CN110759991B - 吉非罗齐-非洲爪蟾胰高血糖素样肽-1衍生物及其应用 - Google Patents

吉非罗齐-非洲爪蟾胰高血糖素样肽-1衍生物及其应用 Download PDF

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Abstract

吉非罗齐‑非洲爪蟾胰高血糖素样肽‑1衍生物，通过对XenGLP‑1的侧链进行结构修饰，引入具有高血清蛋白结合率和高效降脂作用的吉非罗齐小分子衍生物，得到吉非罗齐修饰的XenGLP‑1衍生物。本发明是提供了上述衍生物在制备药物中应用及包含上述衍生物的组组合物。本发明中的XenGLP‑1衍生物具备其他GLP‑1类药物所不具备的高效降脂活性，同时还具有高稳定性、高效的降糖活性和长效的降糖作用时间。

Description

吉非罗齐-非洲爪蟾胰高血糖素样肽-1衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及一类非洲爪蟾胰高血糖素样肽-1(XenGLP-1)衍生物及其应用
背景技术
糖尿病是以高血糖为特征的代谢型疾病，是全世界最主要的慢性非传染病之一。糖尿病可分为胰岛素依赖型糖尿病(1型)和非胰岛素依赖型糖尿病(2型)，其中2型糖尿病患者占糖尿病患者人数的85％以上。根据国际糖尿病联盟(IDF)最新调查数据显示，2019年全世界糖尿病患者总数为4.63亿。预计到2045年，糖尿病患者人数会达到7亿。其中，中国是患病人数最多的国家，2019年中国糖尿病患者人数已达1.43亿，给健康和社会经济带来严重影响。目前治疗2型糖尿病最有效的方法是注射胰岛素，但是在治疗过程中会出现低血糖的危险。受到剂量大小、个体差异、注射途径、注射部位或注射后未进食等因素的影响，胰岛素使用过程可能会出现严重的低血糖反应。因此，寻找安全有效的降血糖新药成为当前糖尿病治疗药物研究的当务之急。
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是由末端空肠、回肠和结肠的L细胞所分泌的一种葡萄糖依赖性降血糖多肽激素，与GLP-1受体特异性结合后发挥降糖作用。GLP-1受体广泛分布于胰腺β细胞、肺、心血管系统、肾脏、胃、小肠等部位。GLP-1主要优点是具有血糖依赖性的肠促胰岛素分泌作用，避免了糖尿病治疗中常存在的产生低血糖症的危险。除了调节血糖，GLP-1也可以阻止胰腺β细胞退化，刺激β细胞的增殖和分化，从源头上改善糖尿病进程。此外，GLP-1还具有抑制胃酸分泌，延迟胃排空，抑制食欲等作用，具有部分减重效果。这些优点使开发新型GLP-1受体激动剂作为一种2型糖尿病治疗药物，具有广阔的前景。虽然天然GLP-1有许多优点，但要将其应用于临床却面临许多问题，GLP-1在体内会迅速被中性内切酶(NEP 24.11)和二肽基肽酶IV(DPP-IV)降解而失去生物活性，同时GLP-1也会被肾脏快速滤过，使其体内半衰期只有两分钟左右。因此，通过合理手段对天然GLP-1进行长效化修饰，或寻找具有更高稳定性和降糖活性的GLP-1类似物，并进一步对GLP-1类似物进行长效化修饰，是基于GLP-1的降糖药物研发的有效途径。
两栖动物体内的GLP-1作用效果与人GLP-1类似，所以针对两栖动物GLP-1进行结构修饰，有望发现具有高效和长效降糖作用的新型GLP-1类药物。XenGLP-1是从非洲爪蟾体内发现的一类动物源属的GLP-1类似物，与天然GLP-1相比，XenGLP-1的降糖活性和稳定性更优。因此，相较于在天然GLP-1的结构上进行长效化修饰，基于XenGLP-1的结构优化来开发降糖药物具有更多优势。目前延长多肽和蛋白药物稳定性的方法主要基于以下三种原理:1、增大蛋白药物的分子量，减少肾小球滤过率；2、利用游离型药物和结合型药物在血浆内形成平衡的特点，缓慢释放游离型蛋白药物，使结合型药物和游离型药物的平衡向游离型药物方向移动；3、减少异源蛋白的免疫原性，从而减少其体内清除率。根据以上提示，可推测如果能够在多肽的结构上引入具有高血清白蛋白结合率的小分子，提高多肽的血清白蛋白结合率，血清白蛋白结合以后的多肽与游离多肽在体内产生平衡，缓慢释放实现长效化。同时血清白蛋白结合多肽不易被肾小球滤过，可以避免肾脏的滤过代谢，从而显著延长多肽的半衰期。
吉非罗齐是一种高效降脂药物，其具有很高的血清白蛋白结合率(～98％)和安全性，将吉非罗齐通过合理的连接手段与XenGLP-1连接，可以有效提高XenGLP-1的血清白蛋白结合率，从而显著提高XenGLP-1的稳定性。此外，由于吉非罗齐是一类高效的降脂药物，将其引入XenGLP-1的结构后，能赋予XenGLP-1较高的降脂作用，使得吉非罗齐修饰的XenGLP-1衍生物同时具有降血糖和降脂活性。由于大部分糖尿病患者都伴随高血脂症，吉非罗齐修饰的XenGLP-1衍生物对于该类患者的治疗具有重要意义，其既能高效和长效的降低血糖，同时还可以调节患者的血脂，同步治疗高血糖和高血脂症，具有极高的安全性和治疗效果。
