CN115368344A - 组氨酸类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及组氨酸类衍生物及其制备方法和应用。本发明先通过叔丁氧羰基(Boc)对组氨酸的2‑氨基进行保护，再进行咪唑N的烷基化方法合成中间产物，接着与2‑氰基吡咯烷或3,3‑二氟吡咯烷酰化生成肽键，最后脱去Boc成盐，经四步反应合成了目标产物组氨酸类衍生物，不仅反应条件温和、合成路线简短，而且获得的目标产物纯度及收率均较高。本发明首次创造性的设计合成出一类结构新颖的组氨酸类衍生物，其在本领域和现有文献中尚未被报道，且其中的较多化合物表现出对正常小鼠有降糖活性，可在制备治疗和/或预防Ⅱ型糖尿病的药物中应用。本发明所述组氨酸类衍生物的结构式如下：
Description
技术领域
本发明属于二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂开发技术领域，具体涉及组氨酸类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
糖尿病是目前严重危害人类健康的重大疾病之一，且发病率仍在逐年攀升，据世界卫生组织预测：全球糖尿病患者已达4.63亿人，到2045年，这一数字将增至7.0亿，其中90％以上的患者为Ⅱ型糖尿病。我国的糖尿病患者已逾1.3亿人，位居全球第二位。如果不及时治疗，将会产生严重的微血管并发症，给患者的生活带来影响。尽管糖尿病的发病因素尚不明确，但慢性高血糖、胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌相对不足等是糖尿病的主要特征。
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是由小肠L细胞分泌的一种肽类激素，属于一种肠促胰岛素。其生理功能包括：促进胰岛素分泌和生物合成；刺激胰岛β细胞增生分化，并抑制其凋亡；抑制胰高血糖素分泌；抑制胃肠的蠕动和胃液分泌，延迟胃排空，抑制食欲。但是，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)易被体内的二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)特异性降解而失去活性。所以，抑制DPP-Ⅳ可增加GLP-1的半衰期并延长其有利作用，进而改善糖尿病症状。
新近上市的丝氨酸蛋白酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂属于二线降糖药，通过抑制DPP-Ⅳ酶降解胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的活性，提高血液中GLP-1浓度，增强GLP-1的作用，实现降低血糖的目的。DPP-Ⅳ酶抑制剂，包括西格列汀、维格列汀等在临床应用中均表现出良好的降糖效果，具有保护胰岛细胞和脏器、血糖依赖性调节功能、不易引发低血糖和服用方便等优点。但上市后监测显示，西格列汀可引起严重的过敏反应以及出血性或坏死性急性胰腺炎；维格列汀有肝毒性报道。继续开展DPP-Ⅳ酶抑制剂的研究仍为糖尿病治疗药物的研究热点。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的技术问题，提供组氨酸类衍生物及其制备方法和应用。
第一方面，本发明提供组氨酸类衍生物及其生理可接受的盐，采用如下的技术方案：
组氨酸类衍生物及其生理可接受的盐，其结构式如下：
其中，R选自：
①甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、特戊基或羟乙基；
②环丙基、环丙甲基、环丁基、环丁甲基、环戊基、环戊甲基、环己基或环己甲基；
③苄基、苯基、有取代的苄基或有取代的苯基，其中取代基为单取代、二取代、三取代，取代基选用氟原子、氯原子、溴原子、甲氧基、叔丁基、甲酰胺基、羟基、羧基、氰基、三氟甲基；
④苯乙基或苯乙酰基；
⑤-CH2R4，其中R4为杂环，杂环选用呋喃、噻吩、吡啶及带有取代基的呋喃、噻吩或吡啶，其中取代基选用氟原子、氯原子或甲基；
R1选自氢，R2和R3选氟原子；
R1选氰基，R2和R3选氢原子或氟原子。
第二方面，本发明提供组氨酸类衍生物及其生理可接受的盐的制备方法，采用如下的技术方案：
组氨酸类衍生物及其生理可接受的盐的合成路线如下：
即首先通过叔丁氧羰基对组氨酸的氨基进行保护，再在强碱作用下与卤代烃反应合成中间产物III，接着与2-氰基吡咯烷或3,3-二氟吡咯烷在缩合剂T3P作用下合成化合物V，最后去保护基团并成盐合成了目标产物VI，式中R、R1、R2和R3的定义同结构式。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，所述组氨酸类衍生物及其生理可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
1)式Ⅰ化合物L-组氨酸作为起始原料放入两口瓶中，加入水和1,4-二氧六环，用4mol/L NaOH水溶液，调节反应混合物的pH为10-12，再加入二碳酸二叔丁酯，反应混合物在常温条件下搅拌9-12小时，减压浓缩反应混合物，加水适量，用KHSO4饱和水溶液(pH＝4)处理生成式Ⅱ所示化合物，减压去除溶剂，用乙酸乙酯萃取残留物得到式Ⅱ所示化合物；
