β-庚酰胺；
化学结构分别为如下式所示：
Figure BDA0002520804190000032
R分别为R1＝
Figure BDA0002520804190000033
R2＝
Figure BDA0002520804190000034
R3＝
Figure BDA0002520804190000035
R4＝
Figure BDA0002520804190000036
R5＝
Figure BDA0002520804190000037
R6＝
Figure BDA0002520804190000038
R7＝
Figure BDA00025208041900000311
和R8＝
Figure BDA00025208041900000312
优选的是，以雌酚酮为原料，与乙酸钠和盐酸羟胺发生17-位羰基肟化反应具体包括：取2.00-4.00g雌酚酮溶于20-40mL无水乙醇中，加热至65-70℃搅拌溶解，再加入乙酸钠4.01-7.00g和盐酸羟胺1.29-2.5g，65-70℃搅拌反应3h，薄层色谱监测反应终点，待反应完成后，减压旋蒸，旋干溶剂后，乙酸乙酯萃取3次，水洗3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸，柱层析分析纯化，得到白色固体为第一化合物；
将第一化合物与一水合硫酸氢钠、氰基硼氢化钠和氯化钼发生肟基胺化反应具体包括：加入0.54-2.5g第一化合物溶于20-40mL甲醇冰浴搅拌，依次加入一水合硫酸氢钠828-1000mg，氰基硼氢化钠503-700mg，氯化钼600-750mg，常温反应3-4h，TLC跟踪反应，反应完全后，将溶液倒入短硅胶柱中，用二氯甲烷和甲醇混合液冲洗，旋干，柱层析分离，得到白色固体为第二化合物，其中，二氯甲烷和甲醇二的体积比为20∶1。
优选的是，取第二化合物2150-3000mg，溶于10-100mL二氯甲烷，加入1-10mL三乙胺，缓慢加入90-150μL邻甲氧基苯甲酰氯或对甲基苯甲酰氯中的一种，TLC跟踪反应，常温反应3-4h，减压旋干，乙酸乙酯萃取3次，水洗2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离，得到白色固体为17-酰胺雌甾类化合物。
优选的是，取第二化合物2150-3000mg，溶于10-100mL二氯甲烷，加入1-10mL三乙胺，缓慢加入3-苯基丙酰氯72-100uL，TLC跟踪反应，常温反应3-4h，减压旋干，乙酸乙酯萃取3次，水洗2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离，得到白色固体为17-酰胺雌甾类化合物。
优选的是，取第二化合物3150-4000mg，溶于10-100mL二氯甲烷，加入0.5-10mL三乙胺，缓慢加入44-100μL丙酰氯、丁酰氯、正戊酰氯、己酰氯或辛酰氯中的一种，TLC跟踪反应，常温反应3-4h，减压旋干，乙酸乙酯萃取3次，水洗2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离，得白色固体为17-酰胺雌甾类化合物。
上述17-酰胺雌甾类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用。
制备上述17-酰胺雌甾类化合物的反应路线如下：
Figure BDA0002520804190000041
本发明至少能达到以下有益效果：
通过体外抗肿瘤增殖活性试验表明，本发明对卵巢癌细胞、乳腺癌细胞、人肝癌细胞、人宫颈癌细胞和前列腺癌细胞具有抑制作用。因此，本发明17-酰胺雌甾类化合物可用于制备治疗肿瘤的药物，该药物可以制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂的形式使用，其给药途径可为口服，或经皮下、静脉或肌肉注射。本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
需要说明的是，下述实施方案中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
通过如下步骤制备第二化合物：
步骤1：制备第一化合物3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-肟
向100mL圆底烧瓶加入2.00g雌酚酮溶于20mL无水乙醇中，加热至65℃搅拌溶解，再加入乙酸钠4.01g和盐酸羟胺1.29g，65℃搅拌反应3h，薄层色谱(TLC)监测反应终点，待反应完成后，减压旋蒸，旋干溶剂后，乙酸乙酯萃取3次，水洗3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸，柱层析分析纯化，得到白色固体1.8g，产率85％，m.p.219～222℃。产物结构经IR、NMR和MS分析确定。
步骤2：制备第二化合物3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17β-胺
向100mL圆底烧瓶加入0.54g化合物1溶于20mL甲醇冰浴搅拌，依次加入一水合硫酸氢钠828mg，氰基硼氢化钠503mg，氯化钼600mg。常温反应3h，TLC跟踪反应，反应完全后，将溶液倒入短硅胶柱中，用(V二氯甲烷∶V甲醇＝20∶1)二氯甲烷和甲醇混合液冲洗，旋干，柱层析分离，得到白色固体411mg，产率75％。m.p.212～214℃。产物结构经IR、NMR和MS分析确定。
其中，
第一化合物为3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-肟，其结构式如下：
Figure BDA0002520804190000051