发明内容
本发明的目的在于以吉非罗齐为母核化合物，通过Lys与XenGLP-1的肽链相连接，设计一种吉非罗齐修饰的XenGLP-1衍生物，以使其具有更高效的降糖活性、更长效的降糖作用时间和更有效的降脂作用。
为实现上述发明目的，本发明的技术方案具体如下：
吉非罗齐-非洲爪蟾胰高血糖素样肽-1衍生物，所述吉非罗齐-非洲爪蟾胰高血糖素样肽-1衍生物的序列为：
His-Xaa1-Glu-Gly-Thr-Tyr-Thr-Asn-Asp-Val-Thr-Glu-Tyr-Leu-Glu-Glu-Glu-Ala-Ala-Xaa2-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Ile-Xaa3-Gly-Xaa4-Xaa5；
其中：
Xaa1:Ala，Gly或Aib；
Xaa2:Lys(gemfibrozil analog)或Lys；
Xaa3:Lys(gemfibrozil analog)或Lys；
Xaa4:Lys(gemfibrozil analog)或Lys；
Xaa5:Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2，Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2或-NH2；
且所述序列不是
His-Xaa1-Glu-Gly-Thr-Tyr-Thr-Asn-Asp-Val-Thr-Glu-Tyr-Leu-Glu-Glu-Glu-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Ile-Lys-Gly-Lys-NH2,His-Xaa1-Glu-Gly-Thr-Tyr-Thr-Asn-Asp-Val-Thr-Glu-Tyr-Leu-Glu-Glu-Glu-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Ile-Lys-Gly-Lys-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2或
His-Xaa1-Glu-Gly-Thr-Tyr-Thr-Asn-Asp-Val-Thr-Glu-Tyr-Leu-Glu-Glu-Glu-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Ile-Lys-Gly-Lys-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2；
优选的，所述Lys(gemfibrozil analog)为
Figure BDA0002308022990000031
其中，n为5～11。
优选的，所述Lys(gemfibrozil analog)为
Figure BDA0002308022990000032
优选的，所述序列为下列序列之一：
Figure BDA0002308022990000041
Figure BDA0002308022990000051
本发明还提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的上述吉非罗齐-非洲爪蟾胰高血糖素样肽-1衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物或非共价复合物，或基于所述衍生物基础上的药物前体，或所述衍生物的任意混合物，和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还提供了上述吉非罗齐-非洲爪蟾胰高血糖素样肽-1衍生物在制备药物中的应用。
优选的，所述药物为治疗下述至少一种疾病的药物：2型糖尿病、糖耐量受损、1型糖尿病、肥胖、高血压、代谢综合征、血脂异常、认知障碍、动脉粥样硬化、心肌梗塞、冠状动脉心脏病和心血管疾病。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
本发明的吉非罗齐-XenGLP-1衍生物，化学性质稳定，不易被体内的DPP-IV和NEP24.11降解，化合物的免疫原性低，不易被肾小球滤过，化合物的体内降糖作用时间显著延长，克服了天然GLP-1必须持续静脉滴注或持续皮下注射才能产生疗效的缺陷。另外，本发明提供的上述化合物或化合物作为有效成分制备的药物组合物用于高血糖和高血脂症治疗时，既有显著的长效降糖效果，还有优异的降脂作用。