2)N-烷基化反应：NaH用无水的苯洗涤后在真空状态下干燥至粉末状态，在N2保护下，再加入式Ⅱ所示化合物，降温至-5℃-25℃后缓慢滴入无水的DMF或CH3CN反应30-60分钟，再加入卤代烃，保持-0℃-25℃反应5～10小时，加入甲醇适量淬灭反应，除去溶剂后柱层析[洗脱剂V(DCM):V(CH3OH)＝5-9:1]，得到固体化合物Ⅲ；其中，NaH为强碱，DMF和CH3CN为反应溶剂，卤代烃作为烷化剂，甲醇作为反应终止试剂；
3)缩合反应：惰性气体保护下，加入式Ⅲ所示化合物，再加入式IV所示化合物，无水吡啶，无水乙腈和无水乙酸乙酯，在-5℃下，搅拌10-30分钟，加入T3P，在0-20℃下反应10-20小时，除去溶剂，残留物加二氯甲烷和水分液，水层用饱和碳酸氢钠调pH至7，再用二氯甲烷萃取，合并有机层后用饱和碳酸氢钠洗涤至中性，梯度洗脱，得到式V所示化合物；其中，酰胺键合成中使用T3P作为缩合剂，反应未见有构型翻转现象；
4)脱保护反应：式V所示化合物溶于无水二氯甲烷中，低温下滴加三氟乙酸，继续低温反应30-60分钟至反应完毕，反应结束后浓缩至适量后加入无水乙醚产生白色沉淀，沉淀完全后，无水乙醚洗涤沉淀两次，得到的产品抽真空干燥得到式VI所示化合物。
优选的，步骤1)中，所述L-组氨酸与二碳酸二叔丁酯的用量比例为1mmol：2mmol。
优选的，步骤2)中，所述NaH、式Ⅱ所示化合物及卤代烃的用量比例为3mmol：1mmol：(2～3)mmol。
优选的，步骤2)中，柱层析前，用油泵减压蒸馏除去反应溶剂DMF或减压浓缩除去反应溶剂CH3CN。
优选的，步骤3)中，所述式Ⅲ所示化合物、式IV所示化合物及T3P的用量比例为1mmol：1.1mmol：1.2mL。
优选的，步骤3)中，采用柱层析[洗脱剂V(DCM):V(CH3OH)＝100:1至10:1]进行梯度洗脱。
第三方面，本发明提供组氨酸类衍生物及其生理可接受的盐的应用，采用如下的技术方案：
组氨酸类衍生物及其生理可接受的盐在制备治疗和/或预防Ⅱ型糖尿病的药物中的应用。
本发明具有以下有益效果：
1)本发明首次创造性的设计合成出一类结构新颖的组氨酸类衍生物，其在本领域和现有文献中尚未被报道。
2)本发明通过1H-NMR、13C-NMR、元素分析及LC-MS等表征手段确定了上述组氨酸类衍生物的结构，并证实了所陈述的方法能成功制备目标产物，即组氨酸类衍生物。
3)本发明提供的组氨酸类衍生物的制备方法，不仅反应条件温和，合成路线简短，利于操作及工业化生产，而且能获得纯度及收率均较高的目标产物组氨酸类衍生物。
4)本发明先通过叔丁氧羰基(Boc)对组氨酸的2-氨基进行保护，再进行咪唑N的烷基化方法合成中间产物，接着与2-氰基吡咯烷或3,3-二氟吡咯烷酰化生成肽键，最后脱去Boc成盐，经四步反应合成了目标产物；在形成肽键时采用T3P为缩合剂，后处理简单，产率高，产品纯度高，无消旋现象。
5)本发明通过正常大鼠口服葡萄糖耐量的影响实验，证实了目标产物组氨酸类衍生物中的较多化合物均对正常小鼠有降糖活性，尤其是1-(Nτ-丙基-L-组胺酰)-(2S)-氰基-吡咯烷三氟乙酸盐(VI3)对正常大鼠有明显的降糖效果。
附图说明
图1为本发明所述GLP-1(7-36)的氨基酸序列结构图。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
除非另有说明，本发明采用的原料及设备为本技术领域常规原料及设备(常规市售品)，皆可于市场购得。
研究表明GLP-1(7-36)是一个有30个氨基酸序列的多肽，其氨基酸序列结构图见图1。DPP-Ⅳ酶只是丝氨酸蛋白酶家族中的一员。在这个大家庭里面，还有DPP-Ⅷ，DPP-Ⅸ等同工酶，这些酶的结构与DPP-Ⅳ有许多相似性，对这些酶的抑制可能会导致其他组织的病理学改变或死亡。同时，DPP-Ⅳ酶还有其他的生理相关底物，对DPP-Ⅳ的抑制可能会导致某些活性底物的表达水平发生改变，从而产生一些副作用。
在毗邻GLP-1(7-36)的裂解部位N-氨基末端有较特殊的组氨酸结构。这是GLP-1(7-36)在裂解部分不同于其他DPP-4裂解底物的地方。组氨酸与其他氨基酸的区别在于氨基酸的侧基是一个咪唑基团，不同的地方预示着其相互作用力的不同，基于此，发明人针对GLP-1(7-36)在裂解部分的组氨酸特殊性，在咪唑基团上进行结构改造合成一类组氨酸衍生物的DPP-4抑制剂，希望能够更专一的抑制DPP-4裂解GLP-1(7-36)。初步的药理实验表明：目标产物组氨酸类衍生物中的较多化合物可在制备治疗和/或预防Ⅱ型糖尿病的药物中应用。
实施例1
Nα-Boc-L-组氨酸(Ⅱ)的制备：
L-组氨酸(1mmol)放入两口瓶中，加入水和1,4-二氧六环(2mL:3mL)。用4mol/LNaOH水溶液，调节反应混合物的pH为12，再加入二碳酸二叔丁酯(2mmol)。反应混合物在常温条件下搅拌12小时。对含有Boc-L-组氨酸-O-Na+的反应混合物进行浓缩，用KHSO4饱和水溶液(pH＝4)处理生成Boc-L-组氨酸。减压去除溶剂，用乙酸乙酯萃取残留物得到Boc-L-组氨酸(重量0.21g，以L-组氨酸计，收率81％)。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ1.41(s，9H)，2.9～3.15(dd，2H)，4.21(dd，H)，7.14(s，1H)，8.17(s，1H)。Anal.calcd for C11H17N3O4:C,51.76；H,6.71；N,16.46.Found C,51.46；H,6.78；N,16.56.
