CN115368427B - 雌二醇硒氰酸酯类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种雌二醇硒氰酸酯类化合物，所述雌二醇硒氰酸酯类化合物具有优异的抗肿瘤活性。本发明公开了一种雌二醇硒氰酸酯类化合物的制备方法，该制备方法以雌二醇为原料，通过醚化反应进行官能团保护后，直接一步引入硒氰基；再采用酯化、氧化、肟化、取代等化学方法合成了雌二醇硒氰酸酯化合物，该制备方法具有收率高、底物适用性广的有益效果。本发明公开了雌二醇硒氰酸酯类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域。更具体地说，本发明涉及一种雌二醇硒氰酸酯类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症的发病率和死亡率呈不断上升趋势，为了解决肿瘤治疗的市场需求，寻找具有疗效高、副作用小的抗癌药物一直是药物化学家们关注的问题。近年来，硒氰酸酯类化合物备受广泛关注，由于其与已知的天然(异)硫氰酸盐具有相似的结构，硒氰酸酯类化合物经研究发现具有抗肿瘤、杀菌、杀虫及抗氧化等作用(Plano D,Karelia D N,Pandey M K,et al.Design,Synthesis,and Biological Evaluation of Novel Selenium(Se-NSAID)Molecules as Anticancer Agents[J].Journal of Medicinal Chemistry,2016,59(5):1946-1959；Nie Y,Zhong M,Li S,et al.Synthesis and Potential AnticancerActivity of Some Novel Selenocyanates and Diselenides[J].Chemistry&Biodiversity,2020,17(5):e1900603)。
雌二醇是一种在情绪和认知等方面有效调节的甾体雌激素，能够以快速和非基因组的方式调节多种细胞过程，有研究者发现17β-雌二醇通过增强线粒体活性和诱导替莫唑胺(TMZ)抗性来抵消TMZ诱导的氧化应激(Lin H Y,Liao K H,Ko C Y,et al.17β-estradiol induces temozolomide resistance through NRF2-mediated redoxhomeostasis in glioblastoma[J].Free Radical Biology and Medicine,2021,172:430-440.)，而有些肿瘤中最致命的肿瘤细胞需要产生过多的神经类固醇才能产生耐药性，这也表明抑制神经类固醇合成是治疗肿瘤的一种潜在方法。现有技术的雌二醇硒氰酸酯类药物通常只对一两种肿瘤细胞有抑制作用，因此，寻求一种具有更加广泛抑制作用的药物是非常有必要的。
发明内容
本发明的一个目的是解决至少上述问题，并提供至少后面将说明的优点。
为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种雌二醇硒氰酸酯类化合物，具有通式I所示结构：
当R1为甲基时，R2为乙酰氧基、丙酰氧基、环丙基甲酰氧基、呋喃甲酰氧基、苯甲酰氧基、酮基、肟基、肟基甲基中的任意的一种；或，
当R2为氢氧基时，R1为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、庚基、辛基、癸基、十二烷基、3-甲基丁烷、苄基、环己基、硒氰基乙基、硒氰基丙基、硒氰基丁基、硒氰基戊基、硒氰基辛基、硒氰基十二烷基中的任意一种。
提供一种雌二醇硒氰酸酯类化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将雌二醇溶于无水乙腈中，加入K2CO3粉末，于60～70℃条件下并搅拌15～20min，滴加卤化烷烃，继续搅拌直至反应结束，将反应结束后的液体经萃取得到有机相，有机相经洗涤、干燥、浓缩后得到粗产物Ⅰ，粗产物Ⅰ经柱层析分离得到中间产物1，其中，所述卤化烷烃为碘甲烷、溴乙烷、1-溴丙烷、1-溴丁烷、1-溴戊烷、1-溴庚烷、1-溴辛烷、1-溴癸烷、溴代十二烷、1-溴-3-甲基丁烷、溴化苄、溴甲基环己烷中的任意一种；
步骤二、将乙腈与HCl混合，于0℃条件下加入NaNO2溶液，并搅拌15～20min，滴加KSeCN溶液，继续搅拌反应1～2h，然后加入中间产物1，于75～80℃条件下并回流搅拌反应，直至反应结束，将反应结束后的液体经萃取得到有机相，有机相经洗涤、干燥、浓缩后得到粗产物Ⅱ，粗产物Ⅱ经柱层析分离得到雌二醇硒氰酸酯类化合物2a～2l；
其中，当步骤一中的卤化烷烃为碘甲烷时，得到雌二醇硒氰酸酯类化合物2a；
当步骤一中的卤化烷烃为溴乙烷时，得到雌二醇硒氰酸酯类化合物2b；
当步骤一中的卤化烷烃为1-溴丙烷时，得到雌二醇硒氰酸酯类化合物2c；
当步骤一中的卤化烷烃为1-溴丁烷时，得到雌二醇硒氰酸酯类化合物2d；
当步骤一中的卤化烷烃为1-溴戊烷时，得到雌二醇硒氰酸酯类化合物2e；
当步骤一中的卤化烷烃为1-溴庚烷时，得到雌二醇硒氰酸酯类化合物2f；
当步骤一中的卤化烷烃为1-溴辛烷时，得到雌二醇硒氰酸酯类化合物2g；
当步骤一中的卤化烷烃为1-溴癸烷时，得到雌二醇硒氰酸酯类化合物2h；
当步骤一中的卤化烷烃为溴代十二烷时，得到雌二醇硒氰酸酯类化合物2i；
当步骤一中的卤化烷烃为1-溴-3-甲基丁烷时，得到雌二醇硒氰酸酯类化合物2j；
当步骤一中的卤化烷烃为溴化苄时，得到雌二醇硒氰酸酯类化合物2k；
当步骤一中的卤化烷烃为溴甲基环己烷时，得到雌二醇硒氰酸酯类化合物2l。
优选的是，还包括：
将雌二醇硒氰酸酯类化合物2a用乙酸乙酯搅拌溶解，加入吡啶，于0℃条件下并搅拌15～20min，滴加酰氯化合物，继续搅拌反应5～10min，然后于70～80℃条件下并搅拌，直至反应结束，将反应结束后的液体经萃取得到有机相，有机相经洗涤、干燥、浓缩后得到粗产物Ⅲ，粗产物Ⅲ经柱层析分离得到雌二醇硒氰酸酯类化合物3a～3d；
其中，当所述酰氯化合物为乙酰氯，得到雌二醇硒氰酸酯类化合物3a；
当所述酰氯化合物为丙酰氯，得到雌二醇硒氰酸酯类化合物3b；
当所述酰氯化合物为环丙基甲酰氯，得到雌二醇硒氰酸酯类化合物3c；
当所述酰氯化合物为苯甲酰氯，得到雌二醇硒氰酸酯类化合物3d；
或，
将雌二醇硒氰酸酯类化合物2a用苯搅拌溶解，然后加热至70～80℃条件下，在加热过程中加入氯铬酸吡啶盐与硅藻土预先混合均匀的混合物，并搅拌直至反应结束，将反应结束后的液体经萃取得到有机相，有机相经干燥、浓缩后得到粗产物Ⅳ，粗产物Ⅳ经柱层析分离得到雌二醇硒氰酸酯类化合物4a。
优选的是，还包括：
