CN111909073A - 一种制备高纯度脂肪酸衍生物的方法 - Google Patents
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- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
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Abstract
本发明提供了一种制备脂肪酸衍生物的方法。其具体步骤如下:先将长链脂肪酸和N‑羟基琥珀酰亚胺反应,得到长链脂肪酸琥珀酰亚胺酯;接着与L‑谷氨酸1‑苄酯反应,得到长链脂肪酰基‑Glu(OSu)‑OBn;最后将长链脂肪酰基‑Glu(OSu)‑OBn的苄基去除,得到高纯度的长链脂肪酸衍生物。该方法的路线具有以下优点:(1)反应条件温和,反应效率高;(2)操作简便、成本低、同时易于纯化,更适用于制备GLP‑1类似物。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域,特别涉及一种制备高纯度脂肪酸衍生物的方法。
背景技术
随着生活水平提高及生活方式的改变,近年来我国糖尿病的发病率有逐年增加的趋势。2型糖尿病主要通过口服或皮下注射来治疗,针对2型糖尿病降糖的药物种类有很多,包括二甲双胍、磺脲类、胰高血糖样肽类(GLP-1)的受体激动剂等,GLP-1、GLP-1类似物及它们的片段尤其在治疗2型糖尿病中非常有效,胰高糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂是治疗糖尿病的一类新型药物,不仅具有降低血糖、减轻体重、降低血压、改善血脂谱等有益代谢效应,而且对心血管、肾脏、大脑等器官或组织也具有保护作用,因此,是近年来研究的热点。而脂肪酸衍生物在第三代胰岛素药物尤其是长效胰岛素类似物的研究中发挥着重要作用。
在诸多GLP-1类似物的研究中,利拉鲁肽的半衰期较长,同时低血糖风险尤其是夜间低血糖风险低,是降低血糖的重磅药物。利拉鲁肽(Liraglutide,商品名为Victoza)的分子结构式如式I所示,其分子结构特点在于长链脂肪酸通过一个谷氨酸分子连接在GLP-1(7-37)的26位赖氨酸残基上。
现有技术中,高纯度的脂肪酸衍生物制备困难,采用甲基保护的谷氨酸端羧基在碱性水解时会同时水解掉活性酯,采用叔丁基保护的谷氨酸羧基端用三氟乙酸水解时也容易破坏活性酯,且易产生其他副产物同时严重污染环境。制备高纯度脂肪酸衍生物需要纯化每步中间体,使收率大大降低,造成经济成本增加。
发明内容
本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足,提供一种制备脂肪酸衍生物的方法。该方法操作简便、产品相关杂质含量低、中间体纯化容易,收率高。所制备的脂肪酸衍生物可以通过蛋白修饰通用技术用于长效降糖药物如利拉鲁肽的研发。
本发明的另一目的在于提供所述制备脂肪酸衍生物的方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现:一种制备脂肪酸衍生物的方法,包括如下步骤:
(1)将长链脂肪酸A和N-羟基琥珀酰亚胺反应,得到如式B所示的长链脂肪酸琥珀酰亚胺酯;
(2)将式B所示长链脂肪酸琥珀酰亚胺酯与L-谷氨酸1-苄酯反应,得到如式C所示长链脂肪酰基-L-Glu(OSu)-OBn;
(3)将式C所示长链脂肪酰基-L-Glu(OSu)-OBn与N-羟基琥珀酰亚胺反应的,得到如式D所示长链脂肪酰基-L-Glu(OSu)-OBn;
(4)将式D所示长链脂肪酰基-L-Glu(OSu)-OBn的苄基去除,得到如式F所示长链脂肪酸衍生物;
其中,n为6~35的整数,优选的,n为6~20,进一步优选的n为6~10。
进一步的,步骤(1)中所述的N-羟基琥珀酰亚胺的用量与所述的长链脂肪酸A的摩尔比为1~1.5:1;优选摩尔比为1~1.2:1;更优选为1~1.1:1。
进一步的,步骤(2)中所述的L-谷氨酸-1-苄酯的用量按其与式B所示的长链脂肪酸琥珀酰亚胺酯摩尔比为1~1.5:1;优选为1~1.2:1;更优选为1~1.1:1。
进一步的,步骤(3)中所述的N-羟基琥珀酰亚胺的用量与式C所示长链脂肪酰基-L-Glu(OSu)-OBn的摩尔比为1~1.5:1;优选为1~1.2:1。
进一步的,步骤(4)中长链脂肪酰基-L-Glu(OSu)-OBn中苄基的去除是通过所述的长链脂肪酰基-L-Glu(OSu)-OBn与甲酸铵或氢气在钯碳催化下反应;优选的,是在7.5%钯碳或10%钯碳与甲酸铵联合催化下反应。
