CN105451776B - Glp-1衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在对应于天然人胰高血糖素样肽1(GLP‑1(7‑37)(SEQ ID NO:1)的位置(18，22，30)，(18，26，37)，(18，27，37)，(26，30，37)或(27，30，37)的位置酰化的三酰化GLP‑1衍生物；或其药学上可接受的盐、酰胺或酯。所述酰化的侧链包含选自Chem.1：HOOC‑(CH2)16‑CO‑*、Chem.1a：HOOC‑(CH2)18‑CO‑*和Chem.2：HO3S‑(CH2)15‑CO‑*的延长部分，并且所述延长部分经由接头与GLP‑1肽的Lys残基连接。与GLP‑1(7‑37)(SEQ ID NO:1)比较，GLP‑1肽具有最多7个氨基酸改变。本发明也涉及呈新GLP‑1类似物形式的中间体产物，以及药物组合物和衍生物和类似物，特别是用于治疗2型糖尿病的用途。所述衍生物具有非常长的半衰期，同时保持令人满意的效能，这使得它们潜在地适用于每月一次给药。

Description

GLP-1衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及三酰化GLP-1衍生物。所述衍生物包含选自某些羧酸和磺酸的第一、第二和第三延长部分。酰化可在对应于天然人胰高血糖素样肽1 (GLP-1(7-37)；(SEQ ID NO:1))的位置(18，22，30)，(18，26，37)，(18，27，37)，(26，30，37)或(27，30，37)的位置。每一个延长部分可经由接头与肽连接。本发明也涉及这些衍生物的药物用途。
通过引用并入序列表
2014年7月7日创建的标题为“序列表”的序列表为3109个字节，其通过引用并入本文中。
背景
WO 2005/027978 A2公开了多种单酰化GLP-1衍生物，包括被羧酸或磺酸酰化的一些。
WO 2011/080103 A1、WO 2012/140117 A1、WO 2012/062803 A1，和WO 2012/062804 A1公开了多种双酰化GLP-1衍生物，包括被羧酸酰化的一些。
WO2008/028974 A1公开了用于模拟含有靶肽和相关杂质的混合物的色谱分离的方法。在实施例1中，使用单酰化GLP-1化合物利拉鲁肽(liraglutide)作为靶肽进行实验，其与一些杂质混合，所述杂质被认为是它的两个二酰化和一个三酰化变体。该WO公布中未进一步描述这些杂质，因为没有将这些杂质分离和表征。
概述
利拉鲁肽为用于一天一次给药的GLP-1衍生物。其以商品名VICTOZA
Figure DEST_PATH_IMAGE002
由NovoNordisk A/S上市。
索马鲁肽(Semaglutide)为用于一周一次给药的GLP-1衍生物。其由Novo NordiskA/S开发。该化合物公开于WO 2006/097537 A2，实施例4。
本发明涉及具有一个月一次给药潜力的GLP-1肽的衍生物。
在一方面，本发明涉及三酰化GLP-1衍生物。所述衍生物包含选自某些长羧酸和磺酸的第一、第二和第三延长部分，例如C18或C20二酸(分别为Chem. 1或Chem. 1a)和C16磺酸(Chem. 2)。酰化可在对应于天然人胰高血糖素样肽1 (GLP-1(7-37)；(SEQ ID NO: 1))的位置(18，22，30)，(18，26，37)，(18，27，37)，(26，30，37)或(27，30，37)的位置。每一个延长部分可经由接头与肽连接。
在第二方面，本发明涉及包含所述衍生物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物以及所述衍生物的药物用途。
在第三方面，本发明涉及呈新GLP-1类似物形式的中间体产物，其可掺入到本发明衍生物。当与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较时，这样的类似物可包含以下氨基酸改变：i) (8Aib，18K，22K，26R，30K，34R)；ii) (8Aib，18K，34R，37K)；iii) (8Aib，18K，22E，26R，27K，34R，37K)；iv) (8Aib，18K，26R，27K，34R，37K)；v) (8Aib，22E，26R，27K，30K，34R，37K)；vi) (8Aib，22E，30K，34R，37K)；vii) (18K，22K，30K)；iix) (18K，37K)；ix) (18K，27K，37K)；x) (27K，30K，37K)；或xi) (30K，37K)；其中在实施方案iix)和xi)中，在对应于GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)的位置26的位置的氨基酸为K。
天然人GLP-1(7-37)的氨基酸序列作为SEQ ID NO: 1包括在序列列举中。本文举例说明的衍生物的GLP-1类似物的氨基酸序列作为SEQ ID NO: 2至SEQ ID NO: 7包括在序列列举中。
本发明衍生物在非常长的半衰期并且仍具有非常良好效能的GLP-1衍生物的研究中代表显著的跃进。
发明描述
下文中，可通过其符号或相应的书面名称来表示希腊字母，例如：α=alpha；β=beta；ε=epsilon；γ=gamma;δ=delta；ω=omega；等等。同样，希腊字母μ可由"u"来表示，例如在μl=ul或μM=uM中。
化学式中的星号(*)指明：i)连接点；ii)基团；和/或iii)非共享电子。
在其第一方面，本发明涉及GLP-1肽的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，其中所述GLP-1肽包含分别在对应于(GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)的位置(18，22，30)，(18，26，37)，(18，27，37)，(26，30，37)或(27，30，37)的位置的第一、第二和第三K残基，并且与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较，具有最多7个氨基酸改变；所述衍生物包含式Chem.1：HOOC-(CH2)16-CO-* (C18二酸)、Chem. 1a：HOOC-(CH2)18-CO-* (C20二酸)或式Chem. 2：HO3S-(CH2)15-CO-* (C16 磺酸)的第一、第二和第三延长部分；和第一、第二和第三接头，每一个接头包含*-CO基团和*-NH基团；其中每一个延长部分在其*-CO端与相应的接头的*-NH端连接，并且每一个接头在其*-CO端与GLP-1肽的相应的K残基的ε氨基连接。
在其第二方面，本发明涉及一种药物组合物，所述组合物包含本发明衍生物和药学上可接受的赋形剂；和本发明衍生物或类似物作为药物的用途，特别是用于(i)预防和/或治疗所有形式的糖尿病，例如高血糖症、2型糖尿病、糖耐量减低、1型糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、MODY (青少年的成熟型糖尿病)、妊娠期糖尿病和/或用于降低HbA1C；(ii)延迟或防止糖尿病进展，例如2型糖尿病进展；延迟糖耐量减低(IGT)发展为需要胰岛素的2型糖尿病，延迟或预防胰岛素耐受，和/或延迟不需要胰岛素的2型糖尿病发展为需要胰岛素的2型糖尿病；(iii)改进β-细胞功能，例如降低β-细胞的细胞凋亡、增加β-细胞功能和/或β-细胞质量和/或用于恢复β-细胞对葡萄糖的敏感性；(iv)预防和/或治疗认知障碍和/或神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病和/或多发性硬化；(v)预防和/或治疗进食障碍，例如肥胖症，例如通过降低食物摄取、降低体重、抑制食欲、诱导饱满感；治疗或预防暴食症(binge eating disorder)、神经性贪食症和/或通过给予抗精神病药物或类固醇诱导的肥胖症；降低胃活动力；延迟胃排空；增加身体活动力；和/或预防和/或治疗肥胖症的合并症，例如骨关节炎和/或尿失禁；(vi)预防和/或治疗糖尿病并发症，例如血管病；包括外周神经病在内的神经病；肾病；和/或视网膜病；(vii)改进脂质参数，例如预防和/或治疗血脂障碍、降低总血清脂质；增加HDL；降低小、密LDL；降低VLDL：降低甘油三酯；降低胆固醇；降低人的脂蛋白a (Lp(a))的血浆水平；在体外和/或体内抑制载脂蛋白a (apo(a))的产生；(viii)预防和/或治疗心血管疾病，例如：综合征X、动脉粥样硬化、心肌梗塞、冠心病、再输注损伤、中风、脑缺血、早期心脏疾病或早期心血管疾病、左心室肥厚、冠状动脉病、高血压、原发性高血压、急性高血压急症、心肌病、心功能不全、运动不耐受、急性和/或慢性心力衰竭、心律失常、心律紊乱、晕厥(syncopy)、心绞痛、心脏分流和/或支架再闭塞、间歇性跛行(闭塞性动脉硬化)、舒张功能障碍和/或收缩功能障碍；和/或降低血压，例如降低收缩血压；(ix)预防和/或治疗胃肠疾病，例如炎性肠病、短肠综合征或克罗恩病或结肠炎；消化不良和/或胃溃疡；和/或炎症，例如牛皮癣、银屑病关节炎、类风湿性关节炎和/或全身性红斑狼疮；(x)预防和/或治疗危重病（critical illness），例如治疗危重病患者、危重病多发性肾病(critical illness poly-nephropathy，CIPNP)患者和/或潜在的CIPNP患者；预防危重病或CIPNP的发展；预防、治疗和/或治愈患者的全身炎症反应综合征(SIRS)；预防或降低患者在住院期间患菌血症、败血症和/或感染性休克的可能性；和/或稳定患有急性疾病的重症加强护理病房患者的血糖、胰岛素平衡和任选代谢；(xi)预防和/或治疗多囊性卵巢综合征(PCOS)；(xii) 预防和/或治疗脑病，例如脑缺血、脑出血和/或外伤性脑损伤；(xiii) 预防和/或治疗睡眠呼吸暂停；和/或(xiv) 预防和/或治疗滥用，例如酒精滥用和/或药物滥用。
在其第三方面，本发明涉及呈GLP-1类似物形式的中间体产物，当与GLP-1(7-37)比较时，其包含以下氨基酸改变：i) (8Aib，18K，22K，26R，30K，34R)；ii) (8Aib，18K，34R，37K)；iii) (8Aib，18K，22E，26R，27K，34R，37K)；iv) (8Aib，18K，26R，27K，34R，37K)；v)(8Aib，22E，26R，27K，30K，34R，37K)；vi) (8Aib，22E，30K，34R，37K)；vii) (18K，22K，30K)；iix) (18K，37K)；ix) (18K，27K，37K)；x) (27K，30K，37K)；或xi) (30K，37K)；其中在实施方案iix)和xi)中，在对应于GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)的位置26的位置的氨基酸为K；其中所述中间体产物可选自i)-xi)的类似物。
GLP-1受体激动剂
受体激动剂可定义为与受体结合并且引出天然配体典型的反应的类似物。完全激动剂可定义为引出与天然配体相同量级反应的激动剂(参见例如“Principles ofBiochemistry(生物化学原理)”，AL Lehninger，DL Nelson，MM Cox，第二版，WorthPublishers，1993，第763页)。
因此，例如，“GLP-1受体激动剂”可定义为能与GLP-1受体结合并且能激活它的化合物。而"完全" GLP-1受体激动剂可定义为能引出与天然GLP-1类似量级的GLP-1受体反应的GLP-1受体激动剂。
结构特性
GLP-1肽和类似物
本文使用的术语“GLP-1肽”可称为人胰高血糖素样肽-1 (GLP-1(7-37))的类似物(或变体)，其序列作为SEQ ID NO: 1包括在序列列举中。具有SEQ ID NO: 1序列的肽也可指定为"天然" GLP-1。
本发明的GLP-1肽包含在对应于(GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)的位置(18，22，30)，(18，26，37)，(18，27，37)，(26，30，37)或(27，30，37)的位置的第一、第二和第三K残基，并且与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较，具有最多7个氨基酸改变。
在具体实施方案中，第一、第二和第三K残基分别指定为K1、K2和K3。在另一具体实施方案中，K1、K2和K3分别在对应于GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)的位置p1、p2和p3的位置。位置(p1，p2，p3)可选自GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)：(18，22，30)，(18，26，37)，(18，27，37)，(26，30，37)和(27，30，37)的位置的以下组。
在再另一具体实施方案中，GLP-1肽具有通式I：
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37，
其中Xaa7为L-组氨酸、(S)-2-羟基-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸、D-组氨酸、脱氨基-组氨酸、高组氨酸、Nα-乙酰基-组氨酸、Nα-甲酰基-组氨酸、Nα-甲基-组氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸或4-吡啶基丙氨酸；Xaa8为Ala、Gly、Ser、Aib、(1-氨基环丙基)羧酸或(1-氨基环丁基)羧酸；Xaa12为Phe或Leu；Xaa16为Val或Leu；Xaa18为Ser、Arg、Lys、Val或Leu；Xaa19为Tyr或Gln；Xaa20为Leu或Met；Xaa22为Gly、Lys或Glu；Xaa23为Gln、Glu、Lys或Arg；Xaa25为Ala或Val；Xaa26为Arg或Lys；Xaa27为Glu、Lys或Leu；Xaa30为Ala、Glu或Lys；Xaa31为Trp或His；Xaa33为Val、Lys或Arg；Xaa34为Lys、Arg、His、Asn或Gln；Xaa35为Gly或Ala；Xaa36为Arg或Gly；和Xaa37为Gly、Pro或Lys。
在该式中，氨基酸残基的编号遵循本领域对于天然GLP-1已建立的惯例，即第一(N-末端)氨基酸残基编号或赋予位置7，而在下游朝向C-末端的随后的氨基酸残基编号为8，9，10，等，直至最后的(C-末端)氨基酸残基，所述最后的氨基酸残基在天然GLP-1中为编号37的Gly。
在序列列举中编号不同地进行，其中SEQ ID NO: 1的第一氨基酸残基(His)指定为1号，最后的(Gly)指定为31号，对于序列列举的其它GLP-1序列，反之亦然。然而，本文我们遵循本领域对于天然GLP-1已建立的编号惯例，如以上解释的。
本发明衍生物的每一个GLP-1类似物可参考以下来描述：i)与改变的氨基酸残基对应的天然GLP-1(7-37)中氨基酸残基的号码(即天然GLP-1的相应位置)；和ii)实际改变。
换言之，本发明的GLP-1类似物可参考天然GLP-1(7-37)肽来描述，即，作为其变体，其中当与天然GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较时，许多氨基酸残基已改变。这些改变可独立地代表一个或多个氨基酸取代、添加和/或缺失。
以下为合适的类似物命名法的非限制性实例：
掺入到本文实施例1的衍生物的GLP-1肽可称为以下GLP-1类似物：(8Aib，18K，22K，26R，30K，34R) GLP-1(7-37)。这意味着当该类似物与天然GLP-1比对时，其具有i) 根据比对，在类似物中对应于在天然GLP-1中位置8的位置的Aib，ii) 在类似物中对应于在天然GLP-1中位置18的位置的K，iii) 在类似物中对应于在天然GLP-1中位置22的位置的K，iv) 在类似物中对应于在天然GLP-1中位置26的位置的R，v) 在类似物中对应于在天然GLP-1中位置30的位置的K，和vi) 在类似物中对应于在天然GLP-1中位置34的位置的R。在该类似物中所有其它氨基酸与在天然GLP-1中对应的氨基酸相同。
本发明的GLP-1肽可通过当和/或如与天然GLP-1比较时氨基酸的改变而定义。相对于天然GLP-1，以上讨论的氨基酸改变可考虑为是氨基酸取代。
“包含”某些指定改变的类似物可包含当与SEQ ID NO: 1比较时进一步的改变。在具体实施方案中，类似物"具有"指定的改变。
从以上实例明显看出，可通过其全称、其一个字母的编码和/或其三个字母的编码来识别氨基酸残基。这三种方式完全等同。
可通过参考参比序列例如天然GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)，将表“与……等同的位置”或“相应位置”用于表征变体GLP-1(7-37)序列的改变位点。通过以下方法容易地推论出等同或相应位置以及改变的编号：例如通过简单书写及目测；和/或可使用标准蛋白质或肽比对程序，例如基于Needleman-Wunsch算法的“比对”。在Needleman，S.B.和Wunsch，C.D.，(1970)，Journal of Molecular Biology，48: 443-453中阐述该算法，由Myers和W.Miller在"Optimal Alignments in Linear Space (线性空间的最佳比对)" CABIOS (生物科学中的计算机应用) (1988) 4:11-17中阐述比对程序。为了进行比对，可使用默认记分矩阵(default scoring matrix) BLOSUM62和默认单位矩阵，空隙中的第一个残基罚分可设为-12或优选-10，空隙中另外的残基罚分设为-2优选-0.5。
下文中插入所述比对的实例，其中1号序列为SEQ ID NO: 1，2号序列为其类似物(8Aib，18K，22K，26R，30K，34R) (SEQ ID NO: 2)：
# 比对的_序列：2
# 1号序列：1
# 2号序列：2
# 矩阵：EBLOSUM62
# 空位罚分：10.0
# 延伸罚分：0.5
#
# 长度：31
# 同一性：25/31 (80.6%)
# 类似性：27/31 (87.1%)
# 空位： 0/31 ( 0.0%)
# 分数：134.0
Figure DEST_PATH_IMAGE004
当该比对中显示的位置编号(即，加入到序列1的"1"和"31"，和加入到序列2的"1"和"31")增加6时，得到本文使用的位置编号。例如，在序列1 (其等同于SEQ ID NO: 1)中，N-末端氨基酸(H)具有位置编号7，而C-末端氨基酸(G)具有编号37。
在序列中包括具有非一个字母代码(例如Aib)的特定氨基酸残基等的情况下，为了比对的目的，这些可用例如X代替，如在以上比对中显示的。若需要，X可在后来手工更正。
以下为由以上比对可推断的非限制性实例：
作为一个实例，可推断与序列1比较，序列2具有6个氨基酸改变(即，在比对中显示句号(".")、冒号("：")或水平连字符("-")的所有那些位置)。
作为另一个实例，可推断，例如，2号序列包含18K，由于根据比对，其在对应于参比序列(1号序列，SEQ ID NO: 1)的位置18的位置具有K。
类似地，与序列1比较，在序列2中的所有其它改变可由比对推断。
术语“肽”当用于例如本发明衍生物的GLP-1肽情境时，是指包含通过酰胺(或肽)键相互连接的一系列氨基酸的化合物。
本发明的肽包含至少31个氨基酸。在具体实施方案中，肽由31个氨基酸组成。在另外的具体实施方案中，肽由31个氨基酸组成。
在再另一具体实施方案中，所述肽由通过肽键互相连接的氨基酸组成。
氨基酸为含有胺基和羧酸基团并任选一个或多个另外的基团的分子，所述另外的基团通常被称为侧链。
术语"氨基酸"包括蛋白质性（proteinogenic）(或天然)氨基酸(其中有20个标准氨基酸)以及非蛋白质性(或非天然)氨基酸。蛋白质性氨基酸为天然掺入到蛋白质中的那些。标准氨基酸为由遗传密码编码的那些。非蛋白质性氨基酸或者不能在蛋白质中发现，或者不能通过标准细胞机械（cellular machinery）来生产(例如，它们可能已经经历了翻译后的修饰)。非蛋白质性氨基酸的非限制性实例为Aib (α-氨基异丁酸(或2-氨基异丁酸))、脱-氨基-组氨酸（des-amino-histidine）(替代名称咪唑丙酸或3-(咪唑-5-基)丙酸，缩写Imp)以及蛋白质性氨基酸的D-异构体。
在下文中，将未声明光学异构体的GLP-1肽的每一个氨基酸理解为意指L-异构体(除非另外规定)。
本发明的GLP-1衍生物和类似物具有GLP-1活性。该术语指与GLP-1受体结合并启动信号转导途径，导致促胰岛素作用或本领域已知的其它生理效应的能力。例如，可用本文实施例22、23、25或26所述测定法来测试本发明类似物和衍生物的GLP-1活性。
GLP-1衍生物
术语“GLP-1衍生物”通常指可通过化学修饰，特别是通过一个或多个取代基的共价连接由天然GLP-1肽或其类似物制备的化合物。本发明的GLP-1衍生物包含三个这样的取代基。这些中的每一个可，同样或备选地，称为侧链。
在具体实施方案中，所述侧链能够与白蛋白形成非共价复合物，由此促进衍生物随血流的循环，并亦具有延长衍生物的作用时间的作用，这是由于以下事实：GLP-1-衍生物和白蛋白的复合物只缓慢崩解以释放活性药物成分。因此，取代基或侧链整体来看可优选被称为白蛋白结合部分。
在另一具体实施方案中，白蛋白结合部分包含对白蛋白结合特别重要并藉此延长作用的部分，所述部分可因此被称为延长部分。相对于其与肽的连接点，该延长部分可以是接近的，优选位于白蛋白结合部分的末端(或远侧，或游离)端。通过肽的赖氨酸残基的酰化，特别是通过对赖氨酸残基的ε-氨基的酰化，将白蛋白结合部分与肽连接。
在再另一具体实施方案中，白蛋白结合部分包含在延长部分和与所述肽的连接点之间的部分，所述部分可被称为接头、接头部分、间隔子(spacer)等等。
本发明衍生物包含式Chem. 1或Chem. 1a或式Chem. 2的第一、第二和第三延长部分：
Chem. 1：HOOC-(CH2)16-CO-*，
Chem. 1a：HOOC-(CH2)18-CO-*，或
Chem. 2：HO3S-(CH2)15-CO-*。
Chem.1也可称为C18二酸，Chem. 1a可称为C20二酸，而Chem. 2可称为C16磺酸。在具体实施方案中，第一、第二和第三延长部分分别指定为Pr1、Pr2和Pr3。
本发明衍生物还包含第一、第二和第三接头。
在另一具体实施方案中，第一、第二和第三接头分别指定为Ln1、Ln2和Ln3。
每一个接头包含*-CO基团和*-NH基团。
在再另一具体实施方案中，Pr1在其*-CO基团与Ln1的*-NH基团连接，所述Ln1在其*-CO基团与K1的ε氨基连接；Pr2在其*-CO基团与Ln2的*-NH基团连接，所述Ln2在其*-CO基团与K2的ε氨基连接；和Pr3在其*-CO基团与Ln3的*-NH基团连接，所述Ln3在其*-CO基团与K3的ε氨基连接。
接头(Ln1、Ln2和Ln3)可包含式Chem. 3的元件_1：
Chem. 3：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
。
该元件可称为γ-Glu，或简要地gGlu，由于其为此处用于与另一个接头元件或与赖氨酸的ε-氨基(根据可能的情况)连接的氨基酸谷氨酸的γ羧基的事实。
此外或备选地，接头(Ln1、Ln2和Ln3)可包含式Chem. 4的元件_2：
Chem. 4：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
，
其中k为在1-5范围内的整数，和n为在1-5范围内的整数。
在具体实施方案中，当k=1并且n=1时，Chem. 4元件_2可指定为OEG，或8-氨基-3,6-二氧杂辛酸的二基团。
此外或备选地，接头(Ln1、Ln2和Ln3)可包含式Chem. 5的元件_3，其可称为Trx(氨甲环酸)：
Chem. 5：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
。
此外或备选地，接头(Ln1、Ln2和Ln3)可包含式Chem. 6的元件_4：
Chem. 6：*-NH-(CH2)q-CH[(CH2)w-NH2]-CO-*，
其中q为在0-5范围内的整数，和w为在0-5范围内的整数，前提条件是，当w为0时，q为在1-5范围内的整数，和当q为0时，w为在1-5范围内的整数。在具体实施方案中(q为4并且w为0，或w为4并且q为0)，Chem. 6代表eps-Lys残基，其中eps指ε，并且涉及其为用于与延长部分的羧基或另一个接头元件(根据可能的情况)连接的赖氨酸的ε-氨基的事实。