将雌二醇硒氰酸酯类化合物4a用甲醇搅拌溶解，然后加热至70～80℃条件下，加热过程中加入三水乙酸钠，加入胺基盐酸盐，并搅拌直至结束，将反应结束后的液体经萃取得到有机相，有机相经洗涤、干燥、浓缩后得到粗产物Ⅴ，粗产物Ⅴ经柱层析分离得到雌二醇硒氰酸酯类化合物5a～5b；
其中，当所述胺基盐酸盐为盐酸羟胺时，得到雌二醇硒氰酸酯类化合物5a；
当所述胺基盐酸盐为甲氧胺盐酸盐时，得到雌二醇硒氰酸酯类化合物5b。
优选的是，还包括以下步骤：
步骤三、将雌二醇溶于无水乙腈中，再加入K2CO3粉末，于60～70℃条件下并搅拌15～20min，滴加二溴烷烃，搅拌直至反应结束，将反应结束后的液体经萃取得到有机相，有机相经洗涤、干燥、浓缩后得到粗产物Ⅵ，粗产物Ⅵ经柱层析分离得到中间产物2，其中，所述二溴烷烃为1，2-二溴乙烷、1,3-二溴丙烷、1，4-二溴丁烷、1，5-二溴戊烷、1，8-二溴辛烷、1，12-二溴十二烷中的任意一种；
步骤四、将中间产物2在乙腈中超声溶解，加入硒氰酸钾溶液，通入氩气，并用锡纸包裹，于70～80℃条件下搅拌，直至反应结束，将反应结束后的液体经萃取得到有机相，有机相经干燥、浓缩后得到粗产物Ⅶ，粗产物Ⅶ经柱层析分离得到中间产物3；
步骤五、将乙腈与HCl混合，于0℃条件下，加入NaNO2溶液，并搅拌15～20min，滴加KSeCN溶液，继续搅拌反应1～2h，然后加入中间产物3，于75～80℃条件下并回流搅拌反应，直至反应结束，将反应结束后的液体经萃取得到有机相，有机相经洗涤、干燥、浓缩后得到粗产物Ⅷ，粗产物Ⅷ经柱层析分离得到雌二醇硒氰酸酯类化合物8a～8f；
其中，当步骤三中的二溴烷烃为1，2-二溴乙烷时，得到雌二醇硒氰酸酯类化合物8a；
当步骤三中的二溴烷烃为1，3-二溴丙烷时，得到雌二醇硒氰酸酯类化合物8b；
当步骤三中的二溴烷烃为1，4-二溴丁烷时，得到雌二醇硒氰酸酯类化合物8c；
当步骤三中的二溴烷烃为1，5-二溴戊烷时，得到雌二醇硒氰酸酯类化合物8d；
当步骤三中的二溴烷烃为1，8-二溴辛烷时，得到雌二醇硒氰酸酯类化合物8e；
当步骤三中的二溴烷烃为1，12-二溴十二烷时，得到雌二醇硒氰酸酯类化合物8f。
优选的是，所述氯铬酸吡啶盐与所述硅藻土混合物以质量比为1:1～2混合得到。
优选的是，萃取操作用到的溶剂为乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷、四氯化碳中的任意一种。
优选的是，柱层析分离操作用的溶剂为乙酸乙酯与石油醚按体积比为1:3～10混合得到。
提供一种雌二醇硒氰酸酯类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明至少包括以下有益效果：
第一、本发明提供了一种雌二醇硒氰酸酯类化合物及其制备方法，所述胆固醇硒氰酸酯类化合物结构新颖，且其制备方法收率高、底物适用性广。
第二、本发明提供的雌二醇硒氰酸酯类化合物具有优异的抗肿瘤活性，其中，对所有受试肿瘤细胞均具有明显的抑制作用，IC50值均小于5μmol/L，比市售药物2-甲氧基雌二醇(2ME2)和阿比特龙对肿瘤细胞的抑制作用更加优异。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
需要说明的是，下述实施方案中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
<实施例1>
2-硒氰基-3-甲氧基雌二醇(2a)的制备：
步骤一、将500mg(1.84mmol)雌二醇用25mL无水乙腈溶解，加入1.02g(7.36mmol)K2CO3，于70℃条件下搅拌15min，滴加碘甲烷229μL(3.68mmol)，继续搅拌直至雌二醇反应完，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层。最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:6的硅胶柱层析分离，得到508mg白色固体，即中间产物1a：
产率为96％，通过熔点测定实验得到熔点为：102～104℃，经核磁共振和质谱分析确定中间产物1a的结构；
步骤二、将15mL乙腈与5mL 10wt％HCl混合，于0℃条件下搅拌15min，加入预先溶解的NaNO2 331mg(4.8mmol)，继续搅拌15min，再缓慢滴加预先溶解的KSeCN 522mg(3.6mmol)，此刻出现橘黄色絮状物，继续反应1h后加入343mg(1.2mmol)中间产物1a，于75℃条件下回流搅拌，直至反应结束，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层。最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:6的硅胶柱层析分离，得到206mg白色固体，即2-硒氰基-3-甲氧基雌二醇：
产率为44％，通过熔点测定实验得到熔点为：73～74℃，经核磁共振和质谱分析确定2-硒氰基-3-甲氧基雌二醇的结构。
<实施例2>
2-硒氰基-3-乙氧基雌二醇(2b)的制备：
步骤一、将500mg(1.84mmol)雌二醇用25mL无水乙腈溶解，加入1.02g(7.36mmol)K2CO3，于70℃条件下搅拌15min，滴加溴乙烷275μL(3.68mmol)，继续搅拌直至雌二醇反应完，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层。最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:6的硅胶柱层析分离得到523mg白色固体，即中间产物1b：
产率为95％，通过熔点测定实验得到熔点为：127～128℃，经核磁共振和质谱分析确定中间产物1b的结构；
步骤二、将15mL乙腈与5mL 10wt％HCl混合，于0℃条件下搅拌15min，加入预先溶解的NaNO2 331mg(4.8mmol)，继续搅拌15min，再缓慢滴加预先溶解的KSeCN 522mg(3.6mmol)，此刻出现橘黄色絮状物，继续反应1h后加入360mg(1.2mmol)中间产物1b，于75℃条件下回流搅拌，直至反应结束，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层。最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:6的硅胶柱层析分离得到146mg白色固体，即2-硒氰基-3-乙氧基雌二醇：
产率为30％，通过熔点测定实验得到熔点为：78～79℃，经核磁共振和质谱分析确定2-硒氰基-3-乙氧基雌二醇的结构。
<实施例3>
2-硒氰基-3-丙氧基雌二醇(2c)的制备：