进一步的,步骤(4)中所述的甲酸铵的用量与长链脂肪酰基-L-Glu(OSu)-OBn的摩尔比为1~3:1;优选为2~3:1。
进一步的,步骤(4)中所述的钯碳的用量与甲酸铵的质量比为0.1~0.5:1;优选为0.2~0.3:1。
本发明所述的方法,为了降低整个反应过程的杂质,增加产物的得率和提高产物的纯度,可以在每得到一个产物时,将未参与反应的物质去除。
在本发明的一种实施例中,本发明步骤(1)具体为:将长链脂肪酸A溶解于溶剂A中,降温至-25℃~-15℃,加入N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)和N,N-二环己基碳二亚胺(DCC),-20℃~-10℃下继续反应1~3小时,恢复至15~30℃继续反应3~16小时,过滤除去沉淀,减压蒸馏除去溶剂得到的固体用溶剂B溶解再次过滤,并将滤液用水和饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥过滤,减压蒸馏除去溶剂后用溶剂F加热溶解,降温至20~30℃重结晶过滤得后用溶剂F加热溶解,降温至20~30℃重结晶过滤得到式B长链脂肪酸琥珀酰亚胺酯。
在本发明的一种实施例中,本发明步骤(2)具体为:将式B长链脂肪酸琥珀酰亚胺酯与L-谷氨酸-1-苄酯溶解于溶剂C中,在有机碱存在的条件下过夜搅拌2~4h,冷却,加入饱和硫酸氢钠水溶液,加入溶剂D萃取两次,合并有机相并依次用盐酸溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥过滤,将滤液减压蒸馏,得到式C长链脂肪酸酰基-L-Glu(OSu)-OBn。
在本发明的一种实施例中,本发明步骤(3)具体为:将式C长链脂肪酰基-L-Glu(OSu)-OBn溶解于溶剂E中,降温至-20℃~-10℃,加入N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)和N,N-二环己基碳二亚胺(DCC),于-20℃~-10℃下继续反应1~3小时,恢复至15~30℃反应3~16小时,过滤除去沉淀,减压蒸馏除去溶剂,得到的固体用乙酸乙酯溶解再次过滤,并将滤液用水和饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥过滤,减压蒸馏除去溶剂后用溶剂F加热溶解,降温至20~30℃重结晶过滤得到式D长链脂肪酰基-L-Glu(OSu)-OBn。
在本发明的一种实施例中,本发明步骤(4)具体为:将式D长链脂肪酰基-L-Glu(OSu)-OBn溶于溶剂G中,加入甲酸铵和钯碳,将该混合物搅拌反应3~6小时,搅拌温度为15~30℃,然后过滤;从溶剂F中重结晶,过滤得到式F长链脂肪酸衍生物。
本发明所用的溶剂A-G是用于溶解或提纯用的,其用量和使用次数可以不限。但从成本和达到的效果考虑,优选的可以限定溶剂A-G的用量。
优选的,步骤1)中所述的溶剂A优选为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或乙腈中的一种或至少两种;优选为二氯甲烷。
优选的,所述的溶剂A的用量按其与所述的长链脂肪酸体积质量比为10~50mL:1g记算;优选为19~21mL:1g计算。
优选的,步骤1)中所述的N,N-二环己基碳二亚胺的用量按其与所述的长链脂肪酸摩尔比为1~1.5:1,优选为1~1.2:1,更优选为1~1.1:1。
优选的,步骤1)中所述的降温的温度优选为-20℃~-10℃,更优选为-20℃。
优选的,步骤1)中所述的恢复至15~30℃继续反应的时间优选为12~16小时。
优选的,步骤1)中所述所用的溶剂B优选为乙酸乙酯、二氯甲烷或正庚烷中的一种或至少两种,优选为乙酸乙酯。
优选的,步骤1)中所述的重结晶中所用的溶剂F优选为正庚烷、石油醚或乙酸乙酯中的一种或至少两种,优选为正庚烷。
优选的,步骤2)中所述的溶剂C优选为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种;优选为N,N-二甲基甲酰胺。
优选的,步骤2)中所述的溶剂C的用量按其与所述的长链脂肪酸琥珀酰亚胺酯体积质量比为10~50mL:1g计算,优选按19~21mL:1g计算。
优选的,步骤2)中所述的有机碱优选为一乙胺,二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶或哌啶中的一种或至少两种;优选为N,N-二异丙基乙胺。
优选的,步骤2)所述的有机碱的用量按其与所述的长链脂肪酸琥珀酰亚胺酯摩尔比为1~2:1计算;优选按1.2~1.5:1计算;更优选按1.5:1计算。
