CN108948213B - 长效化胃泌酸调节素(oxm)杂合肽、其制备方法及其作为药物的用途 - Google Patents

长效化胃泌酸调节素(oxm)杂合肽、其制备方法及其作为药物的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类长效化胃泌酸调节素(OXM)杂合肽及其应用及其合成方法。通过对OXM进行改造，与Exenatide的肽序杂合，得到具有更长药理作用时间和更好的减肥效果的OXM杂合肽。目标多肽的合成是是通过正交保护策略固相合成方法快速实现，粗品经纯化，冻干得到OXM杂合肽。

Description

长效化胃泌酸调节素(OXM)杂合肽、其制备方法及其作为药物 的用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及长效化胃泌酸调节素(OXM)杂合肽、其制备方法及其作为药物的用途。
背景技术
代谢综合征的病因是蛋白质、脂肪及碳水化合物等多种物质的代谢异常。营养过剩、体力活动减少等会导致肥胖以及肥胖相关疾病，如糖尿病等。近年来，2型糖尿病、血脂代谢异常的发病率日益增高。
胃泌素调节素(Oxyntomodulin，OXM)是小肠L细胞分泌的37个氨基酸组成的多肽，包含胰高血糖素的全部29个氨基酸序列和C端延伸的8个氨基酸部分，与胰高血糖素样肽-1(GLP-1)具有50％的同源性，肽序为：HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA。OXM能够同时激活胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)和胰高血糖素受体(GCGR)，具有一定的减缓体重增加和降糖效果。OXM激活GCGR后，能促进肝糖原分解和糖异生作用，促进脂肪分解和脂肪酸氧化；加速氨基酸进入肝细胞，发挥产热作用，具有较好的体重减轻和食欲抑制作用。与单纯的GLP-1R激动剂相比，OXM干预体重、调节脂质代谢、改善糖耐量的效果较好，但降血糖活性相对较弱，且半衰期较短。
GLP-1是一种葡萄糖依赖性肠促胰岛素激素。它可以激动GLP-1R，发挥降糖作用。最显著的功能是促进β细胞的再生和修复，增加胰岛β细胞的数量，同时还能避免糖尿病治疗中经常发生的低血糖风险，在糖尿病治疗领域有广阔的应用前景。艾塞那肽是减少DPP-IV酶代谢的典型短效GLP-1受体激动剂，在OXM中引入艾塞那肽的部分肽序，可以提高化合物对GLP-1R的受体激动活性。
本发明合成了一类肽序改造的OXM类似物，通过杂合OXM与艾塞那肽(Exenatide)的部分肽序结构，增强肽链对GLP-1R亲合力，提高对GLP-1R的激动活性，并保持适度的GCGR激动活性，从而得到降糖活性和减重效果俱佳的多肽化合物。
发明内容
在第一方面，本发明涉及一类降糖多肽或其药学上可接受的盐，其多肽氨基酸序列为：
His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Met-Asp-Xaa-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2；或
His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Glu-Xaa-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2；或
His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Xaa-Glu-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2；或
His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Xaa-Arg-Arg-Val-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2；或
His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Xaa-Arg-Arg-Ala-Gln-Leu-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2；或
His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Xaa-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2；
其中
Xaa取自
Figure BSA0000167980130000021
n为自然数0-20。
本发明的优选方案，其特征是，
Xaa取自
Figure BSA0000167980130000022
n为自然数6，10，14。
本发明涉及的降糖多肽或其药学上可接受的盐也可以表示为：
His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Met-Asp-Cys-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ.ID NO.1)
His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Glu-Cys-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ.ID NO.2)
His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Cys-Glu-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ.ID NO.3)
His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Cys-Arg-Arg-Val-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ.ID NO.4)
His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Cys-Arg-Arg-Ala-Gln-Leu-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ.ID NO.5)