步骤一、将500mg(1.84mmol)雌二醇用25mL无水乙腈溶解，加入1.02g(7.36mmol)K2CO3，于70℃条件下搅拌15min，滴加1-溴丙烷348μL(3.68mmol)，继续搅拌直至雌二醇反应完，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层。最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:6的硅胶柱层析分离得到554mg白色固体，即中间产物1c：
产率为96％，通过熔点测定实验得到熔点为：103～104℃，经核磁共振和质谱分析确定中间产物1c的结构；
步骤二、将15mL乙腈与5mL 10wt％HCl混合，于0℃条件下搅拌15min，加入预先溶解的NaNO2 331mg(4.8mmol)，继续搅拌15min，再缓慢滴加预先溶解的KSeCN 522mg(3.6mmol)，此刻出现橘黄色絮状物，继续反应1h后加入375mg(1.2mmol)中间产物1c，于75℃条件下回流搅拌，直至反应结束，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层，最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:6的硅胶柱层析分离得到182mg橘黄色粘稠固体，即2-硒氰基-3-丙氧基雌二醇：
产率为36％，经核磁共振和质谱分析确定2-硒氰基-3-丙氧基雌二醇的结构。
<实施例4>
2-硒氰基-3-丁氧基雌二醇(2d)的制备：
步骤一、将500mg(1.84mmol)雌二醇用25mL无水乙腈溶解，加入1.02g(7.36mmol)K2CO3，于70℃条件下搅拌15min，滴加1-溴丁烷388μL(3.68mmol)，继续搅拌直至雌二醇反应完，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层。最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:8的硅胶柱层析分离得到558mg白色固体，即中间产物1d：
产率为92％，通过熔点测定实验得到熔点为：80～81℃，经核磁共振和质谱分析确定中间产物1d的结构；
步骤二、将15mL乙腈与5mL 10wt％HCl混合，于0℃条件下搅拌15min，加入预先溶解的NaNO2 331mg(4.8mmol)，继续搅拌15min，再缓慢滴加预先溶解的KSeCN 522mg(3.6mmol)，此刻出现橘黄色絮状物，继续反应1h后加入394mg(1.2mmol)中间产物1d，于75℃条件下回流搅拌，直至反应结束，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层，最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:6的硅胶柱层析分离得到176mg橘黄色粘稠固体，即2-硒氰基-3-丁氧基雌二醇：
产率为34％，经核磁共振和质谱分析确定2-硒氰基-3-丁氧基雌二醇的结构。
<实施例5>
2-硒氰基-3-戊氧基雌二醇(2e)的制备：
步骤一、将500mg(1.84mmol)雌二醇用25mL无水乙腈溶解，加入1.02g(7.36mmol)K2CO3，于70℃条件下搅拌15min，滴加1-溴戊烷456μL(3.68mmol)，继续搅拌直至雌二醇反应完，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层。最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:8的硅胶柱层析分离得到606mg白色固体，即中间产物1e：
产率为96％，通过熔点测定实验得到熔点为：82～83℃，经核磁共振和质谱分析确定中间产物1e的结构；
步骤二、将15mL乙腈与5mL 10wt％HCl混合，于0℃条件下搅拌15min，加入预先溶解的NaNO2 331mg(4.8mmol)，继续搅拌15min，再缓慢滴加预先溶解的KSeCN 522mg(3.6mmol)，此刻出现橘黄色絮状物，继续反应1h后加入411mg(1.2mmol)中间产物1e，于75℃条件下回流搅拌，直至反应结束，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层，最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:6的硅胶柱层析分离得到175mg橘黄色粘稠固体，即2-硒氰基-3-戊氧基雌二醇：
产率为33％，经核磁共振和质谱分析确定2-硒氰基-3-戊氧基雌二醇的结构。
<实施例6>
2-硒氰基-3-庚氧基雌二醇(2f)的制备：
步骤一、将500mg(1.84mmol)雌二醇用25mL无水乙腈溶解，加入1.02g(7.36mmol)K2CO3，于70℃条件下搅拌15min，滴加1-溴庚烷579μL(3.68mmol)，继续搅拌直至雌二醇反应完，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层。最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:8的硅胶柱层析分离得到638mg白色固体，即中间产物1f：
产率为94％，通过熔点测定实验得到熔点为：63～65℃，经核磁共振和质谱分析确定中间产物1f的结构；
步骤二、将15mL乙腈与5mL 10wt％HCl混合，于0℃条件下搅拌15min，加入预先溶解的NaNO2 331mg(4.8mmol)，继续搅拌15min，再缓慢滴加预先溶解的KSeCN 522mg(3.6mmol)，此刻出现橘黄色絮状物，继续反应1h后加入444mg(1.2mmol)中间产物1f，于75℃条件下回流搅拌，直至反应结束，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层，最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:8的硅胶柱层析分离得到245mg白色固体，即2-硒氰基-3-庚氧基雌二醇：
产率为43％，通过熔点测定实验得到熔点为：69～70℃，经核磁共振和质谱分析确定2-硒氰基-3-庚氧基雌二醇的结构。
<实施例7>
2-硒氰基-3-辛氧基雌二醇(2g)的制备：
步骤一、将500mg(1.84mmol)雌二醇用25mL无水乙腈溶解，加入1.02g(7.36mmol)K2CO3，于70℃条件下搅拌15min，滴加1-溴辛烷640μL(3.68mmol)，继续搅拌直至雌二醇反应完，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层。最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:8的硅胶柱层析分离得到600mg白色固体，即中间产物1g：
产率为85％，通过熔点测定实验得到熔点为：67～68℃，经核磁共振和质谱分析确定中间产物1g的结构；
