CN113831373B - 一种吗啡-6-葡萄糖苷酸脱水物杂质的合成方法 - Google Patents

一种吗啡-6-葡萄糖苷酸脱水物杂质的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种吗啡‑6‑葡萄糖苷酸脱水物杂质的合成方法。该方法通过先将吗啡‑6‑葡萄糖苷酸羧基用特定吸电子基团保护，同时将羧基β‑位的羟基用特定吸电子酯键保护，使其成为易离去基团，从而活化了羧基α‑位的氢，进而与有机强碱结合，使得β‑位的羟基在碱性条件发生消除反应脱去一分子水，发生水解反应生成吗啡‑6‑葡萄糖脱水物杂质。

Description

一种吗啡-6-葡萄糖苷酸脱水物杂质的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种吗啡-6-葡萄糖苷酸脱水物杂质的合成方法。
背景技术
吗啡-6-葡萄糖苷酸(M6G)是吗啡的主要代谢产物，其作用机制与其他的阿片类药物类似，为中枢神经系统μ-受体阿片激动剂。与吗啡相比，M6G止痛作用起效较慢但是持续时间更长，而且副作用更轻，尤其是恶心、呕吐和呼吸抑制的发生率更低。另外由于M6G不通过肝脏代谢，与其他阿片类药物比较，对于肝功能不全患者来说具有明显优势。结构式如下：
Figure BDA0002552624340000011
M6G本身较稳定，但在合成M6G的工艺中，进行水解反应时易生成M6G的脱水物杂质，且该杂质在后续的纯化工艺中难以除去，造成M6G产品的质量不高，给人民群众的用药安全造成很大隐患。
发明内容
以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制本申请的保护范围。
本发明的目的之一为提供一种吗啡-6-葡萄糖苷酸脱水物杂质的制备方法，从而使吗啡-6-葡萄糖苷酸脱水物杂质可以用作杂质标准物质。
本发明提供了一种吗啡-6-葡萄糖苷酸脱水物杂质的合成方法，所述的吗啡-6-葡萄糖苷酸脱水物杂质为式(I)所示化合物，所述的合成方法包括如下步骤：
(1)将式(II)所示化合物在有机溶剂中与R1-OH在催化剂的作用下发生酯化反应，生成式(III)所示化合物；
Figure BDA0002552624340000021
(2)式(III)所示化合物与酰化试剂R2-C(O)-Cl或R2-C(O)-O-(O)C-R2发生酰化反应；
(3)将步骤(2)酰化反应后得到的产物经与有机强碱反应，再与氢氧化锂发生水解反应，得到所述的吗啡-6-葡萄糖苷酸脱水物杂质；
Figure BDA0002552624340000022
在上述的合成方法中，式(III)和R1-OH中，R1为三氟甲基、5-三氟甲基-2-吡啶基、6-三氟甲基-2-吡啶基、2-乙烯六氟异丙基；
R2-C(O)-Cl或R2-C(O)-O-(O)C-R2中，R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基或苯基。
在上述实施方案中，本发明提供了一种吗啡-6-葡萄糖苷酸脱水物杂质的合成方法，所述的吗啡-6-葡萄糖苷酸脱水物杂质为式(I)所示化合物，所述的合成方法包括如下步骤：
(1)将式(II)所示化合物在有机溶剂中与R1-OH在催化剂的作用下发生酯化反应，生成式(III)所示化合物；
Figure BDA0002552624340000031
(2)式(III)所示化合物与酰化试剂R2-C(O)-Cl或R2-C(O)-O-(O)C-R2发生酰化反应，生成式(IV)所示化合物；
Figure BDA0002552624340000032
(3)式(IV)所示化合物经与有机强碱反应，再与氢氧化锂发生水解反应生成式(I)所示化合物；
Figure BDA0002552624340000033
在上述的合成方法中，式(III)、式(IV)、式(V)和R1-OH中，R1为三氟甲基、5-三氟甲基-2-吡啶基、6-三氟甲基-2-吡啶基、2-乙烯六氟异丙基；
式(III)、式(IV)、式(V)以及R2-C(O)-Cl或R2-C(O)-O-(O)C-R2中，R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基或苯基。
在本发明的实施方案中，步骤(1)中所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、和二氯甲烷中一种或多种。
在本发明的实施方案中，步骤(1)中所述催化剂为DCC(二环己基碳二亚胺)、EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、DIC(N,N'-二异丙基碳二亚胺)、EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、HBTU(O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯)、或HATU(2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)。