此外或备选地，接头(Ln1、Ln2和Ln3)可包含式Chem. 7的元件_5，其为Ser残基：
Chem. 7：
Figure DEST_PATH_IMAGE012
。
此外或备选地，接头(Ln1、Ln2和Ln3)可包含式Chem. 8的元件_6，其为磺基丙氨酸(3-磺基-Ala)残基：
Chem. 8：
Figure DEST_PATH_IMAGE014
。
此外或备选地，接头(Ln1、Ln2和Ln3)可包含式Chem. 9的元件_7，其为氨基羧酸残基：
Chem. 9：
*-NH-(CH2)s-CH2-CO-*，
其中s为在2-4范围内的整数。在Chem. 9中，基团*-(CH2)s-*可代表直链或支链(优选直链)亚烷基。在一个具体实施方案(s=2)中，Chem. 9代表4-氨基丁酸(Abu)。在另一个具体实施方案(s=4)中，Chem. 9代表6-氨基己酸(Ahx)。
第一、第二和第三延长部分经由酰胺键分别与第一、第二和第三接头连接，并进而分别与GLP-1肽的第一、第二和第三K残基连接。
第一、第二和第三接头可包含如上定义的各元件(元件_1至元件_7)中的一个或多个，每一个元件可出现一次或多次，并且元件的序列也可变化。
无论何时当陈述接头"包含"某一元件时，其可另外含有其它元件，而术语"掺入"旨在表示与"具有"或"仅包括"相同意思。因此，"掺入"式Chem. 4的两个元件_2的接头在其结构中仅具有两个这些元件。
以下在标题为"具体实施方案"的部分中更详细地描述接头元件的各种具体组合。其中此处显示元件的序列通常从N-末端到C-末端。
在具体实施方案中，三个白蛋白结合部分(即，三个侧链)类似，优选基本相同，或最优选相同。
在另一具体实施方案中，第一、第二和第三延长部分类似，优选基本相同，或最优选相同。
在再另一具体实施方案中，第一、第二和第三接头类似，优选基本相同，或最优选相同。
术语“基本相同”包括与同一性的差异，这是由于形成一个或多个酯和/或酰胺；优选形成一个或多个甲基酯和简单的酰胺；更优选形成不多于两个甲基酯和/或简单的酰胺；或最优选形成不多于一个甲基酯和/或简单的酰胺。
在化合物例如白蛋白结合部分、延长部分和接头的情境下，可用本领域已知的任何合适的计算机程序和/或算法来测定类似性和/或同一性。
例如，延长部分、接头和/或整个侧链的类似性可适宜用分子指纹测定。指纹为一种表示化学结构的数学方法(参见例如Chemoinformatics：A textbook（化学信息学：教科书），Johann Gasteiger和Thomas Engel (编辑)，Wiley-VCH Verlag，2003)。
合适的指纹的实例包括但不限于UNITY指纹、MDL指纹和/或ECFP指纹，例如ECFP_6指纹(ECFP代表延伸的-连通性指纹)。
在具体实施方案中，延长部分、接头和/或整个侧链表示为：a) ECFP_6指纹；b)UNITY指纹；和/或c) MDL指纹。
Tanimoto系数优选用于计算指纹的类似性，无论使用a)、b)或c)。
在具体实施方案中，无论使用a)、b)或c)，延长部分、接头和/或整个侧链分别具有至少0.5 (50%)的类似性；优选至少0.6 (60%)；更优选至少0.7 (70%)或至少0.8 (80%)；甚至更优选至少0.9 (90%)；或最优选至少0.99 (99%)，例如1.0 (100%)的类似性。
可用程序SYBYL (可得自Tripos，1699 South Hanley Road，St. Louis，MO63144-2319 USA)计算UNITY指纹。可用程序Pipeline Pilot (可得自Accelrys Inc.，10188 Telesis Court，Suite 100，San Diego,CA 92121，USA)计算ECFP_6和MDL指纹。
对于更多细节，参见例如J. Chem. Inf. Model. 2008, 48, 542-549；J. Chem.Inf. Comput. Sci. 2004, 44, 170-178；J. Med. Chem. 2004, 47, 2743-2749；J.Chem. Inf. Model. 2010, 50, 742-754；以及SciTegic Pipeline Pilot ChemistryCollection: Basic Chemistry User Guide, 2008年3月, SciTegic Pipeline PilotData Modeling Collection, 2008，均得自Accelrys Software Inc., San Diego, US,以及指南http://www.tripos.com/tripos_resources/fileroot/pdfs/Unity_111408.pdf和http://www.tripos.com/data/SYBYL/SYBYL_072505.pdf。
下文插入类似性计算的实例，其中将已知的GLP-1衍生物的已知的整个侧链与其甲基酯比较：
Figure DEST_PATH_IMAGE016
用a) ECFP_6指纹类似性为0.798，用b) UNITY指纹类似性为0.957；和用MDL指纹类似性为0.905。
在3个相同侧链(白蛋白结合部分)的情况下，衍生物可被指定为对称的。
在具体实施方案中，类似性系数为至少0.80，优选至少0.85，更优选至少0.90，甚至更优选至少0.95，或最优选至少0.99。
本发明衍生物可以以不同的立体异构形式存在，所述立体异构形式具有相同的分子式和键合原子次序，但仅在其原子的空间三维取向上不同。本发明示例性衍生物的立体异构现象在实验部分中用标准命名法以名称以及结构显示。除非另外指出，否则本发明涉及要求保护的衍生物的所有立体异构形式。
可用任何合适方法测定本发明GLP-1衍生物的血浆浓度。例如，可使用LC-MS (液相色谱质谱)或免疫测定法例如RIA (放射免疫测定法)、ELISA (酶联免疫吸附测定)和LOCI (荧光氧通道免疫测定(Luminescence Oxygen Channeling Immunoasssay))。用于合适RIA和ELISA测定法的一般方案参见例如WO2009/030738第116-118页。优选测定法为LOCI测定法，其中LOCI指荧光氧通道免疫测定，其通常由Poulsen和Jensen在Journal ofBiomolecular Screening 2007，第12卷，第240-247页中用于测定胰岛素所描述。用链霉抗生物素包被供体珠，而让受体珠与识别肽的中间-/C-末端表位的单克隆抗体缀合。使特异性针对N-末端的另一单克隆抗体生物素化。让这三种反应物与被分析物混合在一起，形成两位点(two sited)免疫复合物。照射该复合物使从供体珠释放单峰氧原子，将其引导入受体珠并引发化学发光，在Envision读板仪中测量该发光。光量与化合物浓度成比例。
药学上可接受的盐、酰胺或酯
本发明衍生物、类似物和中间体产物可呈药学上可接受的盐、酰胺或酯的形式。
例如，由碱和酸之间的化学反应形成盐，例如：2NH3+H2SO4 → (NH4)2SO4。
盐可为碱性盐、酸性盐，或其可既不是碱性盐也不是酸性盐(即中性盐)。碱性盐在水中产生氢氧根离子而酸性盐产生水合氢离子。
可分别在阴离子基团或阳离子基团之间，与阳离子或阴离子形成本发明衍生物的盐。这些基团可位于本发明衍生物的肽部分和/或侧链中。
本发明衍生物的阴离子基团的非限制性实例包括侧链的游离羧基(如果有的话)以及肽部分的游离羧基。肽部分通常包括C-末端的游离羧酸基团，其亦可包括内部酸性氨基酸残基(例如Asp和Glu)的游离羧基。
肽部分的阳离子基团的非限制性实例包括N-末端的游离氨基(如果存在的话)以及内部碱性氨基酸残基(例如His、Arg和Lys)的任何游离氨基。
在具体实施方案中，本发明衍生物和类似物为碱性盐。这些盐可例如在肽部分的阴离子基团和钠或钾阳离子之间形成。
在另一具体实施方案中，本发明衍生物和类似物为酸性盐。这些盐可例如在肽部分的阳离子基团和氯离子或乙酸根阴离子之间形成。
可例如让游离羧酸基团与醇或苯酚反应来形成本发明衍生物的酯，这导致由烷氧基或芳氧基置换至少一个羟基。
酯形成可涉及肽C-末端的游离羧基和/或侧链中的任何游离羧基。
可例如通过让游离羧酸基团与胺或取代的胺反应，或通过让游离的或取代的氨基与羧酸反应，来形成本发明衍生物的酰胺。
酰胺形成可涉及肽C-末端的游离的羧基、侧链中的任何游离的羧基、肽N-末端的游离的氨基和/或肽和/或侧链中的肽的任何游离的或取代的氨基。
在具体实施方案中，所述肽或衍生物呈药学上可接受的盐形式。在另一具体实施方案中，所述衍生物呈药学上可接受的酰胺形式，优选在肽C-末端带有酰胺基团。在再另一具体实施方案中，所述肽或衍生物呈药学上可接受的酯形式。
功能性质
在具体实施方案中，本发明衍生物具有非常长的半衰期，同时具有非常良好的体外和体内效能，这使得它们潜在地适用于每月一次给药。
因此，在第一功能方面，本发明衍生物具有良好效能。此外或备选地，在第二方面，它们与GLP-1受体非常良好地结合，例如在高浓度白蛋白时。优选它们为有效的GLP-1受体激动剂，这反映在它们能其与GLP-1受体很强的结合能力，连同活化受体的能力。此外或备选地，在第三功能方面，它们具有改进的药代动力学性质。
生物活性—体外效能
按照第一个功能方面，本发明衍生物以及原样组分GLP-1肽具有生物活性或有效。
在具体实施方案中，效能和/或活性指体外效能，即在功能GLP-1受体测定中的性能，更具体地指在激活人GLP-1受体的能力。
体外效能可例如在含有表达人GLP-1受体的膜的培养基中，和/或在使用表达人GLP-1受体的全细胞的测定中来测定。
例如，人GLP-1受体的反应可在报道基因测定中测量，例如在表达人GLP-1受体并且含有与萤火虫荧光素酶(CRE荧光素酶)的基因和与启动子偶联的cAMP反应元件(CRE)的DNA的稳定转染的BHK细胞系中。当由于激活GLP-1受体的结果产生cAMP时，这进而导致表达荧光素酶。荧光素酶可通过加入荧光素来测定，所述荧光素由该酶转化为氧化荧光素并且产生生物发光，所述生物发光被测量并且为体外效能的度量。这样的测定的一个非限制性实例描述于实施例22。
术语半数最大有效浓度(EC50)通常指通过参考剂量反应曲线诱导基线和最大值之间的一半反应的浓度。将EC50用作化合物效能的量度，且EC50代表其中观察到其最大效应的50%的浓度。
可如上文所述测定本发明衍生物的体外效能，并测定目的衍生物的EC50。EC50值越低，则效能越好。
在具体实施方案中，本发明衍生物非常有效的，尽管它们具有非常长的半衰期的事实。在具体实施方案中，本发明衍生物具有使用实施例22的方法测定的体外效能，其对应于在或低于300 pM的EC50。
生物活性—体内药理学
在另一具体实施方案中，本发明衍生物以及原样组分GLP-1肽体内有效，这可在任何合适的动物模型以及在临床试验中按本领域已知的来测定。
糖尿病db/db小鼠为合适的动物模型的一个实例，并且在这样的小鼠体内可测定血糖和/或体重降低效应，例如在实施例25中描述的。在具体实施方案中，本发明衍生物能在db/db小鼠中降低血糖和体重达至少最多48小时。
LYD猪为合适动物模型的另一实例，并且可在这种猪体内可在PD研究中测定食物摄取的降低，例如在实施例26中描述的。
在具体实施方案中，本发明衍生物在体内非常有效并且长时间非常有效，这通过在实验部分并且也称为题为"具体实施方案"的部分中的结果证实。
生物活性—体外受体结合
根据第二功能方面，本发明衍生物以及原样组分GLP-1肽与GLP-1受体非常良好地结合，例如在高浓度白蛋白时。这可如在实施例23中描述的来测定。
通常在低白蛋白浓度时与GLP-1受体结合应该尽可能良好，其对应于低IC50值。
高白蛋白浓度时的IC50值反映血清白蛋白对衍生物与GLP-1受体结合的影响。如已知的，GLP-1衍生物可与血清白蛋白结合，并且如果是这样的情况，则高血清白蛋白时的IC50值会比低白蛋白时的IC50值高。高血清白蛋白时提高的IC50值代表与GLP-1受体的结合降低，所述结合降低是由血清白蛋白结合同与GLP-1受体的结合的竞争引起的。
在具体实施方案中，低白蛋白浓度时本发明衍生物与GLP-1受体非常良好地结合，但是高白蛋白浓度时它们也非常良好地结合。
作为一个实例，在具体实施方案中，在低浓度的HSA (最大0.001%最终测定浓度)存在下，本发明衍生物的GLP-1受体结合亲和力(IC50)为15 nM或以下。
药代动力学概况
根据第三功能方面，本发明衍生物具有改进的药代动力学概况，例如提高的终末半衰期，和/或降低的清除。
增加终末半衰期和/或减少清除意味着目标化合物较缓慢地从身体消除。对于本发明衍生物，这需要延长药理学效应的持续时间。
本发明衍生物的药代动力学性质可适宜在药代动力学(PK)研究中体内测定。进行这样的研究来评价在时间进程中药物化合物在身体中如何吸收、分布和消除以及这些过程如何影响化合物在身体中的浓度。
在制药药物开发的发现和临床前阶段，动物模型(例如小鼠、大鼠、猴子、狗或猪)可用于实施该表征。这些模型中的任一种可用于测试本发明衍生物的药代动力学性质。
在这样的研究中，通常给予动物单剂量的药物，静脉内(i.v.)、皮下(s.c.)或口服(p.o.)相关的制剂。给药后，在预定的时间点取出血液样品，使用相关的定量测定分析样品的药物浓度。基于这些测量，绘制研究的化合物的时间-血浆浓度概况，并且实施数据的所谓的非房室药代动力学分析（non-compartmental pharmacokinetic analysis）。
对于大多数化合物，当绘制于半对数图中时，血浆-浓度概况的末端部分为线性的，反映在初始吸收和分布后，药物以恒定的分数速率从身体除去。速率(λ Z或λz)等于图的末端部分斜率的负值。由该速率，终末半衰期还可计算，作为t½=ln(2)/λz (参见，例如，Johan Gabrielsson和Daniel Weiner：Pharmacokinetics and Pharmacodynamic Data.Concepts & Applications(药代动力学和药效数据分析。概念和应用)。第3版，SwedishPharmaceutical Press，Stockholm (2000))。
清除可在静脉内给予后测定，并且定义为剂量(D)除以在血浆浓度相对时间谱的曲线下的面积(AUC) (Rowland，M和Tozer TN：Clinical Pharmacokinetics: Conceptsand Applications(临床药代动力学：概念和应用)，第3版，1995 Williams Wilkins)。
在评价新药物化合物中，终末半衰期和/或清除的估计对于给药方案和在药物开发中的重要参数的评估是相关的。
药代动力学概况—在小型猪中体内半衰期
根据第三功能方面，本发明衍生物具有改进的药代动力学性质。
在具体实施方案中，可测定药代动力学性质作为在静脉内给予后在小型猪中体内终末半衰期(T½)，例如如在本文的实施例24中描述的。
在具体实施方案中，本发明衍生物在小型猪中具有优良的终末半衰期，这使得它们适用于每月一次给药。在具体实施方案中，在静脉内给予后在小型猪中本发明衍生物的终末半衰期为至少90小时。
本发明衍生物的另外的具体实施方案在实验部分之前标题为"具体实施方案"的部分中描述。
生产方法
肽例如GLP-1(7-37)和GLP-1类似物的生产在本领域众所周知。
本发明衍生物的GLP-1肽部分(或其碎片)可例如通过经典的肽合成，例如用t-Boc或Fmoc化学的固相肽合成或其它充分建立的技术来产生，参见例如Greene和Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis（有机合成中的保护基团）”，John Wiley &Sons，1999；Florencio Zaragoza Dörwald，“Organic Synthesis on solid Phase（在固体相上的有机合成）”，Wiley-VCH Verlag GmbH，2000；和“Fmoc Solid Phase PeptideSynthesis（Fmoc固相肽合成）”，由W.C. Chan和P.D. White编辑，Oxford UniversityPress，2000。
此外或备选地，其可由重组方法产生，即通过将含有编码该类似物的DNA序列并能够表达所述肽的宿主细胞培养于允许表达该肽的条件下在合适营养培养基中来实现。适于表达这些肽的宿主细胞的非限制性实例为大肠杆菌(Escherichia coli)、酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)以及哺乳动物BHK或CHO细胞系。
可例如如实验部分所述来产生包括非天然氨基酸和/或共价连接的N-末端单-或二肽模拟物的本发明的那些衍生物。或参见例如Hodgson等：“The synthesis of peptidesand proteins containing non-natural amino acids (含有非天然氨基酸的肽和蛋白质的合成)”，Chemical Society Reviews，第33卷，第7期(2004)，第422-430页；和标题为“Semi-recombinant preparation of GLP-1 analogues (GLP-1类似物的半重组制备)”的WO 2009/083549 A1"。
制备多种本发明衍生物的方法的具体实例包括在实验部分。
药物组合物
本发明亦涉及药物组合物，其包含本发明衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯及药学上可接受的赋形剂。这样的组合物可如本领域已知的来制备。
术语“赋形剂”广泛指活性治疗成分以外的任何组分。赋形剂可为惰性物质、非活性物质和/或无医药活性的物质。
赋形剂可满足不同目的，例如作为载体、溶媒、稀释剂、片剂助剂和/或改进活性物质的给予和/或吸收。
药物活性成分与各种赋形剂的制剂为本领域已知，参见例如Remington: TheScience and Practice of Pharmacy （雷明顿：药学的科学和实践）(例如第19版(1995)和任何以后的版本)。
赋形剂的非限制性实例为：溶剂、稀释剂、缓冲剂、防腐剂、张度调节剂、螯合剂和稳定剂。
制剂实例包括液体制剂，即包含水的水性制剂。液体制剂可为溶液剂或混悬剂。水性制剂通常包含至少50% w/w的水或至少60%、70%、80%或甚至至少90% w/w的水。
或者，药物组合物可为固态制剂，例如冻干或喷雾干燥组合物，其可原样使用，或医生或患者在临用前向其中加入溶剂和/或稀释剂使用。
水性制剂的pH可为pH 3-pH 10之间的任何值，例如约7.0-约9.5；或约3.0-约7.0。
药物组合物可包含缓冲剂。缓冲剂可例如选自：乙酸钠、碳酸钠、柠檬酸盐、甘氨酰甘氨酸、组氨酸、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠和三(羟甲基)-氨基甲烷、N,N-二(羟乙基)甘氨酸(bicine)、曲辛(tricine)、苹果酸、琥珀酸盐、马来酸、富马酸、酒石酸、天冬氨酸及其混合物。
药物组合物可包含防腐剂。防腐剂可例如选自苯酚、邻甲酚、间甲酚、对甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、2-苯氧基乙醇、对羟基苯甲酸丁酯、2-苯基乙醇、苄醇、氯丁醇和硫柳汞、溴硝丙二醇(bronopol)、苯甲酸、咪脲、氯己定(chlorohexidine)、脱氢乙酸钠、氯甲酚、对羟基苯甲酸乙酯、苄索氯铵、氯苯甘醚(chlorphenesine) (3p-氯苯氧基丙烷-1,2-二醇)及其混合物。防腐剂可以以0.1 mg/ml-20 mg/ml的浓度存在。药物组合物可包含等渗剂。等渗剂可例如选自盐(例如氯化钠)、糖或糖醇(sugar alcohol)、氨基酸(例如甘氨酸、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、色氨酸、苏氨酸)、糖醇(alditol)(例如丙三醇(甘油)、1,2-丙烷二醇(丙二醇)、1,3-丙烷二醇、1,3-丁烷二醇)、聚乙二醇(例如PEG400)及其混合物。可使用任何糖，例如单糖、二糖或多糖或水溶性葡聚糖，包括例如果糖、葡萄糖、甘露糖、山梨糖、木糖、麦芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、支链淀粉、糊精、环糊精、α和β HPCD、可溶淀粉、羟乙基淀粉和羧甲基纤维素-Na。糖醇(sugar alcohol)定义为具有至少一个-OH基团的C4-C8烃，包括例如甘露醇、山梨醇、肌醇、半乳糖醇、卫矛醇、木糖醇和阿拉伯糖醇。在一种实施方案中，糖醇衍生物为甘露醇。
药物组合物可包含螯合剂。螯合剂可例如选自乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸和天冬氨酸的盐及其混合物。
药物组合物可包含稳定剂。稳定剂可例如为一种或多种氧化抑制剂、聚集抑制剂、表面活性剂和/或一种或多种蛋白酶抑制剂。在下文公开这些各种稳定剂的非限制性实例。
术语“聚集物形成”指多肽分子之间导致形成寡聚物的物理相互作用，其可保持可溶或从溶液沉淀的大的可见聚集物。在液态药物组合物储存期间由多肽形成聚集物可有害影响该多肽的生物活性，导致损失药物组合物的治疗功效。此外，聚集物形成可产生其它问题，例如当将含多肽的药物组合物用输注系统给予时堵塞管、膜或泵。
药物组合物可包含足以在组合物储存期间降低多肽的聚集物形成的氨基酸碱的量。术语“氨基酸碱”指一种或多种氨基酸(例如甲硫氨酸、组氨酸、咪唑、精氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、色氨酸、苏氨酸)或其类似物。任何氨基酸可以以其游离碱形式或以其盐形式存在。可存在氨基酸碱的任何立体异构体(即L、D或其混合物)。
当用作治疗剂的多肽为包含对所述氧化易感的至少一个甲硫氨酸残基的多肽时，可加入甲硫氨酸(或其它含硫氨基酸或氨基酸类似物)以抑制甲硫氨酸残基氧化为亚砜甲硫氨酸。可使用甲硫氨酸的任何立体异构体(L或D)或其组合。
药物组合物可包含选自高分子量聚合物或低分子化合物的稳定剂。稳定剂可例如选自聚乙二醇(例如PEG 3350)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基吡咯烷酮、羧基-/羟基纤维素或其衍生物(例如HPC、HPC-SL、HPC-L和HPMC)、环糊精、含硫物质如一硫代甘油、硫代乙醇酸和2-甲基硫代乙醇和不同的盐(例如氯化钠)。药物组合物可包含：另外的稳定剂，例如但不限于甲硫氨酸和EDTA，其保护多肽免于甲硫氨酸氧化；和非离子表面活性剂，其保护多肽免于与冻融或机械剪切相关的聚集。
药物组合物可包含一种或多种表面活性剂。术语“表面活性剂”指由水溶性(亲水)部分和脂溶性(亲脂)部分组成的任何分子或离子。表面活性剂可例如选自阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂和/或两性离子表面活性剂。
药物组合物可包含一种或多种蛋白酶抑制剂，例如EDTA (乙二胺四乙酸)和/或苄脒HCl。
药物组合物的另外的任选成分包括例如：湿润剂、乳化剂、抗氧化剂、填充剂、金属离子、油性溶媒、蛋白质(例如人血清白蛋白、明胶)和/或两性离子(例如氨基酸，例如甜菜碱、牛磺酸、精氨酸、甘氨酸、赖氨酸和组氨酸)。
可仍进一步如促胰岛素化合物的口服制剂领域已知配制药物组合物，例如用WO2008/145728中所述的任何一种或多种配方。
给予的剂量可含有0.1 mg-100 mg的衍生物，1-100 mg的衍生物或1-50 mg的衍生物。
可以药物组合物形式给予所述衍生物。可在若干位点将其给予有需要的患者，例如在局部位点，例如皮肤或粘膜位点；在旁路吸收位点，例如在动脉、静脉或心脏中；和在涉及吸收的位点，例如在皮肤中，在皮下、在肌肉中或在腹部。
给药途径可例如为：经舌给药；舌下给药；面颊给药；经口给药；口服给药；经胃给药；经肠给药；经鼻给药；经肺给药，例如通过细支气管、肺泡或其组合；胃肠外给药、表皮给药；皮肤给药；透皮给药；结膜给药；输尿管给药；阴道给药；直肠给药；和/或经眼给药。组合物可为口服组合物，并且给药途径为口服。
组合物可以以若干剂型给予，例如作为溶液剂；混悬剂；乳剂；微乳剂；复合型乳剂；泡沫剂；油膏剂；糊剂；硬膏剂；软膏剂；片剂；包衣片剂；咀嚼胶；冲洗剂；胶囊剂，例如硬或软明胶胶囊剂；栓剂；直肠胶囊剂；滴剂；凝胶剂；喷雾剂；粉剂；气雾剂；吸入剂；滴眼液；眼用软膏剂；眼用冲洗剂(ophthalmic rinse)；阴道栓剂（pessary）；阴道环；阴道软膏剂；注射溶液剂；原位转化溶液剂，例如原位凝胶剂、凝结剂、沉淀剂和原位结晶剂；输注溶液剂；或作为植入剂。
组合物可为片剂(任选包衣)、胶囊或咀嚼胶。