His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Cys-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ.ID NO.6)
Figure BSA0000167980130000031
Figure BSA0000167980130000041
Figure BSA0000167980130000051
在第二方面，本发明提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的至少一种上述化合物和其药学上可接受的盐，或药学上可接受的载体或稀释剂。同时，本发明进一步提供了上述化合物和其药学上可接受的盐，或药学上可接受的载体或稀释剂在制备用于治疗和预防糖尿病的药物中的运用。
在第三方面，本发明还提供了上述化合物的制备方法，本发明采用固相合成策略高效快速地合成得到上述目标化合物。
本发明的有益效果：
1.本发明提供的化合物具有显著的降糖、降低体重效果，化学性质稳定，且活性明显优于原型肽OXM。
2.本发明提供的部分化合物降血糖作用可维持40h以上，较内源性GLP-1(半衰期2～3min)或上市药物艾塞那肽(半衰期2.4h)有显著的提高。
3.采用正交保护策略的固相合成OXM杂合肽得到肽链的粗品的纯度大于85％，与常规合成方法相比大大提高，方便后续的纯化工作。
4.本法采用固相方法合成OXM杂合肽的成本低。由于偶合效率较高，所需要保护氨基酸平均只需要2倍过量，而常规合成方法中需要4到5倍过量的氨基酸，极大的节约了成本。
5.采用Fmoc/tBu正交保护固相合成策略合成OXM杂合肽的方法易于实现自动化、大规模化，这使其更适合工业化生产。
因此用本发明提供的通过固相合成技术制备的OXM杂合肽，降糖和减缓体重增加活性好，药效时间长，收率高、合成周期短、粗品纯化容易，生产成本低、易于工业自动化生产。制备得到的OXM杂合肽，适合作为治疗糖尿病、肥胖药物的活性成分。
以下是本发明中涉及的OXM杂合肽的相关药理实验方法以及结果：
1、OXM类似物的GLP-1R和GCGR受体激动活性筛选
HEK293细胞分别共转染编码GLP-1R或GCGR的cDNA。测定化合物的试验中，提前2h将细胞种于96孔板中，化合物用DMSO溶解，使用含有0.1％牛血清蛋白的培养基稀释至不同倍数，加入共转染的细胞中。细胞孵化20min后，使用Cisbo公司的ELISA试剂盒，使用酶标仪测定荧光读数，建立标准曲线将荧光读数转化为相应的cAMP数值，使用Graphpad Prism5.0软件的非线性回归计算化合物的EC50数值。
如表1所示，所有化合物较原型胰高血糖素相比，对GLP-1R的激动活性都有明显提高，对GCGR的激动活性略有降低。化合物在缀合脂肪酸后，GLP-1R/GCGR受体激动活性都有不同程度的增强。其中，化合物SEQ.ID NO：6缀合脂肪酸后得到化合物SEQ.ID NO：24，GLP-1R受体激动活性提高了11.7倍，GCGR受体激动活性提高了4.4倍。
表1 OXM类似物对GLP-1R和GCGR的激动活性
Figure BSA0000167980130000061
Figure BSA0000167980130000071
Results are expressed as mean±SD，*P＜0.05，**P＜0.01 vs OXM，#P＜0.05，##P＜0.01 vs Exenatide.
2、OXM杂合肽的腹腔葡萄糖耐量实验
正常昆明小鼠，随机分组，每组8只，小鼠饲养在标准化动物房中。实验前12小时禁食，只给予饮水。每组小鼠在给药OXM杂合肽之前，测初始血糖值，定为-30min，然后腹腔注射50nmol/kg的OXM杂合肽。30min后，腹腔注射18mmol/kg的葡萄糖溶液，定为0min，对照组注射同体积的生理盐水或50nmol/kg的艾塞那肽。在0，15，30，45，60，120min用血糖仪测定血糖水平，检测OXM杂合肽的降糖活性。
表2 OXM杂合肽的腹腔葡萄糖耐量实验结果
Figure BSA0000167980130000072
Figure BSA0000167980130000081
Results are expressed as mean±SD，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001 vssaline.
如表2所示，降血糖实验结果表明，本发明中涉及的OXM杂合肽给药浓度为50nmol/kg时，降血糖效果与艾塞那肽的降糖效果相当。
3、OXM杂合肽的隔日糖耐量实验
腹腔葡萄糖耐量实验结束后，立即正常饮食饮水10h，然后禁食12h，再次进行小鼠腹腔葡萄糖耐量实验。各组小鼠腹腔注射18mmol/kg的葡萄糖溶液，注射葡萄糖时间定为0min，在0、15、30、45、60和120min用血糖仪测定血糖水平。
如图1、图2、图3和图4所示，隔日糖耐量实验结果表明，本发明涉及的缀合有脂肪酸侧链的OXM杂合肽在体内代谢24h后仍然具有降低血糖作用，而艾塞那肽早已失去活性。说明修饰后得到的OXM杂合肽的降糖时间都显著延长，降血糖作用可维持近30h。
4、OXM杂合肽的稳定血糖实验
测定STZ诱导的糖尿病模型小鼠的血糖，选择数值高于20mmol/L的小鼠进行随机分组，每组六只，实验期间小鼠自由采食。阳性对照组腹腔注射艾塞那肽或利拉鲁肽，剂量为50nmol/kg，阴性对照组腹腔注射生理盐水，给药组分别注射50nmol/kg的OXM杂合肽。0h给予化合物，分别在0、0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、16、24、36、48和60h使用血糖仪测定血糖水平。评价指标为腹腔注射化合物后，小鼠血糖数值低于8.35mmol/L的时间。
由图5和图6可见，艾塞那肽的稳定血糖的时间仅为4.1h，利拉鲁肽的稳定血糖时间为10.7h，本发明中涉及的长效化降糖多肽的稳定血糖时间均在40h以上，部分可超过50h。稳定血糖实验表明，OXM杂合肽具有良好的长效化降糖效果，可以达到更优的长效化降糖效果，具有开发成为每两天给药一次的降糖药物的潜力。
5、OXM杂合肽的减缓体重增加实验
雄性C57bl/6小鼠，高脂饲料喂养4周，选体重大于30g的小鼠进行实验。小鼠随机分组，8只为一组，共26组，连续56天每日给药OXM杂合肽(50nmol/kg，10mL/kg)，阴性对照组每日给药生理盐水，阳性对照组给药OXM。测试第1天和第56天各组小鼠的空腹体重，考察各组小鼠的平均体重变化。
表3 OXM杂合肽的减缓体重增加实验
Figure BSA0000167980130000091
Results are expressed as mean±SD.