在本发明的实施方案中，步骤(3)中所述有机强碱为DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、或DMAP(4-二甲氨基吡啶)。
在本发明的一些实施方案中，式(III)、式(IV)、式(V)和R1-OH中，R1为三氟甲基；
式(III)、式(IV)、式(V)以及R2-C(O)-Cl或R2-C(O)-O-(O)C-R2中，R2为甲基；
式(V)中有机强碱为DBU。
在本发明的一些实施方案中，式(III)、式(IV)、式(V)和R1-OH中，R1为2-乙烯基六氟异丙基；
式(III)、式(IV)、式(V)以及R2-C(O)-Cl或R2-C(O)-O-(O)C-R2中，R2为苯基；
式(V)中有机强碱为DIPEA。
在本发明的一些实施方案中，式(III)、式(IV)、式(V)和R1-OH中，R1为5-三氟甲基-2-吡啶基；
式(III)、式(IV)、式(V)以及R2-C(O)-Cl或R2-C(O)-O-(O)C-R2中，R2为异丙基；
式(V)中有机强碱为DMAP。
另一方面，本发明提供了用于合成吗啡-6-葡萄糖苷酸脱水物杂质的中间体化合物，所述中间体化合物选自下列化合物中的一种：
Figure BDA0002552624340000051
式(IV)或式(V)中，R1为三氟甲基、5-三氟甲基-2-吡啶基、6-三氟甲基-2-吡啶基、2-乙烯六氟异丙基；
式(IV)或式(V)中，R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基或苯基；
式(V)中有机强碱为DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、或DMAP(4-二甲氨基吡啶)。
在一些实例中，式(IV)或式(V)中，R1为三氟甲基；
式(IV)或式(V)中，R2为甲基；
式(V)中有机强碱为DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)。
在一些实例中，式(IV)或式(V)中，R1为5-三氟甲基-2-吡啶基；
式(IV)或式(V)中，R2为苯基；
式(V)中有机强碱为DIPEA。
在一些实例中，式(IV)或式(V)中，R1为2-乙烯六氟异丙基；
式(IV)或式(V)中，R2为异丙基；
式(V)中有机强碱为DMAP(4-二甲氨基吡啶)。
第三方面，本发明提供了上述合成方法得到吗啡-6-葡萄糖苷酸脱水物杂质在M6G原料药或其制剂研究中作为杂质标准物质的用途。
在本发明的合成方法中，通过先将吗啡-6-葡萄糖苷酸羧基用特定吸电子基团保护，同时将羧基β-位的羟基用特定吸电子酯键保护，使其成为易离去基团，从而活化了羧基α-位的氢，进而实现了与有机强碱结合，使得β-位的羟基在碱性条件可发生消除反应脱去一分子水，进而发生水解反应生成吗啡-6-葡萄糖脱水物杂质。本发明的合成方法有效地减少了其他杂质的产生，使脱水物杂质的HPLC纯度可达99％以上，完全满足药品杂质标准物质的要求，填补了本领域的空白。
第四方面，本发明提供了上述合成方法得到吗啡-6-葡萄糖苷酸脱水物杂质作为镇静类药物的用途。
本发明对吗啡-6-葡萄糖脱水物杂质(式I所示化合物)的药效学和药代动力学进行了测试，吗啡-6-葡萄糖脱水物杂质(式I所示化合物)的药效学和药代动力学，发现该化合物具有轻微的镇静作用，不具有其他毒性。
本申请的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本申请而了解。本申请的其他优点可通过在说明书以及附图中所描述的方案来实现和获得。
附图说明
附图用来提供对本申请技术方案的理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的实施例一起用于解释本申请的技术方案，并不构成对本申请技术方案的限制。
图1表示的是实施例1吗啡-6-葡萄糖苷酸脱水物杂质的1H-NMR图(全图)；
图2表示的是实施例1吗啡-6-葡萄糖苷酸脱水物杂质的1H-NMR图(局部放大图)；
图3表示的是实施例1吗啡-6-葡萄糖苷酸脱水物杂质的13C-NMR图；
图4表示的是实施例1吗啡-6-葡萄糖苷酸脱水物杂质的MS图；
图5表示的是实施例1吗啡-6-葡萄糖苷酸脱水物杂质的HPLC图；
图6表示的是文献S.K.Jash,D.Gorai.Sugar Derivatives of Morphine:A NewWindow for the Development of Potent AnestheticDrugs.Nat.Prod.Bioprospect.DOI 10.1007/s13659-015-0060-8报道的方法二水解前的HPLC图；
