ES2611040T3 - Derivados de insulina - Google Patents
Derivados de insulina Download PDFInfo
- Publication number
- ES2611040T3 ES2611040T3 ES10726515.9T ES10726515T ES2611040T3 ES 2611040 T3 ES2611040 T3 ES 2611040T3 ES 10726515 T ES10726515 T ES 10726515T ES 2611040 T3 ES2611040 T3 ES 2611040T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- desb30
- insulin
- human insulin
- diboronobenzoylamino
- b29ne
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical class N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 201
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims abstract description 88
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 88
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims abstract description 77
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims abstract description 34
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 17
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 claims description 114
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 claims description 113
- -1 4-boronobenzenesulfonylamino Chemical group 0.000 claims description 94
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 83
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 39
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 39
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000013293 zucker diabetic fatty rat Methods 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 15
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 13
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 9
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- BLBRTGKREGTDRU-UHFFFAOYSA-N 15-[borono-[4-(3,3-dimethylbutan-2-yl)phenyl]sulfonylamino]pentadecanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C(C)C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)B(O)O)C=C1 BLBRTGKREGTDRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 101150019032 B29R gene Proteins 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- HXJICNOLPKEOLU-UHFFFAOYSA-N 16-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-16-oxohexadecanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O HXJICNOLPKEOLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- QQHJDPROMQRDLA-UHFFFAOYSA-N hexadecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QQHJDPROMQRDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- ZDNNHJXOIUGNQC-UHFFFAOYSA-N 15-isocyanatopentadecanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCN=C=O ZDNNHJXOIUGNQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 3
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 3
- LDOUJNADNJHDOO-UHFFFAOYSA-N 15-aminopentadecanoic acid Chemical compound NCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O LDOUJNADNJHDOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- YAQXGBBDJYBXKL-UHFFFAOYSA-N iron(2+);1,10-phenanthroline;dicyanide Chemical compound [Fe+2].N#[C-].N#[C-].C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1.C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 YAQXGBBDJYBXKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 2
- WUHJBXJYDIANNQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 15-aminopentadecanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCN WUHJBXJYDIANNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical group C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- GNEDXKYKKFFCFX-UHFFFAOYSA-N 1-oxobutane-1-sulfonamide Chemical group CCCC(=O)S(N)(=O)=O GNEDXKYKKFFCFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102220529754 Homer protein homolog 3_A22N_mutation Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- FODNPRCRYVPBAZ-UHFFFAOYSA-N [4-[[15-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-15-oxopentadecyl]sulfamoyl]phenyl]boronic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCNS(=O)(=O)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 FODNPRCRYVPBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SICHOHFKZWBHIY-UHFFFAOYSA-N [[4-(3,3-dimethylbutan-2-yl)phenyl]sulfonyl-[15-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-15-oxopentadecyl]amino]boronic acid Chemical compound CC(C)(C)C(C)C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)(C)C)B(O)O)C=C1 SICHOHFKZWBHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000005621 boronate group Chemical class 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960004207 fentanyl citrate Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229950004152 insulin human Drugs 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- DBNQIOANXZVWIP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1,1-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]methanamine Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C)C)OC(C)(C)C DBNQIOANXZVWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical group OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Un derivado de insulina de fórmula general I: (Z1-Y1-X1)m-Ins-(X-Y-Z)n en la que n es cero o 1; m es cero o 1; con la condición de que n y m no sean ambos cero; Ins representa insulina o un análogo de insulina tal como se define en el presente documento del que se ha eliminado un átomo de hidrógeno de un grupo ε-amino presente en un residuo de lisina en B29 y/o presente en un residuo de lisina en A22 y en la que el grupo amino presente en el residuo de aminoácido N-terminal en la cadena A y/o B, opcionalmente, está sustituido con uno o dos grupos alquilo (preferiblemente metilo o etilo), en la que el/los grupo(s) de fórmula general -X-Y-Z y/o -X1-Y1-Z1 está(n) unido(s) a un grupo ε-amino en un residuo de Lys (K) en la molécula de insulina; X y X1, independientemente entre sí, es un enlace, un radical de fórmula general -CO-(alquileno C1-C3)-CH(COOH)-NH- en la que el grupo amino está conectado al radical Y/Y1 o un radical de fórmula general -CO-(alquileno C1-C3)-SO2-NH-, en la que el grupo amino está conectado al radical Y/Y1; Y e Y1, independientemente entre sí, es un grupo ω-aminoalcanoílo que contiene de 6 a 22 átomos de carbono y en el que un átomo de hidrógeno se ha eliminado del grupo ω-amino; y Z y Z1, independientemente entre sí, es un grupo de una de las dos siguientes fórmulas generales, -SO2-Ar o -CO-Ar, en las que Ar es un grupo fenilo sustituido con uno o más grupos -B(OH)2 y, opcionalmente, sustituido con uno o más átomos de halógeno.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Derivados de insulina Campo de esta invencion
La presente invencion se refiere a derivados de insulina novedosos que son utiles en el tratamiento de la diabetes y aspectos relacionados.
Antecedentes de esta invencion
En el hombre, la insulina reduce la glucosa en sangre y se usa para el tratamiento de la diabetes tipo 1 y tipo 2, con el objetivo de ajustar la glucosa en sangre a niveles sanos. En las personas sanas, los niveles de glucosa en sangre se regulan cerca de 5 mM durante el estado de ayuno, mientras que pueden producirse valores de hasta 10 mM durante unas pocas horas tras una comida. Los niveles de glucosa en sangre se ven influenciados por muchos factores tales como el momento y el caracter de las comidas y las administraciones de insulina, el ejercicio, infecciones y mas. La glucosa en sangre puede fluctuar ampliamente y de manera impredecible en pacientes con diabetes (por ejemplo, en el intervalo de 1-30 mM). Por tanto, podna ser util si un farmaco de insulina administrado pudiese autoajustar su actividad o disponibilidad para adaptarse al nivel de glucosa en sangre en cualquier momento dado. Espedficamente, una insulina sensible a la glucosa de este tipo debena tener poca o ninguna actividad o disponibilidad durante situaciones de escasa glucosa en sangre (por debajo de aproximadamente 3 mM, es decir, hipoglucemia), y alta actividad o disponibilidad en respuesta a mucha glucosa en sangre (por encima de aproximadamente 10 mM, es decir, hiperglucemia).
La liberacion de insulina modulada en funcion de la glucosa desde depositos subcutaneos de insulina se ha perseguido mediante varios principios, pero los depositos subcutaneos generalmente sufren de problemas de retardo (retraso) de distribuciones de compuesto entre el tejido y el torrente sangumeo. El retardo de las fluctuaciones de glucosa desde la sangre al tejido subcutaneo es de aproximadamente 15 minutos, y el retardo del farmaco de insulina desde la liberacion en el tejido subcutaneo hasta la aparicion en la circulacion esta en el intervalo de 1^-2 horas. El descubrimiento de metodos para la formacion de insulina sensible a la glucosa como depositos circulantes podna ser ventajoso, porque se eliminana el retardo hasta y desde el tejido subcutaneo. La union reversible a protemas circulantes tales como la albumina serica puede ayudar a prolongar la actividad in vivo de los farmacos. La union a la albumina como principio de protraccion se ha aprovechado para la insulina y otros peptidos mediante la conjugacion del farmaco con acidos grasos, diacidos grasos o compuestos relacionados, incorporados opcionalmente mediante diversos ligantes.
Segun el tftulo, el documento US 5.478.575 se refiere a polfmeros que tienen grupos acido bencenoboronico y a complejos de insulina de los mismos de un tipo de respuesta a azucar.
Segun las reivindicaciones 1, el documento WO 01/92334 (Novo Nordisk A/S) se refiere a un derivado de insulina que contiene un grupo sensible a la glucosa.
Segun las reivindicaciones 1, WO 03/048195 (Novo Nordisk A/S) se refiere a un derivado de insulina que comprende un grupo sensible a la glucosa y un radical poliol.
Objetos de esta invencion
Un aspecto de esta invencion se refiere a la provision de derivados de insulina que, tras la administracion, suministren insulina en funcion de la concentracion de glucosa en el tejido.
Un aspecto de esta invencion se refiere a la provision de derivados de insulina que tengan poca o ninguna actividad/disponibilidad durante situaciones de niveles de glucosa en sangre bajos, por ejemplo a niveles por debajo de aproximadamente 3 mM de glucosa.
Otro aspecto de esta invencion se refiere a la provision de derivados de insulina que tengan una actividad/disponibilidad alta en respuesta a niveles de glucosa en sangre altos, por ejemplo, por encima de aproximadamente 10 mM de glucosa.
Otro aspecto de esta invencion se refiere a la provision de metodos para la formacion de insulina sensible a la glucosa como depositos circulantes.
Otro aspecto de esta invencion se refiere a la provision de derivados de insulina que tengan union a albumina sensible a la glucosa.
Otro aspecto de esta invencion se refiere a la provision de actividad de la insulina basada en la glucosa y/o la liberacion modulada en la circulacion/el torrente sangumeo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El objeto de esta invencion es superar o mejorar al menos una de las desventajas de la tecnica anterior, o proporcionar una alternativa util.
Definiciones
El termino “insulina humana” tal como usa en el presente documento significa la hormona insulina humana, cuya estructura y propiedades se conocen ampliamente. La insulina humana tiene dos cadenas polipeptfdicas, denominadas cadena A y cadena B, que consisten en 21 y 30 aminoacidos, respectivamente.