实施例2
Nα-Boc-Nτ-甲基-L-组氨酸(III1)的制备：
NaH(60％悬浮液，11.7mmol，0.468g)放入两口瓶中，用无水的苯(2×10mL)洗涤，在真空状态下干燥至粉末状态。N2保护下，加入Nα-Boc-L-组氨酸(3.9mmol，1.0153g)至两口瓶中，再将两口瓶放入低温浴槽，降温至-15℃，用恒压滴液漏斗缓慢滴入无水的DMF或CH3CN(20ml)，在-15℃反应30分钟。加入碘甲烷(7.8mmol)到两口瓶中，保持-5℃反应5小时，加入甲醇(5mL)淬灭反应，用油泵减压蒸馏除去DMF或减压浓缩除去CH3CN。柱层析[洗脱剂V(DCM):V(CH3OH)＝9:1]，得到固体。
产品重量0.85g，以Nα-Boc-L-组氨酸计，收率80％。1H NMR(400MHz，D2O)：δ1.41(s，9H)，2.88～2.94(dd，2H)，3.80(s，3H)，4.12～4.17(m，2H)，7.12(s，1H)，8.13(s，1H)。Anal.calcd for C12H19N3O4:C,53.52；H,7.11；N,15.60.Found C,53.38；H,7.21；N,15.56.
实施例3
Nα-Boc-Nτ-乙基-L-组氨酸(III2)的制备：
操作过程同实施例2，区别仅在于烷化剂用溴乙烷(7.8mmol)替代了碘甲烷。产品重量0.24g，以Nα-Boc-L-组氨酸计，收率22％。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ8.39(s，1H)，7.24(s，1H)，4.12～4.17(m，2H)，2.9～3.15(dd，2H)，1.44～1.47(t，3H),1.37(s，9H)。Anal.calcd for C13H21N3O4:C,55.11；H,7.47；N,14.83.Found C,55.08；H,7.21；N,14.56.
实施例4
Nα-Boc-Nτ-丙基组氨酸(III3)的制备：
操作过程同实施例2，区别仅在于烷化剂用溴丙烷(7.8mmol)替代了碘甲烷。产品重量0.47g，以Nα-Boc-L-组氨酸计，收率41％。
1H NMR(400MHz,D2O)δ:8.02(s,1H),7.09(s,1H),4.13(dd,J＝9.4,4.0Hz,1H),3.98(t,J＝6.9Hz,2H),3.09(dd,J＝21.0,9.6Hz,1H),2.82(dd,J＝14.6,9.7Hz,1H),1.86–1.69(m,2H),1.34(s,9H),0.82(t,J＝7.4Hz,3H)。Anal.calcd for C14H23N3O4:C,56.55；H,7.80；N,14.13.Found C,56.38；H,7.91；N,14.26.
实施例5
Nα-Boc-Nτ-异丙基组氨酸(III4)的制备：
操作过程同实施例2，区别仅在于烷化剂用溴异丙烷(7.8mmol)替代了碘甲烷。产品重量0.39g，以Nα-Boc-L-组氨酸计，收率34％。
1H NMR(400MHz,D2O)δ:8.54(s,1H),7.35(s,1H),4.56(dt,J＝13.3,6.6Hz,1H),4.18(dd,J＝9.5,4.4Hz,1H),3.25–3.10(m,1H),2.91(dd,J＝15.1,9.6Hz,1H),1.50(d,J＝6.7Hz,6H),1.36(s,9H)。Anal.calcd for C14H23N3O4:C,56.55；H,7.80；N,14.13.Found C,56.38；H,7.90；N,14.29.
实施例6
Nα-Boc-Nτ-丁基组氨酸(III5)的制备：
操作过程同实施例2，区别仅在于烷化剂用溴丁烷(7.8mmol)替代了碘甲烷。产品重量0.78g，以Nα-Boc-L-组氨酸计，收率65％。
1H NMR(400MHz,D2O):δ8.38(s,1H),7.23(s,1H),4.17(dd,J＝9.5,4.0Hz,1H),4.11(t,J＝7.0Hz,2H),3.15(t,J＝18.6Hz,1H),2.89(dd,J＝16.6,11.6Hz,1H),1.87–1.72(m,2H),1.36(s,9H),1.27(dt,J＝14.6,7.4Hz,2H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H)。Anal.calcdfor C15H25N3O4:C,57.86；H,8.09；N,13.49.Found C,57.67；H,8.15；N,13.40.
实施例7
Nα-Boc-Nτ-仲丁基组氨酸(III6)的制备：
操作过程同实施例2，区别仅在于烷化剂用溴仲丁烷(7.8mmol)替代了碘甲烷。产品重量0.35g，以Nα-Boc-L-组氨酸计，收率29％。
1H NMR(400MHz,D2O):δ8.70(s,1H),7.42(s,1H),4.41(dd,J＝13.5,6.8Hz,1H),4.23(dd,J＝9.7,4.5Hz,1H),3.26(d,J＝14.6Hz,1H),2.98(ddd,J＝35.3,19.8,18.2Hz,1H),1.87(dqt,J＝21.9,14.7,7.5Hz,2H),1.55(d,J＝6.8Hz,3H),1.41(s,9H),0.84(t,J＝7.4Hz,3H)。Anal.calcd for C15H25N3O4:C,57.86；H,8.09；N,13.49.Found C,57.77；H,8.19；N,13.36.
