JP2022549901A - Glp-1化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、医薬合成分野に関し、GLP-1化合物を開示した。上記のGLP-1化合物は、疾患を治療するための医薬組成物を調製するために使用される。前記医薬組成物は、2型糖尿病、耐糖能異常、1型糖尿病、肥胖、高血圧、メタボリックシンドローム、脂質異常症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠状動脈性心疾患、心血管疾患、脳卒中、炎症性腸症候群及び/又は消化不良又は胃潰瘍、肝線維症及び肺線維症を含む疾患の少なくとも1つを治療するための医薬品を調製するために使用される。
Description
本願は、発明の名称が「セマグルチド類似体」である、2019年9月25日に中国特許庁へ提出された中国特許出願201910908304.0に基づく優先権を主張し、その全内容は、全体として援用により本明細書に組み込まれる。
本発明は、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)誘導体であるGLP-1化合物及びその用途に関する。
糖尿病は、心臓・脳血管疾患及び腫瘍に続く3番目の非感染性疾患となっており、世界保健機関(WHO)により、2030年に世界中で糖尿病患者が3億6000万人以上も超え、そのうちの90%以上は2型糖尿病であると予測する。GLP-1は、腸のL細胞から分泌されるセクレチンであり、インスリン分泌の促進、グルカゴン放出の抑制、膵島B細胞増殖の刺激、膵島B細胞再生の誘導、膵島Bアポトーシスの阻害、インスリン感受性の改善、及びグルコース利用の向上などの作用として働いており、2型糖尿病の発生と発症における重要な役割を果たしている。2型糖尿病患者は、「インクレチン効果」が損なわれ、主に食後のGLP-1濃度の上昇が健常者より低いことで表され、インスリン分泌の促進及び血糖降下の作用はそれほど損なわれていないため、GLP-1は、2型糖尿病治療の重要な標的として使用することができる。また、GLP-1は、グルコース濃度依存性を有し、その血糖降下特性がその臨床応用の安全性の基と保証になっており、従って、既存の糖尿病治療薬及び治療案が患者に重度の低血糖を引き起こす心配を和らげ、糖尿病治療の領域においては幅広い応用の見通しがある。
しかしながら、GLP-1の臨床応用にも大きな問題があり、人体が産生するGLP-1が非常に不安定であり、体内のジペプチジルペプチダーゼIV(DPP-IV)により分解されやすく、その血漿半減期はわずか1~2minであり、つまり、効果を生み出すには、継続的な静脈内注入または継続的な皮下注射が必要であり、GLP-1の臨床応用を大きく制限する。
多くの2型糖尿病患者が毎日の注射投薬に消極的であるため、週に1回投与できる安全で効果的なGLP-1化合物の開発にはより大きな展望がある。
多くの2型糖尿病患者が毎日の注射投薬に消極的であるため、週に1回投与できる安全で効果的なGLP-1化合物の開発にはより大きな展望がある。
本発明は、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)誘導体であるGLP-1化合物及びその用途を提供する。
上記の目的を達成するために、まず、本発明は、構造Iで示される化合物、この化合物により形成される薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、又は非共有複合体、この化合物に基づくプロドラッグ、又はそれらの形態の任意的な混合物を提供する。
[構造I]
AA1-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(R)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-AA2
AA1-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(R)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-AA2
[構造I中、
AA1は、
式中、X1及びX2は、Hであり、
又はCH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、CH(CH2CH3)2、C(CH2CH3)3、CH(CH2CH2CH3)2、C(CH2CH2CH3)3、CH(CH(CH3))2、C(CH(CH3))3であり、