El termino “insulina” o insulina natural tal como usa en el presente documento cubre la insulina humana e insulinas de otras especies distintas del ser humano.
El termino “analogo de insulina” tal como usa en el presente documento cubre una insulina modificada en la que uno o mas residuos de aminoacido se han sustituido (intercambiado) por otros residuos de aminoacido y/o en la que uno o mas residuos de aminoacido se han delecionado de la insulina y/o en la que uno o mas residuos de aminoacido se han anadido a y/o se han insertado en la insulina.
En una realizacion un analogo de insulina comprende menos de 8 modificaciones (sustituciones, deleciones, adiciones (incluyendo inserciones) y cualquier combinacion de las mismas) en relacion con la insulina original, alternativamente menos de 7 modificaciones en relacion con la insulina original, alternativamente menos de 6 modificaciones en relacion con la insulina original, alternativamente menos de 5 modificaciones en relacion con la insulina original, alternativamente menos de 4 modificaciones en relacion con la insulina original, alternativamente menos de 3 modificaciones en relacion con la insulina original, alternativamente menos de 2 modificaciones en relacion con la insulina original.
Las modificaciones en la molecula de insulina se designan indicando la cadena (A o B), la posicion y el codigo de una o tres letras para el residuo de aminoacido que sustituye al residuo de aminoacido nativo.
Por “desB30” quiere decirse insulina natural o un analogo de la misma que carece del residuo de aminoacido en B30.
Un derivado de insulina es una insulina que porta un grupo diferente de los residuos de aminoacido naturales y analogos de insulina que portan un grupo diferente de los residuos de aminoacido naturales.
Un residuo de aminoacido es un aminoacido del que se ha eliminado un atomo de hidrogeno de un grupo amino y/o se ha eliminado un grupo hidroxilo de un grupo carboxilo.
En el presente documento, un residuo de insulina o un residuo de analogo de insulina es insulina o un analogo de insulina en el que se ha eliminado un atomo de hidrogeno de uno o dos grupos amino.
El termino alquilo tal como usa en el presente documento cubre un grupo alquilo lineal o ramificado, que contiene preferiblemente 1-8 atomos de carbono, mas preferiblemente 1-4 atomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo e isopropilo. En el presente documento, el termino “alquilo C1-C3” cubre un grupo alquilo con de 1 a 3 atomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo e isopropilo.
Un grupo o radical alquileno es el radical divalente correspondiente a un grupo alquilo. Por tanto, el termino “alquileno C1-C3” cubre un grupo alquileno con de 1 a 3 atomos de carbono tales como metileno, etileno, propileno e isopropileno.
El termino grupo alcanoflo (o grupo acilo) es un grupo derivado mediante la eliminacion de un grupo hidroxilo de un grupo carboxflico. Un grupo alcanoflo puede ilustrarse mediante la formula general R'-CO- (o R'C (=O)-) en la que R' es un grupo alquilo. El grupo alquilo presente en el grupo alcanoflo es un grupo alquilo lineal o ramificado que puede contener 6-22 atomos de carbono, preferiblemente 10-20 atomos de carbono.
Sumario de la invencion
Esta invencion se refiere a los compuestos cubiertos por las reivindicaciones mas adelante.
Breve descripcion de las figuras
La Figura 1 muestra el perfil cromatografico del compuesto del ejemplo 2 eluido a partir de una columna de albumina usando tampon sin glucosa y tampon de glucosa 50 mM (solucion salina tamponada con fosfato, pH 7,4).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La Figura 2 muestra el desplazamiento en tiempos de retencion de la elucion del compuesto del ejemplo 2 a partir de una columna de albumina en funcion de concentraciones de glucosa en el intervalo de 0-50 mM (experimentos por duplicado, series 1 y 2).
La Figura 3 muestra los perfiles farmacocineticos tras la administracion i.v. de insulina del ejemplo 22 (es decir, un compuesto segun esta invencion), insulina del ejemplo 24 (es decir, un compuesto sin grupo -B(OH)2) o vefuculo en ratas Wistar alimentadas y anestesiadas, vease el ejemplo 30.
La Figura 4 muestra los perfiles farmacocineticos tras la administracion i.v. de insulina vefuculo en ratas Wistar alimentadas y anestesiadas (log insulinas), vease el ejemplo 30.
La Figura 5 muestra los perfiles farmacocineticos tras la administracion i.v. de insulina vefuculo en ratas ZDF alimentadas y anestesiadas, vease el ejemplo 30.
La Figura 6 muestra los perfiles farmacocineticos tras la administracion i.v. de insulina vefuculo en ratas ZDF alimentadas y anestesiadas (log insulinas), vease el ejemplo 30.
Descripcion detallada de esta invencion
Como se deduce de la reivindicacion 1, en los derivados de insulina novedosos, el radical de insulina (denominado Ins) es un residuo de insulina o un residuo de analogo de insulina. Dicho analogo de insulina puede ser un analogo de insulina que tiene el residuo de lisina natural en la posicion B29 o un analogo de insulina que tiene un residuo de lisina conectado al extremo C-terminal de la cadena A, es decir, un analogo de insulina A22Lys. En los derivados de insulina novedosos de esta invencion, un radical de formula general -X-Y-Z y/o -X1-Y1-Z1 (en las que los sfmbolos son tal como se mencionan mas adelante) esta(n) unido(s) a un grupo £-amino en un residuo de Lys (K) en un analogo de insulina.
Por tanto, en un aspecto, esta invencion se refiere a derivados de insulina de formula general la: Ins-X-Y-Z en la que Ins, X, Y y Z son tal como se definen en el presente documento (y n es 1 y m es cero). En los compuestos de formula la, el radical -X-Y-Z esta conectado a un grupo £-amino presente en un residuo de lisina en B29 o un grupo £-amino presente en un residuo de lisina en A22.
En otro aspecto, esta invencion se refiere a derivados de insulina de formula general lb: Z1-Y1-X1-Ins-X-Y-Z en la que Ins, X, X1, Y, Y1, Z y Z1 son tal como se definen en el presente documento (y n y m son ambos 1). En los compuestos de formula Ib, los radicales -X-Y-Z y -X1-Y1-Z1 estan conectados a un grupo £-amino presente en un residuo de lisina en B29 y un grupo £-amino presente en un residuo de lisina en A22.
Tanto en el radical de formula general -CO-(alquileno C1-C3)-CH(COOH)-NH- como en el radical de formula general - CO-(alquileno C1-C3)-SO2-NH- cada uno de los cuales se ilustran en la presente mediante los sfmbolos X y X1, el grupo amino esta conectado al radical Y/Y1 y, por consiguiente, el grupo carbonilo del mismo esta conectado a “Ins”.
El grupo w-aminoalcanoMo ilustrado mediante los sfmbolos Y e Y1 es un grupo/radical divalente. En una realizacion, el grupo amino en dicho grupo w-aminoalcanoMo esta conectado al grupo ilustrado mediante el sfmbolo X (o X1) y, simultaneamente, el grupo carbonilo en dicho grupo w-aminoalcanoflo esta conectado al grupo ilustrado mediante el sfmbolo Z (o Z1). En una realizacion, el grupo amino en dicho grupo w-aminoalcanoflo esta conectado al grupo ilustrado mediante el sfmbolo Z (o Z1) y, simultaneamente, el grupo carbonilo en dicho grupo w-aminoalcanoflo esta conectado al grupo ilustrado mediante el sfmbolo X (o X1).
Elementos estructurales que incorporan motivos de acido graso asf como boronatos se sintetizan y se conjugan con insulina y analogos de insulina. Las insulinas sensibles a la glucosa pueden administrarse mediante inyeccion subcutanea, en la que la formacion de depositos contribuira a una actividad prolongada. El perfil de actividad de la insulina unida a albumina de manera sensible a la glucosa en la circulacion se modulara mediante la concentracion de glucosa en sangre en cualquier momento dado.
Los derivados de insulina de esta invencion son de accion duradera debido a la union a albumina, y en algunos casos una tendencia aumentada a la oligomerizacion en el deposito subcutaneo, garantizando una difusion lenta a la circulacion. En la circulacion, la union a albumina sensible a la glucosa regula la fraccion libre del derivado de insulina de esta invencion de una manera dependiente de la glucosa. La afinidad por los receptores de insulina de los compuestos de esta invencion esta dentro del intervalo deseado.
Produccion de analogos de insulina y compuestos de esta invencion
La produccion de polipeptidos, por ejemplo, analogos de insulina, se conoce ampliamente en la tecnica. Los analogos de insulina pueden producirse, por ejemplo, mediante la smtesis de peptidos clasica, por ejemplo, smtesis de peptidos en fase solida usando qrnmica de t-Boc o Fmoc u otras tecnicas ampliamente establecidas, vease, por ejemplo, Greene y Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, 1999. El analogo de insulina
del ejemplo 22 o 24 o del ejemplo 22 o 24 o del ejemplo 22 o 24 o
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
tambien puede producirse mediante un metodo que comprende cultivar una celula huesped que contiene una secuencia de ADN que codifica para el analogo y capaz de expresar el analogo de insulina en un medio nutritivo adecuado en condiciones que permiten la expresion del analogo de insulina. Pueden usarse varios metodos recombinantes en la produccion de insulina humana y analogos de insulina humana. Tres ejemplos no limitativos de metodos que pueden usarse en la produccion de insulinas en microorganismos tales como, por ejemplo, Escherichia coli y Saccharomyces cerevisiae se dan a conocer, por ejemplo, en el documento WO 2008/034881. Para analogos de insulina que comprenden residuos de aminoacido no naturales, la celula recombinante debe modificarse de modo que los aminoacidos no naturales se incorporen al analogo, por ejemplo mediante el uso de mutantes de ARNt. Por tanto, en resumen, los analogos de insulina se preparan de manera analoga a la preparacion de los analogos de insulina conocidos.