组合物可进一步在药物载体或药物递送系统中配混，例如，以便改进稳定性、生物利用度和/或溶解性。在具体实施方案中，组合物可通过共价、疏水和/或静电相互作用与所述系统连接。所述配混的目的可为例如降低有害作用、实现时间治疗和/或提高患者的依从性。
组合物亦可用于控释、持续释放、延长释放、延迟释放和/或缓慢释放药物递送系统的制剂中。
胃肠外给药可通过借助注射器(任选笔式注射器)或借助输注泵在皮下、肌肉内、腹膜内或静脉内注射来实施。
组合物可呈溶液剂、混悬剂或粉剂形式经鼻给予；或其可呈液体或粉末喷雾剂形式经肺给予。
透皮给药是再另一选择，例如通过无针注射，自贴剂例如离子导入贴剂，或经由透粘膜途径例如经面颊。
组合物可为稳定制剂。术语“稳定制剂”指具有提高的物理和/或化学稳定性(优选二者都提高)的制剂。一般而言，制剂必须在使用和储存(依从推荐的使用和储存条件)期间稳定，直到到达其有效期。
术语“物理稳定性”指多肽因暴露于热-机械应力和/或与去稳定界面及表面(例如疏水表面)相互作用而形成生物学非活性和/或不可溶的聚集物的趋势。水性多肽制剂的物理稳定性可通过在不同温度下暴露于机械/物理应力(例如搅拌)达不同时间后，借助目视检查和/或通过浊度测量来评估。或者，可用多肽构象状态的光谱剂或探针例如硫磺素T或“疏水块(hydrophobic patch)”探针来评估物理稳定性。
术语“化学稳定性”指导致形成化学降解产物的多肽结构中的化学(尤其是共价)改变，所述降解产物与完整多肽比较潜在具有降低的生物学效能和/或增加的免疫原性作用。化学稳定性可通过在暴露于不同的环境条件后于不同时间点(例如通过SEC-HPLC和/或RP-HPLC)测量化学降解产物的量来评估。
用本发明衍生物的治疗亦可与一种或多种另外的药理活性物质联合，所述药理活性物质例如选自抗糖尿病剂、抗肥胖剂、食欲调节剂、抗高血压剂、用于治疗和/或预防因糖尿病而产生的并发症或与糖尿病有关的并发症的剂和用于治疗和/或预防因肥胖症而产生的并发症和病症或与肥胖症有关的并发症和病症的剂。这些药理活性物质实例为：胰岛素、磺酰脲、双胍类、氯茴苯酸类、糖苷酶抑制剂、胰高血糖素激动剂、胰高血糖素拮抗剂、DPP-IV (二肽基肽酶-IV)抑制剂、参与刺激糖异生和/或糖原分解的肝酶抑制剂、葡萄糖吸收调节剂、改变脂质代谢的化合物，例如降高血脂药剂如HMG CoA抑制剂(他汀类)、胃抑制性多肽(GIP类似物)、降低食物摄取的化合物、RXR激动剂和作用于β-细胞的ATP-依赖性钾通道的剂；消胆胺(Cholestyramine)、考来替泊(colestipol)、氯贝丁酯(clofibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普罗布考(probucol)、右旋甲状腺素、那格列奈(neteglinide)、瑞格列奈(repaglinide)；β-阻断剂，例如阿普洛尔(alprenolol)、阿替洛尔(atenolol)、噻吗洛尔(timolol)、吲哚洛尔(pindolol)、普萘洛尔(propranolol)和美托洛尔(metoprolol)；ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂，例如贝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(lisinopril)、alatriopril、喹那普利(quinapril)和雷米普利(ramipril)；钙通道阻断剂，例如硝苯地平(nifedipine)、非洛地平(felodipine)、尼卡地平(nicardipine)、伊拉地平(isradipine)、尼莫地平(nimodipine)、地尔硫卓(diltiazem)和维拉帕米(verapamil)；和α-阻断剂，例如多沙唑嗪(doxazosin)、乌拉地尔(urapidil)、哌唑嗪(prazosin)和特拉唑嗪(terazosin)；CART (可卡因苯丙胺调节的转录物)激动剂、NPY (神经肽Y)拮抗剂、PYY激动剂、Y2受体激动剂、Y4受体激动剂、混合型Y2/Y4受体激动剂、MC4 (黑皮质素4)激动剂、阿立新(orexin)拮抗剂、TNF(肿瘤坏死因子)激动剂、CRF (促肾上腺皮质激素释放因子)激动剂、CRF BP (促肾上腺皮质激素释放因子结合蛋白)拮抗剂、尿皮质素(urocortin)激动剂、β3激动剂、胃泌酸调节素（oxyntomodulin）和类似物、MSH (促黑素细胞激素)激动剂、MCH (黑素细胞浓集激素)拮抗剂、CCK (缩胆囊素)激动剂、血清素再吸收抑制剂、血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂、混合的血清素和去甲肾上腺素能化合物、5HT (血清素)激动剂、铃蟾肽激动剂、成纤维细胞生长因子21 (FGF-21)、甘丙肽拮抗剂、生长激素、生长激素释放化合物、TRH (促甲状腺激素释放激素)激动剂、UCP 2或3 (解偶联蛋白2或3)调节剂、瘦蛋白激动剂、DA激动剂(溴隐亭(bromocriptin)、doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、RXR (类视黄醇X受体)调节剂、TR β激动剂；组胺H3拮抗剂、胃抑制性多肽激动剂或拮抗剂(GIP类似物)、胃泌素和胃泌素类似物。
用本发明衍生物的治疗亦可与影响葡萄糖水平和/或脂质稳态的手术联合，所述手术例如胃囊带术或胃旁路术。
药物适应症
本发明亦涉及用作药物的本发明衍生物。
在具体实施方案中，本发明衍生物可用于以下医药治疗：
(i)预防和/或治疗所有形式的糖尿病，例如高血糖症、2型糖尿病、糖耐量减低、1型糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、MODY (青少年的成熟型糖尿病)、妊娠期糖尿病和/或用于降低HbA1C；
(ii)延迟或防止糖尿病进展，例如2型糖尿病进展；延迟糖耐量减低(IGT)发展为需要胰岛素的2型糖尿病，延迟或预防胰岛素耐受，和/或延迟不需要胰岛素的2型糖尿病发展为需要胰岛素的2型糖尿病；
(iii)改进β-细胞功能，例如降低β-细胞的细胞凋亡、增加β-细胞功能和/或β-细胞质量和/或用于恢复β-细胞对葡萄糖的敏感性；
(iv)预防和/或治疗认知障碍和/或神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病和/或多发性硬化；
(v)预防和/或治疗进食障碍，例如肥胖症，例如通过降低食物摄取、降低体重、抑制食欲、诱导饱满感；治疗或预防暴食症、神经性贪食症和/或通过给予抗精神病药物或类固醇诱导的肥胖症；降低胃活动力；延迟胃排空；增加身体活动力；和/或预防和/或治疗肥胖症的合并症，例如骨关节炎和/或尿失禁；
(vi)预防和/或治疗糖尿病并发症，例如血管病；包括外周神经病在内的神经病；肾病；和/或视网膜病；
(vii)改进脂质参数，例如预防和/或治疗血脂障碍、降低总血清脂质；增加HDL；降低小、密LDL；降低VLDL：降低甘油三酯；降低胆固醇；降低人的脂蛋白a (Lp(a))的血浆水平；在体外和/或体内抑制载脂蛋白a (apo(a))的产生；
(viii)预防和/或治疗心血管疾病，例如：综合征X、动脉粥样硬化、心肌梗塞、冠心病、再输注损伤、中风、脑缺血、早期心脏疾病或早期心血管疾病、左心室肥厚、冠状动脉病、高血压、原发性高血压、急性高血压急症、心肌病、心功能不全、运动不耐受、急性和/或慢性心力衰竭、心律失常、心律紊乱、晕厥(syncopy)、心绞痛、心脏分流和/或支架再闭塞、间歇性跛行(闭塞性动脉硬化)、舒张功能障碍和/或收缩功能障碍；和/或降低血压，例如降低收缩血压；
(ix)预防和/或治疗胃肠疾病，例如炎性肠病、短肠综合征或克罗恩病或结肠炎、消化不良；和/或胃溃疡；和/或炎症，例如牛皮癣、银屑病关节炎、类风湿性关节炎和/或全身性红斑狼疮；
(x)预防和/或治疗危重病，例如治疗危重病患者、危重病多发性肾病(CIPNP)患者和/或潜在的CIPNP患者；预防危重病或CIPNP的发展；预防、治疗和/或治愈患者的全身炎症反应综合征(SIRS)；预防或降低患者在住院期间患菌血症、败血症和/或感染性休克的可能性；和/或稳定患有急性疾病的重症加强护理病房患者的血糖、胰岛素平衡和任选代谢；
(xi)预防和/或治疗多囊性卵巢综合征(PCOS)；
(xii) 预防和/或治疗脑病，例如脑缺血、脑出血和/或外伤性脑损伤；
(xiii) 预防和/或治疗睡眠呼吸暂停；和/或
(xiv) 预防和/或治疗滥用，例如酒精滥用和/或药物滥用。
在具体实施方案中，适应症选自(i)-(xiv)，例如适应症(i)-(viii)、(x)-(xiii)和/或(xiv)，并且以一种方式或另一种方式与糖尿病相关。
在另一具体实施方案中，适应症选自(i)-(iii)和(v)-(viii)，例如适应症(i)、(ii)和/或(iii)；或适应症(v)、适应症(vi)、适应症(vii)和/或适应症(viii)。
在再另一具体实施方案中，适应症为(i)。在其它具体实施方案中，适应症为(v)。在再另一具体实施方案中，适应症为(viii)。
特别优选以下适应症：2型糖尿病和/或肥胖症。
具体实施方案
以下是本发明的具体实施方案：
1. GLP-1肽的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，
其中所述GLP-1肽包含在对应于(GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)的位置(18，22，30)，(18，26，37)，(18，27，37)，(26，30，37)或(27，30，37)的位置的第一、第二和第三K残基，并且与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较，具有最多7个氨基酸改变；
所述衍生物包含
选自式Chem. 1、Chem. 1a和Chem. 2的第一、第二和第三延长部分：
Chem. 1：HOOC-(CH2)16-CO-*，
Chem. 1a：HOOC-(CH2)18-CO-*，和
Chem. 2：HO3S-(CH2)15-CO-*；和
第一、第二和第三接头，每一个接头包含*-CO基团和*-NH基团；
其中每一个延长部分在其*-CO端与相应的接头的*-NH端连接，并且每一个接头在其*-CO端与GLP-1肽的相应的K残基的ε氨基连接。
2. 实施方案1的衍生物，其中所述第一、第二和第三K残基分别指定为K1、K2和K3。
3. 实施方案1-2中任一项的衍生物，其中所述第一K残基(K1)在对应于GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)的位置p1的位置，第二K残基(K2)在对应于GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)的位置p2的位置，和第三K残基(K3)在对应于GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)的位置p3的位置。
4. 实施方案3的衍生物，其中p1、p2和p3选自GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)的以下组的位置：(18，22，30)，(18，26，37)，(18，27，37)，(26，30，37)和(27，30，37)。
5. 实施方案1-4中任一项的衍生物，其中所述第一、第二和第三延长部分分别指定为Pr1、Pr2和Pr3。
6. 实施方案1-5中任一项的衍生物，其中所述第一、第二和第三接头分别指定为Ln1、Ln2和Ln3。
7. 实施方案1-6中任一项的衍生物，其中所述第一延长部分(Pr1)在其*-CO基团与第一接头(Ln1)的*-NH基团连接，所述第一接头在其*-CO基团与第一K残基(K1)的ε氨基连接；第二延长部分(Pr2)在其*-CO基团与第二接头(Ln2)的*-NH基团连接，所述第二接头在其*-CO基团与第二K残基(K2)的ε氨基连接；和第三延长部分(Pr3)在其*-CO基团与第三接头(Ln3)的*-NH基团连接，所述第三接头在其*-CO基团与第三K残基(K3)的ε氨基连接。
8. GLP-1肽的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，
其中所述GLP-1肽包含在分别对应于GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)的位置(p1，p2，p3)的位置(p)的第一K残基(K1)、第二K残基(K2)和第三K残基(K3)，其中(p1，p2，p3)选自(18，22，30)，(18，26，37)，(18，27，37)，(26，30，37)和(27，30，37)；和
其中与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较，所述GLP-1肽具有最多7个氨基酸改变；
所述衍生物包含第一延长部分(Pr1)、第二延长部分(Pr2)和第三延长部分(Pr3)，其中Pr1、Pr2和Pr3中的每一个选自式Chem. 1、Chem. 1a和Chem. 2：
Chem. 1：HOOC-(CH2)16-CO-*，
Chem. 1a：HOOC-(CH2)18-CO-*，和
Chem. 2：HO3S-(CH2)15-CO-*；和
第一接头(Ln1)、第二接头(Ln2)和第三接头(Ln3)，其中Ln1、Ln2和Ln3中的每一个包含*-CO基团和*-NH基团；
其中
Pr1在其*-CO基团与Ln1的*-NH基团连接，并且Ln1在其*-CO基团与K1的ε氨基连接，
Pr2在其*-CO基团与Ln2的*-NH基团连接，并且Ln2在其*-CO基团与K2的ε氨基连接，和
Pr3在其*-CO基团与Ln3的*-NH基团连接，并且Ln3在其*-CO基团与K3的ε氨基连接。
9. 实施方案1-8中任一项的衍生物，其中所述第一、第二和第三K残基(K1，K2，K3)分别在对应于GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)的位置(18，22，30)的位置(p1，p2，p3)。
10. 实施方案1-8中任一项的衍生物，其中所述第一、第二和第三K残基(K1，K2，K3)分别在对应于GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)的位置(18，26，37)的位置(p1，p2，p3)。
11. 实施方案1-8中任一项的衍生物，其中所述第一、第二和第三K残基(K1，K2，K3)分别在对应于GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)的位置(18，27，37)的位置(p1，p2，p3)。
12. 实施方案1-8中任一项的衍生物，其中所述第一、第二和第三K残基(K1，K2，K3)分别在对应于GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)的位置(26，30，37)的位置(p1，p2，p3)。
13. 实施方案1-8中任一项的衍生物，其中所述第一、第二和第三K残基(K1，K2，K3)分别在对应于GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)的位置(27，30，37)的位置(p1，p2，p3)。
14. 实施方案1-13中任一项的衍生物，其中所述第一、第二和第三延长部分中的每一个(分别为Pr1、Pr2和Pr3)具有式Chem. 1。
15. 实施方案1-13中任一项的衍生物，其中所述第一、第二和第三延长部分中的每一个(分别为Pr1、Pr2和Pr3)具有式Chem. 1a。
16. 实施方案1-13中任一项的衍生物，其中所述第一、第二和第三延长部分中的每一个(分别为Pr1、Pr2和Pr3)具有式Chem. 2。
17. 实施方案1-16中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含式Chem. 3的元件_1：
Chem. 3：
Figure DEST_PATH_IMAGE018
。
18. 实施方案1-17中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)掺入一个式Chem. 3的元件_1。
19. 实施方案1-18中任一项的衍生物，其中Chem. 3代表gGlu残基。
20. 实施方案1-19中任一项的衍生物，其中元件_1为L-gGlu残基。
21. 实施方案1-20中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含式Chem. 4的元件_2：
Chem. 4：
Figure DEST_PATH_IMAGE020
，
其中k为在1-5范围内的整数，和n为在1-5范围内的整数。
22. 实施方案1-21中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含至少一个式Chem. 4的元件_2。
23. 实施方案1-22中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含至少两个式Chem. 4的元件_2。
24. 实施方案1-23中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含至少四个式Chem. 4的元件_2。
25. 实施方案1-24中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含至少五个式Chem. 4的元件_2。
26. 实施方案1-25中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含两个式Chem. 4的元件_2。
27. 实施方案1-26中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个掺入两个式Chem. 4的元件_2。
28. 实施方案1-27中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含四个式Chem. 4的元件_2。
29. 实施方案15-18中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个掺入四个式Chem. 4的元件_2。
30. 实施方案15-17中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含五个式Chem. 4的元件_2。
31. 实施方案15-18中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个掺入五个式Chem. 4的元件_2。
32. 实施方案1-31中任一项的衍生物，其中k=1并且n=1。
33. 实施方案1-32中任一项的衍生物，其中Chem. 4代表OEG。
34. 实施方案1-21中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含式Chem. 5的元件_3：
Chem. 5：
Figure DEST_PATH_IMAGE022
。
35. 实施方案1-34中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)掺入一个式Chem. 5的元件_3。
36. 实施方案1-35中任一项的衍生物，其中Chem. 5代表Trx。
37. 实施方案1-36中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含式Chem. 6的元件_4：
Chem. 6：*-NH-(CH2)q-CH[(CH2)w-NH2]-CO-*，
其中q为在0-5范围内的整数，和w为在0-5范围内的整数，前提条件是，当w为0时，q为在1-5范围内的整数，和当q为0时，w为在1-5范围内的整数。
38. 实施方案1-37中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含至少一个式Chem. 6的元件_4。
39. 实施方案1-38中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含至少两个式Chem. 6的元件_4。
40. 实施方案1-39中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含两个式Chem. 6的元件_4。
41. 实施方案1-40中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)掺入两个式Chem. 6的元件_4。
42. 实施方案1-41中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含三个式Chem. 6的元件_4。
43. 实施方案1-42中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)掺入三个式Chem. 6的元件_4。
44. 实施方案1-43中任一项的衍生物，其中q为4并且w为0。
45. 实施方案1-43中任一项的衍生物，其中w为4并且q为0。
46. 实施方案1-45中任一项的衍生物，其中Chem. 6代表ε-Lys残基。
47. 实施方案1-46中任一项的衍生物，其中元件_4为L-ε-Lys残基。
48. 实施方案1-47中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含式Chem. 7的元件_5：
Chem. 7：
Figure DEST_PATH_IMAGE024
。
49. 实施方案1-48中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含至少一个式Chem. 7的元件_5。
50. 实施方案1-49中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含至少五个式Chem. 7的元件_5。
51. 实施方案1-50中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含五个式Chem. 7的元件_5。
52. 实施方案1-51中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含六个式Chem. 7的元件_5。
53. 实施方案1-52中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)掺入五个式Chem. 7的元件_5。
54. 实施方案1-53中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)掺入六个式Chem. 7的元件_5。
55. 实施方案1-54中任一项的衍生物，其中元件_5为Ser残基。
56. 实施方案1-55中任一项的衍生物，其中元件_5为L-Ser残基。
57. 实施方案1-56中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含式Chem. 8的元件_6：
Chem. 8：
Figure DEST_PATH_IMAGE026
。
58. 实施方案1-57中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)掺入一个式Chem. 8的元件_6。
59. 实施方案1-58中任一项的衍生物，其中Chem. 8代表半胱磺酸残基。
60. 实施方案1-59中任一项的衍生物，其中元件_6为L-半胱磺酸。
61. 实施方案1-59中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含式Chem. 9的元件_7：
Chem. 9：
*-NH-(CH2)s-CH2-CO-*，
其中s为在2-4范围内的整数。
62. 实施方案1-61中任一项的衍生物，其中在Chem. 9中，*-(CH2)s-*代表直链或支链亚烷基。
63. 实施方案1-62中任一项的衍生物，其中在Chem. 9中，*-(CH2)s-*代表直链亚烷基。
64. 实施方案1-63中任一项的衍生物，其中s为2。
65. 实施方案1-64中任一项的衍生物，其中Chem. 9代表4-氨基丁酸(Abu)。
66. 实施方案1-64中任一项的衍生物，其中s为4。
67. 实施方案1-66中任一项的衍生物，其中Chem. 9代表6-氨基己酸(Ahx)。