步骤二、将15mL乙腈与5mL 10wt％HCl混合，于0℃条件下搅拌15min，加入预先溶解的NaNO2 331mg(4.8mmol)，继续搅拌15min，再缓慢滴加预先溶解的KSeCN 522mg(3.6mmol)，此刻出现橘黄色絮状物，继续反应1h后加入461mg(1.2mmol)中间产物1g，于75℃条件下回流搅拌，直至反应结束，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层，最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:6的硅胶柱层析分离得到232mg白色固体，即2-硒氰基-3-辛氧基雌二醇：
产率为40％，通过熔点测定实验得到熔点为：66～67℃，经核磁共振和质谱分析确定2-硒氰基-3-辛氧基雌二醇的结构。
<实施例8>
2-硒氰基-3-癸氧基雌二醇(2h)的制备：
步骤一、将500mg(1.84mmol)雌二醇用25mL无水乙腈溶解，加入1.02g(7.36mmol)K2CO3，于70℃条件下搅拌15min，滴加1-溴癸烷761μL(3.68mmol)，继续搅拌直至雌二醇反应完，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层。最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:10的硅胶柱层析分离得到687mg白色固体，即中间产物1h：
产率为91％，通过熔点测定实验得到熔点为：63～64℃，经核磁共振和质谱分析确定中间产物1h的结构；
步骤二、将15mL乙腈与5mL 10wt％HCl混合，于0℃条件下搅拌15min，加入预先溶解的NaNO2 331mg(4.8mmol)，继续搅拌15min，再缓慢滴加预先溶解的KSeCN 522mg(3.6mmol)，此刻出现橘黄色絮状物，继续反应1h后加入495mg(1.2mmol)中间产物1h，于75℃条件下回流搅拌，直至反应结束，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层，最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:6的硅胶柱层析分离得到282mg白色固体，即2-硒氰基-3-癸氧基雌二醇：
产率为45％，通过熔点测定实验得到熔点为：61～63℃，经核磁共振和质谱分析确定2-硒氰基-3-癸氧基雌二醇的结构。
<实施例9>
2-硒氰基-3-十二烷氧基雌二醇(2i)的制备：
步骤一、将500mg(1.84mmol)雌二醇用25mL无水乙腈溶解，加入1.02g(7.36mmol)K2CO3，于70℃条件下搅拌15min，滴加溴代十二烷883μL(3.68mmol)，继续搅拌直至雌二醇反应完，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层。最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:10的硅胶柱层析分离得到746mg白色固体，即中间产物1i：
产率为92％，通过熔点测定实验得到熔点为：61～63℃，经核磁共振和质谱分析确定中间产物1i的结构；
步骤二、将15mL乙腈与5mL 10wt％HCl混合，于0℃条件下搅拌15min，加入预先溶解的NaNO2 331mg(4.8mmol)，继续搅拌15min，再缓慢滴加预先溶解的KSeCN 522mg(3.6mmol)，此刻出现橘黄色絮状物，继续反应1h后加入528mg(1.2mmol)中间产物1i，于75℃条件下回流搅拌，直至反应结束，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层，最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:6的硅胶柱层析分离得到190mg白色固体，即2-硒氰基-3-十二烷氧基雌二醇：
产率为29％，通过熔点测定实验得到熔点为：60～62℃，经核磁共振和质谱分析确定2-硒氰基-3-十二烷氧基雌二醇的结构。
<实施例10>
2-硒氰基-3-异戊氧基雌二醇(2j)的制备：
步骤一、将500mg(1.84mmol)雌二醇用25mL无水乙腈溶解，加入1.02g(7.36mmol)K2CO3，于70℃条件下搅拌15min，滴加1-溴-3-甲基丁烷463μL(3.68mmol)，继续搅拌直至雌二醇反应完，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层。最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:6的硅胶柱层析分离得到575mg白色固体，即中间产物1j：
产率为91％，通过熔点测定实验得到熔点为：80～81℃，经核磁共振和质谱分析确定中间产物1j的结构；
步骤二、将15mL乙腈与5mL 10wt％HCl混合，于0℃条件下搅拌15min，加入预先溶解的NaNO2 331mg(4.8mmol)，继续搅拌15min，再缓慢滴加预先溶解的KSeCN 522mg(3.6mmol)，此刻出现橘黄色絮状物，继续反应1h后加入411mg(1.2mmol)中间产物1j，于75℃条件下回流搅拌，直至反应结束，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层，最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:6的硅胶柱层析分离得到300mg白色固体，即2-硒氰基-3-异戊氧基雌二醇：
产率为56％，通过熔点测定实验得到熔点为：65～67℃，经核磁共振和质谱分析确定2-硒氰基-3-异戊氧基雌二醇的结构。
<实施例11>
2-硒氰基-3-苄氧基雌二醇(2k)的制备：
步骤一、将500mg(1.84mmol)雌二醇用25mL无水乙腈溶解，加入1.02g(7.36mmol)K2CO3，于70℃条件下搅拌15min，滴加溴化苄437μL(3.68mmol)，继续搅拌直至雌二醇反应完，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层。最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:4的硅胶柱层析分离得到605mg白色固体，即中间产物1k：
产率为91％，通过熔点测定实验得到熔点为：105～107℃，经核磁共振和质谱分析确定中间产物1k的结构；