图7表示的是文献S.K.Jash,D.Gorai.Sugar Derivatives of Morphine:A NewWindow for the Development of Potent AnestheticDrugs.Nat.Prod.Bioprospect.DOI 10.1007/s13659-015-0060-8报道的方法二水解后的HPLC图。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本发明的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
在本发明实例中所用仪器和分析方法：
NMR检测仪器为BrukerFourier 300核磁共振波谱仪；
MS的检测仪器为：Agilent 1100/1946LC/MS
waters2695型高效液相色谱仪(HPLC)分析产品的纯度
色谱柱为Agilent ZORBAX Eclipse XDB-phenyl
流动相为A：10mg磷酸二氢钾，磷酸调pH3.0；流动相B：乙腈相
柱温：35℃
波长：210nm
采用梯度洗脱，梯度为
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 90 10
35 15 85
60 15 85
实施例1式(I)所示化合物的制备
(1)式(III)所示化合物(R1为三氟甲基)的制备
取式(II)所示化合物23g，加入200ml乙腈搅拌制为悬浮液，加入DCC 30.9g，降温至-10～0℃，滴加冷冻的三氟甲醇8.6g，-5～0℃反应至完毕，过滤，滤饼分别用30ml乙醇洗涤三次，抽干，0℃左右、氮气条件下保存直接用于下一步。
(2)式(V)所示化合物(R1为三氟甲基，R2为甲基，有机强碱为DBU)的制备
取上述步骤制备的式(III)所示化合物(R1为三氟甲基)，用200ml二氯甲烷搅拌制为悬浮液，加入三乙胺20.6g，降温至-10～0℃，滴加乙酰氯16g，滴加完毕，维持0℃反应反应完全，向反应液补加100ml二氯甲烷，搅拌，过滤，滤液分别用纯化水50ml洗涤二氯甲烷三次，饱和氯化钠溶液100ml洗涤一次，用无水硫酸镁干燥过夜，过滤，滤液搅拌降温至0℃左右，加入DBU 25g，0℃左右继续搅拌反应1～2h，自然恢复至室温，反应液用100ml去离子水洗涤三次，饱和氯化钠溶液100ml洗涤一次，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，滤液浓缩，残留物得35.7g，冷藏保存，直接用于下一步反应。
(3)式(I)所示化合物的制备
将步骤(2)所得的式(V)所示化合物(R1为三氟甲基，R2为甲基，有机强碱为DBU)用360ml 85％甲醇搅拌制为悬浮液，降温至-25～-15℃，分批加入一水合氢氧化锂7.2g，加毕，保温反应3～5h，反应完毕，滴加乙酸10.3g中和，自然恢复至0～5℃析晶8～12h，用纯化水重结晶，得式(I)所示化合物8.6g，白色固体，总收率38.9％。
实施例2式(I)所示化合物的制备
(1)式(III)所示化合物(R1为2-乙烯基六氟异丙基)的制备
取式(II)所示化合物23g，加入200ml四氢呋喃搅拌制为悬浮液，加入HBTU 49.3g，降温至-10～0℃，滴加2-乙烯基六氟异丙醇9.8g，-5～0℃反应至完毕，将反应液倒入100ml水中，分别用二氯甲烷150目录萃取2次，合并有机相，饱和氯化钠溶液100ml洗涤1次，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，滤液减压浓缩至干，0℃左右、氮气条件下保存直接用于下一步。
(2)式(V)所示化合物(R1为2-乙烯基六氟异丙基，R2为苯基，有机强碱为DIPEA)的制备
取上述步骤制备的式(III)所示化合物(R1为2-乙烯基六氟异丙基)，用200ml二氯甲烷搅拌制为悬浮液，加入三乙胺20.6g，降温至-10～0℃，滴加苯甲酰氯28g，滴加完毕，维持0℃反应反应完全，向反应液补加100ml二氯甲烷，搅拌，过滤，滤液分别用纯化水50ml洗涤二氯甲烷三次，饱和氯化钠溶液100ml洗涤一次，用无水硫酸镁干燥过夜，过滤，滤液搅拌降温至0℃左右，加入DIPEA 21.2g，0℃左右继续搅拌反应1～2h，自然恢复至室温，反应液用100ml去离子水洗涤三次，饱和氯化钠溶液100ml洗涤一次，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，滤液浓缩，残留物得16.7g，冷藏保存，直接用于下一步反应。
(3)式(I)所示化合物的制备
将步骤(2)所得的式(V)所示化合物(R1为2-乙烯基六氟异丙基，R2为苯基，有机强碱为DIPEA)用180ml 85％甲醇搅拌制为悬浮液，降温至-25～-15℃，分批加入一水合氢氧化锂5.2g，加毕，保温反应3～5h，反应完毕，滴加乙酸7.4g中和，自然恢复至0～5℃析晶8～12h，用纯化水重结晶，得式(I)所示化合物8.7g，白色固体，总收率39.4％。