实施例8
1-(Nα-Boc-Nτ-甲基-L-组胺酰)-(2S)-氰基吡咯烷(V1)的制备：
在氮气保护下，100mL四口瓶中加入Nα-Boc-Nτ-CH3--L-组氨酸(1mmol)，再加入(R)-2-氰基吡咯烷对甲基苯磺酸盐(0.2951g，1.1mmol)，无水吡啶(0.32mL)，无水乙腈(1.6mL)和无水乙酸乙酯(0.8mL)，在-5℃下，搅拌10分钟，加入T3P(50％DMF溶液，1.2mL)。在0℃下反应20小时，减压蒸馏，除去溶剂，残留物加二氯甲烷(20mL)和水(20mL)分液，水层用饱和碳酸氢钠调pH至7，有机层用饱和碳酸氢钠(10mL)洗涤，合并水层。水层用二氯甲烷萃取(3×40mL)，合并有机层。柱层析[洗脱剂V(DCM):V(CH3OH)＝100：1至10:1]，梯度洗脱，产品为固体，易于吸潮。得到产品0.33g，以Nα-Boc-Nτ-CH3-L-组氨酸计，收率95.1％。V系列化合物的收率以相应的化合物III系列理论产率计算。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.31(s,1H),6.70(s,1H),5.41(d,J＝7.6Hz,1H),4.69-4.64(1H+1H),3.60(s,3H),3.62–3.50(m,1H),3.50–3.38(m,1H),3.00–2.88(m,2H),2.17–1.83(m,4H),1.39(s,9H)。Anal.calcdfor C17H25N5O4:C,58.77；H,7.25；N,20.16.Found C,58.63；H,7.29；N,20.13.
实施例9
1-(Nα-Boc-Nτ-乙基-L-组胺酰)-(2S)-氰基吡咯烷(V2)的制备：
操作过程同实施例8，仅用III2替代III1。得产品重量0.32g，收率90.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41(s,1H),6.78(s,1H),5.41(d,J＝7.8Hz,1H),4.72(dt,J＝15.9,5.3Hz,2H),4.02–3.88(m,2H),3.72–3.58(m,1H),3.52–3.40(m,1H),3.06–2.84(m,2H),2.26–1.86(m,6H),1.46–1.41(m,11H),1.43(s,5H)。Anal.calcd forC18H27N5O4:C,59.81；H,7.53；N,19.38.Found C,C,59.69；H,7.58；N,19.34.
实施例10
1-(Nα-Boc-Nτ-丙基-L-组胺酰)-(2S)-氰基吡咯烷(V3)的制备：
操作过程同实施例8，仅用III3替代III1。得产品重量0.33g，收率89.3％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.83～0.87(t，3H)，1.36(s，9H)，1.70～1.75(m，2H)，1.88～2.02(m，2H)，2.04～2.13(m，2H)，2.89～2.91(d，2H)，3.38～3.61(m，2H)，3.77～3.80(m，2H)，4.65～4.68(m，1H)，5.44～5.46(d，1H)，6.71(s，1H)，7.33(s，1H)。Anal.calcdfor C19H29N5O4:C,60.78；H,7.79；N,18.65.Found C,60.67；H,7.84；N,18.57.
实施例11
1-(Nα-Boc-Nτ-异丙基-L-组胺酰)-(2S)-氰基吡咯烷(V4)的制备：
操作过程同实施例8，仅用III4替代III1。得产品重量0.34g，收率91.9％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.39(s，9H)，1.42～1.45(m，6H)，1.87～2.04(m，2H)，2.07～2.17(m，2H)，2.92～2.94(d，2H)，3.37～3.62(m，2H)，4.22～4.29(m，1H)，4.68～4.71(m，1H)，5.40～5.42(d，1H)，6.79(s，1H)，7.43(s，1H)。Anal.calcd for C19H29N5O4:C,60.78；H,7.79；N,18.65.Found C,60.69；H,7.82；N,18.55.
实施例12
1-(Nα-Boc-Nτ-丁基-L-组胺酰)-(2S)-氰基吡咯烷(V5)的制备：
操作过程同实施例8，仅用III5替代III1。得产品重量0.33g，收率86.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.89～0.93(t，3H)，1.24～1.33(m，2H)，1.40(s，9H)，1.68～1.75(m，2H)，1.92～2.04(m，2H)，2.13～2.19(m，2H)，2.92～2.94(d，2H)，3.41～3.68(m，2H)，3.83～3.87(m，2H)，4.69～4.72(m，1H)，5.38～5.40(d，1H)，6.74(s，1H)，7.36(s，1H)。Anal.calcd for C20H31N5O4:C,61.67；H,8.02；N,17.98.Found C,61.52；H,8.12；N,17.77.
实施例13
1-(Nα-Boc-Nτ-仲丁基-L-组胺酰)-(2S)-氰基吡咯烷(V6)的制备：
操作过程同实施例8，仅用III6替代III1。得产品重量0.34g，收率87.9％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.77～0.81(t，3H)，1.38(s，9H)，1.40～1.43(m，3H)，1.69～1.74(m，2H)，1.88～2.05(m，2H)，2.06～2.19(m，2H)，2.91～2.94(m，2H)，3.35～3.65(m，2H)，3.91～3.98(m，1H)，4.68～4.71(m，1H)，5.41～5.45(d，1H)，6.75(s，1H)，7.40(s，1H)。Anal.calcd for C20H31N5O4:C,61.67；H,8.02；N,17.98.Found C,61.50；H,8.18；N,17.75.