又はCH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH2C(CH3)3、CH2CH(CH2CH3)2、CH2C(CH2CH3)3、CH2CH(CH2CH2CH3)2、CH2C(CH2CH2CH3)3、CH2CH(CH(CH3))2、CH2C(CH(CH3))3であり、
AA2は、NH2又はOHであり、
Rは、HO2C(CH2)n1CO-(γGlu)n2-(PEGn3(CH2)n4CO)n5-であり、
ここで、n1は、10から20の整数であり、
n2は、1から5の整数であり、
n3は、1から30の整数であり、
n4は、1から5の整数であり、
n5は、1から5の整数である。]
AA1は、
又はCH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、CH(CH2CH3)2、C(CH2CH3)3、CH(CH2CH2CH3)2、C(CH2CH2CH3)3、CH(CH(CH3))2、C(CH(CH3))3であり、
又はCH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH2C(CH3)3、CH2CH(CH2CH3)2、CH2C(CH2CH3)3、CH2CH(CH2CH2CH3)2、CH2C(CH2CH2CH3)3、CH2CH(CH(CH3))2、CH2C(CH(CH3))3であり、
AA2は、NH2又はOHであり、
Rは、HO2C(CH2)n1CO-(γGlu)n2-(PEGn3(CH2)n4CO)n5-であり、
ここで、n1は、10から20の整数であり、
n2は、1から5の整数であり、
n3は、1から30の整数であり、
n4は、1から5の整数であり、
n5は、1から5の整数である。]
さらに、本発明は、本発明に係る化合物による医薬組成物、及び疾患を治療するための医薬品の調製における本発明に係る化合物の医薬組成物の使用を提供する。
好ましくは、前記医薬組成物は、2型糖尿病、耐糖能異常、1型糖尿病、肥満、高血圧、メタボリックシンドローム、脂質異常症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠状動脈性心疾患、心血管疾患、脳卒中、炎症性腸症候群及び/又は消化不良或胃潰瘍、肝線維症及び肺線維症を含む疾患の少なくとも1つを治療するための医薬品を調製するために使用される。
好ましくは、前記医薬組成物は、2型糖尿病の薬効遅延を治療する、及び/又は2型糖尿病の悪化を予防するための医薬品を調製するために使用される。
好ましくは、前記医薬組成物は、食物摂取量を減らし、βアポトーシスを減らし、膵島β細胞機能を高め、β-細胞塊を増やし、及び/又はグルコースに対するβ-細胞の感受性を回復させる医薬品を調製するために使用される。
好ましくは、前記化合物は、2型糖尿病の薬効遅延を治療する、及び/又は2型糖尿病の悪化を予防するための医薬品を調製するために使用される。
さらに、本発明は、インビボで血糖を調節するために治療対象に前記化合物を投与する方法を提供する。
本発明係るより多くの内容は、以下に詳細に説明するか、又はそれらのいくつかを本発明の実施例で実現することもできる。
特に断りのない限り、本明細書に用いられる様々な成分の量および反応条件は、いずれの場合も「略」または「おおよそ」の意味と解釈することができる。同様に、特に明記しない限り、以下及び特許請求の範囲に引用される数値パラメータは、いずれも近似パラメータであり、それぞれの実験条件下での標準誤差の違いにより、異なる数値のパラメータが得られる可能性がある。
本明細書では、化合物の化学構造式と化学名称の間に不一致や疑いがある場合、化学構造式によって該化合物が正確に定義される。本明細書に記載されている化合物は、1つ又は複数のキラル中心、及び/又は二重結合、並びにその類似構造を含み得、二重結合異性体(例えば、幾何異性体)、光学エナンチオ異性体又はジアステレオ異性体を包含する立体異性体としても存在し得る。したがって、本明細書の範囲内の任意の化学構造は、その一部または全体に上記の類似構造を含むかどうかに関わらず、この化合物の全ての可能なエナンチオ異性体とジアステレオ異性体を含み、純粋な任意の立体異性体(例えば、純粋な幾何異性体、純粋なエナンチオ異性体、又は純粋なジアステレオ異性体)、及びそれらの異性体の任意の混合物も含む。これらのラセミ体及び立体異性体の混合物は、さらに当業者がよく用いられている分離手段またはキラル分子の合成手段によりそれらの構成成分であるエナンチオ異性体または立体異性体に分割することができる。