从表3可以得出，长期给药后，所有的化合物都表现出了较好的体重控制效果，控制体重效果明显优于OXM。
6、OXM杂合肽的降低血脂实验
雄性C57bl/6小鼠，高脂饲料喂养4周，选体重大于30g的小鼠进行实验。小鼠随机分组，8只为一组，共26组，连续56天每日给药OXM杂合肽(50nmol/kg，10mL/kg)，阴性对照组每日给药生理盐水，阳性对照组给药OXM。给药结束后，取小鼠血清，检测总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)含量。
从图7-图10可以看出，生理盐水组小鼠的各项脂质参数含量均有所增加，而给药组小鼠的脂质参数含量有所降低，表明OXM类似物具有高血脂治疗效果。
7、OXM杂合肽的非酒精性脂肪肝病治疗实验
雄性C57bl/6小鼠，高脂饲料喂养8周，建立非酒精性脂肪肝病模型。小鼠随机分组，8只为一组，共26组，连续56天每日给药OXM杂合肽(50nmol/kg，10mL/kg)，阴性对照组每日给药生理盐水，阳性对照组给药OXM。给药结束后，取小鼠血清，检测谷丙转氨酶含量。
从图11-图12可以看出，生理盐水组小鼠的谷丙转氨酶(ALT)含量增加，符合非酒精性脂肪肝病的病理特征，而给药组小鼠的谷丙转氨酶含量降低，表明OXM类似物具有非酒精性脂肪肝病治疗效果。
附图说明
图1为OXM杂合肽SEQ.ID NO：1～6的隔日糖耐量实验结果。
图2为OXM杂合肽SEQ.ID NO：7～12的隔日糖耐量实验结果。
图3为OXM杂合肽SEQ.ID NO：13～18的隔日糖耐量实验结果。
图4为OXM杂合肽SEQ.ID NO：19～24的隔日糖耐量实验结果。
图5为OXM杂合肽SEQ.ID NO：19～21的稳定血糖实验结果。
图6为OXM杂合肽SEQ.ID NO：22～24的稳定血糖实验结果。
图7为OXM杂合肽SEQ.ID NO：1～12的TC检测结果。
图8为OXM杂合肽SEQ.ID NO：13～24的TC检测结果。
图9为OXM杂合肽SEQ.ID NO：1～12的TG检测结果。
图10为OXM杂合肽SEQ.ID NO：13～24的TG检测结果。
图11为OXM杂合肽SEQ.ID NO：1～12的ALT检测结果。
图12为OXM杂合肽SEQ.ID NO：13～24的ALT检测结果。
具体实施方式
在本说明书全文中采用以下缩写：
英文缩写 中文
DCM 二氯甲烷
NMP N-甲基吡咯烷酮
HBTU 苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯
HOBt 1-羟基-苯并三氮唑
DIEA/DIPEA N，N′-二异丙基乙胺
Fmoc N-9-芴甲氧羰基
ESI-MS 电喷雾质谱
EDT 乙二硫醇
HPLC 高效液相色谱
TFA 三氟乙酸
tBu 叔丁基
DMSO 二甲基亚砜
本发明是通过下列实施例来进行说明的，但这些实施例不做任何限制本发明的解释。
实施例1
His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Met-Asp-Cys-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ.ID NO.1)
的固相合成
(1)树脂的溶胀
称取Fmoc-Rink amide-MBHA Resin 50mg(取代度0.4mmol/g)，经DCM 7mL溶胀30min，抽滤去DCM，再用NMP 10mL溶胀30min，分别用NMP，DCM 7mL冲洗干净。
(2)Fmoc保护基的脱除
将溶胀好的树脂放入反应器中，向树脂中加入含0.1M HOBt的25％哌啶/NMP(V/V)溶液脱除Fmoc，反应结束后用NMP洗涤干净。得到脱去初始连接的Fmoc保护基的树脂。
(3)Fmoc-Ser(tBu)-Rink amide-MBHA Resin的合成
将Fmoc-Ser(tBu)-OH(15.4mg，0.04mmol)，HBTU(15.1mg，0.04mmol)，HOBt(5.4mg，0.04mmol)和DIPEA(13.9μL，0.08mmol)溶于NMP 10mL中，再将此溶液加入上一步得到的树脂中反应2小时，结束后滤去反应液，用DCM和NMP各7mL洗涤树脂3次。
(4)肽链的延长
按照肽链的序列，重复上述脱保护和偶合的步骤依次连接上相应的氨基酸，依次连接上相应的氨基酸直至肽链合成完毕，得到连有SEQ.ID NO：1的树脂。
(5)树脂上多肽的裂解
将上述得到的连有SEQ.ID NO：1的树脂放入反应瓶中，各加入裂解剂Reagent K(TFA/苯甲硫醚/水/苯酚/EDT，82.5∶5∶5∶5∶2.5，V/V)10mL，先在0℃下振摇30min，再在常温下反应3h。反应结束后抽滤，加少量TFA和DCM洗涤三次，合并滤液。将滤液加入大量的冰乙醚中析出白色絮状沉淀，冷冻离心得到目标多肽的粗品。最终得到粗品77.1mg，收率为90.2％。使用HPLC监测反应，色谱条件为：C18柱(150mm×4.6mm，5μm)；流动相A：0.1％TFA/水(V/V)，流动相B：0.1％TFA/乙腈(V/V)；流动相梯度：流动相B 35％～85％，20min；流速1mL/min；柱温40℃；检测波长214nm。反应结束后，采用制备液相色谱进行纯化，色谱条件为：C18柱(320mm×28mm，5μm)；流动相A：0.1％TFA/水(V/V)，流动相B：0.1％TFA/乙腈(V/V)；流动相梯度：流动相B 40％～90％，20min；流速为6mL/min检测波长为214nm。收集的溶液冻干得纯品28.5mg。理论相对分子质量为4273.7。ESI-MS m/z：Calcd.[M+3H]3+1425.6，[M+4H]4+1069.4；Found[M+3H]3+1425.1，[M+4H]4+1069.0。
实施例2
His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Glu-Cys-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ.ID NO.2)
合成方法同实施例1，收集的溶液冻干得纯品29.2mg。理论相对分子质量为4269.7。ESI-MS m/z：Calcd.[M+3H]3+1424.2，[M+4H]4+1068.4；Found[M+3H]3+1424.8，[M+4H]4+1068.1。
实施例3
His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Cys-Glu-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ.ID NO.3)
合成方法同实施例1，收集的溶液冻干得纯品27.6mg。理论相对分子质量为4228.6。ESI-MS m/z：Calcd.[M+3H]3+1410.5，[M+4H]4+1058.2；Found[M+3H]3+1410.0，[M+4H]4+1058.2。
实施例4
His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Cys-Arg-Arg-Val-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ.ID NO.4)
合成方法同实施例1，收集的溶液冻干得纯品29.4mg。理论相对分子质量为4283.7。ESI-MS m/z：Calcd.[M+3H]3+1428.9，[M+4H]4+1071.9；Found[M+3H]3+1429.0，[M+4H]4+1072.0。
实施例5
His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Cys-Arg-Arg-Ala-Gln-Leu-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ.ID NO.5)