实施例14
1-(Nα-Boc-Nτ-甲基-L-组胺酰)-3,3-二氟吡咯烷(V7)的制备：
在氮气保护下，100mL四口瓶中加入Nα-Boc-Nτ-CH3--L-组氨酸(1mmol)，再加入3,3-二氟吡咯烷(0.177g，1.1mmol)，无水吡啶(0.22mL)，无水乙腈(1.6mL)和无水乙酸乙酯(0.8mL)，在-5℃下，搅拌10分钟，加入T3P(50％DMF溶液，1.2mL)。在0℃下反应20小时，减压蒸馏，除去溶剂，残留物加二氯甲烷(20mL)和水(20mL)分液，水层用饱和碳酸氢钠调pH至7，有机层用饱和碳酸氢钠(10mL)洗涤，合并水层。水层用二氯甲烷萃取(3×40mL)，合并有机层。柱层析[洗脱剂V(DCM):V(CH3OH)＝100：1至10:1]，梯度洗脱，产品为固体，易于吸潮。得到产品0.29g，以Nα-Boc-Nτ-CH3-L-组氨酸计，收率84.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.22(s,1H),6.55(d,J＝10.0Hz,1H),5.47(br,1H),4.53(dd,J＝64.8,6.8Hz,1H),3.82–3.35(m,4H),3.52(s,3H),2.79–2.64(m,2H),2.18(ddd,J＝25.1,11.8,7.0Hz,2H),1.31(s,9H)。
实施例15
1-(Nα-Boc-Nτ-乙基-L-组胺酰)-3,3-二氟吡咯烷(V8)的制备：
操作过程同实施例14，仅用III2替代III1。得产品重量0.32g，收率85.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.88(s,1H),7.21(s,1H),6.55(d,J＝10.0Hz,1H),5.47(s,1H),4.51(dd,J＝64.8,6.8Hz,1H),3.81(d,J＝27.4Hz,1H),3.67–3.34(m,7H),2.79–2.63(m,6H),2.17(ddd,J＝25.1,11.8,7.0Hz,2H),1.29(s,10H)。
实施例16
1-(Nα-Boc-Nτ-丙基-L-组胺酰)-3,3-二氟吡咯烷(V9)的制备：
操作过程同实施例14，仅用III3替代III1。得产品重量0.35g，收率90.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.36(s,1H),6.68(d,J＝10.2Hz,1H),5.34(d,J＝9.1Hz,1H),4.80–4.49(m,1H),3.81(t,J＝7.1Hz,2H),4.00–3.47(m,4H),2.90(d,J＝7.0Hz,2H),2.44–2.13(m,2H),1.83–1.69(m,2H),1.42(d,J＝1.4Hz,9H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例17
1-(Nα-Boc-Nτ-异丙基-L-组胺酰)-3,3-二氟吡咯烷(V10)的制备：
操作过程同实施例14，仅用III4替代III1。得产品重量0.34g，收率87.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42(s,1H),6.74(s,1H),5.44–5.31(m,1H),4.64(ddd,J＝73.9,14.8,7.7Hz,1H),4.31–4.18(m,1H),3.94–3.38(m,4H),2.98–2.77(m,2H),2.43–2.09(m,2H),1.42(d,J＝7.2Hz,6H),1.40(s,9H)。
实施例18
1-(Nα-Boc-Nτ-丁基-L-组胺酰)-3,3-二氟吡咯烷(V11)的制备：
操作过程同实施例14，仅用III5替代III1。得产品重量0.34g，收率86.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34(s,1H),6.68(s,1H),5.40–5.30(m,1H),4.79–4.48(m,1H),3.83(t,J＝7.1Hz,2H),3.99–3.48(m,4H),2.88(d,J＝7.2Hz,2H),2.43–2.13(m,2H),1.75–1.64(m,2H),1.41(s,9H),1.35–1.24(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例19
1-(Nα-Boc-Nτ-仲丁基-L-组胺酰)-3,3-二氟吡咯烷(V12)的制备：
操作过程同实施例14，仅用III6替代III1。得产品重量0.35g，收率88.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39(s,1H),6.71(s,1H),5.33-5.29(m,1H),4.75-4.55(m,1H),4.02–3.84(m,2H),3.77–3.41(m,3H),2.89(d,J＝1.1Hz,2H),2.38-2.22(m,2H),1.70(d,J＝6.9Hz,2H),1.40(s,12H),0.79(dd,J＝7.0,5.1Hz,3H)。
实施例20
1-(Nτ-甲基-L-组胺酰)-(2S)-氰基-吡咯烷三氟乙酸盐(VI1)的制备：
在氮气保护下，在50mL单口瓶中加入Nα-Boc-Nτ-甲基-L-组胺酰-(2S)-氰基吡咯烷(0.1735g,0.5mmol)，重蒸的无水二氯甲烷(3mL)，在-5℃下，用恒压滴液漏斗滴加TFA(1mL)，滴加完毕后在-5℃下继续反应30分钟，在室温条件下搅拌1小时。反应结束后减压蒸馏至约0.5mL，加入无水乙醚10mL，产生白色沉淀，低温充分静置，沉淀完全后，无水乙醚洗涤沉淀两次(5mL×2)，油泵抽真空干燥30分钟。产品为固体，易于吸潮。得产品重量0.13g，以Nα-Boc-Nτ-甲基-L-组胺酰-(2S)-氰基吡咯烷计，收率72.5％。VI系列化合物的收率以相应的化合物V系列理论产率计算。