步骤二、将15mL乙腈与5mL 10wt％HCl混合，于0℃条件下搅拌15min，加入预先溶解的NaNO2 331mg(4.8mmol)，继续搅拌15min，再缓慢滴加预先溶解的KSeCN 522mg(3.6mmol)，此刻出现橘黄色絮状物，继续反应1h后加入435mg(1.2mmol)中间产物1k，于75℃条件下回流搅拌，直至反应结束，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层，最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:6的硅胶柱层析分离得到221mg白色固体，即2-硒氰基-3-苄氧基雌二醇：
产率为39％，通过熔点测定实验得到熔点为：128～130℃，经核磁共振和质谱分析确定2-硒氰基-3-苄氧基雌二醇的结构。
<实施例12>
2-硒氰基-3-环己基甲氧基雌二醇(2l)的制备：
步骤一、将500mg(1.84mmol)雌二醇用25mL无水乙腈溶解，加入1.02g(7.36mmol)K2CO3，于70℃条件下搅拌15min，滴加溴甲基环己烷518μL(3.68mmol)，继续搅拌直至雌二醇反应完，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层。最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:4的硅胶柱层析分离得到625mg白色固体，即中间产物l：
产率为92％，通过熔点测定实验得到熔点为：101～103℃，经核磁共振和质谱分析确定中间产物1l的结构；
步骤二、将15mL乙腈与5mL 10wt％HCl混合，于0℃条件下搅拌15min，加入预先溶解的NaNO2 331mg(4.8mmol)，继续搅拌15min，再缓慢滴加预先溶解的KSeCN 522mg(3.6mmol)，此刻出现橘黄色絮状物，继续反应1h后加入442mg(1.2mmol)中间产物1l，于75℃条件下回流搅拌，直至反应结束，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层，最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:6的硅胶柱层析分离得到143mg白色固体，即2-硒氰基-3-环己基甲氧基雌二醇：
产率为25％，通过熔点测定实验得到熔点为：88～90℃，经核磁共振和质谱分析确定2-硒氰基-3-环己基甲氧基雌二醇的结构。
<实施例13>
2-硒氰基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-乙酸酯(3a)的制备：
将200mg(0.511mmol)2-硒氰基-3-甲氧基雌二醇(2a)用20mL乙酸乙酯搅拌溶解，加入165μL(2.044mmol)吡啶，于0℃条件下并搅拌15min后，滴加乙酰氯73μL(1.022mmol)搅拌反应5min，于80℃条件下搅拌，直至反应结束，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层，最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:8的硅胶柱层析分离得到125mg白色固体，即2-硒氰基-3-甲氧基-1,3,5(10)-雌甾三烯-17-乙酸酯：
产率为57％，通过熔点测定实验得到熔点为：160-162℃，经核磁共振和质谱分析确定2-硒氰基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-乙酸酯的结构。
<实施例14>
2-硒氰基-3-甲氧基-1,3,5(10)-雌甾三烯-17-丙酸酯(3b)的制备：
将200mg(0.511mmol)2-硒氰基-3-甲氧基雌二醇(2a)用20mL乙酸乙酯搅拌溶解，加入165μL(2.044mmol)吡啶，于0℃条件下并搅拌15min，滴加丙酰氯89μL(1.022mmol)搅拌反应5min，于80℃条件下搅拌，直至反应结束，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层，最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:8的硅胶柱层析分离得到159mg白色固体，即2-硒氰基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-丙酸酯：
产率为69％，通过熔点测定实验得到熔点为：118～119℃，经核磁共振和质谱分析确定2-硒氰基-3-甲氧基-1,3,5(10)-雌甾三烯-17-丙酸酯的结构。
<实施例15>
2-硒氰基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-环丙烷甲酸酯(3c)的制备：
将200mg(0.511mmol)2-硒氰基-3-甲氧基雌二醇(2a)用20mL乙酸乙酯搅拌溶解，加入165μL(2.044mmol)吡啶，于0℃条件下并搅拌15min，滴加环丙基甲酰氯93μL(1.022mmol)搅拌反应5min，于80℃条件下搅拌，直至反应结束，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层，最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:8的硅胶柱层析分离得到215mg白色固体，即2-硒氰基-3-甲氧基-1,3,5(10)-雌甾三烯-17-环丙烷甲酸酯：
产率为92％，通过熔点测定实验得到熔点为：139～140℃，经核磁共振和质谱分析确定2-硒氰基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-环丙烷甲酸酯的结构。
<实施例16>
2-硒氰基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-呋喃甲酸酯(3d)的制备：
将200mg(0.511mmol)2-硒氰基-3-甲氧基雌二醇(2a)用20mL乙酸乙酯搅拌溶解，加入165μL(2.044mmol)吡啶，于0℃条件下并搅拌15min，滴加呋喃甲酰氯101μL(1.022mmol)搅拌反应5min，于80℃条件下搅拌，直至反应结束，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层，最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:8的硅胶柱层析分离得到130mg白色固体，即2-硒氰基-3-甲氧基-1,3,5(10)-雌甾三烯-17-呋喃甲酸酯：
产率为52％，通过熔点测定实验得到熔点为：218～220℃，经核磁共振和质谱分析确定2-硒氰基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-呋喃甲酸酯的结构。