Ademas, los compuestos de esta invencion se preparan de una manera en sf conocida, por ejemplo, de manera analoga a la preparacion de los compuestos conocidos o de manera analoga a la preparacion de compuestos similares.
Uso de los compuestos de esta invencion
La via de administracion puede ser cualquier via que transporte de manera eficaz un compuesto de esta invencion hasta el lugar deseado o apropiado en el cuerpo, tal como via parenteral, por ejemplo, via subcutanea, via intramuscular o via intravenosa. Alternativamente, un compuesto de esta invencion puede administrarse por via oral, via pulmonar, via rectal, via transdermica, via bucal, via sublingual o via nasal.
Para la administracion por via parenteral, un compuesto de esta invencion se formula de manera analoga a la formulacion de las insulinas conocidas. Ademas, para la administracion por via parenteral, un compuesto de esta invencion se administra de manera analoga a la administracion de las insulinas conocidas y los medicos estan familiarizados con este procedimiento.
La administracion parenteral puede realizarse por medio de una jeringuilla, opcionalmente una jeringuilla de tipo pluma. Alternativamente, la administracion parenteral puede realizarse por medio de una bomba de infusion.
Las composiciones inyectables que contienen un compuesto de esta invencion pueden prepararse usando las tecnicas convencionales de la industria farmaceutica que implican disolver y mezclar los componentes segun sea apropiado para dar el producto final deseado. Por tanto, segun un procedimiento, un compuesto de esta invencion se disuelve en una cantidad de agua que es algo menor que el volumen final de la composicion que va a prepararse. Se anaden un agente isotonico, un conservante y un tampon segun se requiera y se ajusta el valor de pH de la disolucion, si es necesario, usando un acido, por ejemplo, acido clortudrico, o una base, por ejemplo, hidroxido de sodio acuoso, segun sea necesario. Finalmente, se ajusta el volumen de la disolucion con agua para dar la concentracion deseada de los componentes.
De manera mas precisa, una preparacion de insulina de esta invencion, por ejemplo una disolucion o suspension, puede prepararse disolviendo un compuesto de esta invencion en un medio acuoso en condiciones ligeramente acidas, por ejemplo, en una concentracion en el intervalo de aproximadamente 240 a aproximadamente 2400 nmoles/ml. El medio acuoso se convierte en isotonico, por ejemplo, con cloruro de sodio o glicerol. Ademas, el medio acuoso puede contener iones zinc, tampones tales como acetato y citrato, y conservantes tales como m- cresol o fenol. El valor de pH de la disolucion se ajusta hacia la neutralidad sin acercarse demasiado al punto isoelectrico del compuesto de esta invencion con el fin de evitar la precipitacion. El valor de pH de la preparacion de insulina final depende de que compuesto de esta invencion se use, la concentracion de iones zinc y la concentracion del compuesto de esta invencion. La preparacion de insulina se convierte en esteril, por ejemplo, mediante filtracion esteril.
Las preparaciones de insulina de esta invencion se usan de manera similar al uso de las preparaciones de insulina conocidas.
La cantidad de un compuesto de esta invencion que debe administrarse, la determinacion de la frecuencia con la que administrar un compuesto de esta invencion, y la eleccion de que compuesto o compuestos de esta invencion administrar, opcionalmente junto con otro compuesto antidiabetico, se decide consultando a un medico que este familiarizado con el tratamiento de la diabetes.
Caractensticas preferidas de esta invencion
Para resumir y complementar las afirmaciones anteriores, las caractensticas de esta invencion son las siguientes:
1. Derivados de insulina que tienen la formula general I:
(Z1-Y1-X1)m-Ins-(X-Y-Z)n (I)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
en la que n es cero o 1; m es cero o 1; con la condicion de que n y m no sean ambos cero;
Ins representa insulina o un analogo de insulina tal como se define en el presente documento del que se ha eliminado un atomo de hidrogeno de un grupo £-amino presente en un residuo de lisina en B29 o presente en un residuo de lisina en A22 y en el que el grupo amino presente en el residuo de aminoacido N-terminal en la cadena A y/o B, opcionalmente, esta sustituido con uno o dos grupos alquilo (preferiblemente metilo o etilo), en el que el/los grupo(s) de formula general -X-Y-Z y/o -X1-Y1-Z1 esta(n) unido(s) a un grupo w£-amino en un residuo de Lys (K) en la molecula de insulina;
X y X1, independientemente entre sf, es un enlace, un radical de formula general -CO-(alquileno C-i-Ca)-CH(COOH)- nH- en la que el grupo amino esta conectado al radical Y/Y1 o un radical de formula general -CO-(alquileno C1-C3)- SO2-NH- en la que el grupo amino esta conectado al radical Y/Y1;
Y e Y1, independientemente entre sf, es un grupo w-aminoalcanoMo que contiene de 6 a 22 atomos de carbono y en el que un atomo de hidrogeno se ha eliminado del grupo w-amino; y
Z y Z1, independientemente entre sf, es un grupo de una de las dos siguientes formulas generales,
-SO2-Ar o -CO-Ar,
en las que Ar es un grupo fenilo sustituido con uno o mas grupos -B(OH)2 y, opcionalmente, sustituido con uno o mas atomos de halogeno.
2. Un compuesto segun la clausula anterior, en el que el radical denominado -CO-(alquileno C1-C3)-CH(COOH)-NH- para el sfmbolo X y/o X1 es un radical Y-glutamilo que tiene la formula -CO-CH2-CH2-CH(COOH)-NH-.
3. Un compuesto segun una cualquiera de las clausulas anteriores, en el que X y X1 son iguales y ambos son un enlace.
4. Un compuesto segun una cualquiera de las clausulas anteriores, en el que uno de X y X1 es un enlace,
5. Un compuesto segun una cualquiera de las clausulas anteriores, en la medida posible, en el que X y X1 son iguales y ambos son un radical de formula general -CO-(alquileno C1-C3)-CH(COOH)-NH-.
6. Un compuesto segun una cualquiera de las clausulas anteriores, en la medida posible, por ejemplo la clausula 1, en el que X y X1 son iguales y ambos son un grupo Y-glutamilo.
7. Un compuesto segun una cualquiera de las clausulas anteriores, en la medida posible, en el que X o X1 son iguales y ambos son un radical de formula general -CO-(alquileno C1-C3)-CH(COOH)-NH-.
8. Un compuesto segun una cualquiera de las clausulas anteriores, en la medida posible, en el que X o X1 es un grupo Y-glutamilo.
9. Un compuesto segun una cualquiera de las clausulas anteriores, en la medida posible, por ejemplo la clausula 1, en el que X y X1 son iguales y ambos son un grupo butiroilsulfonilamina (-CO-CH2-CH2-CH2-SO2-NH-) en el que el grupo amino esta conectado al radical Y/Y1.
10. Un compuesto segun una cualquiera de las clausulas anteriores, en el que el grupo w-aminoalcanoflo (Y y/o Y1) contiene de 10 a 20 atomos de carbono.
11. Un compuesto segun una cualquiera de las clausulas anteriores, en el que el grupo w-aminoalcanoflo (Y y/o Y1) contiene de 12 a 18 atomos de carbono.
12. Un compuesto segun una cualquiera de las clausulas anteriores, en el que el grupo w-aminoalcanoflo (Y y/o Y1) contiene de 13 a 17 atomos de carbono.
13. Un compuesto segun una cualquiera de las clausulas anteriores, en la medida posible, en el que el radical alquilo del grupo w-aminoalcanoflo (Y y/o Y1) es un grupo alquilo lineal.
14. Un compuesto segun una cualquiera de las clausulas anteriores, en la medida posible, en el que el grupo amino en el grupo w-aminoalcanoflo (Y y/o Y1) esta conectado a Z y/o Z1, y el grupo carbonilo del grupo w-aminoalcanoflo (Y y/o Y1) esta conectado a X y/o X1.
15. Un compuesto segun una cualquiera de las clausulas anteriores, en la medida posible, en el que el Ar presente en Z y/o Z1 porta uno o dos grupos -B(OH)2.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
16. Un compuesto segun una cualquiera de las clausulas anteriores, en la medida posible, en el que el Ar presente en Z y/o Z1 porta solo un grupo -B(Oh)2.
17. Un compuesto segun una cualquiera de las clausulas anteriores, en la medida posible, en el que el Ar presente en Z y/o Z1 porta solo un grupo -B(OH)2 que esta en la posicion meta o para en relacion con el radical -SO2- o -CO- del radical -SO2-Ar o -CO-Ar, respectivamente.
18. Un compuesto segun una cualquiera de las clausulas anteriores, en la medida posible, en el que el Ar presente en Z y/o Z1 porta dos grupos -B(OH)2 que estan en la posicion meta en relacion con el radical -SO2- o -CO- del radical -SO2-Ar o -CO-Ar, respectivamente.
19. Un compuesto segun una cualquiera de las clausulas anteriores, en la medida posible, en el que el Ar presente en Z y/o Z1 porta uno o dos atomos de halogeno.
20. Un compuesto segun la clausula anterior, en la medida posible, en el que el Ar presente en Z y/o Z1 porta uno o dos atomos de fluor.
21. Un compuesto segun la clausula anterior, en la medida posible, en el que el Ar presente en Z y/o Z1 porta uno o dos atomos de cloro.