構造式Iの化合物には、これらの化合物の光学異性体、ラセミ体及び/又は他の混合物が含まれるが、これらに限られない。上記の場合、例えば光学活性異性体などの単純のエナンチオ異性体又はジアステレオ異性体は、不斉合成法又はラセミ体分離法によって得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、分離促進剤を用いた従来の再結晶やクロマトグラフィーなどの様々な方法により実現される。また、構造式Iの化合物には、二重結合を持つシス及び/又はトランス異性体も含まれる。
本発明に係る化合物には、構造式Iで示される化合物及びそれらの薬学的に使用可能な全ての形態が含まれるが、これらに限られない。これらの化合物の薬学的に使用可能な様々形態には、様々な薬学的に許容される塩、溶媒和物、錯体、キレート、非共有結合複合体、上記の物質に基づくプロドラッグ、及びこれらの形態の任意の混合物が含まれる。
本発明で提供される構造Iで示される化合物は、性質が安定であり、インビボでジペプチジルペプチダーゼIV(DPP-IV)に分解されにくく、長時間作用型GLP-1化合物であり、有意な血糖降下作用を有する。
本発明は、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)誘導体及びその使用を開示したが、当業者が本明細書の内容を参照し、関連するパラメータを適切に調整すれば達成することができる。なお、全ての類似の置換および改変が当業者にとって自明なもので、本発明に含まれるとみなされることを特に指摘すべきである。本発明に係る方法を好ましい実施例を通じて説明したが、関係者は、本発明の内容、精神および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載された化合物及び調製方法を修正または適切な変更および組み合わせを行うことで、本発明の技術を実施および適用できることが明らかである。
調製方法:ポリペプチド固相合成法によりペプチド樹脂を調製し、ペプチド樹脂を酸分解して粗生成物を得、最後に粗生成物を精製して純粋な生成物を得た。ここで、ポリペプチド固相合成法によりペプチド樹脂を調製するステップは、カップリング固相合成法によって担体樹脂上に下記の配列における対応保護アミノ酸又は断片を順に連結し、ペプチド樹脂を調製する。
上記の調製方法では、前記Fmoc-保護アミノ酸又は保護アミノ酸断片の使用量が使用された樹脂の総モル数の1.2~6倍であり、好ましくは2.5~3.5倍である。
上記の調製方法では、前記担体樹脂の置換値は、0.2~1.0mmol/gの樹脂であり、好ましくは0.3~0.5mmol/gの樹脂である。
本発明の好適な実施形態としては、前記カップリング固相合成法は、前のステップで得られた保護アミノ酸-樹脂がFmoc保護基を除去した後、次の保護アミノ酸とカップリング反応させる。前記のFmoc保護を除去する脱保護時間は、10~60分であり、好ましくは15~25分である。前記のカップリング反応時間は、60~300分であり、好ましくは100~140分である。
前記のカップリング反応は縮合試薬を添加する必要がある。縮合試薬は、DIC(N,N-ジイソプロピルカルボジイミド)、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド、ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム、2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、又はO-ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートから選ばれた1つであり、好ましくは、N,N-ジイソプロピルカルボジイミドである。前記縮合試薬のモル使用量は、アミノ樹脂中のアミノ基の総モル数の1.2~6倍であり、好ましくは、2.5~3.5倍である。
前記のカップリング反応は、活性化試薬を添加する必要がある。活性化試薬は、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール又はN-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールから選ばれ、好ましくは1-ヒドロキシベンゾトリアゾールである。活性化試薬の使用量は、アミノ樹脂のアミノ基総モル数に対する1.2~6倍であり、好ましくは2.5~3.5倍である。