实施例3式(I)所示化合物的制备
(1)式(III)所示化合物(R1为5-三氟甲基-2-吡啶基)的制备
取式(II)所示化合物23g，加入300ml二氯甲烷搅拌制为悬浮液，加入EDCI 24.9g，降温至-10～0℃，滴加5-三氟甲基-2-吡啶醇8.8g，-5～0℃反应至完毕，将反应液倒入100ml水中，分别用二氯甲烷150目录萃取2次，合并有机相，饱和氯化钠溶液100ml洗涤1次，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，滤液减压浓缩至干，0℃左右、氮气条件下保存直接用于下一步。
(2)式(V)所示化合物(R1为5-三氟甲基-2-吡啶基，R2为异丙基，有机强碱为DMAP)的制备
取上述步骤制备的式(III)所示化合物(R1为5-三氟甲基-2-吡啶基)，用200ml二氯甲烷搅拌制为悬浮液，加入三乙胺20.6g，降温至-10～0℃，滴加异丁酰氯21.2g，滴加完毕，维持0℃反应反应完全，向反应液补加100ml二氯甲烷，搅拌，过滤，滤液分别用纯化水50ml洗涤二氯甲烷三次，饱和氯化钠溶液100ml洗涤一次，用无水硫酸镁干燥过夜，过滤，滤液搅拌降温至0℃左右，加入DMAP 20.5g，0℃左右继续搅拌反应1～2h，自然恢复至室温，反应液用100ml去离子水洗涤三次，饱和氯化钠溶液100ml洗涤一次，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，滤液浓缩，残留物得39.4g，冷藏保存，直接用于下一步反应。
(3)式(I)所示化合物的制备
将步骤(2)所得的式(V)所示化合物(R1为5-三氟甲基-2-吡啶基，R2为异丙基，有机强碱为DMAP)用180ml 85％甲醇搅拌制为悬浮液，降温至-25～-15℃，分批加入一水合氢氧化锂9.3g，加毕，保温反应3～5h，反应完毕，滴加乙酸13.3g中和，自然恢复至0～ssl5℃析晶8～12h，用纯化水重结晶，得式(I)所示化合物8.3g，白色固体，总收率37.6％。
实施例4式(I)所示化合物的药理学测试
选取40只SD大鼠，随机分为4个组别，每组10只，雌雄各半。动物采用等容量(5ml/kg)不等浓度，单次静脉注射给药，第1组动物给予0.9％生理盐水，第2-4组分别给予20、60和120μg/kg的式I所示化合物。试验期间，1-3组动物未见给药相关的死亡或濒死。20、60μg/kg剂量组动物给药后约10min开始陆续出现自发活动减少、甩尾、俯卧、被毛蓬松、全身僵住、眯眼、流泪、眼球轻微突出、兴奋，药后约4h所有动物恢复正常。120μg/kg剂量组动物给药后约8min开始陆续出现自发活动减少、甩尾、俯卧、被毛蓬松、全身僵住、眯眼、流泪、眼球轻微突出、兴奋，药后4h不能恢复正常。以上症状的出现时间、发生率、严重程度呈剂量相关性，认为与式I所示化合物的药理学作用相关。所有动物给药局部观察未见明显异常。在本试验条件下，式I所示化合物以20、60和120μg/kg的剂量单次静脉注射给予SD大鼠，最大耐受剂量(MTD)为120μg/kg。
选取16只Beagle犬，随机分为4个组别，每组4只，雌雄各半。动物单次静脉注射给药，第1组动物给予0.9％生理盐水，第2-4组分别给予式I所示化合物4、8和16μg/kg，给药容量为0.1ml/kg，经左前肢皮下静脉注射给予相应剂量供试品，在20s内完成给药。试验期间，所有动物未发现意外死亡或濒死情况。各剂量组动物给药后15min内开始陆续出现自发活动减少、四肢无力、精神不振、呼吸急促、俯卧等症状，至次日恢复。供试品各剂量组药后2～4小时，体温降低；16μg/kg组动物药后3分钟开始可见呼吸急促，呼吸频率与药前比较明显升高，药后2～4小时，呼吸频率减慢，心率减慢(低于药前值)。上述症状在给药当天出现，给药当日或药后次日恢复，其反应程度可见一定的剂量关系，认为与式I所示化合物的药理作用相关。试验期间，各组动物体重、血压、血氧饱和度、血细胞计数、凝血功能指标、血液生化指标、尿常规、眼科检查均未见供试品相关的规律性变化。在本试验条件下，式I所示化合物以4、8和16μg/kg的剂量单次静脉注射给予Beagle犬，最大耐受剂量(MTD)为16μg/kg。
对比例
文献S.K.Jash,D.Gorai.Sugar Derivatives of Morphine:A New Window forthe Development of Potent Anesthetic Drugs.Nat.Prod.Bioprospect.DOI 10.1007/s13659-015-0060-8报道了方法一，首先脱除糖环上羧基ɑ-OH，再与3-保护的羟基反应生成本发明的脱水物杂质。但本发明人重复该工艺时发现，得到黑色的油状物，无法进行分离和检测，无法进行下一步脱水物杂质的合成；方法二，使用KN(SiMe3)2在-10℃进行水解，无法得到本发明的比较纯脱水物杂质，从水解前的附图6和水解后的附图7可以看出，水解前几乎全部是起始原料糖苷(保留时间：7.817min)，水解后几乎全部是M6G(吗啡-6-葡萄糖苷酸，保留时间：12.053min),基本上无本发明的脱水物杂质生成。