22. Un compuesto segun una cualquiera de las clausulas posibles anteriores, en el que Z y/o Z1 se elige del grupo que consiste en los siguientes grupos (en los que la lmea discontinua es el punto de union):
23. Un compuesto segun una cualquiera de las clausulas anteriores, en la medida posible, en el que m y n son cada uno 1 y los grupos de formula general -X-Y-Z y -X1-Y1-Z1 son identicos.
24. Un compuesto segun una cualquiera de las clausulas anteriores, en la medida posible, en el que Ins es insulina humana, una insulina natural de otra especie distinta del ser humano o un analogo de insulina humana en el que uno o mas residuos de aminoacido se han sustituido (intercambiado) por otros residuos de aminoacido, en el que uno o mas residuos de aminoacido se han delecionado de la insulina y/o en el que uno o mas residuos de aminoacido se han anadido y/o insertado y, preferiblemente, dicho analogo de insulina comprende menos de 8 modificaciones (sustituciones, deleciones, adiciones (incluyendo inserciones) y cualquier combinacion de las mismas) en relacion con insulina humana, alternativamente menos de 7 modificaciones en relacion con insulina humana, alternativamente menos de 6 modificaciones en relacion con insulina humana, alternativamente menos de 5 modificaciones en relacion con insulina humana, alternativamente menos de 4 modificaciones en relacion con insulina humana, alternativamente menos de 3 modificaciones en relacion con insulina humana, alternativamente menos de 2 modificaciones en relacion con insulina humana.
25. Un compuesto segun una cualquiera de las clausulas posibles anteriores, en el que un atomo de hidrogeno se ha eliminado de un grupo £-amino presente en un residuo de lisina en B29 y un atomo de hidrogeno se ha eliminado de un grupo £-amino presente en un residuo de lisina en A22.
26. Un compuesto segun una cualquiera de las clausulas posibles anteriores, en el que el residuo de insulina denominado “Ins” tiene E (Glu) en la posicion A14, y/o K (Lys) en la posicion A22, y/o H (His) en la posicion B25, y/o R (Arg) en la posicion B29 y/o ningun residuo de aminoacido en la posicion B30.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
27. Un compuesto segun una cualquiera de las clausulas posibles anteriores, en el que el residuo de insulina denominado “Ins” se elige del grupo de insulina humana, insulina humana desB30, insulina humana A14E-B25H- desB30, insulina humana A22K-desB30 e insulina humana A14E-A22K-B25H-desB30.
28. Un compuesto segun una cualquiera de las clausulas posibles anteriores, en el que el residuo de insulina denominado “Ins” se elige del grupo de insulina humana A22K, B29R, desB30 e insulina humana A14E, A22K, B25H, B29R, desB30 e insulina humana A22K, desB30.
29. Un compuesto segun una cualquiera de las clausulas posibles anteriores, en el que el residuo de insulina denominado “Ins” se elige del grupo de insulina humana A22K, B29R, desB30 e insulina humana A14E, A22K, B25H, B29R; insulina humana A14E, A22K, B25H; insulina humana A14E, B25H; insulina humana A22K, B29R; e insulina humana A22K.
30. Un compuesto segun una cualquiera de las clausulas anteriores, en la medida posible, en el que n y m son cada uno 1, y los grupos denominados -X-Y-Z estan unidos al grupo £-amino en un residuo de Lys (K) en las posiciones A22 y B29 en la molecula de insulina.
31. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones de producto anteriores, en la medida posible, que es uno cualquiera de los compuestos mencionados espedficamente en la memoria descriptiva anterior tal como en los ejemplos espedficos, especialmente uno cualquiera de los ejemplos 1 y siguientes mas adelante.
32. Un compuesto segun una cualquiera de las clausulas anteriores, en la medida posible, seleccionado del grupo que consiste en insulina humana B29WE-15-(4-boronobencenosulfonilamino)pentadecanoil-desB30; insulina humana A22WE-16-(2,3-difluoro-4-boronobenzoilamino)hexadecanoil-B29N(epsilon)-l6-(2,3-difluoro-4- boronobenzoilamino)hexadecanoil-A14E-A22K-B25H-desB30; insulina humana B29NE-12-(3-
boronobencenosulfonilamino)dodecanoil-desB30; insulina humana B29NE-16-(2,3-difluoro-4-
boronobenzoilamino)hexadecanoil-Y-L-glutamil-desB30; insulina humana B29NE-16-(3,5-
diboronobenzoilamino)hexadecanoil-desB30; insulina humana B29NE-16-(2,3-difluoro-4-
boronobenzoilamino)hexadecanoil-desB30; insulina humana B29NE-16-(3-fluoro-4-
boronobenzoilamino)hexadecanoil-desB30; insulina humana B29NE-16-(3-fluoro-4-
boronobenzoilamino)hexadecanoil-Y-L-glutamil-desB30; insulina humana B29NE-16-(2,6-difluoro-4-
boronobenzoilamino)hexadecanonil-desB30; insulina humana A1(N,N-dimetil), B1(N,N-dimetil), B29NE-15-(4- boronobencenosulfonil-amino)pentadecanoil-desB30; insulina humana A22NE-16-(3,5-
diboronobenzoilamino)hexadecanoil-A22K-B29R-desB30; insulina humana A22NE-16-(3,5-
diboronobenzoilamino)hexadecanoil-A14E-A22K-B25H-B29R-desB30; insulina humana A22NE-16-(3,5-
diboronobenzoilamino)hexadecanoil-L-Y-glutamil-A14E-A22K-B25H-B29R-desB30; insulina humana B29-NE-{4-[16- (3-boronobencenosulfonilamino)hexadecanoilsulfamoil]butanoil}-desB30; insulina humana A22NE-l5-(3,5-
diboronobenzoilamino)pentadecanoil-B29WE-15-(3,5-diboronobenzoilamino)pentadecanodioil-A14E-A22K-B25H- desB30; insulina humana A22NE-15-(3,5-diboronobenzoilamino)pentadecanoil-B29NE-15-(3,5-
diboronobenzoilamino)pentadecanodioil-A22K-desB30; insulina humana B29NE-16-(3,5-
diboronobenzoilamino)hexadecanoil-L-Y-glutamil-A14E-B25H-desB30; insulina humana A22NE-15-(3,5-
diboronobenzoilamino)pentadecanoil-Y-L-glutamil-B29NE-15-(3,5-diboronobenzoilamino)pentadecanodioil-Y-L- glutamil-A14E-A22K-B25H-desB30; insulina humana B29NE-{4-[16-(3-
boronobencenosulfonilamino)hexadecanoilsulfamoil]butanoil}-A14E-B25H-desB30; insulina humana A22NE-12-(3,5- diboronobenzoilamino)dodecanoil-B29WE-12-(3,5-diboronobenzoilamino)dodecanodioil-A14E-A22K-B25H-desB30; insulina humana A22NE-12-(3,5-diboronobenzoilamino)dodecanoil-B29NE-12-(3,5-
diboronobenzoilamino)dodecanodioil-A22K-desB30; e insulina humana B29NE-16-(2,3-difluoro-4-
boronobenzoilamino)hexadecanoil-A14E-B25H-desB30.
33. Un compuesto segun una cualquiera de las clausulas anteriores, en la medida posible, seleccionado del grupo que consiste en insulina humana A22NE-12-(3,5-diboronobenzoilamino)dodecanoil-gamma-L-glutamil-B29NE-12-(3,5- diboronobenzoilamino)dodecanodioil-gamma-L-glutamil-A22K-desB30; insulina humana A22NE-12-(3,5-
diboronobenzoilamino)dodecanoil-gamma-L-glutamil-B29WE-12-(3,5-diboronobenzoilamino)dodecanodioil-gamma-L- glutamil-A14E-A22K-B25H-desB30; insulina humana B29NE-16-(2,6-difluoro-4-boronobenzoilamino)pentadecanoil- A14E-B25H-desB30; insulina humana B29NE-16-(2,6-difluoro-4-boronobenzoilamino)hexadecanoil-A14E-B25H- desB30; e insulina humana B29NE-16-(4-boronobenzoilamino)hexadecanoil-A14E-B25H-desB30.
34. Un compuesto segun una cualquiera de las clausulas anteriores, en la medida posible, que es insulina humana B29WE-16-(2,3-difluoro-4-boronobenzoilamino)hexadecanoil-A14E-B25H-desB30.
35. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones de producto anteriores para su uso como medicamento o para su uso en un medicamento.
36. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones de producto anteriores para tratar la diabetes o el uso de un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones de producto anteriores para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de la diabetes.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
37. El uso de un compuesto segun una cualquiera de las clausulas de producto anteriores para la preparacion de una composicion farmaceutica.
38. El uso segun la clausula anterior, cuya composicion puede usarse para el tratamiento de la diabetes.
Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo de ilustracion, no de limitacion.
En los ejemplos, en primer lugar se facilita la denominacion sistematica del compuesto de esta invencion y luego una ilustracion qmmica de la formula qmmica.
En, por ejemplo, el ejemplo 1, el radical de insulina se ilustra mediante la expresion “insulina humana desB29, desB30”. Sin embargo, esto no quiere decir que no haya un aminoacido en B29 en el compuesto del ejemplo 1, porque el residuo de aminoacido en B29 que es lisina se ilustran en el radical qmmico conectado al radical “insulina humana desB29, desB30”.