68. 实施方案1-67中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由一个式Chem. 5的元件_3、一个式Chem. 3的元件_1和两个式Chem. 4的元件_2 (其中k=1并且n=1)组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接。
69. 实施方案1-68中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由一个式Chem. 8的元件_6和两个式Chem. 4的元件_2 (其中k=1并且n=1)组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接。
70. 实施方案1-69中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由一个式Chem. 3的元件_1、五个式Chem. 7的元件_5和一个式Chem. 6的元件_4 (其中q=4并且w=0 (或w=4并且q=0))组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接。
71. 实施方案1-70中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由一个式Chem. 5的元件_3、一个式Chem. 8的元件_6和两个式Chem. 4的元件_2 (其中k=1并且n=1)组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接。
72. 实施方案1-71中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由一个式Chem. 3的元件_1和两个式Chem. 4的元件_2 (其中k=1并且n=1)组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接。
73. 实施方案1-72中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由一个式Chem. 3的元件_1、两个式Chem. 4的元件_2 (其中k=1并且n=1)和一个式Chem. 6的元件_4 (其中q=4并且w=0 (或w=4并且q=0))组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接。
74. 实施方案1-73中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由一个式Chem. 4的元件_2 (其中k=1并且n=1)、一个式Chem. 3的元件_1和一个式Chem. 4的元件_2 (其中k=1并且n=1)组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接。
75. 实施方案1-74中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由一个式Chem. 3的元件_1和六个式Chem. 7的元件_5组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接。
76. 实施方案1-75中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由一个式Chem. 8的元件_6、两个式Chem. 4的元件_2 (其中k=1并且n=1)和一个式Chem. 6的元件_4 (其中q=4并且w=0 (或w=4并且q=0))组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接。
77. 实施方案1-76中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由一个式Chem. 6的元件_4 (其中q=4并且w=0 (或w=4并且q=0))和两个式Chem. 4的元件_2 (其中k=1并且n=1)组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接。
78. 实施方案1-77中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由两个式Chem. 6的元件_4 (其中q=4并且w=0 (或w=4并且q=0))和两个式Chem. 4的元件_2 (其中k=1并且n=1)组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接。
79. 实施方案1-78中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由两个式Chem. 6的元件_4 (其中q=4并且w=0 (或w=4并且q=0))和五个式Chem. 4的元件_2 (其中k=1并且n=1)组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接。
80. 实施方案1-79中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由三个式Chem. 6的元件_4 (其中q=4并且w=0 (或w=4并且q=0))和五个式Chem. 4的元件_2 (其中k=1并且n=1)组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接。
81. 实施方案1-80中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由一个式Chem. 9的元件_7 (其中s=2)、两个式Chem. 6的元件_4 (其中q=4并且w=0 (或w=4并且q=0))和四个式Chem. 4的元件_2 (其中k=1并且n=1)组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接。
82. 实施方案1-81中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由一个式Chem. 9的元件_7 (其中s=4)、两个式Chem. 6的元件_4 (其中q=4并且w=0 (或w=4并且q=0))和四个式Chem. 4的元件_2 (其中k=1并且n=1)组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接。
83. 实施方案1-82中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由一个式Chem. 9的元件_7 (其中s=4)、两个式Chem. 6的元件_4 (其中q=4并且w=0 (或w=4并且q=0))和五个式Chem. 4的元件_2 (其中k=1并且n=1)组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接。
84. 实施方案1-83中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由一个式Chem. 9的元件_7 (其中s=2)、两个式Chem. 6的元件_4 (其中q=4并且w=0 (或w=4并且q=0))和五个式Chem. 4的元件_2 (其中k=1并且n=1)组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接。
85. 实施方案1-84中任一项的衍生物，其中当与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较时，所述GLP-1肽具有最多7个氨基酸改变。
86. 实施方案1-85中任一项的衍生物，其中当与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较时，所述GLP-1肽具有最多6个氨基酸改变。
87. 实施方案1-86中任一项的衍生物，其中当与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较时，所述GLP-1肽具有最多5个氨基酸改变。
88. 实施方案1-87中任一项的衍生物，其中当与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较时，所述GLP-1肽具有最多4个氨基酸改变。
89. 实施方案1-88中任一项的衍生物，其中当与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较时，所述GLP-1肽具有最少2个氨基酸改变。
90. 实施方案1-89中任一项的衍生物，其中当与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较时，所述GLP-1肽具有最少3个氨基酸改变。
91. 实施方案1-90中任一项的衍生物，其中当与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较时，所述GLP-1肽具有最少4个氨基酸改变。
92. 实施方案1-91中任一项的衍生物，其中当与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较时，所述GLP-1肽具有最少5个氨基酸改变。
93. 实施方案1-92中任一项的衍生物，其中当与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较时，所述GLP-1肽具有最少6个氨基酸改变。
94. 实施方案1-93中任一项的衍生物，其中当与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较时，所述GLP-1肽具有最少7个氨基酸改变。
95. 实施方案1-94中任一项的衍生物，其中当与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较时，所述GLP-1肽具有4个氨基酸改变。
96. 实施方案1-95中任一项的衍生物，其中当与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较时，所述GLP-1肽具有5个氨基酸改变。
97. 实施方案1-96中任一项的衍生物，其中当与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较时，所述GLP-1肽具有6个氨基酸改变。
98. 实施方案1-97中任一项的衍生物，其中当与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较时，所述GLP-1肽具有7个氨基酸改变。
99. 实施方案1-98中任一项的衍生物，其中所述GLP-1肽包含至少三个Lys残基。
100. 实施方案1-99中任一项的衍生物，其中所述GLP-1肽包含三个Lys残基。
101. 实施方案1-100中任一项的衍生物，其中所述GLP-1肽具有三个Lys残基。
102. 实施方案1-101中任一项的衍生物，其中所述GLP-1肽仅具有三个Lys残基。
103. 实施方案1-102中任一项的衍生物，其中所述GLP-1肽具有通式I：
式I：
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37，
其中
Xaa7为L-组氨酸、(S)-2-羟基-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸、D-组氨酸、脱氨基-组氨酸、高组氨酸、Nα-乙酰基-组氨酸、Nα-甲酰基-组氨酸、Nα-甲基-组氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸或4-吡啶基丙氨酸；
Xaa8为Ala、Gly、Ser、Aib、(1-氨基环丙基)羧酸或(1-氨基环丁基)羧酸；
Xaa12为Phe或Leu；
Xaa16为Val或Leu；
Xaa18为Ser、Arg、Lys、Val或Leu；
Xaa19为Tyr或Gln；
Xaa20为Leu或Met；
Xaa22为Gly、Lys或Glu；
Xaa23为Gln、Glu、Lys或Arg；
Xaa25为Ala或Val；
Xaa26为Arg或Lys；
Xaa27为Glu、Lys或Leu；
Xaa30为Ala、Glu或Lys；
Xaa31为Trp或His；
Xaa33为Val、Lys或Arg；
Xaa34为Lys、Arg、His、Asn或Gln；
Xaa35为Gly或Ala；
Xaa36为Arg或Gly；和
Xaa37为Gly、Pro或Lys。
104. 实施方案1-103中任一项的衍生物，其中在式I中，Xaa7为L-组氨酸、(S)-2-羟基-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸，D-组氨酸，脱氨基-组氨酸、Nα-乙酰基-组氨酸、Nα-甲酰基-组氨酸、Nα-甲基-组氨酸；Xaa8为Ala、Gly、Ser、Aib、(1-氨基环丙基)羧酸或(1-氨基环丁基)羧酸；Xaa12为Phe；Xaa16为Val或Leu；Xaa18为Ser，Arg，Lys；Xaa19为Tyr或Gln；Xaa20为Leu或Met；Xaa22为Gly、Lys或Glu；Xaa23为Gln、Glu、Lys或Arg；Xaa25为Ala或Val；Xaa26为Arg或Lys；Xaa27为Glu、Lys或Leu；Xaa30为Ala、Glu或Lys；Xaa31为Trp或His；Xaa33为Val、Lys或Arg；Xaa34为Lys、Arg、His、Asn或Gln；Xaa35为Gly；Xaa36为Arg或Gly；和Xaa37为Gly、Pro或Lys。
105. 实施方案1-104中任一项的衍生物，其中所述GLP-1肽具有通式I：
式I：
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37，
其中Xaa7为L-组氨酸；Xaa8为Aib；Xaa12为Phe；Xaa16为Val；Xaa18为Ser或Lys；Xaa19为Tyr；Xaa20为Leu；Xaa22为Gly、Lys或Glu；Xaa23为Gln；Xaa25为Ala；Xaa26为Arg或Lys；Xaa27为Glu或Lys；Xaa30为Ala或Lys；Xaa31为Trp；Xaa33为Val，Xaa34为Arg；Xaa35为Gly；Xaa36为Arg；和Xaa37为Gly或Lys.
106. 实施方案1-105中任一项的衍生物，其中Xaa7为His。
107. 实施方案1-106中任一项的衍生物，其中Xaa8为Aib。
108. 实施方案1-107中任一项的衍生物，其中Xaa12为Phe。
109. 实施方案1-108中任一项的衍生物，其中Xaa16为Val。
110. 实施方案1-109中任一项的衍生物，其中Xaa18为Ser。
111. 实施方案1-110中任一项的衍生物，其中Xaa18为Lys。
112. 实施方案1-111中任一项的衍生物，其中Xaa19为Tyr。
113. 实施方案1-112中任一项的衍生物，其中Xaa20为Leu。
114. 实施方案1-113中任一项的衍生物，其中Xaa22为Gly。
115. 实施方案1-114中任一项的衍生物，其中Xaa22为Glu。
116. 实施方案1-115中任一项的衍生物，其中Xaa22为Lys。
117. 实施方案1-116中任一项的衍生物，其中Xaa23为Gln。
118. 实施方案1-117中任一项的衍生物，其中Xaa25为Ala。
119. 实施方案1-118中任一项的衍生物，其中Xaa26为Arg。
120. 实施方案1-119中任一项的衍生物，其中Xaa26为Lys。
121. 实施方案1-120中任一项的衍生物，其中Xaa27为Glu。
122. 实施方案1-121中任一项的衍生物，其中Xaa27为Lys。
123. 实施方案1-122中任一项的衍生物，其中Xaa30为Ala。
124. 实施方案1-123中任一项的衍生物，其中Xaa30为Lys。
125. 实施方案1-124中任一项的衍生物，其中Xaa31为Trp。
126. 实施方案1-125中任一项的衍生物，其中Xaa33为Val。
127. 实施方案1-126中任一项的衍生物，其中Xaa34为Arg。
128. 实施方案1-127中任一项的衍生物，其中Xaa35为Gly。
129. 实施方案1-128中任一项的衍生物，其中Xaa36为Arg。
130. 实施方案1-129中任一项的衍生物，其中Xaa37为Gly。
131. 实施方案1-130中任一项的衍生物，其中Xaa37为Lys。
132. 实施方案1-131中任一项的衍生物，其中当与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较时，所述GLP-1肽包含以下氨基酸改变：
vii) (18K，22K，30K)；iix) (18K，37K)；ix) (18K，27K，37K)；x) (27K，30K，37K)；或xi) (30K，37K)；其中在实施方案iix)和xi)中，在对应于GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)的位置26的位置的氨基酸为K。
133. 实施方案1-132中任一项的衍生物，其中当与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较时，所述GLP-1肽包含以下氨基酸改变：
i) (8Aib，18K，22K，26R，30K，34R)；ii) (8Aib，18K，34R，37K)；iii) (8Aib，18K，22E，26R，27K，34R，37K)；iv) (8Aib，18K，26R，27K，34R，37K)；v) (8Aib，22E，26R，27K，30K，34R，37K)；或vi) (8Aib，22E，30K，34R，37K)。
134. 实施方案1-133中任一项的衍生物，其中所述GLP-1肽选自以下GLP-1(7-37)(SEQ ID NO: 1)的类似物：
i) (8Aib，18K，22K，26R，30K，34R) (SEQ ID NO: 2)；ii) (8Aib，18K，34R，37K)(SEQ ID NO: 3)；iii) (8Aib，18K，22E，26R，27K，34R，37K) (SEQ ID NO: 4)；iv) (8Aib，18K，26R，27K，34R，37K (SEQ ID NO: 5))；v) (8Aib，22E，26R，27K，30K，34R，37K) (SEQ IDNO: 6)；和vi) (8Aib，22E，30K，34R，37K) (SEQ ID NO: 7)。
135. 实施方案1-134中任一项的衍生物，所述衍生物为酸性盐或碱性盐形式。
136. 实施方案1-135中任一项的衍生物，所述衍生物为酸性盐形式。
137. 实施方案1-136中任一项的衍生物，所述衍生物为氯化物盐形式。
138. 实施方案1-137中任一项的衍生物，所述衍生物为乙酸盐形式。
139. 实施方案1-138中任一项的衍生物，所述衍生物为碱性盐形式
140. 实施方案1-139中任一项的衍生物，所述衍生物为钠或钾盐形式。
141. 实施方案1-140中任一项的衍生物，所述衍生物为钠盐形式。
142. 实施方案1-141中任一项的衍生物，所述衍生物为钾盐形式。
143. 实施方案1-142中任一项的衍生物，所述衍生物为GLP-1受体激动剂。
144. 实施方案1-143中任一项的衍生物，所述衍生物为完全GLP-1受体激动剂。
145. 实施方案1-144中任一项的衍生物，所述衍生物在体外具有生物活性。
146. 实施方案1-145中任一项的衍生物，所述衍生物在体外有效。
147. 实施方案1-146中任一项的衍生物，所述衍生物能激活人GLP-1受体。
148. 实施方案1-147中任一项的衍生物，在使用表达人GLP-1受体的全细胞的测定中所述衍生物能激活人GLP-1受体，其中所述测定在不存在HSA (0% HSA)下，和/或在HSA(1% HSA)存在下，优选在不存在HSA下实施。
149. 实施方案1-148中任一项的衍生物，其中在报道基因测定中测量人GLP-1受体的反应，例如实施例22的测定。
150. 实施方案1-149中任一项的衍生物，其中体外测定所述生物活性或效能，基本上如在实施例22中描述的。
151. 实施方案1-150中任一项的衍生物，所述衍生物具有对应于300 pM或以下的EC50的体外效能。
152. 实施方案1-151中任一项的衍生物，所述衍生物具有对应于200 pM或以下的EC50的体外效能。
153. 实施方案1-152中任一项的衍生物，所述衍生物具有对应于120 pM或以下的EC50的体外效能。
154. 实施方案1-153中任一项的衍生物，所述衍生物具有对应于75 pM或以下的EC50的体外效能。
155. 实施方案1-154中任一项的衍生物，所述衍生物具有对应于40 pM或以下的EC50的体外效能。
156. 实施方案1-155中任一项的衍生物，所述衍生物具有对应于25 pM或以下的EC50的体外效能。
157. 实施方案1-156中任一项的衍生物，所述衍生物具有对应于15 pM或以下的EC50的体外效能。
158. 实施方案1-157中任一项的衍生物，其中所述EC50基本上如在实施例22中描述的来测定。
159. 实施方案1-158中任一项的衍生物，所述衍生物具有对应于小于索马鲁肽（semaglutide）EC50的30倍的EC50的体外效能，其中索马鲁肽的EC50采用与衍生物的EC50相同的方式测定。
160. 实施方案1-159中任一项的衍生物，所述衍生物具有对应于小于索马鲁肽EC50的20倍的EC50的体外效能，其中索马鲁肽的EC50采用与衍生物的EC50相同的方式测定。
161. 实施方案1-160中任一项的衍生物，所述衍生物具有对应于小于索马鲁肽EC50的10倍的EC50的体外效能，其中索马鲁肽的EC50采用与衍生物的EC50相同的方式测定。
162. 实施方案1-161中任一项的衍生物，所述衍生物具有对应于小于索马鲁肽EC50的7倍的EC50的体外效能，其中索马鲁肽的EC50采用与衍生物的EC50相同的方式测定。
163. 实施方案1-162中任一项的衍生物，所述衍生物具有对应于小于索马鲁肽EC50的4倍的EC50的体外效能，其中索马鲁肽的EC50采用与衍生物的EC50相同的方式测定。
164. 实施方案1-163中任一项的衍生物，所述衍生物具有对应于小于索马鲁肽EC50的2倍的EC50的体外效能，其中索马鲁肽的EC50采用与衍生物的EC50相同的方式测定。
165. 实施方案1-164中任一项的衍生物，其中所述EC50基本上如在实施例22中描述的来测定。
166. 实施方案1-165中任一项的衍生物，所述衍生物能与GLP-1受体结合。
167. 实施方案1-166中任一项的衍生物，在低浓度的HSA (最大0.001%最终测定浓度)下，所述衍生物能与GLP-1受体结合。
168. 实施方案1-167中任一项的衍生物，在高浓度的HSA (2.0%最终测定浓度)下，所述衍生物能与GLP-1受体结合。
169. 实施方案1-168中任一项的衍生物，其中所述与人GLP-1受体的结合在竞争结合测定中测量，例如实施例23的测定。
170. 实施方案1-169中任一项的衍生物，其中所述在体外与人GLP-1受体的结合基本上如在实施例23中描述的来测定。
171. 实施方案1-170中任一项的衍生物，在低浓度的HSA下所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50为15 nM或以下。
172. 实施方案1-171中任一项的衍生物，在低浓度的HSA下所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50为10 nM或以下。
173. 实施方案1-172中任一项的衍生物，在低浓度的HSA下所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50为3.0 nM或以下。
174. 实施方案1-173中任一项的衍生物，在低浓度的HSA下所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50为1.4 nM或以下。
175. 实施方案1-174中任一项的衍生物，在低浓度的HSA下所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50为0.50 nM或以下。
176. 实施方案1-175中任一项的衍生物，在低浓度的HSA下所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50为0.30 nM或以下。