第二化合物为3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17β-胺，其结构式如下：
Figure BDA0002520804190000061
第二化合物3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17β-胺可以通过上述方法多次制备或增加各原料的量制备，获得更多产量。
<实施例1>
N-((17β)-3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-基)-邻甲氧基苯甲酰胺的合成：
取第二化合物2 150mg，溶于10mL二氯甲烷，加入1mL三乙胺，缓慢加入邻甲氧基苯甲酰氯90μL，TLC跟踪反应，常温反应3h，减压旋干，乙酸乙酯萃取3次，水洗2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离(洗脱剂为V二氯甲烷∶V甲醇＝100∶1)，得白色固体，产率20％，m.p.235～236℃，经IR、NMR和MS分析确定产物结构为N-((17β)-3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-基)-邻甲氧基苯甲酰胺，其化学结构为如下式所示：
Figure BDA0002520804190000062
其中，R＝R1＝
Figure BDA0002520804190000063
<实施例2>
N-((17β)-3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-基)-对甲基苯甲酰胺的合成：
取第二化合物2150mg，溶于10mL二氯甲烷，加入1mL三乙胺，缓慢加入对甲基苯甲酰氯66μL，TLC跟踪反应，常温反应3h，减压旋干，乙酸乙酯萃取3次，水洗2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离(洗脱剂为V二氯甲烷∶V甲醇＝100∶1)，得白色固体，产率20％，m.p.139～141℃，经IR、NMR和MS分析确定产物结构为N-((17β)-3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-基)-对甲基苯甲酰胺，其化学结构为如下式所示：
Figure BDA0002520804190000071
其中，R＝R2＝
Figure BDA0002520804190000072
<实施例3>
N-((17β)-3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-基)-3-苯基-丙酰胺的合成：
取第二化合物2 150mg，溶于10mL二氯甲烷，加入1mL三乙胺，缓慢加入3-苯基丙酰氯74uL，TLC跟踪反应，常温反应3h，减压旋干，乙酸乙酯萃取3次，水洗2次，饱和食盐水洗涤1次。无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离(洗脱剂为V二氯甲烷∶V甲醇＝100∶1)，得到白色固体。m.p.179-181℃，经IR、NMR和MS分析确定产物结构为N-((17β)-3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-基)-3-苯基-丙酰胺，其化学结构为如下式所示：
Figure BDA0002520804190000073
其中，R＝R3＝
Figure BDA0002520804190000074
<实施例4>
3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17β-乙酰胺的合成：
取第二化合物3150mg，溶于10mL二氯甲烷，加入0.5mL三乙胺，缓慢加入丙酰氯44μL，TLC跟踪反应，常温反应3h，减压旋干，乙酸乙酯萃取3次，水洗2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离(洗脱剂为V二氯甲烷∶V甲醇＝100∶1)，得白色固体，产率35％，m.p.223～225℃.经IR、NMR和MS分析确定产物结构为3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17β-丙酰胺，其化学结构为如下式所示：
Figure BDA0002520804190000081
其中，R＝R4＝
Figure BDA0002520804190000082
<实施例5>
3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17β-丙酰胺的合成：
取第二化合物3150mg，溶于10mL二氯甲烷，加入1mL三乙胺，缓慢加入丁酰氯52μL，TLC跟踪反应，常温反应3h，减压旋干，乙酸乙酯萃取3次，水洗2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离(洗脱剂为V二氯甲烷∶V甲醇＝100∶1)，得白色固体，产率35％，m.p.213～214℃.经IR、NMR和MS分析确定产物结构为3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17β-丙酰胺，其化学结构为如下式所示：
Figure BDA0002520804190000083
其中，R＝R5＝
Figure BDA0002520804190000084
<实施例6>
3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17β-丁酰胺的合成：