1H NMR(400MHz,D2O_salt):δ8.76(s,1H),7.48(s,1H),4.92–4.84(m,1H),4.69(td,J＝6.8,1.1Hz,1H),3.92(s,3H),3.74(dd,J＝17.0,7.2Hz,1H),3.58–3.39(m,3H),2.47–2.25(m,2H),2.21–2.06(m,2H)；13C NMR(101MHz,D2O_salt):δ166.93(s),136.12(s),125.96(s),122.67(s),118.55(s),50.45(s),47.39(s),47.15(s),35.83(s),29.23(s),25.25(s),24.84(s).LC-MS(m/z)：246.15[M+H]+。
实施例21
1-(Nτ-乙基-L-组胺酰)-(2S)-氰基-吡咯烷三氟乙酸盐(VI2)的制备：
操作过程同实施例20，仅用V2替代V1，得产品重量0.14g，收率72.5％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.51～1.55(t，3H)，2.08～2.15(m，2H)，2.19～2.36(m，2H)，3.37～3.39(d，2H)，3.54～3.74(m，2H)，4.21～4.27(q，2H)，4.59～4.62(t，1H)，4.80～4.83(q，1H)，7.52(s，1H)，8.92(s，1H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)：δ15.46，26.18，26.86，30.72，45.91，48.02，48.07，51.70，119.33，122.28，128.56，136.60，167.84。LC-MS(m/z)：262.15[M+H]+。
实施例22
1-(Nτ-丙基-L-组胺酰)-(2S)-氰基-吡咯烷三氟乙酸盐(VI3)的制备：
操作过程同实施例20，仅用V3替代V1，得产品重量0.15g，收率78.2％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.95～0.99(t，3H)，1.87～1.96(m，2H)，2.09～2.15(m，2H)，2.19～2.36(m，2H)，3.38～3.40(d，2H)，3.54～3.74(m，2H)，4.14～4.18(t，2H)，4.59～4.63(t，1H)，4.80～4.83(q，1H)，7.51(s，1H)，8.93(s，1H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)：δ10.93，24.34，26.17，26.83，30.72，48.03，48.08，51.68，52.26，119.33，122.57，128.55，136.93，167.83。LC-MS(m/z)：276.20[M+H]+。
实施例23
1-(Nτ-异丙基-L-组胺酰)-(2S)-氰基-吡咯烷三氟乙酸盐(VI4)的制备：
操作过程同实施例20，仅用V4替代V1，得产品重量0.14g，收率71.3％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.56～1.58(d，2H)，2.09～2.16(m，2H)，2.19～2.37(m，2H)，3.39～3.40(d，2H)，3.53～3.74(m，2H)，4.60～4.63(t，1H)，4.81～4.84(q，1H)，7.59(s，1H)，8.99(s，1H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)：δ22.93，22.98，26.21，26.81，30.73，48.04，48.12，51.69，54.51，119.37，120.74，128.41，135.48，167.80。LC-MS(m/z)：276.20[M+H]+。
实施例24
1-(Nτ-丁基-L-组胺酰)-(2S)-氰基-吡咯烷三氟乙酸盐(VI5)的制备：
操作过程同实施例20，仅用V5替代V1，得产品重量0.15g，收率72.8％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.97～1.01(t，3H)，1.34～1.43(m，2H)，1.84～1.91(m，2H)，2.09～2.15(m，2H)，2.19～2.36(m，2H)，3.38～3.40(d，2H)，3.53～3.74(m，2H)，4.18～4.22(t，2H)，4.59～4.63(t，1H)，4.81～4.84(q，1H)，7.52(s，1H)，8.95(s，1H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)：δ13.65，20.48，26.18，26.78，30.73，32.95，48.04，48.09，50.59，51.64，119.34，122.63，128.39，136.86，167.80。LC-MS(m/z)：290.25[M+H]+。
实施例25
1-(Nτ-仲丁基-L-组胺酰)-(2S)-氰基-吡咯烷三氟乙酸盐(VI6)的制备：
操作过程同实施例20，仅用V6替代V1，得产品重量0.15g，收率73.1％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.88～0.93(m，3H)，1.55～1.57(m，3H)，1.85～1.93(m，2H)，2.09～2.16(m，2H)，2.19～2.37(m，2H)，3.39～3.41(d，2H)，3.51～3.75(m，2H)，4.36～4.45(m，1H)，4.61～4.64(t，1H)，4.81～4.84(q，1H)，7.57(s，1H)，9.00(s，1H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)：δ10.49，20.86，20.90，26.20，26.84，30.73，48.05，48.13，51.65，60.32，119.37，120.59，135.86，135.92，167.79。LC-MS(m/z)：290.20[M+H]+。
实施例26
1-(Nτ-甲基-L-组胺酰)-3,3-二氟-吡咯烷三氟乙酸盐(VI7)的制备：