本発明の好適な実施形態としては、前記のFmoc保護を除去する試薬は、PIP/DMF(ピペリジン/N,N-ジメチルホルムアミド)の混合溶液である。該混合溶液はピペリジンを10~30%(V)含む。Fmoc保護を除去する試薬の使用量は、アミノ樹脂1グラムあたり5~15mLであり、好ましくはアミノ樹脂1グラムあたり8~12mLである。
好ましくは、ペプチド樹脂を酸分解することで、樹脂および側鎖の保護基を同時に除去して粗生成物を得る。
さらに好ましくは、前記ペプチド樹脂の酸分解中に使用される酸分解剤は、トリフルオロ酢酸(TFA)と1,2-エタンジチオール(EDT)と水の混合溶媒である。該混合溶媒の体積比は、TFAが80~95%、EDTが1~10%、残部が水である。
より好ましくは、該混合溶媒の体積比は、TFAが89~91%、EDTが4~6%、残部が水である。最も好ましくは、混合溶媒の体積比は、TFAが90%、EDTが5%、残部が水である。
前記酸分解剤の使用量は、ペプチド樹脂1グラムあたり4~15mLの酸分解剤が必要であり、好ましくは、ペプチド樹脂1グラムあたり7~10mLの酸分解剤が必要である。
酸分解剤を用いた分解時間は、室温条件下で1~6時間であり、好ましくは3~4時間である。
さらには、粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥して純粋な生成物を得る。具体的な方法は以下の通りである。
粗生成物を取り、水を加えて攪拌し、pHを調整して完全に溶解し、溶液を0.45μmの混合ミクロポーラス膜でろ過し、精製し、用意した。
精製には、高速液体クロマトグラフィーを使用し、10μmの逆相C18を精製用クロマトグラフィーパッキングとして使用し、0.1%TFA/水溶液-0.1%TFA/アセトニトリル溶液を移動相システムとし、77mm×250mmのクロマトカラムの流速を90mL/minとし、グラジエント溶離を使用し、サイクリックサンプルローディング法で精製を行った。粗生成物の溶液を取り、クロマトカラムに注入し、移動相溶離を開始し、メインピークを収集し、アセトニトリルを蒸発させた後、精製された中間体濃縮液を得た。
精製された中間体濃縮液を0.45μmのフィルター膜でろ過して用意した。
高速液体クロマトグラフィーにより塩交換を行い、移動相システムを1%酢酸/水溶液-アセトニトリルとし、精製用クロマトグラフィーパッキングを10μmの逆相C18とし、77mm×250mmのクロマトカラムの流速を90mL/min(クロマトカラムの仕様に応じて流速を調整できる)とした。グラジエント溶離及びサイクリックサンプルローディング法でクロマトカラムにロードし、移動相溶離を開始し、クロマトグラフを収集し、吸光度の変化を観察し、塩交換のメインピークを収集し、液相を分析して純度を検出し、塩交換のメインピーク溶液を合わせ、減圧下で濃縮させ、純粋な酢酸水溶液を得、凍結乾燥させ、純粋な生成物を得た。
1.ペプチド樹脂の合成
1.ペプチド樹脂の合成
Rink Amide BHHA樹脂を担体樹脂として使用し、Fmoc脱保護とカップリング反応を通じて、下表に示される保護アミノ酸と順にカップリングさせて、ペプチド樹脂を得る。本実施例に使用された保護アミノ酸に対応する保護アミノ酸は、以下の通りである。
(1)主鎖の第1の保護アミノ酸の連結
(1)主鎖の第1の保護アミノ酸の連結
第1の保護アミノ酸0.03molとHOBt0.03molを取り、適量のDMFで溶解し、DIC0.03molを取り、撹拌しながら保護アミノ酸のDMF溶液に撹拌しながらゆっくりと加え、室温で攪拌しながら30分間反応させ、活性化した保護アミノ酸溶液を得て用意した。
Rink amide MBHA樹脂0.01mol(置換値が約0.4mmol/g)を取り、20% PIP/DMF溶液で25分間脱保護し、洗浄、ろ過し、Fmocを除去した樹脂を得た。
活性化した第1の保護アミノ酸溶液をFmocを除去した樹脂に加え、60~300分間カップリング反応させ、ろ過、洗浄し、1個の保護アミノ酸を含む樹脂を得た。
(2)主鎖の第2~31の保護アミノ酸の連結
(2)主鎖の第2~31の保護アミノ酸の連結
上記の主鎖の第1の保護アミノ酸を連結する方法と同じ方法を使用して順に上記の対応する第2~31の保護アミノ酸を連結し、主鎖に31個のアミノ酸を含む樹脂を得た。