177. 实施方案1-176中任一项的衍生物，其中所述IC50，在具有低浓度的HSA的反应中，即，最大0.001% HSA (最终测定浓度)，基本上如在实施例23中描述的来测定。
178. 实施方案1-177中任一项的衍生物，在低浓度的HSA下所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50小于索马鲁肽IC50的20倍，其中索马鲁肽的IC50采用与衍生物的IC50相同的方式测定。
179. 实施方案1-178中任一项的衍生物，在低浓度的HSA下所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50小于索马鲁肽IC50的10倍，其中索马鲁肽的IC50采用与衍生物的IC50相同的方式测定。
180. 实施方案1-179中任一项的衍生物，在低浓度的HSA下所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50小于索马鲁肽IC50的1.5倍，其中索马鲁肽的IC50采用与衍生物的IC50相同的方式测定。
181. 实施方案1-180中任一项的衍生物，在低浓度的HSA下所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50小于索马鲁肽IC50的0.7倍，其中索马鲁肽的IC50采用与衍生物的IC50相同的方式测定。
182. 实施方案1-181中任一项的衍生物，其中所述IC50，在具有低浓度的HSA的反应中，即，最大0.001% HSA (最终测定浓度)，基本上如在实施例23中描述的来测定。
183. 实施方案1-182中任一项的衍生物，在2.0% HSA (最终测定浓度)下，所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50为800 nM或以下。
184. 实施方案1-183中任一项的衍生物，在2.0% HSA (最终测定浓度)下，所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50为500 nM或以下。
185. 实施方案1-184中任一项的衍生物，在2.0% HSA (最终测定浓度)下，所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50为250 nM或以下。
186. 实施方案1-185中任一项的衍生物，在2.0% HSA (最终测定浓度)下，所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50为100 nM或以下。
187. 实施方案1-186中任一项的衍生物，其中所述IC50，在具有2.0% HSA (最终测定浓度)的反应中，基本上如在实施例23中描述的来测定。
188. 实施方案1-187中任一项的衍生物，在2.0% HSA (最终测定浓度)下，所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50小于索马鲁肽IC50的8倍，其中索马鲁肽的IC50采用与衍生物的IC50相同的方式测定。
189. 实施方案1-188中任一项的衍生物，在2.0% HSA (最终测定浓度)下，所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50小于索马鲁肽IC50的2.5倍，其中索马鲁肽的IC50采用与衍生物的IC50相同的方式测定。
190. 实施方案1-187中任一项的衍生物，在2.0% HSA (最终测定浓度)下，所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50小于索马鲁肽IC50的1倍，其中索马鲁肽的IC50采用与衍生物的IC50相同的方式测定。
191. 实施方案1-186中任一项的衍生物，在2.0% HSA (最终测定浓度)下，所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50小于索马鲁肽IC50的0.4倍，其中索马鲁肽的IC50采用与衍生物的IC50相同的方式测定。
192. 实施方案1-187中任一项的衍生物，其中所述IC50，在具有2.0% HSA (最终测定浓度)的反应中，基本上如在实施例23中描述的来测定。
193. 实施方案1-192中任一项的衍生物，所述衍生物具有改进的药代动力学性质。
194. 实施方案1-193中任一项的衍生物，所述衍生物具有提高的半衰期和/或降低的清除。
195. 实施方案1-194中任一项的衍生物，所述衍生物适用于每月一次给药。
196. 实施方案1-195中任一项的衍生物，用于皮下给药。
197. 实施方案1-196中任一项的衍生物，其中在药代动力学(PK)研究中体内测试所述衍生物。
198. 实施方案1-197中任一项的衍生物，其中所述衍生物采用任何合适的动物模型测试，例如小鼠、大鼠、猴子、狗或猪。
199. 实施方案1-198中任一项的衍生物，将所述衍生物与索马鲁肽比较。
200. 实施方案1-199中任一项的衍生物，与索马鲁肽比较，在小型猪中在静脉内给予后，所述衍生物具有改进的体内终末半衰期(T½)。
201. 实施方案1-200中任一项的衍生物，其中，使用任何合适的研究方案，例如在实施例24中描述的，在小型猪中在静脉内给予后，体内测定所述终末半衰期。
202. 实施方案1-201中任一项的衍生物，其中基本上如在实施例24中描述的，在小型猪中在静脉内给予后，体内测定所述终末半衰期。
203. 实施方案1-202中任一项的衍生物，在小型猪中在静脉内给予后，所述衍生物的体内终末半衰期(T½)为至少90小时。
204. 实施方案1-203中任一项的衍生物，在小型猪中在静脉内给予后，所述衍生物的体内终末半衰期(T½)为至少100小时。
205. 实施方案1-204中任一项的衍生物，在小型猪中在静脉内给予后，所述衍生物的体内终末半衰期(T½)为至少120小时。
206. 实施方案1-205中任一项的衍生物，在小型猪中在静脉内给予后，所述衍生物的体内终末半衰期(T½)为至少140小时。
207. 实施方案1-206中任一项的衍生物，在小型猪中在静脉内给予后，所述衍生物的体内终末半衰期(T½)为索马鲁肽终末半衰期的至少1.5倍，采用相同的方式测定。
208. 实施方案1-207中任一项的衍生物，在小型猪中在静脉内给予后，所述衍生物的体内终末半衰期(T½)为索马鲁肽终末半衰期的至少2倍，采用相同的方式测定。
209. 实施方案1-208中任一项的衍生物，在小型猪中在静脉内给予后，所述衍生物的体内终末半衰期(T½)为索马鲁肽终末半衰期的至少2.2倍，采用相同的方式测定。
210. 实施方案1-209中任一项的衍生物，在小型猪中在静脉内给予后，所述衍生物的体内终末半衰期(T½)为索马鲁肽终末半衰期的至少2.6倍，采用相同的方式测定。
211. 实施方案1-210中任一项的衍生物，所述衍生物在体内有效。
212. 实施方案1-211中任一项的衍生物，当采用任何合适的动物模型例如小鼠或猪测定时，所述衍生物在体内有效。
213. 实施方案1-212中任一项的衍生物，其中所述动物模型为db/db小鼠。
214. 实施方案1-213中任一项的衍生物，其中测定所述血糖降低效应。
215. 实施方案1-214中任一项的衍生物，其中测定所述体重降低效应。
216. 实施方案1-215中任一项的衍生物，其中使用任何合适的研究方案和方法，例如如在实施例25中描述的，在db/db小鼠体内测定血糖降低效应和/或体重降低效应。
217. 实施方案1-216中任一项的衍生物，其中在db/db小鼠体内测定所述血糖降低效应和/或体重降低效应，基本上如在实施例25中描述的。
218. 实施方案1-217中任一项的衍生物，在24小时，或48小时后，所述衍生物具有降低血糖的体内效应，在db/db小鼠模型中，以合适的剂量，例如10或100 nmol/kg，在单剂量研究中测定。
219. 实施方案1-218中任一项的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的血糖水平比较，血糖降低至少10 %。
220. 实施方案1-219中任一项的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的血糖水平比较，血糖降低至少20 %。
221. 实施方案1-220中任一项的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的血糖水平比较，血糖降低至少40 %。
222. 实施方案1-221中任一项的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的血糖水平比较，血糖降低至少60 %。
223. 实施方案1-222中任一项的衍生物，在72小时后，所述衍生物具有降低血糖的体内效应，在db/db小鼠模型中，以合适的剂量，例如10或100 nmol/kg，在单剂量研究中测定。
224. 实施方案1-223中任一项的衍生物，在96小时后，所述衍生物具有降低血糖的体内效应，在db/db小鼠模型中，以合适的剂量，例如10或100 nmol/kg，在单剂量研究中测定。
225. 实施方案1-224中任一项的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的血糖水平比较，血糖降低至少0.5 %。
226. 实施方案1-225中任一项的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的血糖水平比较，血糖降低至少1 %。
227. 实施方案1-226中任一项的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的血糖水平比较，血糖降低至少5 %。
228. 实施方案1-227中任一项的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的血糖水平比较，血糖降低至少10 %。
229. 实施方案1-228中任一项的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的血糖水平比较，血糖降低至少15 %。
230. 实施方案1-229中任一项的衍生物，在48小时后，所述衍生物具有降低体重的体内效应，在db/db小鼠模型中，以合适的剂量，例如10或100 nmol/kg，在单剂量研究中测定。
231. 实施方案1-230中任一项的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的体重比较，体重降低至少1 %。
232. 实施方案1-231中任一项的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的体重比较，体重降低至少2 %。
233. 实施方案1-232中任一项的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的体重比较，体重降低至少5 %。
234. 实施方案1-233中任一项的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的体重比较，体重降低至少7 %。
235. 实施方案1-234中任一项的衍生物，在72小时后，所述衍生物具有降低体重的体内效应，在db/db小鼠模型中，以合适的剂量，例如10或100 nmol/kg，在单剂量研究中测定。
236. 实施方案1-235中任一项的衍生物，在96小时后，所述衍生物具有降低体重的体内效应，在db/db小鼠模型中，以合适的剂量，例如10或100 nmol/kg，在单剂量研究中测定。
237. 实施方案1-236中任一项的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的体重比较，体重降低至少2 %。
238. 实施方案1-237中任一项的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的体重比较，体重降低至少3 %。
239. 实施方案1-238中任一项的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的体重比较，体重降低至少4 %。
240. 实施方案170的衍生物，其中所述动物模型为猪。
241. 实施方案198的衍生物，其中所述动物模型为LYD猪。
242. 实施方案198-199中任一项的衍生物，其中在体内药效学(PD)研究中测定食物摄取的降低。
243. 实施方案198-200中任一项的衍生物，其中使用任何合适的研究方案和方法，例如如在实施例26中描述的，在猪体内测定所述食物摄取的降低。
244. 实施方案198-201中任一项的衍生物，其中使用任何合适的研究方案和方法，基本上如在实施例26中描述的，在猪体内测定所述食物摄取的降低。
245. 实施方案1-244中任一项的衍生物，在给予单剂量的衍生物之后的第一个24小时时间段(0-24小时)期间，所述衍生物具有降低食物摄取的体内效应，其中采用LYD猪模型，在单剂量研究中测定食物摄取。
246. 实施方案1-245中任一项的衍生物，在给予单剂量的衍生物之后的第二个24小时时间段(24-48小时)期间，所述衍生物具有降低食物摄取的体内效应，其中采用LYD猪模型，在单剂量研究中测定食物摄取。
247. 实施方案1-246中任一项的衍生物，在给予单剂量的衍生物之后的第三个24小时时间段(48-72小时)期间，所述衍生物具有降低食物摄取的体内效应，其中采用LYD猪模型，在单剂量研究中测定食物摄取。
248. 实施方案1-247中任一项的衍生物，在给予单剂量的衍生物之后的第四个24小时时间段(72-96小时)期间，所述衍生物具有降低食物摄取的体内效应，其中采用LYD猪模型，在单剂量研究中测定食物摄取。
249. GLP-1衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，所述衍生物选自以下：Chem. 21、Chem. 22、Chem. 23、Chem. 24、Chem. 25、Chem. 26、Chem. 27、Chem. 28、Chem.29、Chem. 30、Chem. 31、Chem. 32、Chem. 33、Chem. 34、Chem. 35、Chem. 36、Chem. 37、Chem. 38、Chem. 39、Chem. 40，或Chem. 41。
250. GLP-1衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，所述衍生物选自在实施例1-21中任一项显示的化学结构。
251. GLP-1衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，所述衍生物选自在实施例1-21中任一项显示的GLP-1衍生物名称。
252. 实施方案249-250中任一项的衍生物，所述衍生物为实施方案1-248中任一项的衍生物。
253. 呈GLP-1类似物形式的中间体产物，当与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较时，其包含以下氨基酸改变：
vii) (18K，22K，30K)；
iix) (18K，37K)；
ix) (18K，27K，37K)；
x) (27K，30K，37K)；或
xi) (30K，37K)；
其中在实施方案iix)和xi)中，在对应于GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)的位置26的位置的氨基酸为K。
254. 呈GLP-1类似物形式的中间体产物，当与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较时，其包含以下氨基酸改变：
i) (8Aib，18K，22K，26R，30K，34R)；ii) (8Aib，18K，34R，37K)；iii) (8Aib，18K，22E，26R，27K，34R，37K)；iv) (8Aib，18K，26R，27K，34R，37K)；v) (8Aib，22E，26R，27K，30K，34R，37K)；或vi) (8Aib，22E，30K，34R，37K)。
255. 呈GLP-1类似物形式的中间体产物，其选自以下GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)的类似物：
i) (8Aib，18K，22K，26R，30K，34R) (SEQ ID NO: 2)；ii) (8Aib，18K，34R，37K)(SEQ ID NO: 3)；iii) (8Aib，18K，22E，26R，27K，34R，37K) (SEQ ID NO: 4)；iv) (8Aib，18K，26R，27K，34R，37K (SEQ ID NO: 5))；v) (8Aib，22E，26R，27K，30K，34R，37K) (SEQ IDNO: 6)；和vi) (8Aib，22E，30K，34R，37K) (SEQ ID NO: 7)。
256. 一种药物组合物，所述组合物包含实施方案1-252中任一项的衍生物或实施方案253-255中任一项的类似物，和药学上可接受的赋形剂。
257. 实施方案1-252中任一项的衍生物或实施方案253-255中任一项的类似物，其用作药物。
258. 实施方案1-252中任一项的衍生物或实施方案253-255中任一项的类似物，其用于
(i)预防和/或治疗所有形式的糖尿病，例如高血糖症、2型糖尿病、糖耐量减低、1型糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、MODY (青少年的成熟型糖尿病)、妊娠期糖尿病和/或用于降低HbA1C；
(ii)延迟或防止糖尿病进展，例如2型糖尿病进展；延迟糖耐量减低(IGT)发展为需要胰岛素的2型糖尿病，延迟或预防胰岛素耐受，和/或延迟不需要胰岛素的2型糖尿病发展为需要胰岛素的2型糖尿病；
(iii)改进β-细胞功能，例如降低β-细胞的细胞凋亡、增加β-细胞功能和/或β-细胞质量和/或用于恢复β-细胞对葡萄糖的敏感性；
(iv)预防和/或治疗认知障碍和/或神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病和/或多发性硬化；
(v)预防和/或治疗进食障碍，例如肥胖症，例如通过降低食物摄取、降低体重、抑制食欲、诱导饱满感；治疗或预防暴食症、神经性贪食症和/或通过给予抗精神病药物或类固醇诱导的肥胖症；降低胃活动力；延迟胃排空；增加身体活动力；和/或预防和/或治疗肥胖症的合并症，例如骨关节炎和/或尿失禁；
(vi)预防和/或治疗糖尿病并发症，例如血管病；包括外周神经病在内的神经病；肾病；和/或视网膜病；
(vii)改进脂质参数，例如预防和/或治疗血脂障碍、降低总血清脂质；增加HDL；降低小、密LDL；降低VLDL：降低甘油三酯；降低胆固醇；降低人的脂蛋白a (Lp(a))的血浆水平；在体外和/或体内抑制载脂蛋白a (apo(a))的产生；
(viii)预防和/或治疗心血管疾病，例如：综合征X、动脉粥样硬化、心肌梗塞、冠心病、再输注损伤、中风、脑缺血、早期心脏疾病或早期心血管疾病、左心室肥厚、冠状动脉病、高血压、原发性高血压、急性高血压急症、心肌病、心功能不全、运动不耐受、急性和/或慢性心力衰竭、心律失常、心律紊乱、晕厥、心绞痛、心脏分流和/或支架再闭塞、间歇性跛行(闭塞性动脉硬化)、舒张功能障碍和/或收缩功能障碍；和/或降低血压，例如降低收缩血压；
(ix)预防和/或治疗胃肠疾病，例如炎性肠病、短肠综合征或克罗恩病或结肠炎、消化不良；和/或胃溃疡；和/或炎症，例如牛皮癣、银屑病关节炎、类风湿性关节炎和/或全身性红斑狼疮；
(x)预防和/或治疗危重病，例如治疗危重病患者、危重病多发性肾病(CIPNP)患者和/或潜在的CIPNP患者；预防危重病或CIPNP的发展；预防、治疗和/或治愈患者的全身炎症反应综合征(SIRS)；预防或降低患者在住院期间患菌血症、败血症和/或感染性休克的可能性；和/或稳定患有急性疾病的重症加强护理病房患者的血糖、胰岛素平衡和任选代谢；
(xi)预防和/或治疗多囊性卵巢综合征(PCOS)；
(xii) 预防和/或治疗脑病，例如脑缺血、脑出血和/或外伤性脑损伤；
(xiii) 预防和/或治疗睡眠呼吸暂停；和/或
(xiv) 预防和/或治疗滥用，例如酒精滥用和/或药物滥用。
259. 实施方案1-252中任一项的衍生物或实施方案253-255中任一项的类似物在制造用于以下的药物中的用途
(i)预防和/或治疗所有形式的糖尿病，例如高血糖症、2型糖尿病、糖耐量减低、1型糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、MODY (青少年的成熟型糖尿病)、妊娠期糖尿病和/或用于降低HbA1C；
(ii)延迟或防止糖尿病进展，例如2型糖尿病进展；延迟糖耐量减低(IGT)发展为需要胰岛素的2型糖尿病，延迟或预防胰岛素耐受，和/或延迟不需要胰岛素的2型糖尿病发展为需要胰岛素的2型糖尿病；
(iii)改进β-细胞功能，例如降低β-细胞的细胞凋亡、增加β-细胞功能和/或β-细胞质量和/或用于恢复β-细胞对葡萄糖的敏感性；
(iv)预防和/或治疗认知障碍和/或神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病和/或多发性硬化；
(v)预防和/或治疗进食障碍，例如肥胖症，例如通过降低食物摄取、降低体重、抑制食欲、诱导饱满感；治疗或预防暴食症、神经性贪食症和/或通过给予抗精神病药物或类固醇诱导的肥胖症；降低胃活动力；延迟胃排空；增加身体活动力；和/或预防和/或治疗肥胖症的合并症，例如骨关节炎和/或尿失禁；
(vi)预防和/或治疗糖尿病并发症，例如血管病；包括外周神经病在内的神经病；肾病；和/或视网膜病；
(vii)改进脂质参数，例如预防和/或治疗血脂障碍、降低总血清脂质；增加HDL；降低小、密LDL；降低VLDL：降低甘油三酯；降低胆固醇；降低人的脂蛋白a (Lp(a))的血浆水平；在体外和/或体内抑制载脂蛋白a (apo(a))的产生；
(viii)预防和/或治疗心血管疾病，例如：综合征X、动脉粥样硬化、心肌梗塞、冠心病、再输注损伤、中风、脑缺血、早期心脏疾病或早期心血管疾病、左心室肥厚、冠状动脉病、高血压、原发性高血压、急性高血压急症、心肌病、心功能不全、运动不耐受、急性和/或慢性心力衰竭、心律失常、心律紊乱、晕厥、心绞痛、心脏分流和/或支架再闭塞、间歇性跛行(闭塞性动脉硬化)、舒张功能障碍和/或收缩功能障碍；和/或降低血压，例如降低收缩血压；
(ix)预防和/或治疗胃肠疾病，例如炎性肠病、短肠综合征或克罗恩病或结肠炎、消化不良；和/或胃溃疡；和/或炎症，例如牛皮癣、银屑病关节炎、类风湿性关节炎和/或全身性红斑狼疮；
(x)预防和/或治疗危重病，例如治疗危重病患者、危重病多发性肾病(CIPNP)患者和/或潜在的CIPNP患者；预防危重病或CIPNP的发展；预防、治疗和/或治愈患者的全身炎症反应综合征(SIRS)；预防或降低患者在住院期间患菌血症、败血症和/或感染性休克的可能性；和/或稳定患有急性疾病的重症加强护理病房患者的血糖、胰岛素平衡和任选代谢；
(xi) 预防和/或治疗多囊性卵巢综合征(PCOS)；
(xii) 预防和/或治疗脑病，例如脑缺血、脑出血和/或外伤性脑损伤；
(xiii) 预防和/或治疗睡眠呼吸暂停；和/或
(xiv) 预防和/或治疗滥用，例如酒精滥用和/或药物滥用。
260. 一种方法，所述方法用于
(i)预防和/或治疗所有形式的糖尿病，例如高血糖症、2型糖尿病、糖耐量减低、1型糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、MODY (青少年的成熟型糖尿病)、妊娠期糖尿病和/或用于降低HbA1C；
(ii)延迟或防止糖尿病进展，例如2型糖尿病进展；延迟糖耐量减低(IGT)发展为需要胰岛素的2型糖尿病，延迟或预防胰岛素耐受，和/或延迟不需要胰岛素的2型糖尿病发展为需要胰岛素的2型糖尿病；
(iii)改进β-细胞功能，例如降低β-细胞的细胞凋亡、增加β-细胞功能和/或β-细胞质量和/或用于恢复β-细胞对葡萄糖的敏感性；
(iv)预防和/或治疗认知障碍和/或神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病和/或多发性硬化；
(v)预防和/或治疗进食障碍，例如肥胖症，例如通过降低食物摄取、降低体重、抑制食欲、诱导饱满感；治疗或预防暴食症、神经性贪食症和/或通过给予抗精神病药物或类固醇诱导的肥胖症；降低胃活动力；延迟胃排空；增加身体活动力；和/或预防和/或治疗肥胖症的合并症，例如骨关节炎和/或尿失禁；