操作过程同实施例20，仅用V7替代V1，得产品重量0.13g，收率74.1％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ2.38～2.58(m，2H)，3.26～3.34(m，2H)，3.36～3.43，3.65～3.73(m，2H)，3.76～3.90(m，2H)，3.92(s,3H)4.49～4.62(m，1H)，7.49(s，1H)，8.90(s，1H)；13C NMR(101MHz,D2O_salt):δ166.72(d,J＝9.3Hz),135.10(s),126.13(d,J＝9.9Hz),121.15(d,J＝3.9Hz),52.43(dd,J＝44.3,21.6Hz),50.08(d,J＝89.0Hz),45.02(s),44.44(d,J＝59.0Hz),34.13–30.93(m),25.41(d,J＝2.9Hz).LC-MS(m/z)：245.15[M+H]+。
实施例27
1-(Nτ-乙基-L-组胺酰)-3,3-二氟-吡咯烷三氟乙酸盐(VI8)的制备：
操作过程同实施例20，仅用V8替代V1，得产品重量0.14g，收率75.2％。
1H NMR(400MHz,D2O_salt)δ:1.52(t,J＝7.4Hz,3H),2.70～2.39(m,2H),3.42～3.32(m,2H),4.14～3.43(m,4H),4.26(q,J＝7.3Hz,2H),4.60(dt,J＝46.2,7.0Hz,1H),7.56(s,1H)8.79(s,1H)；13C NMR(101MHz,D2O_salt)δ166.72(d,J＝9.3Hz),162.89(d,J＝35.3Hz),135.10(s),126.13(d,J＝9.9Hz),121.15(d,J＝3.9Hz),116.42(d,J＝291.8Hz),52.43(dd,J＝44.3,21.6Hz),50.08(d,J＝89.0Hz),46.20–45.06(m),44.44(d,J＝59.0Hz),34.15–30.87(m),25.41(d,J＝2.9Hz),14.42(d,J＝6.1Hz).。LC-MS(m/z)：273.20[M+H]+。
实施例28
1-(Nτ-丙基-L-组胺酰)-3,3-二氟-吡咯烷三氟乙酸盐(VI9)的制备：
操作过程同实施例20，仅用V9替代V1，得产品重量0.15g，收率73.1％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.97～1.00(t，3H)，1.87～1.96(m，2H)，2.38～2.56(m，2H)，3.22～3.34(m，2H)，3.35～3.43，3.62～3.70(m，2H)，3.72～3.90(m，2H)，4.15～4.19(t，2H)，4.49～4.62(m，1H)，7.56(s，1H)，8.95(s，1H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)：δ10.91，24.42，26.76，33.15，34.93，45.07，45.62，50.81，51.68，52.25，53.60，122.76，128.53，137.00，162.16，167.57。LC-MS(m/z)：287.20[M+H]+。
实施例29
1-(Nτ-异丙基-L-组胺酰)-3,3-二氟-吡咯烷三氟乙酸盐(VI10)的制备：
操作过程同实施例20，仅用V10替代V1，得产品重量0.14g，收率72.9％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.56～1.57(d，6H)，2.38～2.56(m，2H)，3.23～3.31(m，2H)，3.32～3.40，3.60～3.70(m，2H)，3.79～3.97(m，2H)，4.48～4.60(m，1H)，4.61～4.68(m，1H)，7.63(s，1H)，8.99(s，1H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)：δ22.94，26.81，33.13，34.31，45.06，45.60，50.79，51.68，53.58，54.40，120.85，128.62，135.64，162.37，162.73，167.60。LC-MS(m/z)：287.20[M+H]+。
实施例30
1-(Nτ-丁基-L-组胺酰)-3,3-二氟-吡咯烷三氟乙酸盐(VI11)的制备：
操作过程同实施例20，仅用V11替代V1，得产品重量0.16g，收率76.2％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.97～1.01(t，3H)，1.34～1.44(m，2H)，1.83～1.91(m，2H)，2.38～2.56(m，2H)，3.27～3.33(m，2H)，3.34～3.40，3.64～3.72(m，2H)，3.76～3.91(m，2H)，4.18～4.22(t，2H)，4.48～4.62(m，1H)，7.55(s，1H)，8.95(s，1H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)：δ13.68，20.49，26.80，33.07，33.14，34.93，45.05，45.64，50.50，50.79，51.68，53.64，122.73，128.61，137.00，162.18，162.54，167.57。LC-MS(m/z)：301.20[M+H]+。
实施例31
1-(Nτ-仲丁基-L-组胺酰)-3,3-二氟-吡咯烷三氟乙酸盐(VI12)的制备：
操作过程同实施例20，仅用V12替代V1，得产品重量0.15g，收率75.5％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.88～0.92(t，3H)，1.55～1.57(d，3H)，1.85～1.92(m，2H)，2.38～2.56(m，2H)，3.24～3.32(m，2H)，3.33～3.41，3.60～3.71(m，2H)，3.74～3.90(m，2H)，4.37～4.45(m，1H)，4.50～4.63(m，1H)，7.63(s，1H)，9.00(s，1H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)：δ10.47，20.83，26.90，30.84，33.14，34.92，45.07，45.59，50.76，51.65，53.59，60.21，120.82，128.79，136.05，162.20，162.56，167.52。LC-MS(m/z)：301.20[M+H]+。
实施例32