取第二化合物3150mg，溶于10mL二氯甲烷，加入1mL三乙胺，缓慢加入正戊酰氯66μL，TLC跟踪反应，常温反应3h，减压旋干，乙酸乙酯萃取3次，水洗2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离(洗脱剂为V二氯甲烷∶V甲醇＝100∶1)，得白色固体，产率20％，m.p.201～203℃，经IR、NMR和MS分析确定产物结构为3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17β-丁酰胺，其化学结构为如下式所示：
Figure BDA0002520804190000091
其中，R＝R6＝
Figure BDA0002520804190000092
<实施例7>
3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17β-戊酰胺的合成：
取第二化合物3 150mg，溶于10mL二氯甲烷，加入1mL三乙胺，缓慢加入己酰氯68μL，TLC跟踪反应，常温反应3h，减压旋干，乙酸乙酯萃取3次，水洗2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离(洗脱剂为V二氯甲烷∶V甲醇＝100∶1)，得白色固体，产率35％，m.p.201-203℃，经IR、NMR和MS分析确定产物结构为3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17β-戊酰胺，其化学结构为如下式所示：
Figure BDA0002520804190000093
其中，R＝R7＝
Figure BDA0002520804190000094
<实施例8>
3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17β-庚酰胺的合成：
取第二化合物3 150mg，溶于10mL二氯甲烷，加入1mL三乙胺，缓慢加入辛酰氯85μL，TLC跟踪反应，常温反应3h，减压旋干，乙酸乙酯萃取3次，水洗2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离(洗脱剂为V二氯甲烷∶V甲醇＝100∶1)，得白色固体，产率35％，m.p.125-127℃，经IR、NMR和MS分析确定产物结构为3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17β-庚酰胺，其化学结构为如下式所示：
Figure BDA0002520804190000101
其中，R＝R8＝
Figure BDA0002520804190000102
对比试验
<对比例1>
用对甲氧基苯甲酰氯与第二化合物合成N-((17β)-3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-基)-对甲氧基苯甲酰胺：
取第二化合物2 150mg：，溶于10mL二氯甲烷，加入1mL三乙胺，缓慢加入对甲氧基苯甲酰氯90μL，TLC跟踪反应，常温反应3h，减压旋干，乙酸乙酯萃取3次，水洗2次，饱和食盐水洗涤1次。无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离(洗脱剂为V二氯甲烷∶V甲醇＝100∶1)，得白色固体，产率20％，m.p.132～135℃，经IR、NMR和MS分析确定产物结构为N-((17β)-3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-基)-对甲氧基苯甲酰胺，其化学结构为如下式所示：
Figure BDA0002520804190000103
其中，R＝D1＝
Figure BDA0002520804190000111
<对比例2>
用邻甲基苯甲酰氯与第二化合物合成N-((17β)-3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-基)-邻甲基苯甲酰胺：
取第二化合物2 150mg，溶于10mL二氯甲烷，加入1mL三乙胺，缓慢加入邻甲基苯甲酰氯66μL，TLC跟踪反应，常温反应3h，减压旋干，乙酸乙酯萃取3次，水洗2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离(洗脱剂为V二氯甲烷∶V甲醇＝100∶1)，得白色固体，产率20％，m.p.145～147℃，经IR、NMR和MS分析确定产物结构为N-((17β)-3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-基)-邻甲基苯甲酰胺，其化学结构为如下式所示：
Figure BDA0002520804190000112
其中，R＝D2＝
Figure BDA0002520804190000113
<对比例3>
用肉桂酰氯与第二化合物合成(2E)-N-((17β)-3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-基)-3-苯基-2-烯-丙酰胺：
取第二化合物2 150mg，溶于10mL二氯甲烷，加入1mL三乙胺，缓慢加入肉桂酰氯83mg，TLC跟踪反应，常温反应3h，减压旋干，乙酸乙酯萃取3次，水洗2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离(洗脱剂为V二氯甲烷∶V甲醇＝100∶1)，得到白色固体。m.p.220-222℃，经IR、NMR和MS分析确定产物结构为(2E)-N-((17β)-3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-基)-3-苯基-2-烯-丙酰胺，其化学结构为如下式所示：