本发明的吉非罗齐-XenGLP-1衍生物，是一类具有全新结构的GLP-1类似物，其生物半衰期较天然GLP-1显著延长，其降糖活性也明显优于天然GLP-1。与现有已上市的GLP-1类药物相比，吉非罗齐-XenGLP-1衍生物具有它们不具备的优异的降脂作用，可用于糖尿病、高血脂症和糖尿病合并高血脂症的治疗，对于临床上常见的糖尿病合并高血脂症患者的治疗具有重要意义；
本发明的吉非罗齐血清白蛋白结合小分子是一种全新的多肽长效化手段，除了显著的提高了XenGLP-1的体内稳定性，还赋予了XenGLP-1高效的降脂活性。这种既能提高多肽的稳定性，又赋予多肽额外生物活性的修饰手段，在多肽长效化修饰领域具有广阔的应用前景；
本发明的吉非罗齐-非洲爪蟾胰高血糖素样肽-1衍生物具有高效和长效的降糖活性，同时具有优异的降脂作用，适合作为治疗糖尿病和高血脂症药物的活性成分。
附图说明
图1显示的是XenGLP-1衍生物体外血浆稳定性实验的降解图；
图2显示的是XenGLP-1衍生物长效降糖实验的血糖-时间曲线图；
图3显示的是XenGLP-1衍生物对血脂指标-总胆固醇(TC)的作用；
图4显示的是XenGLP-1衍生物对血脂指标-甘油三酯(TG)的作用；
图5显示的是XenGLP-1衍生物对血脂指标-高密度脂蛋白(HDL)的作用；
图6显示的是XenGLP-1衍生物对血脂指标-低密度脂蛋白(LDL)的作用。
具体实施方式
在本说明书全文中采用以下缩写：
DCM：二氯甲烷；DMF：二甲基甲酰胺；Fmoc：N-9-芴甲氧羰基；DMSO：二甲基亚砜；DIC：N,N’-二异丙基碳二亚胺；HOBT：1-羟基-苯并三氮唑；TFA：三氟乙酸；EDT：二巯基乙烷；HPLC：高效液相色谱；ESI-MS：电喷雾质谱；LC-MS：液质联用质谱；Gly：甘氨酸；Ser：丝氨酸；Ala：丙氨酸；Thr：苏氨酸；Val：缬氨酸；Ile：异亮氨酸；Leu：亮氨酸；Tyr：酪氨酸；Phe：苯丙氨酸；His：组氨酸；Pro：脯氨酸；Asp：天门冬氨酸；Met：蛋氨酸；Glu：谷氨酸；Trp：色氨酸；Lys：赖氨酸；Arg：精氨酸；Asn：天冬酰胺；Gln：谷氨酰胺；Cys：半胱氨酸。
本发明是通过下列实施例来进行说明的，但这些实施例不做任何限制本发明的解释。
实施实例1吉非罗齐-XenGLP-1衍生物合成方法
Figure BDA0002308022990000071
(1)树脂的溶胀
称取担载量为0.382mmol/g的Rink Amide MBHA树脂0.262g(0.1mmol当量)，放入25mL的反应器中，用7mL的DCM和甲醇交替清洗树脂1次，7mL的DCM清洗树脂2次，然后用7mL的DCM溶胀树脂1h，最后用7mL DMF清洗树脂3次。
(2)树脂Fmoc保护基的脱除
将溶胀后的树脂转入多肽合成仪，加入7mL20％哌啶/DMF室温反应5min，滤去脱保护溶液，7mL DMF清洗树脂一次，再加入7mL 20％哌啶/DMF脱保护清洗树脂15min，最后7mLDMF清洗树脂4次，每次1.5min，得到脱除Fmoc保护基的Rink树脂。
(3)Fmoc-Lys-Rink amide-MBHA Resin的合成
称Fmoc-Lys(Boc)-OH(0.4mmol)，用3mL 10％DMF/DMSO溶解，加入2ml DIC/HOBt(0.4mmol/0.44mmol)，搅拌30min后，将活化好的氨基酸加入反应器中，室温震荡反应2h，滤去反应液后用7mL DMF清洗树脂4次。
(4)肽链的延长
按照肽链的序列，重复上述脱保护和耦合的步骤依次连接上相应的氨基酸，直至肽链合成完毕。其中吉非罗齐修饰位点的Lys使用具有特殊侧链保护基的Fmoc-Lys(Dde)-OH，N末端的His使用的是Boc-His(Boc)-OH。
(5)Lys定点吉非罗齐化修饰
肽链合成完毕后，加入7mL 2％水合肼/DMF选择性脱除吉非罗齐化位点Lys的Dde保护基，Dde保护基脱除后加入0.4mmol的Fmoc-Glu-OtBu，0.4mmol的DIC及0.44mmol的HOBt，震荡反应2h。然后使用相同方法脱除Fmoc后，加入0.4mmol的Fmoc-6氨基己酸，0.4mmol的DIC及0.44mmol的HOBt缩合反应2h，反应完全后用7mL DMF清洗树脂4次。再使用相同方法脱除Fmoc保护基，加入0.4mmol的吉非罗齐类似物，0.4mmol的DIC及0.44mmol的HOBt缩合反应2h，滤去反应液后用7mL DMF清洗树脂4次。
(6)多肽的裂解
将上述得到的连有多肽的树脂转移至圆底瓶中，使用切割剂Reagent R(TFA/苯甲硫醚/苯酚/EDT，90:5:3:2，V/V)5mL切割树脂，在油浴中恒温30℃反应2h，切割液倾入40ml冰乙醚中，冷冻离心后粗品用15ml冰乙醚洗涤3次，最后用氮气吹干，得到粗肽。
(7)多肽的纯化