En los compuestos de esta invencion que tienen tanto un sustituyente de formula general -X-Y-Z como un sustituyente de formula general -X1-Y1-Z1, como, por ejemplo, en el ejemplo 2, se deduce de la denominacion sistematica del compuesto que tanto el residuo de aminoacido A22Lys como el residuo de aminoacido B29Lys estan sustituidos. Incluso aunque el radical de insulina en la formula qmmica se ilustre mediante la expresion “insulina A14E, A22K, B25H, desA22, desB29, desB30”, esto no quiere decir que no haya ningun residuo de aminoacido en las posiciones A22 y B29, porque los residuos de aminoacido en A22 y en B29 que son lisina se ilustran en el radical qmmica conectado al radical “insulina A14E, A22K, B25H, desA22, desB29, desB30” (vease, por ejemplo, el numero “2” que aparece tras el parentesis en la formula).
En los nombres de compuestos, B29N y A22N indican que el grupo siguiente en el nombre esta conectado al grupo £-amino del residuo de aminoacido presente en la posicion B29 o A22, respectivamente.
Ejemplo 1
Insulina humana B29NE-15-(4-boronobencenosulfonilamino)pentadecanoil-desB30
Ester mono-terc-butilico del acido hexadecanodioico
Se suspendio acido hexadecanodioico (40,0 g, 140 mmol) en tolueno (250 ml) y se calento la mezcla hasta reflujo. Se anadio di-terc-butilacetal de N,N-dimetilformamida (76,3 g, 375 mmol) gota a gota a lo largo de 4 horas. Se sometio la mezcla a reflujo durante la noche. Se elimino el disolvente a vado a 50°C, y se suspendio el material en bruto en diclorometano/acetato de etilo (500 ml, 1:1) y se agito durante 15 min. Se recogieron los solidos mediante filtracion y se trituraron con diclorometano (200 ml). Se evaporaron los filtrados a vado para dar hexadecanodioato de mono-terc-butilo en bruto, 30 gramos. Se suspendio este material en diclorometano (50 ml), se enfrio con hielo durante 10 min y se filtro. Se elimino el disolvente a vado para dejar 25 gramos de hexadecanodioato de mono-terc- butilo en bruto, que se recristalizo en heptano (200 ml) para dar hexadecanodioato de mono-terc-butilo, 15,9 g (33%). Alternativamente a la recristalizacion, el mono-ester puede purificarse mediante cromatograffa en silice con acetato de etilo/heptano. 1H-RMN (CDCla) 6: 2,35 (t, 2H), 2,20 (t, 2H), 1,65-1,55 (m, 4H), 1,44 (s, 9H), 1,34-1,20 (m, 20 H).
Ester terc-butilico del acido 15-isocianatopentadecanoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se disolvio hexadecanodioato de mono-terc-butilo (2,0 g, 5,8 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). Se anadio trietilamina (2,04 ml, 14,6 mmol) y se enfrio la mezcla con hielo y se mantuvo bajo gas de nitrogeno. Se anadio formiato de isoclorobutilo (1,6 ml, 11,7 mmol) gota a gota a lo largo de 15 min y se agito la mezcla en un bano de hielo durante 1,5 horas. Se anadio azida de sodio (6,5 g, 105 mmol) y se agito la mezcla en un bano de hielo durante 30 min. Se anadio tolueno (100 ml) y se lavo la fase organica con agua (2x50 ml) y se seco sobre MgSO4 y se filtro. Se calento la mezcla en un bano de aceite hasta 105°C durante 2 horas y entonces se evaporo a vado para proporcionar ester terc-butilico del acido 15-isocianatopentadecanoico (1,94, 98%).
CL-EM: 287,3 Da (MH+ - terc-butilo)
1H-RMN (CDCla) 6: 3,29 (t, 2H), 2,20 (t, 2H), 1,62-1,57 (m, 4H), 1,44 (s, 9H), 1,33-1,24 (m, 20 H).
Ester terc-butilico del acido 15-aminopentadecanoico
Se disolvio ester terc-butilico del acido 15-isocianatopentadecanoico (1,91 g, 5,6 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml), se trato con NaOH acuoso 1 M (10 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio agua (50 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2x 50 ml). Se seco la disolucion sobre MgSO4 y se evaporo a vado para proporcionar ester terc-butilico del acido 15-amino-pentadecanoico en bruto (1,54 g, 88%).
CL-EM: 314,5 Da (MH+).
Se disolvio el producto en bruto (1,26 g, 4,0 mmol) en eter (90 ml) y se trato con acido 4-tolueno-sulfonico (688 mg, 3,6 mmol) en eter (25 ml). Se almaceno la mezcla a 5°C durante la noche y se recogio el precipitado mediante filtracion y se seco (1,1 g, 63%). Se disolvio el tosilato (1,1 g, 2,3 mmol) en eter, se lavo dos veces con Na2CO3 0,2 M, con agua, se seco sobre MgSO4 y se evaporo a vado para proporcionar ester terc-butilico del acido 15- aminopentadecanoico (630 mg, 92%).
Ester terc-butilico del acido 15-(4-boronobencenosulfonilamino)pentadecanoico
Se pulverizo ester de N-metildietanolamina del acido 4-sulfinilfenilboronico de litio (100 mg, 0,364 mmol; P. Veds0, P.H. Ol,esen, T. Hoeg-Jensen, Synlett 2004, 892) mediante espatula, se suspendio en diclorometano (2 ml), se trato con N-clorosuccinimida (49 mg, 0,364 mmol) y se agito la mezcla durante 1 hora. Se anadio N,N-diisopropiletilamina (62 ul, 0,364 mmol) y ester terc-butilico del acido 15-aminopentadecanoico (114 mg, 0,364 mmol) y se agito la mezcla durante la noche. Se elimino el disolvente a vado. Se anadio acetato de etilo y se lavo la mezcla dos veces con HCl 0,2 M, agua, salmuera, se seco MgSO4, se filtro y se elimino el disolvente a vado para proporcionar ester terc-butilico del acido 15-(4-boronobencenosulfonilamino)pentadecanoico (152 mg, 84%).
CL-EM: 442,4 Da (MH+ - terc-butilo).
Ester terc-butilico del acido 15-(4-pinacolilboronobencenosulfonilamino)pentadecanoico
Se disolvio ester terc-butilico del acido 15-(4-boronobencenosulfonilamino)pentadecanoico (152 mg, 0,306 mmol) en acetato de etilo (3 ml), se trato con pinacol (43 mg, 0,367 mmol) y MgSO4 (44 mg, 0,367 mmol), y se agito durante 30 min. Se lavo la mezcla dos veces con agua, con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se elimino el disolvente a vado para proporcionar ester terc-butilico del acido 15-(4-
pinacolilboronobencenosulfonilamino)pentadecanoico (142 mg, 80%).
1H-RMN (CDCla) 6: 7,94 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 4,34 (t, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,20 (t, 2H), 1,63-1,52 (m, 4H), 1,44 (s, 9H), 1,31-1,19 (m, 20 H).
Acido 15-(4-pinacolilboronobencenosulfonilamino)pentadecanoico
Se trato ester terc-butilico del acido 15-(4-pinacolilboronobencenosulfonilamino)pentadecanoico (142 mg, 0,245 mmol) con acido trifluoroacetico (6 ml) durante 30 minutos. Se elimino el disolvente a vado para proporcionar acido 15-(4-pinacolilboronobencenosulfonilamino)pentadecanoico (128 mg, 100%). 1H-RMN (CDCh) 6: 7,94 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 6,72 (sa, 1H), 2,93 (t, 2H), 2,37 (t, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,33-1,18 (m, 20 H).
Ester de N-hidroxisuccimida del acido 15-(4-pinacolilboronobencenosulfonilamino)pentadecanoico
Se disolvieron acido 15-(4-pinacolilboronobencenosulfonilamino)pentadecanoico (128 mg, 0,244 mmol) y N- hidroxisuccinimida (28 mg, 0,244 mmol) en acetonitrilo (1 ml), se enfriaron con bano de hielo y se trataron con N,N- diciclohexilcarbodiimida (50 mg, 0,244 mmol). Se dejo la mezcla durante la noche, se filtro y se elimino el disolvente a vado para proporcionar ester de N-hidroxisuccimida del acido 15-(4-
pinacolilboronobencenosulfonilamino)pentadecanoico (129 mg, 86%).
5
10
15
20
25
30
35
40
1H-RMN (CDCI3) 6: 7,93 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 4,36 (sa, 1H), 2,92 (t, 2H), 2,84 (s, 4H), 2,60 (t, 2H), 1,63-1,52 (m, 4H), 1,33-1,20 (m, 20 H).
Insulina humana B29Ns-15-(4-boronobencenosulfonilamino)pentadecanoil-desB30
Se disolvio insulina humana desB30 (500 mg, 88 uM) en Na2CO3 0,1 M (5 ml) y se trato con ester de N- hidroxisuccimida del acido 15-(4-pinacolilboronobencenosulfonilamino)pentadecanoico (65 mg, 105 uM) en acetonitrilo (5 ml). Tras 30 min, se ajusto el pH a 5,5 usando HCl 1 M y se recogio el precipitado mediante centrifugacion. Se purifico el producto mediante RP-HPLC en una columna C18 usando tampon A: acido trifluoroacetico al 0,1% en agua, tampon B: acido trifluoroacetico al 0,1% en acetonitrilo, gradiente del 26 al 60% de B a lo largo de 40 min. Se evaporaron parcialmente en vacfo las combinaciones de producto y se liofilizaron proporcionando insulina humana B29WE-15-(4-boronobencenosulfonilamino)pentadecanoil-desB30 (95 mg, 21%).