<实施例17>
2-硒氰基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-苯甲酸酯(3e)的制备：
将200mg(0.511mmol)2-硒氰基-3-甲氧基雌二醇(2a)用20mL乙酸乙酯搅拌溶解，加入165μL(2.044mmol)吡啶，于0℃条件下并搅拌15min，滴加苯甲酰氯118μL(1.022mmol)搅拌反应5min，于80℃条件下搅拌，直至反应结束，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层，最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:8的硅胶柱层析分离得到150mg白色固体，即2-硒氰基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-苯甲酸酯：
产率为59％，通过熔点测定实验得到熔点为：189～191℃，经核磁共振和质谱分析确定2-硒氰基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-苯甲酸酯的结构。
<实施例18>
2-硒氰基-3-甲氧基雌酮(4a)的制备：
将447mg(1.143mmol)2-硒氰基-3-甲氧基雌二醇(2a)用20mL苯搅拌溶解，然后加热至80℃条件下，在加热过程中，加入氯铬酸吡啶盐与硅藻土质量比为1:1的混合物，并搅拌直至反应结束，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层，最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:4的硅胶柱层析分离得到209mg淡黄色固体，即2-硒氰基-3-甲氧基雌酮：
产率为47％，通过熔点测定实验得到熔点为：130～132℃，经核磁共振和质谱分析确定2-硒氰基-3-甲氧基雌酮的结构。
<实施例19>
2-硒氰基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-肟(5a)的制备：
将218mg(0.565mmol)2-硒氰基-3-甲氧基雌酮(4a)用20mL甲醇搅拌溶解，在升温至80℃的过程中加入154mg(1.130mmol)三水乙酸钠，待温度稳定后加入79mg(1.130mmol)盐酸羟胺，继续搅拌直至结束，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层，最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:3的硅胶柱层析分离得到90mg白色固体，即2-硒氰基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-肟：
产率为43％，通过熔点测定实验得到熔点为：215～216℃，经核磁共振和质谱分析确定2-硒氰基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-肟的结构。
<实施例20>
2-硒氰基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-甲基肟(5b)的制备：
将218mg(0.565mmol)2-硒氰基-3-甲氧基雌酮(4a)用20mL甲醇搅拌溶解，在升温至80℃的过程中加入154mg(1.130mmol)三水乙酸钠，待温度稳定后加入148mg(1.130mmol)甲氧胺盐酸盐，继续搅拌直至结束，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层，最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:8的硅胶柱层析分离得到142mg白色固体，即2-硒氰基-3-甲氧基-1,3,5(10)-雌甾三烯-17-甲基肟：
产率为58％，通过熔点测定实验得到熔点为：186～188℃，经核磁共振和质谱分析确定2-硒氰基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-甲基肟的结构。
<实施例21>
2-硒氰基-3-(2-硒氰基乙氧基)雌二醇(8a)的制备：
步骤一、将136mg(0.5mmol)雌二醇，用30mL乙腈超声溶解，加入414mg(3mmol)K2CO3，于70℃条件下搅拌15min，滴加1，2-二溴乙烷1mL，继续搅拌直至雌二醇反应完，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层。最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:8的硅胶柱层析分离得到167mg白色固体，即中间产物6a：
产率为88％，通过熔点测定实验得到熔点为：95～96℃，经核磁共振和质谱分析确定中间产物6a的结构；
步骤二、将135mg(0.5mmol)中间产物6a在15mL乙腈中超声溶解，加入1.2当量硒氰酸钾溶液(先称量在离心管中，用1.5mL的蒸馏水使其溶解)，通入氩气，并用锡纸包裹，于70℃条件下搅拌，直至反应结束，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层。最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:4的硅胶柱层析分离得到161mg白色固体，即中间产物7a：
产率为80％，通过熔点测定实验得到熔点为：76～78℃，经核磁共振和质谱分析确定中间产物7a的结构；
步骤三、将15mL乙腈与置5mL 10wt％HCl混合，于0℃以下搅拌15min，加入预先溶解的NaNO2 221mg(3.2mmol)溶液，继续搅拌15min，再缓慢滴加预先溶解的KSeCN348mg(2.4mmol)溶液，继续搅拌反应1h，然后加入323mg(0.8mmol)中间产物7a，于75℃下回流搅拌反应，直至反应结束，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层。最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:8的硅胶柱层析分离得到162mg红色粘稠状固体，即2-硒氰基-3-(2-硒氰基乙氧基)雌二醇：
产率为40％，经核磁共振和质谱分析确定2-硒氰基-3-(2-硒氰基乙氧基)雌二醇的结构。
<实施例22>
2-硒氰基-3-(3-硒氰基丙氧基)雌二醇(8b)的制备：
