JP2019526537A - ヒトインスリンまたはそのアナログのアシル化誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
S-W-X-Y-Z
(I)
[式中、
Sは、B鎖上のアミノ酸30におけるスレオニンが存在しないヒトインスリンであり;-W-X-Y-Zは、インスリンアナログのアシル化修飾基であり;
Wは、-OC(CH2)nCO-を有するジアシル構造であり、ここで、nは、2〜10の整数であり、アミド結合は、該構造のアシル基の1つにより、親インスリンもしくはそのアナログのA鎖もしくはB鎖のN末端におけるアミノ酸残基のα-アミノ基とまたはB鎖上に存在するリシン残基のε-アミノ基と形成され;
Xは、カルボン酸基を含むジアミノ化合物であり、アミド結合は、該化合物のアミノ基の1つをWにおけるアシル基の1つと結合することにより形成され;
Yは、-A(CH2)m-であり、ここで、mは、6〜32の整数、好ましくは10〜16の整数、特に好ましくは12〜14の整数であり、Aは、存在しないかまたはCO-であり;
Zは、-COOHである]
により表される構造を有する、ヒトインスリンアナログのアシル化誘導体またはその亜鉛錯体を提供する。
A鎖:GIVEQCCTSICSLYQLENYCN 配列番号1
B鎖:FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPK 配列番号2
R-W-X-Y-Z
(III)
[式中、Rは、脱離基、好ましくは活性化エステル基であり、より好ましくは
で示される化合物を反応させる工程を含む方法を提供する。
をさらに含む。
53 mgのヒトインスリン(B鎖上の30番目のアミノ酸におけるスレオニンが存在しない)(8 mg/mL、50 mMトリスHCl pH8.5緩衝液)を取り、pHを1.5 M Na2CO- 3で約10.75に調節し、その後濃度を、緩衝液(50 mMトリスHCl pH8.5緩衝液)を用いて4 mg/mLに調節した。Nα-(ヘキサデカン二酸)-Nε-(3-アシルプロピオン酸-OSu)リシン(18 mg)を7 mLのアセトニトリルに分散させ;1.75 mLのこの溶液を上記ヒトインスリン(B鎖上のアミノ酸30におけるスレオニンが存在しない)に15分間毎に加え、反応を開始し;この溶液の添加は撹拌しながら4回に分けて完了した。添加完了後、時間測定を開始した。反応の1時間後、溶液pHを酢酸で約7.5に調節し、反応を終了させて、粗溶液を得た。反応プロセスをRP-HPLCにより工程内管理した。
上記粗製前駆体溶液を水で希釈して、有機相の含有量を約15%(v:v)にし、0.45μmフィルターによりろ過し、RP-HPLCにより精製して、精製液体を得た。
上記精製溶液に含まれる試料を限外ろ過膜パッケージシステムを用いて注射用水に置き換え、凍結乾燥して、26 mgの凍結乾燥物を得た。得られた分子の構造式は次のとおりである:
リシンB29(Nε-(Nα-ヘキサデカン二酸-L-リシン-Nε-オキソブチリル))デス(B30)ヒトインスリンの測定されたマススペクトル分子量は、6203.37 Daであり、これは、6203.21 Daの理論分子量と一致する。
試験検体を4℃にて暗所で保存し、各試験検体の600 nmol/mLストック溶液の適切な量を取った。各検体を1.5 nmol/mLに達するまで溶媒で400倍に希釈して、用量は7.5 nmol/kgであった。薬剤を使用前に室温に戻した。
SPFグレードラットを実験室環境で7日間維持し、標準飼料、20〜25℃の温度で40〜60%湿度の標準ケージを与えた。モデルが確立される1日前に、ラットを16時間絶食させ、STZ(65 mg/kg)を迅速に腹腔内に注射した。1時間後、ラットに飼料を与えた。モデルが確立された後、毎日多量の水(通常より2〜3倍多い量の飲用水を与える)および飼料を与え;乾燥したままにするため敷料を1日1〜2回交換した。空腹時血糖を5日目(6時間空腹)に測定し、血糖値>16.7 mmol/Lを有するラットを選択した。血糖値に従って、ラットを4群に分けた。
STZの注射後5日目に、SDラットを6時間絶食させ、血糖を測定して、モデル確立の成功率80%を確認した。
試験検体を4℃にて暗所で保存し、試験検体の600 nmol/mLストック溶液の適切な量を取った。各検体を7.5 nmol/mLまで溶媒で80倍に希釈し、用量は7.5 nmol/kgであった。薬剤を使用前に室温に戻した。
SPFグレードラットを実験室環境で7日間維持し、標準飼料、20〜25℃の温度で40〜60%湿度の標準ケージを与えた。モデルが確立される1日前に、ラットを16時間絶食させ、STZ(65 mg/kg)を迅速に腹腔内に注射した。1時間後、ラットに飼料を与えた。モデルが確立された後、毎日多量の水(通常より2〜3倍多い量の飲用水を与える)および飼料を与え;乾燥したままにするため敷料を1日1〜2回交換した。空腹時血糖を5日目(6時間空腹)に測定し、血糖値>16.7 mmol/Lを有するラットを選択した。血糖値に従って、ラットを5群に分けた。