将目标多肽粗品溶于水中，浓度为10mg/mL，用0.25μm微孔滤膜过滤后进岛津制备型反相HPLC系统纯化。色谱条件为C18反相制备柱(250mm×20mm，12μm)；流动相A：0.1％TFA/水(V/V)，流动相B：乙醇(V/V)；流速为10mL/min；检测波长为214nm。采用线性梯度(40％B～90％B/30min)洗脱，收集目标峰冻干得纯品。理论相对分子质量为4033.4。ESI-MSm/z:calu[M+3H]3+1345.5,[M+4H]4+1009.3；found[M+3H]3+1344.9,[M+4H]4+1008.6。
以下实施例中的XenGLP-1衍生物的合成方法与实施例1中的方法类似，根据相应的序列和侧链合成得到以下实施例2～10的XenGLP-1衍生物，通过ESI-MS确证各自的分子量。
实施例2
Figure BDA0002308022990000081
理论相对分子质量为4117.6。ESI-MS m/z:calu[M+3H]3+1373.5,[M+4H]4+1030.4；found[M+3H]3+1372.9,[M+4H]4+1029.6。
实施例3
Figure BDA0002308022990000091
理论相对分子质量为4811.3。ESI-MS m/z:calu[M+3H]3+1604.8,[M+4H]4+1203.8；found[M+3H]3+1604.0,[M+4H]4+1203.5。
实施例4
Figure BDA0002308022990000092
理论相对分子质量为4895.5。ESI-MS m/z:calu[M+3H]3+1632.8,[M+4H]4+1224.9；found[M+3H]3+1632.0,[M+4H]4+1224.2。
实施例5
Figure BDA0002308022990000093
理论相对分子质量为5483.2。ESI-MS m/z:calu[M+4H]4+1371.8,[M+5H]5+1097.6；found[M+4H]4+1371.4,[M+5H]5+1097.3。
实施例6
Figure BDA0002308022990000094
理论相对分子质量为5567.4。ESI-MS m/z:calu[M+4H]4+1392.8,[M+5H]5+1114.5；found[M+4H]4+1392.1,[M+5H]5+1114.1。
实施例7
Figure BDA0002308022990000101
理论相对分子质量为5229.9。ESI-MS m/z:calu[M+3H]3+1744.3,[M+4H]4+1308.5；found[M+3H]3+1744.2,[M+4H]4+1308.4。
实施例8
Figure BDA0002308022990000102
理论相对分子质量为5314.0。ESI-MS m/z:calu[M+3H]3+1772.3,[M+4H]4+1329.5；found[M+3H]3+1771.5,[M+4H]4+1328.9。
实施例9
Figure BDA0002308022990000103
理论相对分子质量为5901.8。ESI-MS m/z:calu[M+4H]4+1476.4,[M+5H]5+1181.4；found[M+4H]4+1475.4,[M+5H]5+1180.6。
实施例10
Figure BDA0002308022990000111
理论相对分子质量为5985.9。ESI-MS m/z:calu[M+4H]4+1497.5,[M+5H]5+1198.2；found[M+4H]4+1497.0,[M+5H]5+1197.6。
实施例11 XenGLP-1衍生物对大鼠血浆的稳定性实验
大鼠眼球取血，血液装入含有肝素的离心管中，3000rpm离心10分钟，取上清血浆作为温孵血浆，利用LC-MS来检测化合物的响应信号。阳性对照化合物GLP-1以及SEQ.IDNO:2-10的溶液与血浆涡旋混合，使得它们的初始浓度为1000ng/mL，然后置入37℃水浴中，温孵48小时，在1、2、6、12、24、48小时分别取10uL样品，加入20uL乙腈沉淀，然后放入离心机14000rpm离心，取上清液进LC-MS分析，计算各个时间点的峰面积，做出衰减曲线，计算半衰期。
如图1和表1所示，GLP-1的半衰期为0.5h，而所有的XenGLP-1衍生物的半衰期都超过了14h，显著高于GLP-1，其中半衰期最长的化合物SEQ.ID NO:9，其已经超过37h。这说明吉非罗齐修饰后，可以显著的提高XenGLP-1的稳定性。
表1 GLP-1及XenGLP-1衍生物的体外稳定性
Figure BDA0002308022990000112
实施例12 XenGLP-1衍生物的急性降糖实验