步骤一、将136mg(0.5mmol)雌二醇，用30mL乙腈超声溶解后，加入414mg(3mmol)K2CO3，于70℃条件下搅拌15min，滴加1，3-二溴丙烷1mL，继续搅拌直至雌二醇反应完，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层。最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:8的硅胶柱层析分离得到160mg白色固体，即中间产物6b：
产率为82％，通过熔点测定实验得到熔点为：88～91℃，经核磁共振和质谱分析确定中间产物6b的结构；
步骤二、将160mg(0.5mmol)中间产物6b在15mL乙腈中超声溶解，加入1.2当量硒氰酸钾溶液(先称量在离心管中，用1.5mL的蒸馏水使其溶解)，通入氩气，并用锡纸包裹，于70℃条件下搅拌，直至反应结束，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层。最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:4的硅胶柱层析分离得到184mg白色固体，即中间产物7b：
产率为88％，通过熔点测定实验得到熔点为：110～112℃，经核磁共振和质谱分析确定中间产物7b的结构；
步骤三、将15mL乙腈与置5mL 10wt％HCl混合，于0℃条件下搅拌15min，加入预先溶解的NaNO2 221mg(3.2mmol)溶液，继续搅拌15min，再缓慢滴加预先溶解的KSeCN 348mg(2.4mmol)溶液，继续搅拌反应1h，然后加入334mg(0.8mmol)中间产物7b，于75℃下回流搅拌反应，直至反应结束，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层。最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:8的硅胶柱层析分离得到265mg黄色粘稠状固体，即2-硒氰基-3-(3-硒氰基丙氧基)雌二醇：
产率为62％，经核磁共振和质谱分析确定2-硒氰基-3-(3-硒氰基丙氧基)雌二醇的结构。
<实施例23>
2-硒氰基-3-(4-硒氰基丁氧基)雌二醇(8c)的制备：
步骤一、将136mg(0.5mmol)雌二醇，用30mL乙腈超声溶解后，加入414mg(3mmol)K2CO3，于70℃条件下搅拌15min，滴加1，4-二溴丁烷1mL，继续搅拌直至雌二醇反应完，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层。最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:8的硅胶柱层析分离得到178mg白色固体，即中间产物6c：
产率为88％，通过熔点测定实验得到熔点为：114～115℃，经核磁共振和质谱分析确定中间产物6c的结构；
步骤二、将178mg(0.5mmol)中间产物6c在15mL乙腈中超声溶解，加入1.2当量硒氰酸钾溶液(先称量在离心管中，用1.5mL的蒸馏水使其溶解)，通入氩气，并用锡纸包裹，于70℃条件下搅拌，直至反应结束，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层。最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:6的硅胶柱层析分离得到194mg白色固体，即中间产物7c：
产率为90％，通过熔点测定实验得到熔点为：76～78℃，经核磁共振和质谱分析确定中间产物7c的结构；
步骤三、将15mL乙腈与置5mL 10wt％HCl混合，于0℃条件下搅拌15min，加入预先溶解的NaNO2 221mg(3.2mmol)溶液，继续搅拌15min，再缓慢滴加预先溶解的KSeCN 348mg(2.4mmol)溶液，继续搅拌反应1h，然后加入381mg(0.8mmol)中间产物7c，于75℃下回流搅拌反应，直至反应结束，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层。最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:8的硅胶柱层析分离得到193mg黄色粘稠状固体，即2-硒氰基-3-(4-硒氰基丁氧基)雌二醇：
产率为62％，经核磁共振和质谱分析确定2-硒氰基-3-(4-硒氰基丁氧基)雌二醇的结构。
<实施例24>
2-硒氰基-3-(5-硒氰基戊氧基)雌二醇(8d)的制备：
步骤一、将136mg(0.5mmol)雌二醇，用30mL乙腈超声溶解后，加入414mg(3mmol)K2CO3，于70℃条件下搅拌15min，滴加1，5-二溴戊烷1mL，继续搅拌直至雌二醇反应完，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层。最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:8的硅胶柱层析分离得到182mg白色固体，即中间产物6d：
产率为87％，通过熔点测定实验得到熔点为：84～85℃，经核磁共振和质谱分析确定中间产物6d的结构；
步骤二、将177mg(0.5mmol)中间产物6d在15mL乙腈中超声溶解，加入1.2当量硒氰酸钾溶液(先称量在离心管中，用1.5mL的蒸馏水使其溶解)，通入氩气，并用锡纸包裹，于70℃条件下搅拌，直至反应结束，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层。最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:6的硅胶柱层析分离得到93mg白色固体，即中间产物7d：
产率为48％，通过熔点测定实验得到熔点为：79～80℃，经核磁共振和质谱分析确定中间产物7d的结构；
步骤三、将15mL乙腈与置5mL 10wt％HCl混合，于0℃条件下搅拌15min，加入预先溶解的NaNO2 221mg(3.2mmol)溶液，继续搅拌15min，再缓慢滴加预先溶解的KSeCN 348mg(2.4mmol)溶液，继续搅拌反应1h，然后加入440mg(0.8mmol)中间产物7d，于75℃下回流搅拌反应，直至反应结束，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层。最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:8的硅胶柱层析分离得到145mg黄色粘稠状固体，即2-硒氰基-3-(5-硒氰基戊氧基)雌二醇：
产率为62％，经核磁共振和质谱分析确定2-硒氰基-3-(5-硒氰基戊氧基)雌二醇的结构。
<实施例25>
2-硒氰基-3-(8-硒氰基辛氧基)雌二醇(8e)的制备：