优选的,步骤2)所述溶剂D优选为乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种或至少两种,优选为乙酸乙酯。
优选的,步骤2)所述溶剂D的用量按其与所述的长链脂肪酸琥珀酰亚胺酯体积质量比为10~50mL:1g计算,优选按19~21mL:1g计算。
优选的,步骤2)中所述的盐酸溶液的浓度为0.1~0.2M,优选为0.2M。
优选的,步骤3)中所述的溶剂E优选为四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种或至少两种;优选为二氯甲烷。优选的,步骤3)所述的溶剂E的用量按其与所述的长链脂肪酰基-L-Glu-OBn体积质量比为10~50mL:1g计算;优选为按19~21mL:1g计算。
优选的,步骤3)中所述的降温的温度优选为-20℃~-15℃,更优选为-20℃。
优选的,步骤3)中所述的恢复至15~30℃继续反应的时间优选为12~16小时。
优选的,步骤3)中所述的N,N-二环己基碳二亚胺的用量按其与所述的长链脂肪酰基-L-Glu-OBn摩尔比为1~1.5:1计算,优选1~1.2:1计算,更优选为按1.1:1计算。
优选的,步骤3)中所述的重结晶中所用的溶剂F优选为正庚烷、石油醚或乙酸乙酯中的一种或至少两种,优选为正庚烷。
优选的,步骤4)中所述的甲酸铵的用量按其与所述的长链脂肪酰基-L-Glu(OSu)-OBn的摩尔比为1~3:1计算;优选为2~3:1计算;更优选为按2.7:1计算。
优选的,步骤4)中所述的钯碳为10%Pd/C,进一步优选的,10%Pd/C的用量按其与所述的甲酸铵的重量比为0.1~0.5:1计算;优选为0.2~0.3:1计算;更优选为按0.22:1计算。
优选的,步骤4)中所述的搅拌反应的温度为25℃。
优选的,步骤4)中所述的搅拌反应的时间为4~5小时。
优选的,步骤4)中所述的溶剂F优选为正庚烷、石油醚或乙酸乙酯中的至少两种形成的混合溶剂;优选为乙酸乙酯和正庚烷混合得到的溶剂;更优选为乙酸乙酯和正庚烷按体积比1:3~6混合得到的溶剂;最优选为乙酸乙酯和正庚烷按体积比1:4~5混合得到的溶剂。
优选的,步骤4)中所述的溶剂G优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、丙酮中的一种或至少两种,优选为丙酮。
优选的,步骤4)所述的溶剂G的用量优选按其与所述的长链脂肪酰基-L-Glu-OBn体积质量比10~50mL:1g计算,更优选为按9~11mL:1g计算。
所述制备脂肪酸衍生物的方法特别适合用于制备GLP-1类似物。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果:
(一)本发明提供的制备方法的路线操作简便,质量可控,适合工业放大生产。
(二)本发明第三步合成中间体D的工艺中采用了N-羟基琥珀酰亚胺/二环己基碳二亚胺代替2-琥珀酰亚胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TSTU),同样经济可行。
(三)本发明第四步脱苄酯产物F后续操作简单可行,产品质量可控,可以直接通过蛋白修饰技术用于制备高纯度的GLP-1类似物。
(四)本发明采用甲酸铵与钯碳催化脱除苄基,避免了使用高压氢气的危险,同时得到的最终产物纯度和收率都优于现有的技术。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述,但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
一、棕榈酸琥珀酰亚胺酯的制备
将棕榈酸(100g,390.0mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(2000ml),-10℃条件下分别加入N-羟基琥珀酰亚胺(49.3g,429.0mmol)和二环己基碳二亚胺(88.5g,429.0mmol),-10℃继续反应2小时,恢复室温(25℃)搅拌过夜。抽滤,滤液减压浓缩,向浓缩残余物中加入二氯甲烷2000mL,依次用1000mL饱和的碳酸氢钠洗涤,1000mL水洗3次,1000mL饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸馏去除二氯甲烷,得到白色固体残余物,向其中加入正庚烷重结晶,过滤收集滤饼,用正庚烷(300ml)洗涤滤饼,收集滤饼(即为棕榈酸琥珀酰亚胺酯),减压干燥至恒重,重量103g,收率:75%,HPLC纯度:99.2%。
ESI-MS m/z:354.3[M+H]+,与理论值符合。
二、棕榈酰基-L-Glu(OBn)-OH的制备