同时给予葡萄糖、受试化合物：10周龄雄性ICR小鼠，随机分组，每组6只。只给饮水，禁食12h。一组按照小鼠体重每千克腹腔注射18mmol的葡萄糖溶液(浓度20％)和生理盐水；其他组按照小鼠体重每千克腹腔注射18mmol的葡萄糖溶液和25nmol的GLP-1及XenGLP-1衍生物溶液(10μmol/L)。在0，15，30，60min用血糖仪测定血糖水平。如表2所示，修饰后的XenGLP-1衍生物不仅生物半衰期显著延长，体内降血糖实验显示其降糖作用不仅未被减弱，还比未经改造的天然GLP-1更优。
表2 GLP-1及XenGLP-1衍生物降血糖的效应
Figure BDA0002308022990000121
n＝6,
Figure BDA0002308022990000122
实施例13 XenGLP-1衍生物的长效降糖实验
8周龄db/db糖尿病模型小鼠，适应性饲养一周，血糖仪测定小鼠的血糖值高于15mmol/L后，随机分组，每组六只。分为阳性对照组liraglutide(25nmol/kg)，阴性对照组生理盐水(saline)，化合物组SEQ.ID NO:8-10(25nmol/kg)。小鼠自由饮水、饮食，0h皮下注射给予化合物，在0，4，6，12，24，48h用血糖仪测定血糖，做出时间-血糖曲线。通过血糖从最低值恢复到高血糖状态的持续时间，来评价化合物的长效降糖活性。
如图2所示，XenGLP-1衍生物的长效降糖活性显著的优于已上市的药物liraglutide，其中SEQ.ID NO:9的降糖持续时间已经接近一天，这说明吉非罗齐修饰在提高XenGLP-1衍生物稳定性和降糖活性的前提下，还显著延长了XenGLP-1衍生物的降糖作用时间。
实施例14 XenGLP-1衍生物的降脂活性实验
8周龄的C57BL/6小鼠，随机分组，每组6只。各组小鼠高脂饲料(Research Diets,D12492,60％脂肪)喂养3个月，待体重达到最高值并稳定后。测量各组小鼠的血脂指标，达到高血脂标准后，各组小鼠每天一次皮下注射给予阳性对照组liraglutide和semaglutide(25nmol/kg)，阴性对照组生理盐水(saline)，化合物组每天给予SEQ.ID NO:9(25nmol/kg)，实验周期22天。实验结束后处死各组小鼠，取全血后，测量各组小鼠血液中的关键血脂指标，包括高密度脂蛋白(HDL)，低密度脂蛋白(LDL)，总胆固醇(TC)，甘油三酯(TG)。通过分析各组小鼠血液中的血脂指标，评价化合物的降脂作用。
如图3-6所示，XenGLP-1衍生物能显著的降低总胆固醇(TC)和甘油三脂(TG)，而已上市的GLP-1类药物liraglutide和semaglutide并没有明显改善总胆固醇(TC)和甘油三脂(TG)的作用。此外，XenGLP-1衍生物可以提高对血脂有益的高密度脂蛋白(HDL)的数值，而liraglutide和semaglutide没有这种作用。另外，XenGLP-1衍生物具有有益的可以降低低密度脂蛋白(LDL)数值的作用，而liraglutide和semaglutide没有这种作用。总得来说，吉非罗齐修饰的XenGLP-1衍生物具有非常优异的降脂作用，而目前已上市的同类GLP-1类药物并没有明显的降脂作用。这说明本发明所提供的XenGLP-1衍生物与现有GLP-1类药物相比，在具有高效和长效降糖活性的前提下，还具备他们所没有的优异的降脂作用，具有很好的治疗糖尿病、高血脂症和糖尿病合并高血脂症的药用前景。
序列表
<110> 江苏师范大学
<120> 吉非罗齐-非洲爪蟾胰高血糖素样肽-1衍生物及其应用
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 31
<212> PRT
<213> 吉非罗齐-非洲爪蟾胰高血糖素样肽-1衍生物(XenGLP-1)
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> 第2位氨基酸是Ala，Gly或Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (20)..(20)
<223> 第20位氨基酸是Lys(gemfibrozil analog)或Lys
<220>
<221> VARIANT
<222> (28)..(28)
<223> 第28位氨基酸是Lys(gemfibrozil analog)或Lys
<220>
<221> VARIANT
<222> (30)..(30)
<223> 第30位氨基酸是Lys(gemfibrozil analog)或Lys
<220>
<221> VARIANT
<222> (31)..(31)
<223> 第31位氨基酸是Lys(gemfibrozil analog)或Lys
<220>
<221> UNSURE
<222> (2)..(2)