合成方法同实施例1，收集的溶液冻干得纯品27.6mg。理论相对分子质量为4253.7。ESI-MS m/z：Calcd.[M+3H]3+1418.9，[M+4H]4+1064.4；Found[M+3H]3+1419.5，[M+4H]4+1064.5。
实施例6
His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Cys-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ.ID NO.6)
合成方法同实施例1，收集的溶液冻干得纯品28.9mg。理论相对分子质量为4256.6。ESI-MS m/z：Calcd.[M+3H]3+1419.9，[M+4H]4+1065.2；Found[M+3H]3+1420.1，[M+4H]4+1065.5。
实施例7
Figure BSA0000167980130000134
的固相合成。
将编号为SEQ.ID NO.1的多肽链用DMSO溶解配成约10mg/mL的溶液，将N-正辛烷基马来酰亚胺也溶解于DMSO，两者混合后加入DIEPA 20μl，室温下搅拌反应，使用LC-MS监测反应情况。色谱条件为：C18反相柱(1.7μm 2.1×50mm，Waters)；流动相A：0.1％甲酸/水(V/V)，流动相B：0.1％甲酸/乙腈(V/V)，流动相梯度：流动相B 10％～90％，2min，B 90％～90％，3min；流速为0.3ml/min；紫外检测波长为214nm。反应结束后，反应液使用含有1％TFA的乙腈稀释后高速离心并使用0.45μm的微孔滤膜过滤后，使用制备液相色谱进行纯化，色谱条件为：C18反相柱(320mm×28mm，5μm)；流动相A：0.1％TFA/水(V/V)，流动相B：0.1％TFA/乙腈(V/V)；流动相梯度：流动相B 40％～80％，30min；80％～85％，10min；85％～95％，10min；95％～40％，10min；流速为5ml/min，检测波长为214nm。将收集的溶液减压浓缩去除乙腈，冻干得纯品29.4mg。理论相对分子质量为4483.0。ESI-MS m/z：Calcd.[M+3H]3+1495.3，[M+4H]4+1121.1；Found[M+3H]3+1495.8，[M+4H]4+1121.2。
实施例8
Figure BSA0000167980130000141
的固相合成。
将编号为SEQ.ID NO.2的多肽链用DMSO溶解配成约10mg/mL的溶液，将N-正辛烷基马来酰亚胺也溶解于DMSO，两者混合后加入DIEPA 20μl，室温下搅拌反应。反应的检测和纯化方法与实施例7相同。将收集的溶液减压浓缩去除乙腈，冻干得纯品27.6mg。理论相对分子质量为4479.0。ESI-MS m/z：Calcd.[M+3H]3+1494.0，[M+4H]4+1120.7；Found[M+3H]3+1494.0，[M+4H]4+1120.9。
实施例9
Figure BSA0000167980130000142
的固相合成。
将编号为SEQ.ID NO.3的多肽链用DMSO溶解配成约10mg/mL的溶液，将N-正辛烷基马来酰亚胺也溶解于DMSO，两者混合后加入DIEPA 20μl，室温下搅拌反应。反应的检测和纯化方法与实施例7相同。将收集的溶液减压浓缩去除乙腈，冻干得纯品28.1mg。理论相对分子质量为4437.9。ESI-MS m/z：Calcd.[M+3H]3+1480.3，[M+4H]4+1110.5；Found[M+3H]3+1480.0，[M+4H]4+1110.3。
实施例10
Figure BSA0000167980130000151
的固相合成。
将编号为SEQ.ID NO.4的多肽链用DMSO溶解配成约10mg/mL的溶液，将N-正辛烷基马来酰亚胺也溶解于DMSO，两者混合后加入DIEPA 20μl，室温下搅拌反应。反应的检测和纯化方法与实施例7相同。将收集的溶液减压浓缩去除乙腈，冻干得纯品28.9mg。理论相对分子质量为4493.0。ESI-MS m/z：Calcd.[M+3H]3+1498.7，[M+4H]4+1124.2；Found[M+3H]3+1498.9，[M+4H]4+1124.3。
实施例11
Figure BSA0000167980130000152
的固相合成。
将编号为SEQ.ID NO.5的多肽链用DMSO溶解配成约10mg/mL的溶液，将N-正辛烷基马来酰亚胺也溶解于DMSO，两者混合后加入DIEPA 20μl，室温下搅拌反应。反应的检测和纯化方法与实施例7相同。将收集的溶液减压浓缩去除乙腈，冻干得纯品28.3mg。理论相对分子质量为4463.0。ESI-MS m/z：Calcd.[M+3H]3+1488.7，[M+4H]4+1116.7；Found[M+3H]3+1488.0，[M+4H]4+1116.0。
实施例12
Figure BSA0000167980130000153
的固相合成。
将编号为SEQ.ID NO.6的多肽链用DMSO溶解配成约10mg/mL的溶液，将N-正辛烷基马来酰亚胺也溶解于DMSO，两者混合后加入DIEPA 20μl，室温下搅拌反应。反应的检测和纯化方法与实施例7相同。将收集的溶液减压浓缩去除乙腈，冻干得纯品29.4mg。理论相对分子质量为4465.9。ESI-MS m/z：Calcd.[M+3H]3+1489.6，[M+4H]4+1117.5；Found[M+3H]3+1489.6，[M+4H]4+1117.7。
实施例13
Figure BSA0000167980130000161
的固相合成。
将编号为SEQ.ID NO.1的多肽链用DMSO溶解配成约10mg/mL的溶液，将N-正十二烷基马来酰亚胺也溶解于DMSO，两者混合后加入DIEPA 20μl，室温下搅拌反应。反应的检测和纯化方法与实施例7相同。将收集的溶液减压浓缩去除乙腈，冻干得纯品28.7mg。理论相对分子质量为4539.1。ESI-MS m/z：Calcd.[M+3H]3+1514.0，[M+4H]4+1135.8；Found[M+3H]3+1514.5，[M+4H]4+1135.5。
实施例14
Figure BSA0000167980130000162
的固相合成。
将编号为SEQ.ID NO.2的多肽链用DMSO溶解配成约10mg/mL的溶液，将N-正十二烷基马来酰亚胺也溶解于DMSO，两者混合后加入DIEPA 20μl，室温下搅拌反应。反应的检测和纯化方法与实施例7相同。将收集的溶液减压浓缩去除乙腈，冻干得纯品27.1mg。理论相对分子质量为4535.1。ESI-MS m/z：Calcd.[M+3H]3+1512.7，[M+4H]4+1134.8；Found[M+3H]3+1512.5，[M+4H]4+1134.2。
实施例15
Figure BSA0000167980130000171
的固相合成。
将编号为SEQ.ID NO.3的多肽链用DMSO溶解配成约10mg/mL的溶液，将N-正十二烷基马来酰亚胺也溶解于DMSO，两者混合后加入DIEPA 20μl，室温下搅拌反应。反应的检测和纯化方法与实施例7相同。将收集的溶液减压浓缩去除乙腈，冻干得纯品28.5mg。理论相对分子质量为4494.0。ESI-MS m/z：Calcd.[M+3H]3+1499.0，[M+4H]4+1124.5；Found[M+3H]3+1499.0，[M+4H]4+1124.0。
实施例16
Figure BSA0000167980130000172
的固相合成。