Figure BDA0002520804190000121
其中，R＝D3＝
Figure BDA0002520804190000122
<对比例4>
用反式肉桂酰氯与第二化合物合成(2Z)-N-((17β)-3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-基)-3-苯基-2-烯-丙酰胺：
取第二化合物2150mg，溶于10mL二氯甲烷，加入1mL三乙胺，缓慢加入反式肉桂酰氯72uL，TLC跟踪反应，常温反应3h，减压旋干，乙酸乙酯萃取3次，水洗2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离(洗脱剂为V二氯甲烷∶V甲醇＝100∶1)，得到白色固体。m.p.225-227℃，经IR、NMR和MS分析确定产物结构为(2Z)-N-((17β)-3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-基)-3-苯基-2-烯-丙酰胺，其化学结构为如下式所示：
Figure BDA0002520804190000123
其中，R＝D4＝
Figure BDA0002520804190000124
<对比例5>第一化合物3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-肟。
<对比例6>第二化合物3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17β-胺。
<对比例7>市售的顺铂。
<对比例8>市售的阿比特龙。
采用MTT方法，测试体外抗肿瘤活性，测定IC50(半数抑制浓度)值。将细胞以约(3～4)×104/ml的密度置于96孔板中，每孔200μL，放在5％CO2培养箱中培养24h，按照浓度梯度加入需测的样品(分别加入本发明实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12的17-酰胺雌甾类化合物作为试验组，加入对比例1的N-((17β)-3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-基)-对甲氧基苯甲酰胺、对比例2的N-((17β)-3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-基)-邻甲基苯甲酰胺、对比例3的(2E)-N-((17β)-3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-基)-3-苯基-2-烯-丙酰胺、对比例4的(2Z)-N-((17β)-3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-基)-3-苯基-2-烯-丙酰胺、对比例5的3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-肟、对比例6的3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17β-胺、对比例7的顺铂和对比例8的阿比特龙作为对照组)。将接种后的96孔板移至37℃二氧化碳培养箱中培养72h，然后每孔依次加入20μL的MTT(5mg/mL)，继续孵育3小时。吸取上清液，加入200μL的DMSO，将其置于摇床上约10min充分混匀，最后用酶标仪在波长为490nm处测定出OD值。使用Graphpad Prism 8软件计算其半数存活浓度IC50值并分析统计，IC50值见表1所示。
表1：
17-酰胺雌甾类化合物的体外抗肿瘤增殖活性(IC50，μmol/L)
Figure BDA0002520804190000131
Figure BDA0002520804190000141
通过上述体外抗肿瘤增殖活性的试验表明，本发明的17-酰胺雌甾类化合物对卵巢癌细胞、乳腺癌细胞、人肝癌细胞、人宫颈癌细胞和前列腺癌细胞具有抑制作用。其中，N-((17β)-3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-基)-邻甲氧基苯甲酰胺和N-((17β)-3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-基)-对甲基苯甲酰胺对人肝癌细胞具有较好的抑制作用；N-((17β)-3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-基)-3-苯基-丙酰胺对人宫颈癌细胞和前列腺癌细胞具有较好的抑制作用。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。

Claims (7)

1.一种17-酰胺雌甾类化合物，其特征在于，其化学结构如下式所示：
Figure 820751DEST_PATH_IMAGE002
其中，R分别为R1=
Figure DEST_PATH_IMAGE003
、R2=
Figure 800209DEST_PATH_IMAGE004
或R3=
Figure DEST_PATH_IMAGE005
。
2.一种如权利要求1所述的17-酰胺雌甾类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括步骤：以雌酚酮为原料，溶于无水乙醇中，与乙酸钠和盐酸羟胺发生17-位羰基肟化反应得到第一化合物，将第一化合物溶于甲醇中，与一水合硫酸氢钠、氰基硼氢化钠和氯化钼发生肟基胺化反应得到第二化合物，然后将第二化合物溶于二氯甲烷中，在碱性条件下，与邻甲氧基苯甲酰氯、对甲基苯甲酰氯或3-苯基丙酰氯中的一种发生酰氯亲核取代反应得到17-酰胺雌甾类化合物，其中，