步骤一、将136mg(0.5mmol)雌二醇，用30mL乙腈超声溶解后，加入414mg(3mmol)K2CO3，于70℃条件下搅拌15min，滴加1，8-二溴辛烷1mL，继续搅拌直至雌二醇反应完，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层。最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:8的硅胶柱层析分离得到179mg白色固体，即中间产物6e：
产率为86％，通过熔点测定实验得到熔点为：64～65℃，经核磁共振和质谱分析确定中间产物6e的结构；
步骤二、将150mg(0.5mmol)中间产物6e在15mL乙腈中超声溶解，加入1.2当量硒氰酸钾溶液(先称量在离心管中，用1.5mL的蒸馏水使其溶解)，通入氩气，并用锡纸包裹，于70℃条件下搅拌，直至反应结束，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层。最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:6的硅胶柱层析分离得到93mg白色固体，即中间产物7e：
产率为48％，通过熔点测定实验得到熔点为：79～80℃，经核磁共振和质谱分析确定中间产物7e的结构；
步骤三、将15mL乙腈与置5mL 10wt％HCl混合，于0℃条件下搅拌15min，加入预先溶解的NaNO2 221mg(3.2mmol)溶液，继续搅拌15min，再缓慢滴加预先溶解的KSeCN 348mg(2.4mmol)溶液，继续搅拌反应1h，然后加入400mg(0.8mmol)中间产物7e，于75℃下回流搅拌反应，直至反应结束，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层。最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:6的硅胶柱层析分离得到153mg淡黄色粘稠状固体，即2-硒氰基-3-(8-硒氰基辛氧基)雌二醇：
产率为32％，经核磁共振和质谱分析确定2-硒氰基-3-(8-硒氰基辛氧基)雌二醇的结构。
<实施例26>
2-硒氰基-3-(12-硒氰基十二氧基)雌二醇(8f)的制备：
步骤一、将136mg(0.5mmol)雌二醇，用30mL乙腈超声溶解后，加入414mg(3mmol)K2CO3，于70℃条件下搅拌15min，滴加1，12-二溴十二烷1mL，继续搅拌直至雌二醇反应完，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层。最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:8的硅胶柱层析分离得到192mg白色固体，即中间产物6f：
产率为81％，通过熔点测定实验得到熔点为：61～62℃，经核磁共振和质谱分析确定中间产物6f的结构；
步骤二、将260mg(0.5mmol)中间产物6f在15mL乙腈中超声溶解，加入1.2当量硒氰酸钾溶液(先称量在离心管中，用1.5mL的蒸馏水使其溶解)，通入氩气，并用锡纸包裹，于70℃条件下搅拌，直至反应结束，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层。最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:6的硅胶柱层析分离得到103mg白色固体，即中间产物7f：
产率为60％，通过熔点测定实验得到熔点为：88～90℃，经核磁共振和质谱分析确定中间产物7f的结构；
步骤三、将15mL乙腈与置5mL 10wt％HCl混合，于0℃条件下搅拌15min，加入预先溶解的NaNO2 221mg(3.2mmol)溶液，继续搅拌15min，再缓慢滴加预先溶解的KSeCN 348mg(2.4mmol)溶液，继续搅拌反应1h，然后加入435mg(0.8mmol)中间产物7f，于75℃下回流搅拌反应，直至反应结束，将反应结束后的液体中的大部分溶剂减压旋出，用乙酸乙酯萃取后合并有机层，并分别用水、饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥有机层。最后减压除去乙酸乙酯得到粗产物，粗产物采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:8的硅胶柱层析分离得到166mg红色粘稠状固体，即2-硒氰基-3-(12-硒氰基十二氧基)雌二醇：
产率为32％，经核磁共振和质谱分析确定2-硒氰基-3-(12-硒氰基十二氧基)雌二醇的结构。
<体外抗肿瘤活性实验>
采用MTS法研究雌二醇硒氰酸酯类化合物2a～2l、3a～3e、4a、5a～5b、8a～8f以及部分前体中间产物7a～7f对人宫颈癌细胞(HeLa)、人乳腺癌细胞(SK-OV-3)、人肝癌细胞(HepG-2)、人乳腺癌细胞(T47D和MCF-7)的抗肿瘤活性：
在培养有对数生长期细胞的96孔酶标板中加入相同浓度的雌二醇硒氰酸酯类化合物作为实验组，并选择市售药物2-甲氧基雌二醇(2ME2)和阿比特龙作为阳性对照组，在相同条件下设置空白组，每种处理均设置4个复孔。培养72h后加入20μL MTT(5mg/mL)，继续孵育4h。吸取上清液，加入200μL的二甲基亚砜，将其于摇床上约10min充分混匀，最后用酶标仪在波长为490nm处测定其吸光度OD，根据以下公式计算各组细胞的抑制率：
根据各组细胞的抑制率使用Graphpad Prism 8软件计算其半数存活浓度IC50值并分析统计结果如表1所述所示(其中N.D.表示难溶于二甲基亚砜，未进行测试)：
表1雌二醇硒氰酸酯类化合物的体外抗肿瘤活性的IC50值(单位：μmol/L)
/>
由表1数据可知，本发明公开的雌二醇硒氰酸酯化合物8a～8e抗肿瘤细胞增殖活性均优于它们的前体中间产物7a～7e；本发明公开的雌二醇硒氰酸酯化合物对几种肿瘤细胞具有很好的抑制作用，其中，化合物2g对人卵巢癌细胞(SK-OV-3)的IC50值达到10.31μmol/L，对乳腺癌细胞(T47D)的IC50值达到10.22μmol/L，化合物3e对人宫颈癌细胞(HeLa)的IC50值达到4.10μmol/L，化合物8e对所有受试肿瘤细胞均具有明显的抑制作用，IC50值均小于5μmol/L，比市售药物2-甲氧基雌二醇(2ME2)和阿比特龙对肿瘤细胞的抑制作用更加优异。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的实施例。
Claims (2)
1.雌二醇硒氰酸酯类化合物，其特征在于，具有以下所示结构：
2.如权利要求1所述的雌二醇硒氰酸酯类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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