CL-EM: 1524,4 Da [M + 4H - 2x agua]4+; tampon A: acido trifluoroacetico al 0,1% en agua; tampon B: acido trifluoroacetico al 0,1% en acetonitrilo, gradiente del 10 al 90% de B a lo largo de 10 min.
Pureza mediante HPLC acida: 99,3%; columna C8, tampon A: acido trifluoroacetico al 0,1% en agua; tampon B: acetonitrilo al 80%/agua, gradiente del 25 al 80% de B a lo largo de 20 min.
Pureza mediante HPLC neutra: 99,5%; columna C8, tampon A: tris 10 mM, sulfato de amonio 15 mM en acetonitrilo al 20%/agua; tampon B: acetonitrilo al 80%/agua.
Los compuestos en los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a la descrita anteriormente.
Ejemplo 2
Insulina humana A22WE-16-(2,3-difluoro-4-boronobenzoilamino)hexadecanoil-B29WE-16-(2,3-difluoro-4-borono-
benzoilamino)hexadecanoil-A14E-A22K-B25H-desB30
Ejemplo 3
Insulina humana B29WE-12-(3-boronobencenosulfonilamino)dodecanoil-desB30
Ejemplo 4
Insulina humana B29WE-16-(2,3-difluoro-4-boronobenzoilamino)hexadecanoil-Y-L-glutamil-desB30
Ejemplo 5
5
Insulina humana B29WE-16-(3,5-diboronobenzoilamino)hexadecanoil-desB30
10 Ejemplo 6
Insulina humana B29WE-16-(2,3-difluoro-4-boronobenzoilamino)hexadecanoil-desB30
15
Ejemplo 7
Insulina humana B29WE-16-(3-fluoro-4-boronobenzoilamino)hexadecanoil-desB30
Ejemplo 8
5 Insulina humana B29WE-16-(3-fluoro-4-boronobenzoilamino)hexadecanoil-Y-L-glutamil-desB30
Ejemplo 9
10
Insulina humana B29WE-16-(2,6-difluoro-4-boronobenzoNamino)hexadecanonil-desB30
Ejemplo 10
5 Insulina humana A1(N,N-dimetil), B1(N,N-dimetil), B29NE-15-(4-boronobencenosulfonilamino)pentadecanoil-desB30
10
15
En este compuesto, el grupo amino presente en AIGly y presente en BIPhe del radical de insulina se ha sustituido por un grupo N,N-dimetilamino.
Ejemplo 11
Insulina humana A22NE-16-(3,5-diboronobenzoilamino)hexadecanoil-A22K-B29R-desB30
Ejemplo 12
Insulina humana A22WE-16-(3,5-diboronobenzoilamino)hexadecanoil-A14E-A22K-B25H-B29R-desB30
5
10
15
Ejemplo 13
Insulina humana A22WE-16-(3,5-diboronobenzoilamino)hexadecanoil-L-Y-glutamil-A14E-A22K-B25H-B29R-desB30
Insulina humana B29WE-{4-[16-(3-boronobencenosulfonilamino)hexadecanoilsulfamoil]butanoil}-desB30
Ejemplo 15
5 Insulina humana A22WE-15-(3,5-diboronobenzoilamino)pentadecanoil-B29WE-15-(3,5-
diboronobenzoilamino)pentadecanodioil-A14E-A22K-B25H-desB30
10 Ejemplo 16
Insulina humana A22WE-15-(3,5-diboronobenzoilamino)pentadecanoil-B29WE-15-(3,5-
diboronobenzoilamino)pentadecanodioil-A22K-desB30
15
Ejemplo 17
Insulina humana B29WE-16-(3,5-diboronobenzoilamino)hexadecanoil-L-Y-glutamil-A14E-B25H-desB30
Ejemplo 18
5 Insulina humana A22WE-15-(3,5-diboronobenzoilamino)pentadecanoil-Y-L-glutamil-B29WE-15-(3,5-
diboronobenzoilamino)pentadecanodioil-Y-L-glutamil-A14E-A22K-B25H-desB30
10 Ejemplo 19
Insulina humana B29WE-{4-[16-(3-boronobencenosulfonilamino)hexadecanoilsulfamoil]butanoil}-A14E-B25H-desB30
15
Ejemplo 20
Insulina humana A22WE-12-(3,5-diboronobenzoilamino)dodecanoil-B29WE-12-(3,5-
diboronobenzoilamino)dodecanodioil-A14E-A22K-B25H-desB30
5
10
15
20
25
insulina A14E, A22K, B25H, desA22K, desB29, desB30
Ejemplo 21
Insulina humana A22WE-12-(3,5-diboronobenzoilamino)dodecanoil-B29WE-12-(3,5-diboronobenzoilamino)-
dodecanodioil-A22K-desB30
Ejemplo 22
Insulina humana B29WE-16-(2,3-difluoro-4-boronobenzoilamino)hexadecanoil-A14E-B25H-desB30
Ejemplo 23
La afinidad de albumina de los derivados de insulina de acidos grasos de boronato frente a la albumina serica humana puede evaluarse mediante la elucion de los compuestos a traves de una columna cromatografica que porta albumina inmovilizada (Chromtech Inc, columna HSA 50.3). La sensibilidad a la glucosa de la union insulina- albumina puede determinarse ajustando los niveles de glucosa en el tampon de elucion y determinan el desplazamiento en el tiempo de retencion en funcion de la concentracion de glucosa, tabla 1 mas adelante.
Tampon A: fosfato 10 mM, KCl 2,7 mM, NaCl 137 mM, pH 7,4 en agua.
Tampon B: fosfato 10 mM, KCl 2,7 mM, NaCl 137 mM, pH 7,4 en agua-iPrOH (1:1).
T 37°C, flujo 0,7 ml/min, 20 ul de muestras 10 uM, monitor UV 220 nm.
- Gradiente: tiempo (minutos)
- Porcentaje B
- 0
- 0
- 5
- 40
- 15
- 50
- 16
- 0
- 20
- 0
La afinidad de glucosa de los elementos estructurales de boronato puede medirse en el ensayo competitivo de rojo de alizarina-sodio (Tetrahedron, 58, 5291-5300 (2002)).
5 La siguiente tabla muestra los tiempos de retencion de algunos compuestos de esta invencion sin glucosa y con glucosa 50 mM en el eluyente. Los compuestos marcados con un asterisco se eluyeron con un gradiente de hasta el 70% de tampon B.
- Numero de ejemplo
- A Rt, minutos
- 4
- 1,8
- 6
- 2,8
- 9
- 2,5
- 14
- 0,8
- 15 *
- 1,0
- 16 *
- 0,7
- 22
- 1,5
10 En el presente documento, iPrOH designa isopropanol.
Ejemplo 24
Insulina humana B29WE-16-(2,3-difluoro-4-hidroxibenzoilamino)hexadecanoil-A14E-B25H-desB30 15
Se disolvio la insulina del ejemplo 22 (50 mg) en peroxido de hidrogeno acuoso (500 mM, 5 ml) a temperatura ambiente y se dejo durante 20 horas. Se aislo la insulina del ejemplo 24 mediante isoprecipitacion a pH 5,5 y se 20 purifico mediante HPLC tal como se describe en el ejemplo 1; CL-EM [M4+] = 1519,0 Da.
Ejemplo 25
Insulina humana A22WE-12-(3,5-diboronobenzoilamino)dodecanoil-gamma-L-glutamil-B29WE-12-(3,5-
25 diboronobenzoilamino)dodecanodioil-gamma-L-glutamil-A22K-desB30
Ejemplo 26
5 Insulina humana A22WE-12-(3,5-diboronobenzoilamino)dodecanoil-gamma-L-glutamil-B29WE-12-(3,5-
diboronobenzoilamino)dodecanodioil-gamma-L-glutamil-A14E-A22K-B25H-desB30
10 Ejemplo 27
Insulina humana B29WE-16-(2,6-difluoro-4-boronobenzoilamino)pentadecanoil-A14E-B25H-desB30
15
Ejemplo 28
Insulina humana B29WE-16-(2,6-difluoro-4-boronobenzoilamino)hexadecanoil-A14E-B25H-desB30
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 29
Insulina humana B29WE-16-(4-boronobenzoilamino)hexadecanoil-A14E-B25H-desB30
Ejemplo 30
Bolo i.v. de una insulina dependiente de la glucosa del ejemplo 22 o una insulina no dependiente de la glucosa del ejemplo 24 o vehiculo en ratas Wistar y ratas ZDF (UIR100205-0143)
Materiales y metodos: Se anestesiaron 30 ratas Wistar macho alimentadas (250 g) y 30 ratas ZDF macho alimentadas (350 g, de 12 semanas de edad) usando Hypnorm-Dormicum (0,081 mg/ml de citrato de fentanilo (VetaPharma Ltd.), 1,25 mg/ml de midazolam (Roche) 2 ml/kg como dosis de cebado y 1 ml/kg adicional en el momento -5 min antes de la dosificacion de la sustancia de prueba, y despues 1 ml/kg cada 45 minutos (4 veces). Las ratas Wistar muestran un nivel de glucosa en sangre inicial en torno a 6-7 mmol/l, mientras que las ratas ZDF muestran un nivel en torno a 20-25 mmol/l.