取棕榈酸琥珀酰亚胺酯(50g,141.4mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1000ml),依次加入L-谷氨酸α-苄酯(36.9g,155.5mmol)、N,N-二异丙基乙胺(35.2ml,212.1mmol),室温搅拌过夜。减压蒸干溶剂N,N-二甲基甲酰胺,得残余油状物用乙酸乙酯(1000ml)溶解。依次用0.2M HCl(500mL)、纯化水(500mL)和饱和食盐水(500mL)洗涤,无水硫酸钠干燥后过滤,减压蒸干溶剂后为粘稠油状物(即为棕榈酰基-L-Glu-OBn粗品),加入乙酸乙酯(50mL),在50℃左右加入正庚烷(500mL),于室温下搅拌2h,抽滤,少量正庚烷淋洗,干燥至恒重,白色固体重量56.7g,收率:82%,HPLC纯度:98.8%。
ESI-MS m/z:476.6[M+H]+,与理论值符合。
三、棕榈酰基-L-Glu(OBn)-OSu的制备
将棕榈酰基-L-Glu-OBn(20g,42.0mmol)在冰浴下溶于N,N-二甲基甲酰胺(400ml),-20℃条件下分别加入N-羟基琥珀酰亚胺(5.8g,50.4mmol)和二环己基碳二亚胺(10.4g,50.4mmol),-20℃继续反应2小时,恢复至室温搅拌过夜。抽滤,减压蒸干溶剂得到油状物。向浓缩残余物中加入二氯甲烷400mL,依次用200mL饱和的碳酸氢钠洗涤,200mL水洗3次,200mL饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸馏去除二氯甲烷,得到白色固体残余物,向其中加入正庚烷(200mL)重结晶,过滤收集滤饼,用正庚烷(300ml)洗涤滤饼,收集滤饼(即为棕榈酸琥珀酰亚胺酯),减压干燥至恒重,得到棕榈酰基-L-Glu(OSu)-OBn,重量20.9g,收率:87%,HPLC纯度:99.2%。
ESI-MS m/z:573.3[M+H]+,与理论值符合。
四、棕榈酰基-L-GluOSu的制备
取棕榈酰基-L-Glu(OSu)-OBn(10.0g,17.5mmol)溶解于丙酮(200mL),加入甲酸铵(3.0g),10%Pb/C(0.6g),室温下搅拌,2h后过滤反应液,少量丙酮淋洗,合并滤液并在真空下蒸发,得到油状残余物。向残余物中加入二氯甲烷(200mL),依次用饱和碳酸氢钠溶液(100mL),纯化水(100mL),饱和食盐水(100mL)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液在真空下蒸发至干,得到白色固体残余物。向其中加入乙酸乙酯(50mL)、正庚烷(100mL),在室温下搅拌1h后抽滤,30℃下减压干燥,得到白色固体(即为棕榈酰基-L-Glu(OSu)-OH),重量7.2g,收率:85%,HPLC纯度:98.5%。
ESI-MS m/z:483.6[M+H]+,与理论值符合。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的制备脂肪酸衍生物的方法,其特征在于,步骤(1)中所述的N-羟基琥珀酰亚胺的用量与所述的长链脂肪酸A的摩尔比为1~1.5:1;优选摩尔比为1~1.2:1;更优选为1~1.1:1。
3.根据权利要求1所述的制备脂肪酸衍生物的方法,其特征在于,步骤(2)中所述的L-谷氨酸-1-苄酯的用量按其与式B所示的长链脂肪酸琥珀酰亚胺酯摩尔比为1~1.5:1;优选为1~1.2:1;更优选为1~1.1:1。
4.根据权利要求1所述的制备脂肪酸衍生物的方法,其特征在于,步骤(3)中所述的N-羟基琥珀酰亚胺的用量与式C所示长链脂肪酰基-L-Glu(OSu)-OBn的摩尔比为1~1.5:1;优选为1~1.2:1。
5.根据权利要求1所述的制备脂肪酸衍生物的方法,其特征在于,步骤(4)中长链脂肪酰基-L-Glu(OSu)-OBn中苄基的去除是通过所述的长链脂肪酰基-L-Glu(OSu)-OBn与甲酸铵或氢气在钯碳催化下反应;优选的,是在7.5%钯碳或10%钯碳与甲酸铵联合催化下反应;进一步优选的,甲酸铵的用量与长链脂肪酰基-L-Glu(OSu)-OBn的摩尔比为1~3:1;优选为2~3:1;进一步优选的,钯碳的用量与甲酸铵的质量比为0.1~0.5:1;优选为0.2~0.3:1。