将编号为SEQ.ID NO.4的多肽链用DMSO溶解配成约10mg/mL的溶液，将N-正十二烷基马来酰亚胺也溶解于DMSO，两者混合后加入DIEPA 20μl，室温下搅拌反应。反应的检测和纯化方法与实施例7相同。将收集的溶液减压浓缩去除乙腈，冻干得纯品28.1mg。理论相对分子质量为4549.1。ESI-MS m/z：Calcd.[M+3H]3+1517.4，[M+4H]4+1138.3；Found[M+3H]3+1517.2，[M+4H]4+1138.8。
实施例17
Figure BSA0000167980130000173
的固相合成。
将编号为SEQ.ID NO.5的多肽链用DMSO溶解配成约10mg/mL的溶液，将N-正十二烷基马来酰亚胺也溶解于DMSO，两者混合后加入DIEPA 20μl，室温下搅拌反应。反应的检测和纯化方法与实施例7相同。将收集的溶液减压浓缩去除乙腈，冻干得纯品27.8mg。理论相对分子质量为4519.1。ESI-MS m/z：Calcd.[M+3H]3+1507.4，[M+4H]4+1130.8；Found[M+3H]3+1507.0，[M+4H]4+1130.2。
实施例18
Figure BSA0000167980130000181
的固相合成。
将编号为SEQ.ID NO.6的多肽链用DMSO溶解配成约10mg/mL的溶液，将N-正十二烷基马来酰亚胺也溶解于DMSO，两者混合后加入DIEPA 20μl，室温下搅拌反应。反应的检测和纯化方法与实施例7相同。将收集的溶液减压浓缩去除乙腈，冻干得纯品29.1mg。理论相对分子质量为4522.0。ESI-MS m/z：Calcd.[M+3H]3+1508.3，[M+4H]4+1131.5；Found[M+3H]3+1508.6，[M+4H]4+1131.4。
实施例19
Figure BSA0000167980130000182
的固相合成。
将编号为SEQ.ID NO.1的多肽链用DMSO溶解配成约10mg/mL的溶液，将N-正十六烷基马来酰亚胺也溶解于DMSO，两者混合后加入DIEPA 20μl，室温下搅拌反应。反应的检测和纯化方法与实施例7相同。将收集的溶液减压浓缩去除乙腈，冻干得纯品30.2mg。理论相对分子质量为4595.2。ESI-MS m/z：Calcd.[M+3H]3+1532.7，[M+4H]4+1149.8；Found[M+3H]3+1532.8，[M+4H]4+1149.2。
实施例20
Figure BSA0000167980130000191
的固相合成。
将编号为SEQ.ID NO.2的多肽链用DMSO溶解配成约10mg/mL的溶液，将N-正十六烷基马来酰亚胺也溶解于DMSO，两者混合后加入DIEPA 20μl，室温下搅拌反应。反应的检测和纯化方法与实施例7相同。将收集的溶液减压浓缩去除乙腈，冻干得纯品30.4mg。理论相对分子质量为4591.2。ESI-MS m/z：Calcd.[M+3H]3+1531.4，[M+4H]4+1148.8；Found[M+3H]3+1531.5，[M+4H]4+1149.0。
实施例21
Figure BSA0000167980130000192
的固相合成。
将编号为SEQ.ID NO.3的多肽链用DMSO溶解配成约10mg/mL的溶液，将N-正十六烷基马来酰亚胺也溶解于DMSO，两者混合后加入DIEPA 20μl，室温下搅拌反应。反应的检测和纯化方法与实施例7相同。将收集的溶液减压浓缩去除乙腈，冻干得纯品29.4mg。理论相对分子质量为4550.1。ESI-MS m/z：Calcd.[M+3H]3+1517.7，[M+4H]4+1138.5；Found[M+3H]3+1517.0，[M+4H]4+1138.7。
实施例22
Figure BSA0000167980130000193
的固相合成。
将编号为SEQ.ID NO.4的多肽链用DMSO溶解配成约10mg/mL的溶液，将N-正十六烷基马来酰亚胺也溶解于DMSO，两者混合后加入DIEPA 20μl，室温下搅拌反应。反应的检测和纯化方法与实施例7相同。将收集的溶液减压浓缩去除乙腈，冻干得纯品30.2mg。理论相对分子质量为4605.2。ESI-MS m/z：Calcd.[M+3H]3+1536.1，[M+4H]4+1152.3；Found[M+3H]3+1536.6，[M+4H]4+1152.2。
实施例23
Figure BSA0000167980130000201
的固相合成。
将编号为SEQ.ID NO.5的多肽链用DMSO溶解配成约10mg/mL的溶液，将N-正十六烷基马来酰亚胺也溶解于DMSO，两者混合后加入DIEPA 20μl，室温下搅拌反应。反应的检测和纯化方法与实施例7相同。将收集的溶液减压浓缩去除乙腈，冻干得纯品31.2mg。理论相对分子质量为4575.2。ESI-MS m/z：Calcd.[M+3H]3+1526.1，[M+4H]4+1144.8；Found[M+3H]3+1526.0，[M+4H]4+1145.6。
实施例24
Figure BSA0000167980130000202
的固相合成。
将编号为SEQ.ID NO.6的多肽链用DMSO溶解配成约10mg/mL的溶液，将N-正十六烷基马来酰亚胺也溶解于DMSO，两者混合后加入DIEPA 20μl，室温下搅拌反应。反应的检测和纯化方法与实施例7相同。将收集的溶液减压浓缩去除乙腈，冻干得纯品30.8mg。理论相对分子质量为4578.1。ESI-MS m/z：Calcd.[M+3H]3+1527.0，[M+4H]4+1145.5；Found[M+3H]3+1527.2，[M+4H]4+1145.9。
序列表
<110>中国药科大学
<120>长效化胃泌酸调节素(OXM)杂合肽、其制备方法及其作为药物的用途
<160>24
<210>1
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<221>合成构建体
<222>(16)..(16)
<223>第16位的Xaa是小分子改构的Cys
His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Met Asp
1 5 10 15
Xaa Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly
16 20 25 30
Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
31 35
<210>2
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<221>合成构建体
<222>(16)..(16)
<223>第16位的Xaa是小分子改构的Cys
His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu
1 5 10 15
Xaa Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly
16 20 25 30
Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
31 35
<210>3
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<221>合成构建体
<222>(16)..(16)
<223>第16位的Xaa是小分子改构的Cys
His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp
1 5 10 15
Xaa Glu Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly
16 20 25 30
Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
31 35
<210>4