STZ溶媒群の基礎血糖値は、投与前に27.01 mmol/Lであり、血糖値は、投与後徐々に低下し、24時間後11.64 mmol/Lに達し、血糖値変化は、15.37 mmol/Lであった。インスリンデグルデク投与の陽性群における投与前後の血糖値変化は、19.78 mmol/Lであった。陽性薬剤インスリンデグルデク群における血糖値は、投与後1、2、4、6、8、10および12時間にて陰性対照の溶媒群と著しく異なり、これは、動物モデルおよび実験方法の有効性を示している。
Claims (18)
- ヒトインスリンアナログのアシル化誘導体またはその亜鉛錯体であって、ヒトインスリンアナログのアシル化誘導体は、式:
S-W-X-Y-Z
(I)
[式中、
Sは、B鎖上のアミノ酸30におけるスレオニンが存在しないヒトインスリンであり;-W-X-Y-Zは、インスリンアナログのアシル化修飾基であり;
Wは、-OC(CH2)nCO-を有するジアシル構造であり、ここで、nは、2〜10の整数であり、アミド結合は、該構造のアシル基の1つにより、親インスリンもしくはそのアナログのA鎖もしくはB鎖のN末端におけるアミノ酸残基のα-アミノ基とまたはB鎖上に存在するリシン残基のε-アミノ基と形成され;
Xは、カルボン酸基を含むジアミノ化合物であり、アミド結合は、該化合物のアミノ基の1つをWにおけるアシル基の1つと結合することにより形成され;
Yは、-A(CH2)m-であり、ここで、mは、6〜32の整数、好ましくは10〜16の整数、特に好ましくは12〜14の整数であり、Aは、存在しないかまたはCO-であり;
Zは、-COOHである]
により表される構造を有する、ヒトインスリンアナログのアシル化誘導体またはその亜鉛錯体。 - アミド結合が、Wにより、B鎖上に存在するリシン残基のε-アミノ基と形成される、請求項1に記載のヒトインスリンアナログのアシル化誘導体またはその亜鉛錯体。
- nが、2〜5の整数、好ましくは2である、請求項1に記載のヒトインスリンアナログのアシル化誘導体またはその亜鉛錯体。
- Xが、-HN(CH2)pCH(COOH)NH-であり、pが、2〜10の整数、好ましくは2〜6の整数、特に好ましくは2〜4の整数、最も好ましくは4である、請求項1に記載のヒトインスリンアナログのアシル化誘導体またはその亜鉛錯体。
- Nα-(HOOC(CH2)14CO)-Nε-(OCCH2CH2CO-(NεB29-デス(B30)ヒトインスリン))-Lys-OHまたはその亜鉛錯体、好ましくはリシンB29(Nε-(Nα-ヘキサデカン二酸-L-リシン-Nε-オキソブチリル))デス(B30)ヒトインスリンまたはその亜鉛錯体。
- 請求項9に記載の式(III)で示される化合物のXおよびZにおけるすべてのカルボキシル基をカルボキシル保護に供することにより得られる、式(III'):
R-W-X'-Y-Z'
(III')
[式中、X'およびZ'は、XおよびZのすべてのカルボキシル基がそれぞれ保護基により保護された形態を表し、該保護基は、好ましくはC1-C6アルキル基、好ましくはC1-C4アルキル基、特に好ましくはメチルまたはtert-ブチルである]
で示される化合物。 - 4個超の亜鉛原子が、6個すべてのアシル化インスリン分子に含まれる、請求項1〜6のいずれか一項に記載のヒトインスリンアナログのアシル化誘導体の亜鉛錯体。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載のヒトインスリンアナログのアシル化誘導体またはその亜鉛錯体;または請求項12に記載のヒトインスリンアナログのアシル化誘導体の亜鉛錯体を含み、医薬的に許容される担体をさらに含む、医薬組成物。
- 速効型インスリンをさらに含む、請求項13に記載の医薬組成物。
- 糖尿病を処置するための医薬の製造における、請求項1〜6のいずれか一項に記載のヒトインスリンアナログのアシル化誘導体またはその亜鉛錯体、または請求項12に記載のヒトインスリンアナログのアシル化誘導体の亜鉛錯体、または請求項13または14に記載の医薬組成物の使用。
- 糖尿病を処置するための医薬の製造における、速効型インスリンと組み合せた、請求項1〜6のいずれか一項に記載のヒトインスリンアナログのアシル化誘導体またはその亜鉛錯体、または請求項12に記載のヒトインスリンアナログのアシル化誘導体の亜鉛錯体、または請求項13または14に記載の医薬組成物の使用。
- 糖尿病を処置するための方法であって、該方法が、請求項1〜6のいずれか一項に記載のヒトインスリンアナログのアシル化誘導体またはその亜鉛錯体、請求項12に記載のヒトインスリンアナログのアシル化誘導体の亜鉛錯体、または請求項13または14に記載の医薬組成物を処置を必要とする患者に投与することを含む、方法。
- 糖尿病を処置するための方法であって、該方法が、速効型インスリンと組み合せて、請求項1〜6のいずれか一項に記載のヒトインスリンアナログのアシル化誘導体またはその亜鉛錯体、請求項12に記載のヒトインスリンアナログのアシル化誘導体の亜鉛錯体、または請求項13に記載の医薬組成物を処置を必要とする患者に投与することを含む、方法。
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