(3)側鎖の第1の保護アミノ酸の連結
(3)側鎖の第1の保護アミノ酸の連結
側鎖の第1の保護アミノ酸0.03molとHOBt0.03molを適量のDMFで溶解し、別にDIC0.03molを取り、撹拌しながら保護アミノ酸DMF溶液にゆっくりと加え、室温で攪拌しながら30分間反応させ、活性化した保護アミノ酸溶液を得た。
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム2.5mmolとフェニルシラン25mmolを適量のジクロロメタンに溶解し、4時間脱保護し、ろ過、洗浄し、Allocを除去した樹脂を得て用意した。
活性化した側鎖の第1の保護アミノ酸溶液をAllocを除去した樹脂に加え、60~300分間カップリング反応させ、ろ過、洗浄し、側鎖の第1の保護アミノ酸を含む樹脂を得た。
(4)側鎖の第2~4の保護アミノ酸の連結
(4)側鎖の第2~4の保護アミノ酸の連結
上記の主鎖第1の保護アミノ酸を連結する方法と同じ方法を使用し、順に側鎖に対応する第2~4の保護アミノ酸と単保護脂肪酸を連結し、ペプチド樹脂を得た。
2.粗生成物の調製
2.粗生成物の調製
上記のペプチド樹脂を取り、体積比がTFA:水:EDT=95:5:5の切断試薬(切断試薬10mL/gの樹脂)に加え、よく攪拌し、室温で攪拌しながら3時間反応させ、反応混合物をサンドコアファンネルでろ過し、ろ液を収集し、樹脂を少量のTFAで3回洗浄し、ろ液を合わせた後、減圧下で濃縮させ、ジエチルエーテル(無水)を加えて沈殿させ、沈殿物をジエチルエーテル(無水)で3回洗浄し、真空乾燥し、白ぽい粉末、即ち粗生成物を得た。
3.純粋な生成物の調製
3.純粋な生成物の調製
上記の粗生成物に水を加えて攪拌し、アンモニア水でpH8.0に調整して完全に溶解し、溶液を0.45μmの混合ミクロポーラス膜でろ過し、精製し、用意した。
精製には、高速液体クロマトグラフィーを使用し、10μmの逆相C18を精製用クロマトグラフィーパッキングとして使用し、0.1%TFA/水溶液-0.1%TFA/アセトニトリル溶液を移動相システムとし、30mm×250mmのクロマトカラムの流速を20mL/minとし、グラジエント溶離を使用し、サイクリックサンプルローディング法で精製した。粗生成物の溶液を取り、クロマトカラムに注入し、移動相溶離を開始し、メインピークを収集し、アセトニトリルを蒸発させた後、精製された中間体濃縮液を得た。
精製中間体濃縮液を0.45μmのフィルター膜でろ過し用意した。高速液体クロマトグラフィーにより塩交換を行い、移動相システムを1%酢酸/水溶液-アセトニトリルとし、精製用クロマトグラフィーパッキングを10μmの逆相C18とし、30mm×250mmのクロマトカラムの流速を20mL/min(クロマトカラムの仕様によって流速を相応的に調整できる)とした。グラジエント溶離及びサイクリックサンプルローディング法でクロマトカラムに注入し、移動相溶離を開始し、クロマトグラフを収集し、吸光度の変化を観察し、塩交換のメインピークを収集し、液相の純度を検出し、塩交換のメインピーク溶液を合わせ、減圧下で濃縮させ、純粋な酢酸水溶液を得、凍結乾燥させ、純粋な生成物5.6gを得た。純度は98.4%、総収率は13.6%、分子量は4110.8(100%M+H)であった。
実施例2 化合物2の調製
実施例2 化合物2の調製
純粋な生成物8.5gを得た。純度は97.5%、総収率は20.7%、分子量は4124.2(100%M+H)であった。
実施例3 化合物3の調製
実施例3 化合物3の調製
純粋な生成物5.1gを得た。純度は97.0%、総収率は12.4%、分子量は4097.6(100% M+H)であった。
実施例4 化合物4の調製
実施例4 化合物4の調製
純粋な生成物6.5gを得た。純度は96.2%、総収率は15.6%、分子量は4111.4(100%M+H)であった。
実施例5 化合物5の調製
実施例5 化合物5の調製
純粋な生成物4.5gを得た。純度は96.6%、総収率は10.4%、分子量は4317.2(100% M+H)であった。
実施例6 化合物6の調製
実施例6 化合物6の調製
純粋な生成物6.1gを得た。純度は96.7%、総収率は14.1%、分子量は4331.6(100%M+H)であった。
実施例7 活性測定
1.測定方法
実施例7 活性測定
1.測定方法