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<221>合成构建体
<222>(16)..(16)
<223>第16位的Xaa是小分子改构的Cys
His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp
1 5 10 15
Xaa Arg Arg Val Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly
16 20 25 30
Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
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<210>5
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<221>合成构建体
<222>(16)..(16)
<223>第16位的Xaa是小分子改构的Cys
His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp
1 5 10 15
Xaa Arg Arg Ala Gln Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly
16 20 25 30
Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
31 35
<210>6
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<221>合成构建体
<222>(16)..(16)
<223>第16位的Xaa是小分子改构的Cys
His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp
1 5 10 15
Xaa Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly
16 20 25 30
Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
31 35
<210>7
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<221>合成构建体
<222>(16)..(16)
<223>第16位的Xaa是小分子改构的Cys
His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Met Asp
1 5 10 15
Xaa Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly
16 20 25 30
Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
31 35
<210>8
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<221>合成构建体
<222>(16)..(16)
<223>第16位的Xaa是小分子改构的Cys
His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu
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Xaa Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly
16 20 25 30
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<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<221>合成构建体
<222>(16)..(16)
<223>第16位的Xaa是小分子改构的Cys
His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp
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Xaa Glu Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly
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<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<221>合成构建体
<222>(16)..(16)
<223>第16位的Xaa是小分子改构的Cys
His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp
1 5 10 15
Xaa Arg Arg Val Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly
16 20 25 30
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<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<221>合成构建体
<222>(16)..(16)
<223>第16位的Xaa是小分子改构的Cys
His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp
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Xaa Arg Arg Ala Gln Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly
16 20 25 30
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<210>12
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<221>合成构建体
<222>(16)..(16)
<223>第16位的Xaa是小分子改构的Cys
His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp
1 5 10 15
Xaa Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly
16 20 25 30
Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
31 35
<210>13
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<221>合成构建体
<222>(16)..(16)
<223>第16位的Xaa是小分子改构的Cys
His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Met Asp
1 5 10 15
Xaa Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly
16 20 25 30
Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
31 35
<210>14
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<221>合成构建体
<222>(16)..(16)