第一化合物为3-羟基-1,3,5(10)-雌甾三烯-17-肟，其结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
；
第二化合物为3-羟基-1,3,5(10)-雌甾三烯-17β-胺，其结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
。
3.如权利要求2所述的17-酰胺雌甾类化合物的制备方法，其特征在于，所述第二化合物溶于二氯甲烷中，在碱性条件下，分别与邻甲氧基苯甲酰氯、对甲基苯甲酰氯和3-苯基丙酰氯发生酰氯亲核取代反应得到17-酰胺雌甾类化合物的化学名称分别为：N- ((17β)-3-羟基-1,3,5(10)-雌甾三烯-17-基)-邻甲氧基苯甲酰胺、N- ((17β)-3-羟基-1,3,5(10)-雌甾三烯-17-基)-对甲基苯甲酰胺和N- ((17β)-3-羟基-1,3,5(10)-雌甾三烯-17-基)-3-苯基-丙酰胺；
化学结构分别为如下式所示：
Figure 940465DEST_PATH_IMAGE002
R分别为R1=
Figure 866833DEST_PATH_IMAGE003
、R2=
Figure 212364DEST_PATH_IMAGE004
和R3=
Figure 720312DEST_PATH_IMAGE005
。
4. 如权利要求3所述的17-酰胺雌甾类化合物的制备方法，其特征在于，以雌酚酮为原料，与乙酸钠和盐酸羟胺发生17-位羰基肟化反应具体包括：取2.00-4.00g雌酚酮溶于20-40 mL 无水乙醇中，加热至65-70℃搅拌溶解，再加入乙酸钠4.01-7.00 g和盐酸羟胺1.29-2.5 g，65-70℃搅拌反应3h，薄层色谱监测反应终点，待反应完成后，减压旋蒸，旋干溶剂后，乙酸乙酯萃取3次，水洗3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸，柱层析分析纯化，得到白色固体为第一化合物；
将第一化合物与一水合硫酸氢钠、氰基硼氢化钠和氯化钼发生肟基胺化反应具体包括：加入0.54 -2.5g第一化合物溶于20-40 mL甲醇冰浴搅拌，依次加入一水合硫酸氢钠828-1000 mg，氰基硼氢化钠 503-700 mg，氯化钼 600-750 mg ，常温反应3-4h，TLC跟踪反应，反应完全后，将溶液倒入短硅胶柱中，用二氯甲烷和甲醇混合液冲洗，旋干，柱层析分离，得到白色固体为第二化合物，其中，二氯甲烷和甲醇二的体积比为20：1。
5.如权利要求4所述的17-酰胺雌甾类化合物的制备方法，其特征在于，取第二化合物2150 -3000mg，溶于10-100 mL 二氯甲烷，加入1-10 mL 三乙胺，缓慢加入90-150 µL邻甲氧基苯甲酰氯或对甲基苯甲酰氯中的一种，TLC 跟踪反应，常温反应3-4h，减压旋干，乙酸乙酯萃取3次，水洗2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离，得到白色固体为17-酰胺雌甾类化合物。
6.如权利要求4所述的17-酰胺雌甾类化合物的制备方法，其特征在于，取第二化合物2150-3000 mg，溶于10-100 mL 二氯甲烷，加入1-10 mL 三乙胺，缓慢加入3-苯基丙酰氯72-100uL，TLC 跟踪反应，常温反应3-4h，减压旋干，乙酸乙酯萃取3次，水洗2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离，得到白色固体为17-酰胺雌甾类化合物。
7.如权利要求1所述的17-酰胺雌甾类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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US5880115A (en) * 1997-07-18 1999-03-09 Duquesne University Of The Holy Ghost Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same
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Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD86393A (zh) *
US5880115A (en) * 1997-07-18 1999-03-09 Duquesne University Of The Holy Ghost Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same
WO2008096155A1 (en) * 2007-02-08 2008-08-14 Sterix Limited Composition comprising a glycolytic inhibitor and a ring system comprising a sulphamate group for the treatment of cancer

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Synthesis and antiproliferative evaluation of novel steroidbenzisoselenazolone hybrids;Jianguo Cui et al.;《Steroids》;20190920;第152卷;108502 *

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