实施例20～31制得的化合物(VI1～VI12)对正常大鼠口服葡萄糖耐量的影响实验：
10周KM小鼠(18-22g)喂食喂水1周，在实验前一晚禁食不禁水一晚(12h)，称重，随机分组(每组5只)，分为模型组、阳性对照组、给药组(VI)及正常组。
在实验开始前30min，模型组灌胃5％羧甲基纤维素钠水溶液，阳性对照组灌胃西格列汀(3mg/kg)，给药组灌胃含有化合物VI(3mg/kg)的5％羧甲基纤维素钠水溶液。尾静脉分别在-30、0min时采血。采血结束时立即灌胃25％的葡萄糖水溶液(2.5g/kg)，接着在15、30、60及120min时采血，测血糖值，结果见表1。
表1给药组(VI1～VI12)、阳性对照组、模型组及正常组在不同时间段的血糖值(mmol/L，Mean±SEM，n＝5)
与模型组比较 *P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,****P<0.001；
与正常组比较 #P<0.05,##P<0.01,###P<0.001,####P<0.001；
与阳性对照组比较 &P<0.05,&&P<0.01,&&&P<0.001,&&&&P<0.001；
判定高血糖的指标是血糖值＞16.7mmol/L，模型组在15分钟时血糖＞16.7mmol/L，所以选择在灌胃葡萄糖水溶液15分钟时为对比对象。与模型组对比VI3、VI4、VI5、VI8及VI12有差异，表明这几种化合物可以发挥降糖作用，且VI3＜11.1mmol/L说明此化合物在15分钟时血糖值降到正常水平。12个化合物中降糖效果最好的化合物是VI3(1-(Nτ-丙基-L-组胺酰)-(2S)-氰基-吡咯烷三氟乙酸盐)。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.组氨酸类衍生物及其生理可接受的盐，其特征在于，其结构式如下：
其中，R选自：
①甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、特戊基或羟乙基；
②环丙基、环丙甲基、环丁基、环丁甲基、环戊基、环戊甲基、环己基或环己甲基；
③苄基、苯基、有取代的苄基或有取代的苯基，其中取代基为单取代、二取代、三取代，取代基选用氟原子、氯原子、溴原子、甲氧基、叔丁基、甲酰胺基、羟基、羧基、氰基、三氟甲基；
④苯乙基或苯乙酰基；
⑤-CH2R4，其中R4为杂环，杂环选用呋喃、噻吩、吡啶及带有取代基的呋喃、噻吩或吡啶，其中取代基选用氟原子、氯原子或甲基；
R1选自氢，R2和R3选氟原子；
R1选氰基，R2和R3选氢原子或氟原子。
2.权利要求1所述的组氨酸类衍生物及其生理可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述组氨酸类衍生物及其生理可接受的盐的合成路线如下：
即首先通过叔丁氧羰基对组氨酸的氨基进行保护，再在强碱作用下与卤代烃反应合成中间产物III，接着与2-氰基吡咯烷或3,3-二氟吡咯烷在缩合剂T3P作用下合成化合物V，最后去保护基团并成盐合成了目标产物VI，式中R、R1、R2和R3的定义同权利要求1。
3.根据权利要求2所述的组氨酸类衍生物及其生理可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)式Ⅰ化合物L-组氨酸作为起始原料放入两口瓶中，加入水和1,4-二氧六环，用4mol/LNaOH水溶液，调节反应混合物的pH为10-12，再加入二碳酸二叔丁酯，反应混合物在常温条件下搅拌9-12小时，减压浓缩反应混合物，加水适量，用KHSO4饱和水溶液(pH＝4)处理生成式Ⅱ所示化合物，减压去除溶剂，用乙酸乙酯萃取残留物得到式Ⅱ所示化合物；
2)N-烷基化反应：NaH用无水的苯洗涤后在真空状态下干燥至粉末状态，在N2保护下，再加入式Ⅱ所示化合物，降温至-5℃-25℃后缓慢滴入无水的DMF或CH3CN反应30-60分钟，再加入卤代烃，保持-0℃-25℃反应5～10小时，加入甲醇适量淬灭反应，除去溶剂后柱层析[洗脱剂V(DCM):V(CH3OH)＝5-9:1]，得到固体化合物Ⅲ；
3)缩合反应：惰性气体保护下，加入式Ⅲ所示化合物，再加入式IV所示化合物，无水吡啶，无水乙腈和无水乙酸乙酯，在-5℃下，搅拌10-30分钟，加入T3P，在0-20℃下反应10-20小时，除去溶剂，残留物加二氯甲烷和水分液，水层用饱和碳酸氢钠调pH至7，再用二氯甲烷萃取，合并有机层后用饱和碳酸氢钠洗涤至中性，梯度洗脱，得到式V所示化合物；
4)脱保护反应：式V所示化合物溶于无水二氯甲烷中，低温下滴加三氟乙酸，继续低温反应30-60分钟至反应完毕，反应结束后浓缩至适量后加入无水乙醚产生白色沉淀，沉淀完全后，无水乙醚洗涤沉淀两次，得到的产品抽真空干燥得到式VI所示化合物。
4.根据权利要求3所述的组氨酸类衍生物及其生理可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述L-组氨酸与二碳酸二叔丁酯的用量比例为1mmol：2mmol。
5.根据权利要求3所述的组氨酸类衍生物及其生理可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述NaH、式Ⅱ所示化合物及卤代烃的用量比例为3mmol：1mmol：(2～3)mmol。
6.根据权利要求3所述的组氨酸类衍生物及其生理可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤2)中，柱层析前，用油泵减压蒸馏除去反应溶剂DMF或减压浓缩除去反应溶剂CH3CN。
7.根据权利要求3所述的组氨酸类衍生物及其生理可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述式Ⅲ所示化合物、式IV所示化合物及T3P的用量比例为1mmol：1.1mmol：1.2mL。
8.根据权利要求3所述的组氨酸类衍生物及其生理可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤3)中，采用柱层析[洗脱剂V(DCM):V(CH3OH)＝100:1至10:1]进行梯度洗脱。
9.权利要求1所述的组氨酸类衍生物及其生理可接受的盐在制备治疗和/或预防Ⅱ型糖尿病的药物中的应用。
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