<223>第16位的Xaa是小分子改构的Cys
His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu
1 5 10 15
Xaa Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly
16 20 25 30
Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
31 35
<210>15
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<221>合成构建体
<222>(16)..(16)
<223>第16位的Xaa是小分子改构的Cys
His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp
1 5 10 15
Xaa Glu Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly
16 20 25 30
Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
31 35
<210>16
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<221>合成构建体
<222>(16)..(16)
<223>第16位的Xaa是小分子改构的Cys
His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp
1 5 10 15
Xaa Arg Arg Val Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly
16 20 25 30
Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
31 35
<210>17
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<221>合成构建体
<222>(16)..(16)
<223>第16位的Xaa是小分子改构的Cys
His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp
1 5 10 15
Xaa Arg Arg Ala Gln Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly
16 20 25 30
Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
31 35
<210>18
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<221>合成构建体
<222>(16)..(16)
<223>第16位的Xaa是小分子改构的Cys
His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp
1 5 10 15
Xaa Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly
16 20 25 30
Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
31 35
<210>19
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<221>合成构建体
<222>(16)..(16)
<223>第16位的Xaa是小分子改构的Cys
His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Met Asp
1 5 10 15
Xaa Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly
16 20 25 30
Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
31 35
<210>20
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<221>合成构建体
<222>(16)..(16)
<223>第16位的Xaa是小分子改构的Cys
His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu
1 5 10 15
Xaa Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly
16 20 25 30
Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
31 35
<210>21
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<221>合成构建体
<222>(16)..(16)
<223>第16位的Xaa是小分子改构的Cys
His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp
1 5 10 15
Xaa Glu Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly
16 20 25 30
Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
31 35
<210>22
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<221>合成构建体
<222>(16)..(16)
<223>第16位的Xaa是小分子改构的Cys
His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp
1 5 10 15
Xaa Arg Arg Val Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly
16 20 25 30
Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
31 35
<210>23
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<221>合成构建体
<222>(16)..(16)
<223>第16位的Xaa是小分子改构的Cys
His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp
1 5 10 15
Xaa Arg Arg Ala Gln Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly
16 20 25 30
Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
31 35
<210>24
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<221>合成构建体
<222>(16)..(16)
<223>第16位的Xaa是小分子改构的Cys
His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp
1 5 10 15
Xaa Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly
16 20 25 30
Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