6.根据权利要求1所述的制备脂肪酸衍生物的方法,其特征在于,步骤(1)具体为:将长链脂肪酸A溶解于溶剂A中,降温至-25℃~-15℃,加入N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)和N,N-二环己基碳二亚胺(DCC),-20℃~-10℃下继续反应1~3小时,恢复至15~30℃继续反应3~16小时,过滤除去沉淀,减压蒸馏除去溶剂得到的固体用溶剂B溶解再次过滤,并将滤液用水和饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥过滤,减压蒸馏除去溶剂后用溶剂F加热溶解,降温至20~30℃重结晶过滤得后用溶剂F加热溶解,降温至20~30℃重结晶过滤得到式B长链脂肪酸琥珀酰亚胺酯;优选的,步骤1)中所述的溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或乙腈中的一种或至少两种;优选为二氯甲烷;优选的,溶剂B为乙酸乙酯、二氯甲烷或正庚烷中的一种或至少两种,优选为乙酸乙酯;优选的,溶剂F为正庚烷、石油醚或乙酸乙酯中的一种或至少两种,优选为正庚烷。
7.根据权利要求1所述的制备脂肪酸衍生物的方法,其特征在于,步骤(2)具体为:将式B长链脂肪酸琥珀酰亚胺酯与L-谷氨酸-1-苄酯溶解于溶剂C中,在有机碱存在的条件下过夜搅拌2~4h,冷却,加入饱和硫酸氢钠水溶液,加入溶剂D萃取两次,合并有机相并依次用盐酸溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥过滤,将滤液减压蒸馏,得到式C长链脂肪酸酰基-L-Glu(OSu)-OBn;优选的,溶剂C为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种;优选为N,N-二甲基甲酰胺;优选的,有机碱为一乙胺,二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶或哌啶中的一种或至少两种;优选为N,N-二异丙基乙胺;优选的,有机碱的用量按其与所述的长链脂肪酸琥珀酰亚胺酯摩尔比为1~2:1计算;优选按1.2~1.5:1计算;更优选按1.5:1计算;优选的,溶剂D为乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种或至少两种,优选为乙酸乙酯。
8.根据权利要求1所述的制备脂肪酸衍生物的方法,其特征在于,步骤(3)具体为:将式C长链脂肪酰基-L-Glu(OSu)-OBn溶解于溶剂E中,降温至-20℃~-10℃,加入N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)和N,N-二环己基碳二亚胺(DCC),于-20℃~-10℃下继续反应1~3小时,恢复至15~30℃反应3~16小时,过滤除去沉淀,减压蒸馏除去溶剂,得到的固体用乙酸乙酯溶解再次过滤,并将滤液用水和饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥过滤,减压蒸馏除去溶剂后用溶剂F加热溶解,降温至20~30℃重结晶过滤得到式D长链脂肪酰基-L-Glu(OSu)-OBn;优选的,溶剂E为四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种或至少两种;优选为二氯甲烷;优选的,降温的温度优选为-20℃~-15℃,更优选为-20℃;优选的,溶剂F为正庚烷、石油醚或乙酸乙酯中的一种或至少两种,优选为正庚烷。
9.根据权利要求1所述的制备脂肪酸衍生物的方法,其特征在于,步骤(4)具体为:将式D长链脂肪酰基-L-Glu(OSu)-OBn溶于溶剂G中,加入甲酸铵和钯碳,将该混合物搅拌反应3~6小时,搅拌温度为15~30℃,然后过滤;从溶剂F中重结晶,过滤得到式F长链脂肪酸衍生物;优选的,步骤4)中所述的甲酸铵的用量按其与所述的长链脂肪酰基-L-Glu(OSu)-OBn的摩尔比为1~3:1计算;优选为2~3:1计算;更优选为按2.7:1计算;优选的,所述的钯碳为10%Pd/C,进一步优选的,10%Pd/C的用量按其与所述的甲酸铵的重量比为0.1~0.5:1计算;优选为0.2~0.3:1计算;更优选为按0.22:1计算;优选的,搅拌反应的温度为25℃,搅拌反应的时间为4~5小时;优选的,步骤4)中所述的溶剂F优选为正庚烷、石油醚或乙酸乙酯中的至少两种形成的混合溶剂;优选为乙酸乙酯和正庚烷混合得到的溶剂;更优选为乙酸乙酯和正庚烷按体积比1:3~6混合得到的溶剂;最优选为乙酸乙酯和正庚烷按体积比1:4~5混合得到的溶剂;优选的,溶剂G为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、丙酮中的一种或至少两种,优选为丙酮。
10.权利要求1~9任一项方法制备的脂肪酸衍生物在制备GLP-1类似物中的应用。
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