(vi)预防和/或治疗糖尿病并发症，例如血管病；包括外周神经病在内的神经病；肾病；和/或视网膜病；
(vii)改进脂质参数，例如预防和/或治疗血脂障碍、降低总血清脂质；增加HDL；降低小、密LDL；降低VLDL：降低甘油三酯；降低胆固醇；降低人的脂蛋白a (Lp(a))的血浆水平；在体外和/或体内抑制载脂蛋白a (apo(a))的产生；
(viii)预防和/或治疗心血管疾病，例如：综合征X、动脉粥样硬化、心肌梗塞、冠心病、再输注损伤、中风、脑缺血、早期心脏疾病或早期心血管疾病、左心室肥厚、冠状动脉病、高血压、原发性高血压、急性高血压急症、心肌病、心功能不全、运动不耐受、急性和/或慢性心力衰竭、心律失常、心律紊乱、晕厥、心绞痛、心脏分流和/或支架再闭塞、间歇性跛行(闭塞性动脉硬化)、舒张功能障碍和/或收缩功能障碍；和/或降低血压，例如降低收缩血压；
(ix)预防和/或治疗胃肠疾病，例如炎性肠病、短肠综合征或克罗恩病或结肠炎、消化不良；和/或胃溃疡；和/或炎症，例如牛皮癣、银屑病关节炎、类风湿性关节炎和/或全身性红斑狼疮；
(x)预防和/或治疗危重病，例如治疗危重病患者、危重病多发性肾病(CIPNP)患者和/或潜在的CIPNP患者；预防危重病或CIPNP的发展；预防、治疗和/或治愈患者的全身炎症反应综合征(SIRS)；预防或降低患者在住院期间患菌血症、败血症和/或感染性休克的可能性；和/或稳定患有急性疾病的重症加强护理病房患者的血糖、胰岛素平衡和任选代谢；
(xi)预防和/或治疗多囊性卵巢综合征(PCOS)；
(xii) 预防和/或治疗脑病，例如脑缺血、脑出血和/或外伤性脑损伤；
(xiii) 预防和/或治疗睡眠呼吸暂停；和/或
(xiv) 预防和/或治疗滥用，例如酒精滥用和/或药物滥用。
其中给予药学上活性量的实施方案1-252中任一项的衍生物或实施方案253-255中任一项的类似物。
另外的具体实施方案
以下为本发明的另外的具体组的实施方案：
1. GLP-1肽的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，
其中所述GLP-1肽包含在对应于(GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)的位置(18，22，30)，(18，26，37)，(18，27，37)，(26，30，37)或(27，30，37)的位置的第一、第二和第三K残基，并且与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较，具有最多7个氨基酸改变；
所述衍生物包含
式Chem. 1或式Chem. 2的第一、第二和第三延长部分：
Chem. 1：HOOC-(CH2)16-CO-*
Chem. 2：HO3S-(CH2)15-CO-*；和
第一、第二和第三接头，每一个接头包含*-CO基团和*-NH基团；
其中每一个延长部分在其*-CO端与相应的接头的*-NH端连接，并且每一个接头在其*-CO端与GLP-1肽的相应的K残基的ε氨基连接。
2. 实施方案1的衍生物，其中所述第一、第二和第三K残基分别指定为K1、K2和K3。
3. 实施方案1-2中任一项的衍生物，其中所述第一K残基(K1)在对应于GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)的位置p1的位置，第二K残基(K2)在对应于GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)的位置p2的位置，和第三K残基(K3)在对应于GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)的位置p3的位置。
4. 实施方案3的衍生物，其中p1、p2和p3选自GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)的以下组的位置：(18，22，30)，(18，26，37)，(18，27，37)，(26，30，37)和(27，30，37)。
5. 实施方案1-4中任一项的衍生物，其中所述第一、第二和第三延长部分分别指定为Pr1、Pr2和Pr3。
6. 实施方案1-5中任一项的衍生物，其中所述第一、第二和第三接头分别指定为Ln1、Ln2和Ln3。
7. 实施方案1-6中任一项的衍生物，其中所述第一延长部分(Pr1)在其*-CO基团与第一接头(Ln1)的*-NH基团连接，所述第一接头在其*-CO基团与第一K残基(K1)的ε氨基连接；第二延长部分(Pr2)在其*-CO基团与第二接头(Ln2)的*-NH基团连接，所述第二接头在其*-CO基团与第二K残基(K2)的ε氨基连接；和第三延长部分(Pr3)在其*-CO基团与第三接头(Ln3)的*-NH基团连接，所述第三接头在其*-CO基团与第三K残基(K3)的ε氨基连接。
8. GLP-1肽的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，
其中所述GLP-1肽在分别对应于GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)的位置(p1，p2，p3)的位置(p)包含第一K残基(K1)、第二K残基(K2)和第三K残基(K3)，其中(p1，p2，p3)选自(18，22，30)，(18，26，37)，(18，27，37)，(26，30，37)和(27，30，37)；和
其中与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较，所述GLP-1肽具有最多7个氨基酸改变；
所述衍生物包含第一延长部分(Pr1)、第二延长部分(Pr2)和第三延长部分(Pr3)，其中Pr1、Pr2和Pr3中的每一个具有式Chem. 1或式Chem. 2：
Chem. 1：HOOC-(CH2)16-CO-*
Chem. 2：HO3S-(CH2)15-CO-*；和
第一接头(Ln1)、第二接头(Ln2)和第三接头(Ln3)，其中Ln1、Ln2和Ln3中的每一个包含*-CO基团和*-NH基团；
其中
Pr1在其*-CO基团与Ln1的*-NH基团连接，并且Ln1在其*-CO基团与K1的ε氨基连接，
Pr2在其*-CO基团与Ln2的*-NH基团连接，并且Ln2在其*-CO基团与K2的ε氨基连接，和
Pr3在其*-CO基团与Ln3的*-NH基团连接，并且Ln3在其*-CO基团与K3的ε氨基连接。
8a. 实施方案1-8中任一项的衍生物，其中所述第一、第二和第三K残基(K1，K2，K3)分别在对应于GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)的位置(18，22，30)的位置(p1，p2，p3)。
8b. 实施方案1-8中任一项的衍生物，其中所述第一、第二和第三K残基(K1，K2，K3)分别在对应于GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)的位置(18，26，37)的位置(p1，p2，p3)。
8c. 实施方案1-8中任一项的衍生物，其中所述第一、第二和第三K残基(K1，K2，K3)分别在对应于GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)的位置(18，27，37)的位置(p1，p2，p3)。
8d. 实施方案1-8中任一项的衍生物，其中所述第一、第二和第三K残基(K1，K2，K3)分别在对应于GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)的位置(26，30，37)的位置(p1，p2，p3)。
8e. 实施方案1-8中任一项的衍生物，其中所述第一、第二和第三K残基(K1，K2，K3)分别在对应于GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)的位置(27，30，37)的位置(p1，p2，p3)。
9. 实施方案1-8e中任一项的衍生物，其中所述第一、第二和第三延长部分中的每一个(分别为Pr1、Pr2和Pr3)具有式Chem. 1。
10. 实施方案1-8e中任一项的衍生物，其中所述第一、第二和第三延长部分中的每一个(分别为Pr1、Pr2和Pr3)具有式Chem. 2。
11. 实施方案1-10中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含式Chem. 3的元件_1：
Chem. 3：
Figure DEST_PATH_IMAGE028
。
12. 实施方案11的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)掺入一个式Chem. 3的元件_1。
13. 实施方案11-12中任一项的衍生物，其中Chem. 3代表gGlu残基。
14. 实施方案11-13中任一项的衍生物，其中元件_1为L-gGlu残基。
15. 实施方案1-14中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含式Chem. 4的元件_2：
Chem. 4：
Figure DEST_PATH_IMAGE030
，
其中k为在1-5范围内的整数，和n为在1-5范围内的整数。
16. 实施方案15的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含至少一个式Chem. 4的元件_2。
17. 实施方案中任一项的衍生物15-16，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含至少两个式Chem. 4的元件_2。
18. 实施方案15-17中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含两个式Chem. 4的元件_2。
19. 实施方案15-18中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个掺入两个式Chem. 4的元件_2。
20. 实施方案15-19中任一项的衍生物，其中k=1并且n=1。
21. 实施方案15-20中任一项的衍生物，其中Chem. 4代表OEG。
22. 实施方案1-21中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含式Chem. 5的元件_3：
Chem. 5：
Figure DEST_PATH_IMAGE032
。
23. 实施方案1-22中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)掺入一个式Chem. 5的元件_3。
24. 实施方案122-23中任一项的衍生物，其中Chem. 5代表Trx。
25. 实施方案1-24中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含式Chem. 6的元件_4：
Chem. 6：*-NH-(CH2)q-CH[(CH2)w-NH2]-CO-*，
其中q为在0-5范围内的整数，和w为在0-5范围内的整数，前提条件是，当w为0时，q为在1-5范围内的整数，和当q为0时，w为在1-5范围内的整数。
26. 实施方案25的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含至少一个式Chem. 6的元件_4。
27. 实施方案25-26中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含至少两个式Chem. 6的元件_4。
28. 实施方案25-27中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含两个式Chem. 6的元件_4。
29. 实施方案25-28中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)掺入两个式Chem. 6的元件_4。
30. 实施方案25-29中任一项的衍生物，其中q为4并且w为0。
31. 实施方案25-29中任一项的衍生物，其中w为4并且q为0。
32. 实施方案25-31中任一项的衍生物，其中Chem. 6代表ε-Lys残基。
33. 实施方案25-32中任一项的衍生物，其中元件_4为L-ε-Lys残基。
34. 实施方案1-33中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含式Chem. 7的元件_5：
Chem. 7：
Figure DEST_PATH_IMAGE034
。
35. 实施方案34的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含至少一个式Chem. 7的元件_5。
36. 实施方案34-35中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含至少五个式Chem. 7的元件_5。
37. 实施方案34-36中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含五个式Chem. 7的元件_5。
38. 实施方案34-37中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含六个式Chem. 7的元件_5。
39. 实施方案34-38中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)掺入五个式Chem. 7的元件_5。
40. 实施方案34-39中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)掺入六个式Chem. 7的元件_5。
41. 实施方案34-40中任一项的衍生物，其中元件_5为Ser残基。
42. 实施方案34-41中任一项的衍生物，其中元件_5为L-Ser残基。
43. 实施方案中1-42任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含式Chem. 8的元件_6：
Chem. 8：
Figure DEST_PATH_IMAGE036
。
44. 实施方案43的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)掺入一个式Chem. 8的元件_6。
45. 实施方案43-44中任一项的衍生物，其中Chem. 8代表半胱磺酸残基。
46. 实施方案43-45中任一项的衍生物，其中元件_6为L-半胱磺酸。
47. 实施方案1-46中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由一个式Chem. 5的元件_3、一个式Chem. 3的元件_1和两个式Chem. 4的元件_2 (其中k=1并且n=1)组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接。
48. 实施方案1-46中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由一个式Chem. 8的元件_6和两个式Chem. 4的元件_2 (其中k=1并且n=1)组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接。
49. 实施方案1-46中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由一个式Chem. 3的元件_1、五个式Chem. 7的元件_5和一个式Chem. 6的元件_4 (其中q=4并且w=0 (或w=4并且q=0))组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接。
50. 实施方案1-46中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由一个式Chem. 5的元件_3、一个式Chem. 8的元件_6和两个式Chem. 4的元件_2 (其中k=1并且n=1)组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接。
51. 实施方案1-46中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由一个式Chem. 3的元件_1和两个式Chem. 4的元件_2 (其中k=1并且n=1)组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接。
52. 实施方案1-46中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由一个式Chem. 3的元件_1、两个式Chem. 4的元件_2 (其中k=1并且n=1)和一个式Chem. 6的元件_4 (其中q=4并且w=0 (或w=4并且q=0))组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接。
53. 实施方案1-46中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由一个式Chem. 4的元件_2 (其中k=1并且n=1)、一个式Chem. 3的元件_1和一个式Chem. 4的元件_2 (其中k=1并且n=1)组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接。
54. 实施方案1-46中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由一个式Chem. 3的元件_1和六个式Chem. 7的元件_5组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接。
55. 实施方案1-46中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由一个式Chem. 8的元件_6、两个式Chem. 4的元件_2 (其中k=1并且n=1)和一个式Chem. 6的元件_4 (其中q=4并且w=0 (或w=4并且q=0))组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接。
56. 实施方案1-46中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由一个式Chem. 6的元件_4 (其中q=4并且w=0 (或w=4并且q=0))和两个式Chem. 4的元件_2 (其中k=1并且n=1)组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接。
57. 实施方案1-46中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由两个式Chem. 6的元件_4 (其中q=4并且w=0 (或w=4并且q=0))和两个式Chem. 4的元件_2 (其中k=1并且n=1)组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接。
58. 实施方案1-57中任一项的衍生物，其中当与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较时，所述GLP-1肽具有最多7个氨基酸改变。
59. 实施方案1-58中任一项的衍生物，其中当与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较时，所述GLP-1肽具有最多6个氨基酸改变。
60. 实施方案1-59中任一项的衍生物，其中当与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较时，所述GLP-1肽具有最多5个氨基酸改变。
61. 实施方案1-60中任一项的衍生物，其中当与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较时，所述GLP-1肽具有最多4个氨基酸改变。
62. 实施方案1-61中任一项的衍生物，其中当与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较时，所述GLP-1肽具有最少2个氨基酸改变。
63. 实施方案1-62中任一项的衍生物，其中当与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较时，所述GLP-1肽具有最少3个氨基酸改变。
64. 实施方案1-63中任一项的衍生物，其中当与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较时，所述GLP-1肽具有最少4个氨基酸改变。
65. 实施方案1-64中任一项的衍生物，其中当与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较时，所述GLP-1肽具有最少5个氨基酸改变。
66. 实施方案1-65中任一项的衍生物，其中当与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较时，所述GLP-1肽具有最少6个氨基酸改变。
67. 实施方案1-66中任一项的衍生物，其中当与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较时，所述GLP-1肽具有最少7个氨基酸改变。
68. 实施方案1-67中任一项的衍生物，其中当与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较时，所述GLP-1肽具有4个氨基酸改变。
69. 实施方案1-67中任一项的衍生物，其中当与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较时，所述GLP-1肽具有5个氨基酸改变。
70. 实施方案1-67中任一项的衍生物，其中当与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较时，所述GLP-1肽具有6个氨基酸改变。
71. 实施方案1-67中任一项的衍生物，其中当与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较时，所述GLP-1肽具有7个氨基酸改变。
72. 实施方案1-71中任一项的衍生物，其中所述GLP-1肽包含至少三个Lys残基。
73. 实施方案1-72中任一项的衍生物，其中所述GLP-1肽包含三个Lys残基。
74. 实施方案1-73中任一项的衍生物，其中所述GLP-1肽具有三个Lys残基。
75. 实施方案1-74中任一项的衍生物，其中所述GLP-1肽仅具有三个Lys残基。
76. 实施方案1-75中任一项的衍生物，其中所述GLP-1肽具有通式I：
式I：
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37，
其中
Xaa7为L-组氨酸、(S)-2-羟基-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸、D-组氨酸、脱氨基-组氨酸、高组氨酸、Nα-乙酰基-组氨酸、Nα-甲酰基-组氨酸，α-甲基-组氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸或4-吡啶基丙氨酸；
Xaa8为Ala、Gly、Ser、Aib、(1-氨基环丙基)羧酸或(1-氨基环丁基)羧酸；
Xaa12为Phe或Leu；
Xaa16为Val或Leu；
Xaa18为Ser、Arg、Lys、Val或Leu；
Xaa19为Tyr或Gln；
Xaa20为Leu或Met；
Xaa22为Gly、Lys或Glu；
Xaa23为Gln、Glu、Lys或Arg；
Xaa25为Ala或Val；
Xaa26为Arg或Lys；
Xaa27为Glu、Lys或Leu；
Xaa30为Ala、Glu或Lys；
Xaa31为Trp或His；
Xaa33为Val、Lys或Arg；
Xaa34为Lys、Arg、His、Asn或Gln；
Xaa35为Gly或Ala；
Xaa36为Arg或Gly；和
Xaa37为Gly、Pro或Lys。
77. 实施方案76的衍生物，其中Xaa7为His。
78. 实施方案76-77中任一项的衍生物，其中Xaa8为Aib。