<223> The 'Xaa' at location 2 stands for Gln, Arg, Pro, or Leu.
<220>
<221> UNSURE
<222> (20)..(20)
<223> The 'Xaa' at location 20 stands for Gln, Arg, Pro, or Leu.
<220>
<221> UNSURE
<222> (28)..(28)
<223> The 'Xaa' at location 28 stands for Gln, Arg, Pro, or Leu.
<220>
<221> UNSURE
<222> (30)..(30)
<223> The 'Xaa' at location 30 stands for Gln, Arg, Pro, or Leu.
<220>
<221> UNSURE
<222> (31)..(31)
<223> The 'Xaa' at location 31 stands for Gln, Arg, Pro, or Leu.
<220>
<221> UNSURE
<222> (2)..(2)
<223> The 'Xaa' at location 2 stands for Gln, Arg, Pro, or Leu.
<220>
<221> UNSURE
<222> (20)..(20)
<223> The 'Xaa' at location 20 stands for Gln, Arg, Pro, or Leu.
<220>
<221> UNSURE
<222> (28)..(28)
<223> The 'Xaa' at location 28 stands for Gln, Arg, Pro, or Leu.
<220>
<221> UNSURE
<222> (30)..(30)
<223> The 'Xaa' at location 30 stands for Gln, Arg, Pro, or Leu.
<220>
<221> UNSURE
<222> (31)..(31)
<223> The 'Xaa' at location 31 stands for Gln, Arg, Pro, or Leu.
<400> 1
His Xaa Glu Gly Thr Tyr Thr Asn Asp Val Thr Glu Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Ala Xaa Glu Phe Ile Glu Trp Leu Ile Xaa Gly Xaa Xaa
20 25 30

Claims (4)

1.一类非洲爪蟾胰高血糖素样肽-1（XenGLP-1）衍生物，其特征在于，所述非洲爪蟾胰高血糖素样肽-1（XenGLP-1）衍生物的氨基酸序列为：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
或
Figure DEST_PATH_IMAGE004
或
Figure DEST_PATH_IMAGE006
或
Figure DEST_PATH_IMAGE008
或
Figure DEST_PATH_IMAGE010
或
Figure DEST_PATH_IMAGE012
或
Figure DEST_PATH_IMAGE014
或
Figure DEST_PATH_IMAGE016
或
Figure DEST_PATH_IMAGE018
或
Figure DEST_PATH_IMAGE020
。
2.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1中所述的非洲爪蟾胰高血糖素样肽-1（XenGLP-1）衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物或非共价复合物，基于该衍生物基础上的药物前体，或上述形式衍生物的任意混合物，和一种或者多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
3.权利要求1中所述的非洲爪蟾胰高血糖素样肽-1（XenGLP-1）衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求2中所述的药物组合物在药物中的应用。
4.权利要求3中所述的应用，包括所述衍生物或药物组合物在制备治疗下述至少一种疾病的药物中的应用，所述疾病包括2型糖尿病、糖耐量受损、1型糖尿病、肥胖、高血压、代谢综合征、血脂异常、认知障碍、动脉粥样硬化、心肌梗塞、冠状动脉心脏病或心血管疾病。
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