GLP-1Rは、主に膵島β細胞の表面に存在し、Gタンパク質共役型受容体(GPCRs)である。GLP-1Rは、特異的なアゴニストの刺激下で細胞内のアデニル酸シクラーゼ経路を活性化し、cAMPのレベルを増加させ、最終的にインスリンの産生と放出をもたらすことができる。GLP-1Rを安定的にトランスフェクトされた細胞株を被検物で刺激することで、細胞内のcAMPレベルを急速に上昇させ、化学発光法により各投与量で細胞を刺激した後の相対発光単位(RLU)を測定し、アゴニストのEC50を算出した。この活性測定方法は、現在、国内外で一般的に使用されているGLP-1受容体アゴニストの活性アッセイ法である。
GLP-1Rを安定して発現するCHO-K1細胞株を使用し、安定的にトランスフェクションされた細胞を異なる濃度のアゴニストで刺激した。各投与量で刺激した後の細胞の相対発光単位を測定することにより、アゴニストの生物活性を得た。
2.測定結果
2.測定結果
各化合物を2つの投与群に分け、SDラットであり、各群に4匹の雄ラット、合計8匹であった。
尾静脈静注群:投与量は1mg/kgであり、それぞれ投与前(0h)、及び投与後の30min、1h、2h、4h、8h、24h、48h、96h、144hの時点でラットの眼窩静脈から採血した。血漿サンプルを遠心分離した。
皮下投与群:投与量は1mg/kgであり、それぞれ投与前(0h)、及び投与後の1h、2h、3h、4h、8h、24h、48h、96h、144hの時点でラットの眼窩静脈から採血した。血漿サンプルを遠心分離した。
Claims (7)
- 下記の構造式Iを有するGLP-1化合物。
[構造I]
AA1-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(R)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-AA2
[構造I中、
AA1は、
式中、X1及びX2は、Hであり、
又はCH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、CH(CH2CH3)2、C(CH2CH3)3、CH(CH2CH2CH3)2、C(CH2CH2CH3)3、CH(CH(CH3))2、C(CH(CH3))3であり、
又はCH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH2C(CH3)3、CH2CH(CH2CH3)2、CH2C(CH2CH3)3、CH2CH(CH2CH2CH3)2、CH2C(CH2CH2CH3)3、CH2CH(CH(CH3))2、CH2C(CH(CH3))3であり、
AA2は、NH2またはOHであり、
Rは、HO2C(CH2)n1CO-(γGlu)n2-(PEGn3(CH2)n4CO)n5-であり、
ここで、n1は、10から20の整数であり、
n2は、1から5の整数であり、
n3は、1から30の整数であり、
n4は、1から5の整数であり、
n5は、1から5の整数である。] - 前記化合物を含んでなる薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート又は非共有複合体、該化合物に基づくプロドラッグ、または上記の形態の任意の混合物である、請求項1に記載のGLP-1化合物。
- 請求項1または請求項2に記載のGLP-1化合物から調製された疾患を治療するための医薬組成物。
- 2型糖尿病、耐糖能異常、1型糖尿病、肥満、高血圧、メタボリックシンドローム、脂質異常症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠状動脈性心疾患、心血管疾患、脳卒中、炎症性腸症候群及び/又は消化不良又は胃潰瘍、肝線維症及び肺線維症を含む疾患の少なくとも1つを治療するための医薬品を調製するために使用される、請求項3に記載の医薬組成物。
- 2型糖尿病の薬効遅延を治療する及び/又は2型糖尿病の悪化を予防するための医薬品を調製するために使用される、請求項4に記載の医薬組成物。
- 食物摂取量を減らし、βアポトーシスを減らし、膵島β細胞機能を高め、β-細胞塊を増やし、及び/又はグルコースに対するβ-細胞の感受性を回復させる医薬品を調製するために使用される、請求項6に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載のGLP-1化合物を使用して体内の血糖を調節するための方法。
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