31 35

Claims (10)

1.一类减重降糖多肽，其特征是，多肽氨基酸序列为：
His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Met-Asp-Xaa-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2；或
His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Glu-Xaa-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2；或
His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Xaa-Glu-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2；或
His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Xaa-Arg-Arg-Val-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2；或
His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Xaa-Arg-Arg-Ala-Gln-Leu-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2；或
His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Xaa-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2；
其中
Xaa取自
Figure FSB0000192444170000011
其中，n取自自然数0-20。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征是，
His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Met-Asp-Xaa-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2；或
His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Glu-Xaa-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2；或
His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Xaa-Glu-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2；或
His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Xaa-Arg-Arg-Val-Gln-Asp-Phe- Val-Gln-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2；或
His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Xaa-Arg-Arg-Ala-Gln-Leu-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2；或
His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Xaa-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2；
其中
Xaa取自
Figure FSB0000192444170000021
其中，n取自自然数6，10，14。
3.根据权利要求1至2项中任意一项所述的化合物，选自：
His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Met-Asp-Cys-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ.ID NO.1)
His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Glu-Cys-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ.ID NO.2)
His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Cys-Glu-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ.ID NO.3)
His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Cys-Arg-Arg-Val-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ.ID NO.4)
His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Cys-Arg-Arg-Ala-Gln-Leu-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ.ID NO.5)
His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Cys-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ.ID NO.6)
Figure FSB0000192444170000022
Figure FSB0000192444170000031
Figure FSB0000192444170000041
Figure FSB0000192444170000051
4.根据权利要求1至3项中任意一项的化合物所制备一种药学上可接受的盐，所述 的药学上可以接受的盐是与所述酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、肥酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸形成的盐。
5.如权利要求1至3项中任意一项的化合物所制备的药剂，所说的药剂是药剂学上所说的片剂、胶囊、酏剂、糖浆、锭剂、吸入剂、喷雾剂、注射剂、膜剂、贴剂、散剂、颗粒剂、块剂、乳剂、栓剂、复方制剂。
6.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1中任一所述的化合物，和其药学上可接受的载体或稀释剂。
7.如权利要求1至3项中任意一项的化合物在制备治疗和/或预防糖尿病、肥胖症、高血脂症、非酒精性脂肪肝的药物中的应用。
8.如权利要求1至3项中任意一项的化合物所制备的一种药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防糖尿病、肥胖症、高血脂症、非酒精性脂肪肝的药物中的应用。
9.如权利要求1至3项中任意一项的化合物所制备的药剂在制备治疗和/或预防糖尿病、肥胖症、高血脂症、非酒精性脂肪肝的药物中的应用。
10.如权利要求1至3项中任意一项的化合物的制备方法，包括液相合成和固相合成制备方法。
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