79. 实施方案76-78中任一项的衍生物，其中Xaa12为Phe。
80. 实施方案76-79中任一项的衍生物，其中Xaa16为Val。
81. 实施方案76-80中任一项的衍生物，其中Xaa18为Ser。
82. 实施方案76-80中任一项的衍生物，其中Xaa18为Lys。
83. 实施方案76-82中任一项的衍生物，其中Xaa19为Tyr。
84. 实施方案76-83中任一项的衍生物，其中Xaa20为Leu。
85. 实施方案76-84中任一项的衍生物，其中Xaa22为Gly。
86. 实施方案76-84中任一项的衍生物，其中Xaa22为Lys。
87. 实施方案76-86中任一项的衍生物，其中Xaa23为Gln。
88. 实施方案76-87中任一项的衍生物，其中Xaa25为Ala。
89. 实施方案76-88中任一项的衍生物，其中Xaa26为Arg。
90. 实施方案76-88中任一项的衍生物，其中Xaa26为Lys。
91. 实施方案76-90中任一项的衍生物，其中Xaa27为Glu。
92. 实施方案76-90中任一项的衍生物，其中Xaa27为Lys。
93. 实施方案76-92中任一项的衍生物，其中Xaa30为Ala。
94. 实施方案76-92中任一项的衍生物，其中Xaa30为Lys。
95. 实施方案76-94中任一项的衍生物，其中Xaa31为Trp。
96. 实施方案76-95中任一项的衍生物，其中Xaa33为Val
97. 实施方案76-96中任一项的衍生物，其中Xaa34为Arg。
98. 实施方案76-97中任一项的衍生物，其中Xaa35为Gly。
99. 实施方案76-98中任一项的衍生物，其中Xaa36为Arg。
100. 实施方案76-99中任一项的衍生物，其中Xaa37为Gly。
101. 实施方案76-99中任一项的衍生物，其中Xaa37为Lys。
102. 实施方案1-101中任一项的衍生物，其中所述GLP-1肽选自以下GLP-1(7-37)(SEQ ID NO: 1)的类似物：
i) (8Aib，18K，22K，26R，30K，34R) (SEQ ID NO: 2)；ii) (8Aib，18K，34R，37K)(SEQ ID NO: 3)；iii) (8Aib，18K，22E，26R，27K，34R，37K) (SEQ ID NO: 4)；iv) (8Aib，18K，26R，27K，34R，37K (SEQ ID NO: 5))；v) (8Aib，22E，26R，27K，30K，34R，37K) (SEQ IDNO: 6)；和vi) (8Aib，22E，30K，34R，37K) (SEQ ID NO: 7)。
103. 实施方案1-102中任一项的衍生物，所述衍生物呈其钠、钾、氯化物或乙酸盐形式。
104. 实施方案1-103中任一项的衍生物，所述衍生物为GLP-1受体激动剂。
105. 实施方案104的衍生物，所述衍生物为完全GLP-1受体激动剂。
106. 实施方案1-105中任一项的衍生物，所述衍生物在体外具有生物活性。
107. 实施方案1-106中任一项的衍生物，所述衍生物在体外有效。
108. 实施方案1-107中任一项的衍生物，所述衍生物能激活人GLP-1受体。
109. 实施方案1-108中任一项的衍生物，在使用表达人GLP-1受体的全细胞的测定中，所述衍生物能激活人GLP-1受体，其中所述测定在不存在HSA (0% HSA)下，和/或在HSA (1% HSA)存在下，优选在不存在HSA下实施。
110. 实施方案109的衍生物，其中在报道基因测定中测量人GLP-1受体的反应，例如实施例22的测定。
111. 实施方案106-110中任一项的衍生物，其中体外测定所述生物活性或效能，基本上如在实施例22中描述的。
112. 实施方案1-109中任一项的衍生物，所述衍生物具有对应于300 pM或以下的EC50的体外效能。
113. 实施方案1-110中任一项的衍生物，所述衍生物具有对应于200 pM或以下的EC50的体外效能。
114. 实施方案1-111中任一项的衍生物，所述衍生物具有对应于105 pM或以下的EC50的体外效能。
115. 实施方案1-112中任一项的衍生物，所述衍生物具有对应于75 pM或以下的EC50的体外效能。
116. 实施方案1-113中任一项的衍生物，所述衍生物具有对应于40 pM或以下的EC50的体外效能。
117. 实施方案1-114中任一项的衍生物，所述衍生物具有对应于25 pM或以下的EC50的体外效能。
118. 实施方案112-117中任一项的衍生物，其中所述EC50基本上如在实施例22中描述的来测定。
119. 实施方案1-118中任一项的衍生物，所述衍生物具有对应于小于索马鲁肽EC50的30倍的EC50的体外效能，其中索马鲁肽的EC50采用与衍生物的EC50相同的方式测定。
120. 实施方案1-119中任一项的衍生物，所述衍生物具有对应于小于索马鲁肽EC50的20倍的EC50的体外效能，其中索马鲁肽的EC50采用与衍生物的EC50相同的方式测定。
121. 实施方案1-120中任一项的衍生物，所述衍生物具有对应于小于索马鲁肽EC50的10倍的EC50的体外效能，其中索马鲁肽的EC50采用与衍生物的EC50相同的方式测定。
122. 实施方案1-121中任一项的衍生物，所述衍生物具有对应于小于索马鲁肽EC50的7倍的EC50的体外效能，其中索马鲁肽的EC50采用与衍生物的EC50相同的方式测定。
123. 实施方案1-122中任一项的衍生物，所述衍生物具有对应于小于索马鲁肽EC50的4倍的EC50的体外效能，其中索马鲁肽的EC50采用与衍生物的EC50相同的方式测定。
124. 实施方案1-123中任一项的衍生物，所述衍生物具有对应于小于索马鲁肽EC50的2倍的EC50的体外效能，其中索马鲁肽的EC50采用与衍生物的EC50相同的方式测定。
125. 实施方案119-124中任一项的衍生物，其中所述EC50基本上如在实施例22中描述的来测定。
126. 实施方案1-125中任一项的衍生物，所述衍生物能与GLP-1受体结合。
127. 实施方案1-126中任一项的衍生物，在低浓度的HSA (最大0.001%最终测定浓度)下，所述衍生物能与GLP-1受体结合。
128. 实施方案1-127中任一项的衍生物，在高浓度的HSA (2.0%最终测定浓度)下，所述衍生物能与GLP-1受体结合。
129. 实施方案126-128中任一项的衍生物，其中在竞争结合测定中测量所述与人GLP-1受体的结合，例如实施例23的测定。
130. 实施方案126-129中任一项的衍生物，其中所述在体外与人GLP-1受体的结合基本上如在实施例23中描述的来测定。
131. 实施方案1-130中任一项的衍生物，在非常低浓度的HAS下，所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50为10.0 nM或以下。
132. 实施方案1-131中任一项的衍生物，在非常低浓度的HAS下，所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50为3.0 nM或以下。
133. 实施方案1-132中任一项的衍生物，在非常低浓度的HAS下，所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50为1.0 nM或以下。
134. 实施方案1-133中任一项的衍生物，在非常低浓度的HAS下，所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50为0.5 nM或以下。
135. 实施方案131-134中任一项的衍生物，其中在具有最大0.001% HSA (最终测定浓度)的反应中，所述IC50基本上如在实施例23中描述的来测定。
136. 实施方案1-135中任一项的衍生物，在非常低浓度的HAS下，所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50小于索马鲁肽IC50的11倍，其中索马鲁肽的IC50采用与衍生物的IC50相同的方式测定。
137. 实施方案1-136中任一项的衍生物，在非常低浓度的HAS下，所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50小于索马鲁肽IC50的4倍，其中索马鲁肽的IC50采用与衍生物的IC50相同的方式测定。
138. 实施方案1-137中任一项的衍生物，在非常低浓度的HAS下，所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50小于索马鲁肽IC50的1.5倍，其中索马鲁肽的IC50采用与衍生物的IC50相同的方式测定。
139. 实施方案1-138中任一项的衍生物，在非常低浓度的HAS下，所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50小于索马鲁肽IC50的0.7倍，其中索马鲁肽的IC50采用与衍生物的IC50相同的方式测定。
140. 实施方案136-139中任一项的衍生物，其中在具有最大0.001% HSA (最终测定浓度)的反应中，所述IC50基本上如在实施例23中描述的来测定。
141. 实施方案1-140中任一项的衍生物，在2.0% HSA (最终测定浓度)下，所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50为800 nM或以下。
142. 实施方案1-141中任一项的衍生物，在2.0% HSA (最终测定浓度)下，所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50为500 nM或以下。
143. 实施方案1-142中任一项的衍生物，在2.0% HSA (最终测定浓度)下，所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50为300 nM或以下。
144. 实施方案1-143中任一项的衍生物，在2.0% HSA (最终测定浓度)下，所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50为200 nM或以下。
145. 实施方案141-144中任一项的衍生物，其中在与2.0% HSA (最终测定浓度)的反应中，所述IC50基本上如在实施例23中描述的来测定。
146. 实施方案1-145中任一项的衍生物，在2.0% HSA (最终测定浓度)下，所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50小于索马鲁肽IC50的10倍，其中索马鲁肽的IC50采用与衍生物的IC50相同的方式测定。
147. 实施方案1-146中任一项的衍生物，在2.0% HSA (最终测定浓度)下，所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50小于索马鲁肽IC50的7倍，其中索马鲁肽的IC50采用与衍生物的IC50相同的方式测定。
148. 实施方案1-147中任一项的衍生物，在2.0% HSA (最终测定浓度)下，所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50小于索马鲁肽IC50的1倍，其中索马鲁肽的IC50采用与衍生物的IC50相同的方式测定。
149. 实施方案1-148中任一项的衍生物，在2.0% HSA (最终测定浓度)下，所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50小于索马鲁肽的IC50的0.6倍，其中索马鲁肽的IC50采用与衍生物的IC50相同的方式测定。
150. 实施方案146-149中任一项的衍生物，其中在具有2.0% HSA (最终测定浓度)的反应中，所述IC50基本上如在实施例23中描述的来测定。
151. 实施方案1-150中任一项的衍生物，所述衍生物具有改进的药代动力学性质。
152. 实施方案1-151中任一项的衍生物，所述衍生物具有提高的半衰期和/或降低的清除。
153. 实施方案1-152中任一项的衍生物，所述衍生物适用于每月一次给药。
154. 实施方案153的衍生物，所述衍生物用于皮下给药。
155. 实施方案151-154中任一项的衍生物，其中在药代动力学(PK)研究中体内测试所述衍生物。
156. 实施方案155的衍生物，其中所述衍生物采用任何合适的动物模型测试，例如小鼠、大鼠、猴子、狗或猪。
157. 实施方案151-156中任一项的衍生物，将所述衍生物与索马鲁肽比较。
158. 实施方案1-157中任一项的衍生物，与索马鲁肽比较，在小型猪中在静脉内给予后，所述衍生物具有改进的体内终末半衰期(T½)。
159. 实施方案151-158中任一项的衍生物，其中使用任何合适的研究方案，例如在实施例24中描述的，在小型猪中在静脉内给予后，体内测定所述终末半衰期。
160. 实施方案151-159中任一项的衍生物，其中基本上如在实施例24中描述的，在小型猪中在静脉内给予后，体内测定所述终末半衰期。
161. 实施方案1-160中任一项的衍生物，在小型猪中在静脉内给予后，所述衍生物的体内终末半衰期(T½)为至少90小时。
162. 实施方案1-161中任一项的衍生物，在小型猪中在静脉内给予后，所述衍生物的体内终末半衰期(T½)为至少100小时。
163. 实施方案1-162中任一项的衍生物，在小型猪中在静脉内给予后，所述衍生物的体内终末半衰期(T½)为至少120小时。
164. 实施方案1-163中任一项的衍生物，在小型猪中在静脉内给予后，所述衍生物的体内终末半衰期(T½)为至少140小时。
165. 实施方案1-164中任一项的衍生物，在小型猪中在静脉内给予后，所述衍生物的体内终末半衰期(T½)为索马鲁肽终末半衰期的至少1.5倍，其采用相同的方式测定。
166. 实施方案1-165中任一项的衍生物，在小型猪中在静脉内给予后，所述衍生物的体内终末半衰期(T½)为索马鲁肽终末半衰期的至少2倍，其采用相同的方式测定。
167. 实施方案1-166中任一项的衍生物，在小型猪中在静脉内给予后，所述衍生物的体内终末半衰期(T½)为索马鲁肽终末半衰期的至少2.2倍，其采用相同的方式测定。
168. 实施方案1-165中任一项的衍生物，在小型猪中在静脉内给予后，所述衍生物的体内终末半衰期(T½)为索马鲁肽终末半衰期的至少2.6倍，其采用相同的方式测定。
169. 实施方案1-168中任一项的衍生物，所述衍生物在体内有效。
170. 实施方案1-169中任一项的衍生物，当采用任何合适的动物模型例如小鼠或猪测定时，所述衍生物在体内有效。
171. 实施方案170的衍生物，其中所述动物模型为db/db小鼠。
172. 实施方案169-171中任一项的衍生物，其中测定所述血糖降低效应。
173. 实施方案167-172中任一项的衍生物，其中测定所述体重降低效应。
174. 实施方案1-171中任一项的衍生物，其中使用任何合适的研究方案和方法，例如如在实施例25中描述的，在db/db小鼠体内测定血糖降低效应和/或体重降低效应。
175. 实施方案1-172中任一项的衍生物，其中在db/db小鼠体内测定所述血糖降低效应和/或体重降低效应，基本上如在实施例25中描述的。
176. 实施方案1-173中任一项的衍生物，在48小时后，所述衍生物具有降低血糖的体内效应，在db/db小鼠模型中，以合适的剂量，例如100 nmol/kg，在单剂量研究中测定。
177. 实施方案176的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的血糖水平比较，血糖降低至少10 %。
178. 实施方案176-177中任一项的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的血糖水平比较，血糖降低至少20 %。
179. 实施方案176-178中任一项的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的血糖水平比较，血糖降低至少40 %。
180. 实施方案176-179中任一项的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的血糖水平比较，血糖降低至少60 %。
181. 实施方案1-180中任一项的衍生物，在72小时后，所述衍生物具有降低血糖的体内效应，在db/db小鼠模型中，以合适的剂量，例如100 nmol/kg，在单剂量研究中测定。
182. 实施方案1-181中任一项的衍生物，在96小时后，所述衍生物具有降低血糖的体内效应，在db/db小鼠模型中，以合适的剂量，例如100 nmol/kg，在单剂量研究中测定。
183. 实施方案182的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的血糖水平比较，血糖降低至少0.5 %。
184. 实施方案182-183中任一项的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的血糖水平比较，血糖降低至少1 %。
185. 实施方案182-184中任一项的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的血糖水平比较，血糖降低至少5 %。
186. 实施方案182-185中任一项的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的血糖水平比较，血糖降低至少10 %。
187. 实施方案182-186中任一项的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的血糖水平比较，血糖降低至少15 %。
188. 实施方案1-187中任一项的衍生物，在48小时后，所述衍生物具有降低体重的体内效应，在db/db小鼠模型中，以合适的剂量，例如100 nmol/kg，在单剂量研究中测定。
189. 实施方案188的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的体重比较，体重降低至少1 %。
190. 实施方案188-189中任一项的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的体重比较，体重降低至少2 %。
191. 实施方案188-190中任一项的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的体重比较，体重降低至少5 %。
192. 实施方案188-191中任一项的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的体重比较，体重降低至少7 %。
193. 实施方案1-192中任一项的衍生物，在72小时后，所述衍生物具有降低体重的体内效应，在db/db小鼠模型中，以合适的剂量，例如100 nmol/kg，在单剂量研究中测定。
194. 实施方案1-193中任一项的衍生物，在96小时后，所述衍生物具有降低体重的体内效应，在db/db小鼠模型中，以合适的剂量，例如100 nmol/kg，在单剂量研究中测定。
195. 实施方案194的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的体重比较，体重降低至少2 %。
196. 实施方案194-195中任一项的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的体重比较，体重降低至少3 %。
197. 实施方案194-196中任一项的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的体重比较，体重降低至少4 %。
198. 实施方案170的衍生物，其中所述动物模型为猪。
199. 实施方案198的衍生物，其中所述动物模型为LYD猪。
200. 实施方案198-199中任一项的衍生物，其中在体内药效学(PD)研究中测定食物摄取的降低。
201. 实施方案198-200中任一项的衍生物，其中使用任何合适的研究方案和方法，例如如在实施例26中描述的，在猪体内测定所述食物摄取的降低。
202. 实施方案198-201中任一项的衍生物，其中使用任何合适的研究方案和方法，基本上如在实施例26中描述的，在猪体内测定所述食物摄取的降低。
203. 实施方案1-202中任一项的衍生物，在给予单剂量的衍生物之后的第一个24小时时间段(0-24小时)期间，所述衍生物具有降低食物摄取的体内效应，其中采用LYD猪模型，在单剂量研究中测定食物摄取。
204. 实施方案1-203中任一项的衍生物，在给予单剂量的衍生物之后的第二个24小时时间段(24-48小时)期间，所述衍生物具有降低食物摄取的体内效应，其中采用LYD猪模型，在单剂量研究中测定食物摄取。
205. 实施方案1-204中任一项的衍生物，在给予单剂量的衍生物之后的第三个24小时时间段(48-72小时)期间，所述衍生物具有降低食物摄取的体内效应，其中采用LYD猪模型，在单剂量研究中测定食物摄取。
206. 实施方案1-205中任一项的衍生物，在给予单剂量的衍生物之后的第四个24小时时间段(72-96小时)期间，所述衍生物具有降低食物摄取的体内效应，其中采用LYD猪模型，在单剂量研究中测定食物摄取。
207. GLP-1衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，所述衍生物选自以下：Chem. 21、Chem. 22、Chem. 23、Chem. 24、Chem. 25、Chem. 26、Chem. 27、Chem. 28、Chem.29、Chem. 30、Chem. 31、Chem. 32、Chem. 33，或Chem. 34。
208. GLP-1衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，所述衍生物选自在实施例1-14中任一项显示的化学结构。
209. GLP-1衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，所述衍生物选自在实施例1-4中任一项显示的GLP-1衍生物名称。
210. 实施方案207-209中任一项的衍生物，所述衍生物为实施方案1-206中任一项的衍生物。
211. GLP-1类似物形式的中间体产物，当与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较时，所述类似物包含以下氨基酸改变：
vii) (18K，22K，30K)；
iix) (18K，37K)；
ix) (18K，27K，37K)；
x) (27K，30K，37K)；或
xi) (30K，37K)；
其中在实施方案iix)和xi)中，在对应于GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)的位置26的位置的氨基酸为K。
212. 呈GLP-1类似物形式的中间体产物，当与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较时，所述类似物包含以下氨基酸改变：
i) (8Aib，18K，22K，26R，30K，34R)；ii) (8Aib，18K，34R，37K)；iii) (8Aib，18K，22E，26R，27K，34R，37K)；iv) (8Aib，18K，26R，27K，34R，37K)；v) (8Aib，22E，26R，27K，30K，34R，37K)；或vi) (8Aib，22E，30K，34R，37K)。
213. GLP-1类似物形式的中间体产物，所述类似物选自以下GLP-1(7-37) (SEQID NO: 1)的类似物：
i) (8Aib，18K，22K，26R，30K，34R) (SEQ ID NO: 2)；ii) (8Aib，18K，34R，37K)(SEQ ID NO: 3)；iii) (8Aib，18K，22E，26R，27K，34R，37K) (SEQ ID NO: 4)；iv) (8Aib，18K，26R，27K，34R，37K (SEQ ID NO: 5))；v) (8Aib，22E，26R，27K，30K，34R，37K) (SEQ IDNO: 6)；和vi) (8Aib，22E，30K，34R，37K) (SEQ ID NO: 7)。
214. 一种药物组合物，所述组合物包含实施方案1-210中任一项的衍生物或实施方案211-213中任一项的类似物，和药学上可接受的赋形剂。
215. 实施方案1-210中任一项的衍生物或实施方案211-213中任一项的类似物，其用作药物。