Tanto las ratas Wistar como las ratas ZDF se asignaron a 5 grupos, 6 ratas en cada uno (es decir 10 grupos en total). Se les administro una dosis a los animales con una inyeccion intravenosa en una vena de la cola (1 ml/kg) de o bien vehfculo (tampon fosfato 5 mM, NaCl 140 mM, 70 ppm de polisorbato 20, pH 7,4) o bien insulina del ejemplo 22 (es decir, un compuesto segun la presente invencion) o bien insulina del ejemplo 24 (es decir, un compuesto que corresponde al compuesto del ejemplo 22, pero que carece del grupo -B(OH)2). Se sometieron a prueba dos dosis de cada analogo: 1,2 nmol/kg o 3,6 nmol/kg en ratas Wistar, y 3,6 nmol/kg o 7,2 nmol/kg en ratas ZDF. Se tomaron muestras de sangre de 100 |il (puncion capilar en la punta de la cola) para la determinacion de la insulina en plasma en tubos Microvette a los 3, 15, 30, 60, 120, 180 y 240 minutos tras la dosificacion de insulina.
Las figuras 3-6 muestran los perfiles de eliminacion en plasma de los dos analogos (cada uno en dos dosis) tras una inyeccion de bolo i.v. a ratas Wistar y ratas ZDF.
Cuando se estimaron parametros farmacocineticos usando el programa WinNonlin 5.2 (tabla a continuacion), la insulina del ejemplo 22 tuvo un tiempo de residencia medio (MRT) en ratas Wistar de 158 + 42 min (dosis baja) y 121 + 10 min (dosis alta), mientras que la insulina del ejemplo 24 tiene un MRT de 178 + 22 min (dosis baja) y 175 + 27 min (dosis alta). Los valores correspondientes para ratas ZDF fueron, para la insulina del ejemplo 22, 144 + 21 min y 179 + 16 min y, para la insulina del ejemplo 24, 224 + 24 min y 203 + 14 min. Hay una diferencia estadfstica
significativa entre la insulina del ejemplo 22 y 24 cuando se comparan las dosis altas de estas insulinas, tanto en ratas Wistar como en ratas ZDF (p<0,05 prueba de la t de Student). Para la dosis baja solo se observaron diferencias significativas entre la insulina del ejemplo 22 y 24 en las ratas ZDF (p<0,05). Se observaron diferencias significativas correspondientes cuando se compararon las semividas de eliminacion de la insulina del ejemplo 22 y 5 24. La insulina dependiente de la glucosa del ejemplo 22 (es decir, un compuesto segun la presente invencion) se
elimina por tanto mas rapidamente que el analogo de insulina no dependiente de la glucosa del ejemplo 24 en condiciones de mucha glucosa en sangre.
- Insulina del ejemplo
- Dosis (nmol/kg) Vz (ml/kg) CL (ml/kg/min) MRT (min) T1^ (min) Observaciones
- 22
- 1,2 MEDIA 72 0,37 158 132 n=6
- DE 11 0,05 42 30 Wistar
- 22
- 2,4 MEDIA 90 0,51 144 124 n=6
- DE 19 0,13 21 19 ZDF
- 22
- 3,6 MEDIA 80 0,49 121 112 n=6
- DE 9 0,06 10 5 Wistar
- 22
- 7,2 MEDIA 144 0,67 179 148 n=6
- DE 29 0,11 16 13 ZDF
- 24
- 1,2 MEDIA 80 0,39 178 143 n=5
- DE 6 0,05 22 16 Wistar
- 24
- 2,4 MEDIA 111 0,44 224 177 n=6
- DE 15 0,08 24 20 ZDF
- 24
- 3,6 MEDIA 90 0,43 175 140 n=6
- DE 13 0,02 27 24 Wistar
- 24
- 7,2 MEDIA 117 0,49 203 166 n=6
- DE 8 0,02 14 12 ZDF
- Prueba de la T,
- dosis baja, Wistar 0,13 0,52 0,33 0,64
- Prueba de la T,
- dosis baja, ZDF 0,06 0,32 0,00 0,00
- Prueba de la T,
- dosis alta, Wistar 0,20 0,05 0,00 0,02
- Prueba de la T,
- dosis alta, ZDF 0,07 0,01 0,02 0,04
10
Claims (5)
- 5101520253035404550556065REIVINDICACIONES1. - Un derivado de insulina de formula general I: (Z1-Y1-X1)m-Ins-(X-Y-Z)n en la que n es cero o 1; m es cero o 1; con la condicion de que n y m no sean ambos cero; Ins representa insulina o un analogo de insulina tal como se define en el presente documento del que se ha eliminado un atomo de hidrogeno de un grupo £-amino presente en un residuo de lisina en B29 y/o presente en un residuo de lisina en A22 y en la que el grupo amino presente en el residuo de aminoacido N-terminal en la cadena A y/o B, opcionalmente, esta sustituido con uno o dos grupos alquilo (preferiblemente metilo o etilo), en la que el/los grupo(s) de formula general -X-Y-Z y/o -X1-Y1-Z1 esta(n) unido(s) a un grupo £-amino en un residuo de Lys (K) en la molecula de insulina; X y X1, independientemente entre sf, es un enlace, un radical de formula general -CO-(alquileno C-i-Ca)-CH(COOH)-NH- en la que el grupo amino esta conectado al radical Y/Y1 o un radical de formula general -CO-(alquileno C-i-C3)-SO2-NH-, en la que el grupo amino esta conectado al radical Y/Y1; Y e Y1, independientemente entre sf, es un grupo w-aminoalcanoMo que contiene de 6 a 22 atomos de carbono y en el que un atomo de hidrogeno se ha eliminado del grupo w-amino; y Z y Z1, independientemente entre sf, es un grupo de una de las dos siguientes formulas generales, -SO2-Ar o -CO-Ar, en las que Ar es un grupo fenilo sustituido con uno o mas grupos -B(OH)2 y, opcionalmente, sustituido con uno o mas atomos de halogeno.
- 2. - El derivado de insulina segun la reivindicacion 1 que tiene la formula general I: (Z1-Y1-X1)m-Ins-(X-Y-Z)n en la que n es cero o 1; m es cero o 1; con la condicion de que n y m no sean ambos cero; Ins representa insulina o un analogo de insulina tal como se define en el presente documento del que se ha eliminado un atomo de hidrogeno de un grupo £-amino presente en un residuo de lisina en B29 y/o presente en un residuo de lisina en A22 y en la que el grupo amino presente en el residuo de aminoacido N-terminal en la cadena A y/o B, opcionalmente, esta sustituido con uno o dos grupos alquilo (preferiblemente metilo o etilo), en la que el/los grupo(s) de formula general -X-Y-Z y/o - X1-Y1-Z1 esta(n) unido(s) a un grupo £-amino en un residuo de Lys (K) en la molecula de insulina; X y X1, independientemente entre sf, es un enlace, un grupo Y-glutamilo en el que el grupo amino esta conectado al radical Y/Y1 o un radical de formula general -CO-(alquileno C1-C3)-SO2-NH-, en la que el grupo amino esta conectado al radical Y/Y1; Y e Y1, independientemente entre sf, es un grupo w-aminoalcanoMo que contiene de 6 a 22 atomos de carbono y en el que un atomo de hidrogeno se ha eliminado del grupo w-amino; y Z y Z1, independientemente entre sf, es un grupo de una de las dos siguientes formulas generales, -SO2-A o -CO-Ar, en las que Ar es un grupo fenilo sustituido con uno o mas grupos -B(OH)2 y, opcionalmente, sustituido con uno o mas atomos de halogeno.
- 3.- Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la medida posible, seleccionado del grupo que consiste en insulina humana B29NE-15-(4-boronobencenosulfonilamino)pentadecanoil-desB30; insulina humana A22WE-16-(2,3-difluoro-4-boronobenzoilamino)hexadecanoil-B29N(epsilon)-16-(2,3-difluoro-4-boronobenzoilamino)hexadecanoil-A14E-A22K-B25H-desB30; insulina humana B29NE-12-(3-boronobencenosulfonilamiho)dodecanoil-desB30; insulina humana B29NE-16-(2,3-difluoro-4-boronobenzoilamino)hexadecanoil-Y-L-glutamil-desB30; insulina humana B29NE-16-(3,5-diboronobenzoilamino)hexadecanoil-desB30; insulina humana B29NE-16-(2,3-difluoro-4-boronobenzoilamino)hexadecanoil-desB30; insulina humana B29NE-16-(3-fluoro-4-boronobenzoilamino)hexadecanoil-desB30; insulina humana B29NE-16-(3-fluoro-4-boronobenzoilamino)hexadecanoil-Y-L-glutamil-desB30; insulina humana B29NE-16-(2,6-difluoro-4-boronobenzoilamino)hexadecanonil-desB30; insulina humana A1(N,N-dimetil), B1(N,N-dimetil), B29NE-15-(4- boronobencenosulfonilamino)pentadecanoil-desB30; insulina humana A22NE-16-(3,5-diboronobenzoilamino)hexadecanoil-A22K-B29R-desB30; insulina humana A22NE-16-(3,5-diboronobenzoilamino)hexadecanoil-A14E-A22K-B25H-B29R-desB30; insulina humana A22NE-16-(3,5-diboronobenzoilamino)hexadecanoil-L-Y-glutamil-A14E-A22K-B25H-B29R-desB30; insulina humana B29-NE-{4-[16- (3-boronobencenosulfonilamino)hexadecanoilsulfamoil]butanoil}-desB30; insulina humana A22NE-15-(3,5-diboronobenzoilamino)pentadecanoil-B29NE-15-(3,5-diboronobenzoilamino)pentadecanodioil-A14E-A22K-B25H- desB30; insulina humana A22NE-15-(3,5-diboronobenzoilamino)pentadecanoil-B29NE-15-(3,5-diboronobenzoilamino)pentadecanodioil-A22K-desB30; insulina humana B29NE-16-(3,5-diboronobenzoilamino)hexadecanoil-L-Y-glutamil-A14E-B25H-desB30; insulina humana A22NE-15-(3,5-diboronobenzoilamino)pentadecanoil-Y-L-glutamil-B29NE-15-(3,5-diboronobenzoilamino)pentadecanodioil-Y-L- glutamil-A14E-A22K-B25H-desB30; insulina humana B29NE-{4-[16-(3-boronobencenosulfonilamino)hexadecanoilsulfamoil]butanoil}-A14E-B25H-desB30; insulina humana A22NE-12-(3,5- diboronobenzoilamino)dodecanoil-B29NE-12-(3,5-diboronobenzoilamino)dodecanodioil-A14E-A22K-B25H-desB30; insulina humana A22NE-12-(3,5-diboronobenzoilamino)dodecanoil-B29NE-12-(3,5-diboronobenzoilamino)dodecanodioil-A22K-desB30; insulina humana B29NE-16-(2,3-difluoro-4-boronobenzoilamino)hexadecanoil-A14E-B25H-desB30; insulina humana A22NE-12-(3,5-diboronobenzoilamino)dodecanoil-gamma-L-glutamil-B29NE-12-(3,5-diboronobenzoilamino)-dodecanodioil-gamma-L- glutamil-A22K-desB30; insulina humana A22NE-12-(3,5-diboronobenzoilamino)dodecanoil-gamma-L-glutamil-B29NE- 12-(3,5-diboronobenzoilamino)dodecanodioil-gamma-L-glutamil-A14E-A22K-B25H-desB30; insulina humana B29N6- 16-(2,6-difluoro-4-borono-benzoilamino)pentadecanoil-A14E-B25H-desB30; insulina humana B29NE-16-(2,6-difluoro- 4-boronobenzoilamino)hexadecanoil-A14E-B25H-desB30; e insulina humana B29NE-16-(4-borono-benzoilamino)hexadecanoil-A14E-B25H-desB30.