本申请描述了多个实施例，但是该描述是示例性的，而不是限制性的，并且对于本领域的普通技术人员来说显而易见的是，在本申请所描述的实施例包含的范围内可以有更多的实施例和实现方案。

Claims (7)

1.一种吗啡-6-葡萄糖苷酸脱水物杂质的合成方法，所述的吗啡-6-葡萄糖苷酸脱水物杂质为式(I)所示化合物，所述的合成方法包括如下步骤：
(1)将式(II)所示化合物在有机溶剂中与R1-OH在催化剂的作用下发生酯化反应，生成式(III)所示化合物；
Figure FDA0004070128700000011
(2)式(III)所示化合物与酰化试剂R2-C(O)-Cl或R2-C(O)-O-(O)C-R2发生酰化反应；
(3)将步骤(2)酰化反应后得到的产物经与有机强碱反应，再与氢氧化锂发生水解反应，得到所述的吗啡-6-葡萄糖苷酸脱水物杂质；
Figure FDA0004070128700000012
在上述的合成方法中，式(III)和R1-OH中，R1为三氟甲基、5-三氟甲基-2-吡啶基、6-三氟甲基-2-吡啶基、2-乙烯六氟异丙基；
R2-C(O)-Cl或R2-C(O)-O-(O)C-R2中，R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基或苯基；
步骤(3)中所述有机强碱为DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、或DMAP(4-二甲氨基吡啶)。
2.如权利要求1所述的合成方法，包括如下步骤：
(1)将式(II)所示化合物在有机溶剂中与R1-OH在催化剂的作用下发生酯化反应，生成式(III)所示化合物；
Figure FDA0004070128700000021
(2)式(III)所示化合物与酰化试剂R2-C(O)-Cl或R2-C(O)-O-(O)C-R2发生酰化反应，生成式(IV)所示化合物；
Figure FDA0004070128700000022
(3)式(IV)所示化合物经与有机强碱反应，再与氢氧化锂发生水解反应生成式(I)所示化合物；
Figure FDA0004070128700000023
在上述的合成方法中，式(III)、式(IV)、式(V)和R1-OH中，R1为三氟甲基、5-三氟甲基-2-吡啶基、6-三氟甲基-2-吡啶基、2-乙烯六氟异丙基；
式(IV)、式(V)以及R2-C(O)-Cl或R2-C(O)-O-(O)C-R2中，R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基或苯基。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(1)中所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、和二氯甲烷中一种或多种。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(1)中所述催化剂为DCC(二环己基碳二亚胺)、EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、DIC(N,N'-二异丙基碳二亚胺)、EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、HBTU(O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯)、或HATU(2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其中，式(III)、式(IV)、式(V)或R1-OH中，R1为三氟甲基；
式(IV)、式(V)、R2-C(O)-Cl或R2-C(O)-O-(O)C-R2中，R2为甲基；
式(V)中有机强碱为DBU。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其中，式(III)、式(IV)、式(V)或R1-OH中，R1为2-乙烯基六氟异丙基；
式(IV)、式(V)、R2-C(O)-Cl或R2-C(O)-O-(O)C-R2中，R2为苯基；
式(V)中有机强碱为DIPEA。
7.根据权利要求2所述的合成方法，其中，式(III)、式(IV)、式(V)或R1-OH中，R1为5-三氟甲基-2-吡啶基；
式(IV)、式(V)、R2-C(O)-Cl或R2-C(O)-O-(O)C-R2中，R2为异丙基；
式(V)中有机强碱为DMAP。
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