- 4. - Un derivado de insulina segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso como medicamento.
- 5. - Un derivado de insulina segun una cualquiera de las reivindicaciones de producto anteriores para su uso en el tratamiento de la diabetes.5
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP09164103 | 2009-06-30 | ||
| EP09164103 | 2009-06-30 | ||
| US23511209P | 2009-08-19 | 2009-08-19 | |
| US235112P | 2009-08-19 | ||
| PCT/EP2010/059194 WO2011000823A1 (en) | 2009-06-30 | 2010-06-29 | Insulin derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2611040T3 true ES2611040T3 (es) | 2017-05-04 |
Family
ID=40974550
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES10726515.9T Active ES2611040T3 (es) | 2009-06-30 | 2010-06-29 | Derivados de insulina |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US20120184487A1 (es) |
| EP (1) | EP2448962B1 (es) |
| ES (1) | ES2611040T3 (es) |
| WO (1) | WO2011000823A1 (es) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2750252A1 (en) | 2009-01-28 | 2010-08-05 | Smartcells, Inc. | Synthetic conjugates and uses thereof |
| US8846103B2 (en) | 2009-01-28 | 2014-09-30 | Smartcells, Inc. | Exogenously triggered controlled release materials and uses thereof |
| WO2010088294A1 (en) | 2009-01-28 | 2010-08-05 | Smartcells, Inc. | Conjugate based systems for controlled drug delivery |
| CA2750269A1 (en) | 2009-01-28 | 2010-08-05 | Smartcells, Inc. | Crystalline insulin-conjugates |
| US8569231B2 (en) | 2009-03-20 | 2013-10-29 | Smartcells, Inc. | Soluble non-depot insulin conjugates and uses thereof |
| AU2010226243A1 (en) | 2009-03-20 | 2011-09-22 | Smartcells, Inc. | Terminally-functionalized conjugates and uses thereof |
| EP2598170A4 (en) | 2010-07-28 | 2016-07-06 | Smartcells Inc | MEDICAMENT-LIGAND CONJUGATES, THEIR SYNTHESIS AND CORRESPONDING INTERMEDIATES |
| JP2013541500A (ja) | 2010-07-28 | 2013-11-14 | スマートセルズ・インコーポレイテツド | 組換えレクチン、結合部位修飾レクチンおよびそれらの用途 |
| JP2013535467A (ja) | 2010-07-28 | 2013-09-12 | スマートセルズ・インコーポレイテツド | 組換えにより発現されたインスリンポリペプチドおよびその使用 |
| US9867869B2 (en) | 2012-12-12 | 2018-01-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Insulin derivatives for diabetes treatment |
| AU2014329567B2 (en) | 2013-10-04 | 2019-07-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Glucose-responsive insulin conjugates |
| AR099569A1 (es) | 2014-02-28 | 2016-08-03 | Novo Nordisk As | Derivados de insulina y los usos médicos de estos |
| US20180355404A1 (en) | 2015-04-07 | 2018-12-13 | Novozymes A/S | Methods for selecting enzymes having lipase activity |
| EP3341403B1 (en) | 2015-08-25 | 2022-01-05 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin derivatives and the medical uses hereof |
| CN109562185A (zh) | 2016-06-02 | 2019-04-02 | 赛诺菲 | 药剂与能够结合葡萄糖感应蛋白的部分的新颖缀合物 |
| WO2019092125A1 (en) | 2017-11-09 | 2019-05-16 | Novo Nordisk A/S | Glucose-sensitive albumin-binding derivatives |
| CN111433193A (zh) | 2017-12-01 | 2020-07-17 | 赛诺菲 | 药剂和能够结合至葡萄糖传感蛋白的部分的新型缀合物 |
| TWI717245B (zh) * | 2019-03-29 | 2021-01-21 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | 葡萄糖敏感型胰島素衍生物 |
| RS65822B1 (sr) | 2019-12-11 | 2024-09-30 | Novo Nordisk As | Novi insulinski analozi i njihova upotreba |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR930001305B1 (ko) | 1989-10-19 | 1993-02-25 | 니뽕 유우시 가부시끼가이샤 | 당 응답형 고분자 복합체(Polymer Complexes of Sugar Response Type) |
| US7316999B2 (en) * | 2000-06-02 | 2008-01-08 | Novo Nordisk A/S | Glucose dependent release of insulin from glucose sensing insulin derivatives |
| AU2001263775A1 (en) | 2000-06-02 | 2001-12-11 | Novo-Nordisk A/S | Glucose dependent release of insulin from glucose sensing insulin derivatives |
| AU2002349295A1 (en) | 2001-12-02 | 2003-06-17 | Novo Nordisk A/S | Glucose dependant release of insulin from glucose sensing insulin derivatives |
| WO2008034881A1 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Novo Nordisk A/S | Protease resistant insulin analogues |
-
2010
- 2010-06-29 WO PCT/EP2010/059194 patent/WO2011000823A1/en active Application Filing
- 2010-06-29 US US13/377,956 patent/US20120184487A1/en not_active Abandoned
- 2010-06-29 ES ES10726515.9T patent/ES2611040T3/es active Active
- 2010-06-29 EP EP10726515.9A patent/EP2448962B1/en not_active Not-in-force
-
2016
- 2016-04-18 US US15/131,672 patent/US20160229902A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-07-20 US US16/040,684 patent/US20180371045A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-02-07 US US16/784,643 patent/US20200172593A1/en not_active Abandoned
- 2020-10-07 US US17/065,060 patent/US20210024604A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2011000823A1 (en) | 2011-01-06 |
| EP2448962A1 (en) | 2012-05-09 |
| US20200172593A1 (en) | 2020-06-04 |
| US20180371045A1 (en) | 2018-12-27 |
| EP2448962B1 (en) | 2016-10-19 |
| US20160229902A1 (en) | 2016-08-11 |
| US20210024604A1 (en) | 2021-01-28 |
| US20120184487A1 (en) | 2012-07-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2611040T3 (es) | Derivados de insulina | |
| AU612141B2 (en) | Novel insulin derivatives | |
| US9260503B2 (en) | Multi-substituted insulins | |
| DK172456B1 (da) | Lægemidler indeholdende insulinderivater til behandling af diabetes mellitus | |
| US11167035B2 (en) | Insulin compositions and method of making a composition | |
| ES2548304T3 (es) | Análogos de la insulina que contienen una fracción acilo y alquilenglicol | |
| US10815287B2 (en) | Acylated derivative of human insulin or analogue thereof | |
| NO340925B1 (no) | Nye insulinderivater | |
| ES2831848T3 (es) | Análogo de insulina humana A22K, desB27, B29R, desB30, acilado en la posición épsilon de la lisina 22 | |
| US20020045731A1 (en) | Peptide derivatives | |
| JPH0357119B2 (es) | ||
| WO2008043033A2 (en) | Fibrillation-resistant insulin and insulin analogues | |
| BG60769B2 (bg) | Аналози на инсулина | |
| ES2908373T3 (es) | Nuevos derivados de insulina y los usos médicos de los mismos | |
| DK158677B (da) | Insulinderivater og anvendelsen deraf, injicerbar oploesning indeholdende insulinderivaterne samt fremgangsmaade til fremstilling af oploesningen. | |
| US20090099064A1 (en) | Derivatized insulin oligomers | |
| PL210437B1 (pl) | Sposób wytwarzania związków insuliny | |
| KR920005659B1 (ko) | 인슐린 유도체의 제조방법 | |
| CN118829448A (zh) | 胰岛素缀合物 |