216. 实施方案1-210中任一项的衍生物或实施方案211-213中任一项的类似物，其用于
(i)预防和/或治疗所有形式的糖尿病，例如高血糖症、2型糖尿病、糖耐量减低、1型糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、MODY (青少年的成熟型糖尿病)、妊娠期糖尿病和/或用于降低HbA1C；
(ii)延迟或防止糖尿病进展，例如2型糖尿病进展；延迟糖耐量减低(IGT)发展为需要胰岛素的2型糖尿病，延迟或预防胰岛素耐受，和/或延迟不需要胰岛素的2型糖尿病发展为需要胰岛素的2型糖尿病；
(iii)改进β-细胞功能，例如降低β-细胞的细胞凋亡、增加β-细胞功能和/或β-细胞质量和/或用于恢复β-细胞对葡萄糖的敏感性；
(iv)预防和/或治疗认知障碍和/或神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病和/或多发性硬化；
(v)预防和/或治疗进食障碍，例如肥胖症，例如通过降低食物摄取、降低体重、抑制食欲、诱导饱满感；治疗或预防暴食症、神经性贪食症和/或通过给予抗精神病药物或类固醇诱导的肥胖症；降低胃活动力；延迟胃排空；增加身体活动力；和/或预防和/或治疗肥胖症的合并症，例如骨关节炎和/或尿失禁；
(vi)预防和/或治疗糖尿病并发症，例如血管病；包括外周神经病在内的神经病；肾病；和/或视网膜病；
(vii)改进脂质参数，例如预防和/或治疗血脂障碍、降低总血清脂质；增加HDL；降低小、密LDL；降低VLDL：降低甘油三酯；降低胆固醇；降低人的脂蛋白a (Lp(a))的血浆水平；在体外和/或体内抑制载脂蛋白a (apo(a))的产生；
(viii)预防和/或治疗心血管疾病，例如：综合征X、动脉粥样硬化、心肌梗塞、冠心病、再输注损伤、中风、脑缺血、早期心脏疾病或早期心血管疾病、左心室肥厚、冠状动脉病、高血压、原发性高血压、急性高血压急症、心肌病、心功能不全、运动不耐受、急性和/或慢性心力衰竭、心律失常、心律紊乱、晕厥、心绞痛、心脏分流和/或支架再闭塞、间歇性跛行(闭塞性动脉硬化)、舒张功能障碍和/或收缩功能障碍；和/或降低血压，例如降低收缩血压；
(ix)预防和/或治疗胃肠疾病，例如炎性肠病、短肠综合征或克罗恩病或结肠炎、消化不良；和/或胃溃疡；和/或炎症，例如牛皮癣、银屑病关节炎、类风湿性关节炎和/或全身性红斑狼疮；
(x)预防和/或治疗危重病，例如治疗危重病患者、危重病多发性肾病(CIPNP)患者和/或潜在的CIPNP患者；预防危重病或CIPNP的发展；预防、治疗和/或治愈患者的全身炎症反应综合征(SIRS)；预防或降低患者在住院期间患菌血症、败血症和/或感染性休克的可能性；和/或稳定患有急性疾病的重症加强护理病房患者的血糖、胰岛素平衡和任选代谢；
(xi)预防和/或治疗多囊性卵巢综合征(PCOS)；
(xii) 预防和/或治疗脑病，例如脑缺血、脑出血和/或外伤性脑损伤；
(xiii) 预防和/或治疗睡眠呼吸暂停；和/或
(xiv) 预防和/或治疗滥用，例如酒精滥用和/或药物滥用。
217. 实施方案1-210中任一项的衍生物或实施方案211-213中任一项的类似物在制造用于以下的药物中的用途：
(i)预防和/或治疗所有形式的糖尿病，例如高血糖症、2型糖尿病、糖耐量减低、1型糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、MODY (青少年的成熟型糖尿病)、妊娠期糖尿病和/或用于降低HbA1C；
(ii)延迟或防止糖尿病进展，例如2型糖尿病进展；延迟糖耐量减低(IGT)发展为需要胰岛素的2型糖尿病，延迟或预防胰岛素耐受，和/或延迟不需要胰岛素的2型糖尿病发展为需要胰岛素的2型糖尿病；
(iii)改进β-细胞功能，例如降低β-细胞的细胞凋亡、增加β-细胞功能和/或β-细胞质量和/或用于恢复β-细胞对葡萄糖的敏感性；
(iv)预防和/或治疗认知障碍和/或神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病和/或多发性硬化；
(v)预防和/或治疗进食障碍，例如肥胖症，例如通过降低食物摄取、降低体重、抑制食欲、诱导饱满感；治疗或预防暴食症、神经性贪食症和/或通过给予抗精神病药物或类固醇诱导的肥胖症；降低胃活动力；延迟胃排空；增加身体活动力；和/或预防和/或治疗肥胖症的合并症，例如骨关节炎和/或尿失禁；
(vi)预防和/或治疗糖尿病并发症，例如血管病；包括外周神经病在内的神经病；肾病；和/或视网膜病；
(vii)改进脂质参数，例如预防和/或治疗血脂障碍、降低总血清脂质；增加HDL；降低小、密LDL；降低VLDL：降低甘油三酯；降低胆固醇；降低人的脂蛋白a (Lp(a))的血浆水平；在体外和/或体内抑制载脂蛋白a (apo(a))的产生；
(viii)预防和/或治疗心血管疾病，例如：综合征X、动脉粥样硬化、心肌梗塞、冠心病、再输注损伤、中风、脑缺血、早期心脏疾病或早期心血管疾病、左心室肥厚、冠状动脉病、高血压、原发性高血压、急性高血压急症、心肌病、心功能不全、运动不耐受、急性和/或慢性心力衰竭、心律失常、心律紊乱、晕厥、心绞痛、心脏分流和/或支架再闭塞、间歇性跛行(闭塞性动脉硬化)、舒张功能障碍和/或收缩功能障碍；和/或降低血压，例如降低收缩血压；
(ix)预防和/或治疗胃肠疾病，例如炎性肠病、短肠综合征或克罗恩病或结肠炎、消化不良；和/或胃溃疡；和/或炎症，例如牛皮癣、银屑病关节炎、类风湿性关节炎和/或全身性红斑狼疮；
(x)预防和/或治疗危重病，例如治疗危重病患者、危重病多发性肾病(CIPNP)患者和/或潜在的CIPNP患者；预防危重病或CIPNP的发展；预防、治疗和/或治愈患者的全身炎症反应综合征(SIRS)；预防或降低患者在住院期间患菌血症、败血症和/或感染性休克的可能性；和/或稳定患有急性疾病的重症加强护理病房患者的血糖、胰岛素平衡和任选代谢；
(xi)预防和/或治疗多囊性卵巢综合征(PCOS)；
(xii) 预防和/或治疗脑病，例如脑缺血、脑出血和/或外伤性脑损伤；
(xiii) 预防和/或治疗睡眠呼吸暂停；和/或
(xiv) 预防和/或治疗滥用，例如酒精滥用和/或药物滥用。
218. 一种方法，所述方法用于
(i)预防和/或治疗所有形式的糖尿病，例如高血糖症、2型糖尿病、糖耐量减低、1型糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、MODY (青少年的成熟型糖尿病)、妊娠期糖尿病和/或用于降低HbA1C；
(ii)延迟或防止糖尿病进展，例如2型糖尿病进展；延迟糖耐量减低(IGT)发展为需要胰岛素的2型糖尿病，延迟或预防胰岛素耐受，和/或延迟不需要胰岛素的2型糖尿病发展为需要胰岛素的2型糖尿病；
(iii)改进β-细胞功能，例如降低β-细胞的细胞凋亡、增加β-细胞功能和/或β-细胞质量和/或用于恢复β-细胞对葡萄糖的敏感性；
(iv)预防和/或治疗认知障碍和/或神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病和/或多发性硬化；
(v)预防和/或治疗进食障碍，例如肥胖症，例如通过降低食物摄取、降低体重、抑制食欲、诱导饱满感；治疗或预防暴食症、神经性贪食症和/或通过给予抗精神病药物或类固醇诱导的肥胖症；降低胃活动力；延迟胃排空；增加身体活动力；和/或预防和/或治疗肥胖症的合并症，例如骨关节炎和/或尿失禁；
(vi)预防和/或治疗糖尿病并发症，例如血管病；包括外周神经病在内的神经病；肾病；和/或视网膜病；
(vii)改进脂质参数，例如预防和/或治疗血脂障碍、降低总血清脂质；增加HDL；降低小、密LDL；降低VLDL：降低甘油三酯；降低胆固醇；降低人的脂蛋白a (Lp(a))的血浆水平；在体外和/或体内抑制载脂蛋白a (apo(a))的产生；
(viii)预防和/或治疗心血管疾病，例如：综合征X、动脉粥样硬化、心肌梗塞、冠心病、再输注损伤、中风、脑缺血、早期心脏疾病或早期心血管疾病、左心室肥厚、冠状动脉病、高血压、原发性高血压、急性高血压急症、心肌病、心功能不全、运动不耐受、急性和/或慢性心力衰竭、心律失常、心律紊乱、晕厥、心绞痛、心脏分流和/或支架再闭塞、间歇性跛行(闭塞性动脉硬化)、舒张功能障碍和/或收缩功能障碍；和/或降低血压，例如降低收缩血压；
(ix)预防和/或治疗胃肠疾病，例如炎性肠病、短肠综合征或克罗恩病或结肠炎、消化不良；和/或胃溃疡；和/或炎症，例如牛皮癣、银屑病关节炎、类风湿性关节炎和/或全身性红斑狼疮；
(x)预防和/或治疗危重病，例如治疗危重病患者、危重病多发性肾病(CIPNP)患者和/或潜在的CIPNP患者；预防危重病或CIPNP的发展；预防、治疗和/或治愈患者的全身炎症反应综合征(SIRS)；预防或降低患者在住院期间患菌血症、败血症和/或感染性休克的可能性；和/或稳定患有急性疾病的重症加强护理病房患者的血糖、胰岛素平衡和任选代谢；
(xi)预防和/或治疗多囊性卵巢综合征(PCOS)；
(xii) 预防和/或治疗脑病，例如脑缺血、脑出血和/或外伤性脑损伤；
(xiii) 预防和/或治疗睡眠呼吸暂停；和/或
(xiv) 预防和/或治疗滥用，例如酒精滥用和/或药物滥用；
其中给予药学上活性量的实施方案1-210中任一项的衍生物或实施方案211-213中任一项的类似物。
再其它组的具体实施方案为：
a). GLP-1肽的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，
其中所述GLP-1肽包含在对应于(GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)的位置(18，22，30)，(18，26，37)，(18，27，37)，(26，30，37)或(27，30，37)的位置的第一、第二和第三K残基，并且与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较，具有最多7个氨基酸改变；
所述衍生物包含
式Chem. 1或式Chem. 2的第一、第二和第三延长部分：
Chem. 1：HOOC-(CH2)16-CO-*
Chem. 2：HO3S-(CH2)15-CO-*；和
第一、第二和第三接头，每一个接头包含*-CO基团和*-NH基团；
其中每一个延长部分在其*-CO端与相应的接头的*-NH端连接，并且每一个接头在其*-CO端与GLP-1肽的相应的K残基的ε氨基连接。
b). 实施方案a)的衍生物，其中所述第一、第二和第三延长部分中的每一个具有式Chem. 1。
c). 实施方案a)的衍生物，其中所述第一、第二和第三延长部分中的每一个具有式Chem. 2。
d). 实施方案a)-c)中任一项的衍生物，其中所述接头包含一个或多个选自式Chem. 3、Chem. 4、Chem. 5、Chem. 6、Chem. 7，和/或Chem. 8的接头元件：
Chem. 3：
Figure DEST_PATH_IMAGE038
；
Chem. 4：
Figure DEST_PATH_IMAGE040
，
其中k为在1-5范围内的整数，和n为在1-5范围内的整数；
Chem. 5：
Figure DEST_PATH_IMAGE042
；
Chem. 6：*-NH-(CH2)q-CH[(CH2)w-NH2]-CO-*，
其中q为在0-5范围内的整数，和w为在0-5范围内的整数，前提条件是，当w为0时，q为在1-5范围内的整数，和当q为0时，w为在1-5范围内的整数；
Chem. 7：
Figure DEST_PATH_IMAGE044
；和/或
Chem. 8：
Figure DEST_PATH_IMAGE046
。
e). 实施方案a)-d)中任一项的衍生物，其中所述GLP-1肽具有通式I：
式I：
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37，
其中
Xaa7为L-组氨酸、(S)-2-羟基-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸、D-组氨酸、脱氨基-组氨酸、高组氨酸、Nα-乙酰基-组氨酸、Nα-甲酰基-组氨酸，α-甲基-组氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸或4-吡啶基丙氨酸；
Xaa8为Ala、Gly、Ser、Aib、(1-氨基环丙基)羧酸或(1-氨基环丁基)羧酸；
Xaa12为Phe或Leu；
Xaa16为Val或Leu；
Xaa18为Ser、Arg、Lys、Val或Leu；
Xaa19为Tyr或Gln；
Xaa20为Leu或Met；
Xaa22为Gly、Lys或Glu；
Xaa23为Gln、Glu、Lys或Arg；
Xaa25为Ala或Val；
Xaa26为Arg或Lys；
Xaa27为Glu、Lys或Leu；
Xaa30为Ala、Glu或Lys；
Xaa31为Trp或His；
Xaa33为Val、Lys或Arg；
Xaa34为Lys、Arg、His、Asn或Gln；
Xaa35为Gly或Ala；
Xaa36为Arg或Gly；和
Xaa37为Gly，Pro，或Lys,
f). 实施方案e)的衍生物，其中Xaa8为Aib。
g). 实施方案a)-f)中任一项的衍生物，其中所述GLP-1肽包含i) (8Aib，18K，22K，26R，30K，34R)；ii) (8Aib，18K，34R，37K)；iii) (8Aib，18K，22E，26R，27K，34R，37K)；iv) (8Aib，18K，26R，27K，34R，37K)；v) (8Aib，22E，26R，27K，30K，34R，37K)；vi) (8Aib，22E，30K，34R，37K)；vii) (18K，22K，30K)；iix) (18K，37K)；ix) (18K，27K，37K)；x) (27K，30K，37K)；或xi) (30K，37K)；其中在实施方案iix)和xi)中，在对应于GLP-1(7-37) (SEQID NO: 1)的位置26的位置的氨基酸为K。
h). 实施方案a)-g)中任一项的衍生物，其中所述GLP-1肽选自以下GLP-1(7-37)(SEQ ID NO: 1)的类似物：
i) (8Aib，18K，22K，26R，30K，34R) (SEQ ID NO: 2)；ii) (8Aib，18K，34R，37K)(SEQ ID NO: 3)；iii) (8Aib，18K，22E，26R，27K，34R，37K) (SEQ ID NO: 4)；iv) (8Aib，18K，26R，27K，34R，37K (SEQ ID NO: 5))；v) (8Aib，22E，26R，27K，30K，34R，37K) (SEQ IDNO: 6)；和vi) (8Aib，22E，30K，34R，37K) (SEQ ID NO: 7)。
j). GLP-1衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，所述衍生物选自以下：Chem.21、Chem. 22、Chem. 23、Chem. 24、Chem. 25、Chem. 26、Chem. 27、Chem. 28、Chem. 29、Chem. 30、Chem. 31、Chem. 32、Chem. 33，或Chem. 34。
k).呈GLP-1类似物形式的中间体产物，当与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较时，所述类似物包含以下氨基酸改变：
vii) (18K，22K，30K)；iix) (18K，37K)；ix) (18K，27K，37K)；x) (27K，30K，37K)；或xi) (30K，37K)；其中在实施方案iix)和xi)中，在对应于GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)的位置26的位置的氨基酸为K。
l). 呈GLP-1类似物形式的中间体产物，当与GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)比较时，所述类似物包含以下氨基酸改变：
i) (8Aib，18K，22K，26R，30K，34R)；ii) (8Aib，18K，34R，37K)；iii) (8Aib，18K，22E，26R，27K，34R，37K)；iv) (8Aib，18K，26R，27K，34R，37K)；v) (8Aib，22E，26R，27K，30K，34R，37K)；或vi) (8Aib，22E，30K，34R，37K)。
m). 呈GLP-1类似物形式的中间体产物，其选自以下GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)的类似物：
i) (8Aib，18K，22K，26R，30K，34R) (SEQ ID NO: 2)；ii) (8Aib，18K，34R，37K)(SEQ ID NO: 3)；iii) (8Aib，18K，22E，26R，27K，34R，37K) (SEQ ID NO: 4)；iv) (8Aib，18K，26R，27K，34R，37K (SEQ ID NO: 5))；v) (8Aib，22E，26R，27K，30K，34R，37K) (SEQ IDNO: 6)；和vi) (8Aib，22E，30K，34R，37K) (SEQ ID NO: 7)。
n). 一种药物组合物，所述组合物包含实施方案a)-h)或j)中任一项的衍生物或实施方案k)-m)中任一项的类似物，和药学上可接受的赋形剂。
o). 实施方案a)-h)或j)中任一项的衍生物或实施方案k)-m)中任一项的类似物，其用作药物。
p). 实施方案a)-h)或j)中任一项的衍生物或实施方案k)-m)中任一项的类似物，其用于
(i)预防和/或治疗所有形式的糖尿病，例如高血糖症、2型糖尿病、糖耐量减低、1型糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、MODY (青少年的成熟型糖尿病)、妊娠期糖尿病和/或用于降低HbA1C；
(ii)延迟或防止糖尿病进展，例如2型糖尿病进展；延迟糖耐量减低(IGT)发展为需要胰岛素的2型糖尿病，延迟或预防胰岛素耐受，和/或延迟不需要胰岛素的2型糖尿病发展为需要胰岛素的2型糖尿病；
(iii)改进β-细胞功能，例如降低β-细胞的细胞凋亡、增加β-细胞功能和/或β-细胞质量和/或用于恢复β-细胞对葡萄糖的敏感性；
(iv)预防和/或治疗认知障碍和/或神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病和/或多发性硬化；
(v)预防和/或治疗进食障碍，例如肥胖症，例如通过降低食物摄取、降低体重、抑制食欲、诱导饱满感；治疗或预防暴食症、神经性贪食症和/或通过给予抗精神病药物或类固醇诱导的肥胖症；降低胃活动力；延迟胃排空；增加身体活动力；和/或预防和/或治疗肥胖症的合并症，例如骨关节炎和/或尿失禁；
(vi)预防和/或治疗糖尿病并发症，例如血管病；包括外周神经病在内的神经病；肾病；和/或视网膜病；
(vii)改进脂质参数，例如预防和/或治疗血脂障碍、降低总血清脂质；增加HDL；降低小、密LDL；降低VLDL：降低甘油三酯；降低胆固醇；降低人的脂蛋白a (Lp(a))的血浆水平；在体外和/或体内抑制载脂蛋白a (apo(a))的产生；
(viii)预防和/或治疗心血管疾病，例如：综合征X、动脉粥样硬化、心肌梗塞、冠心病、再输注损伤、中风、脑缺血、早期心脏疾病或早期心血管疾病、左心室肥厚、冠状动脉病、高血压、原发性高血压、急性高血压急症、心肌病、心功能不全、运动不耐受、急性和/或慢性心力衰竭、心律失常、心律紊乱、晕厥、心绞痛、心脏分流和/或支架再闭塞、间歇性跛行(闭塞性动脉硬化)、舒张功能障碍和/或收缩功能障碍；和/或降低血压，例如降低收缩血压；
(ix)预防和/或治疗胃肠疾病，例如炎性肠病、短肠综合征或克罗恩病或结肠炎、消化不良；和/或胃溃疡；和/或炎症，例如牛皮癣、银屑病关节炎、类风湿性关节炎和/或全身性红斑狼疮；
(x)预防和/或治疗危重病，例如治疗危重病患者、危重病多发性肾病(CIPNP)患者和/或潜在的CIPNP患者；预防危重病或CIPNP的发展；预防、治疗和/或治愈患者的全身炎症反应综合征(SIRS)；预防或降低患者在住院期间患菌血症、败血症和/或感染性休克的可能性；和/或稳定患有急性疾病的重症加强护理病房患者的血糖、胰岛素平衡和任选代谢；
(xi)预防和/或治疗多囊性卵巢综合征(PCOS)；
(xii) 预防和/或治疗脑病，例如脑缺血、脑出血和/或外伤性脑损伤；
(xiii) 预防和/或治疗睡眠呼吸暂停；和/或
(xiv) 预防和/或治疗滥用，例如酒精滥用和/或药物滥用。
实施例
本实验部分以缩写列表开始，接着包括用于合成及表征本发明类似物和衍生物的通用方法的部分。然后涉及制备特定GLP-1衍生物的多个实施例，最后包括涉及这些类似物和衍生物的活性和性质的多个实施例(标题为药理学方法的部分)。实施例用于阐明本发明。
材料和方法
缩写列表
Aib：a-氨基异丁酸(2-氨基异丁酸)
AcOH：乙酸
API：活性药物成分
AUC：曲线下面积
BG：血糖
BHK：幼仓鼠肾
BW：体重
Boc：叔丁氧基羰基
Bom：苄氧基甲基
BSA：牛血清白蛋白
Bzl：苄基
CAS：化学文摘服务
Clt：2-氯三苯甲基
可力丁：2,4,6-三甲基吡啶
DCM：二氯甲烷
Dde：1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亚环己基)乙基
DesH：脱氨基组氨酸(也可称为咪唑丙酸或3-(咪唑-5-基)丙酸，Imp)
DIC：二异丙基碳二亚胺
DIPEA：二异丙基乙胺
DMEM：Dulbecco改良Eagle氏培养基(DMEM)
EDTA：乙二胺四乙酸
EGTA：乙二醇双(2-氨基乙醚)四乙酸
FCS：胎牛血清
Fmoc：9-芴基甲氧基羰基
HATU：(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)
HBTU：(2-(1H-苯并三唑-1-基-)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)
HEPES：4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HFIP：1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇或六氟异丙醇
HOAt：1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBt：1-羟基苯并三唑
HPLC：高效液相色谱
HSA：人血清白蛋白
IBMX：3-异丁基-1-甲基黄嘌呤
Imp：咪唑丙酸(亦被称为3-(咪唑-5-基)丙酸)，还参见DesH，脱氨基组氨酸)
Inp：异哌啶甲酸（isonipectic acid）
i.v.：静脉内
ivDde：1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亚环己基)-3-甲基丁基
IVGTT：静脉内葡萄糖耐量试验
LCMS：液相色谱质谱
LYD：Landrace Yorkshire Duroc
MALDI-MS：参见MALDI-TOF MS
MALDI-TOF MS：基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱
MeOH：甲醇
Mmt：4-甲氧基三苯甲基
Mtt：4-甲基三苯甲基
NMP：N-甲基吡咯烷酮
OBz：苯甲酰酯
OEG：8-氨基-3,6-二氧杂辛酸
OPfp：五氟苯氧基
OPnp：对硝基苯氧基
OSu：O-琥珀酰亚氨基酯(羟基琥珀酰亚胺酯)
OtBu：叔丁酯
Oxyma Pure®：氰基-羟基亚氨基-乙酸乙酯
Pbf：2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基
PBS：磷酸盐缓冲盐水
PD：药效学
Pen/Strep：青霉素/链霉素
PK：药代动力学
PyBoP：(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐
RP：反相
RP-HPLC：反相高效液相色谱
RT：室温
Rt：保留时间
s.c.：皮下
SD：标准偏差
SEC-HPLC：尺寸排阻高效液相色谱
SEM：均值的标准差
SPA：闪烁邻近测定
SPPS：固相肽合成
tBu：叔丁基
TFA：三氟乙酸
TIS：三异丙基硅烷
TLC：薄层色谱
Tos：甲苯磺酸酯(或对甲苯磺酰基)
Tris：三(羟甲基)氨基甲烷或2-氨基-2-羟基甲基-丙烷-1,3-二醇
Trt：三苯基甲基(三苯甲基)
Trx：氨甲环酸
UPLC：超高效液相色谱
特殊材料
Fmoc-L-半胱磺酸
Fmoc-8-氨基-3,6-二氧杂辛酸
Fmoc-氨甲环酸
Fmoc-Glu-OtBu
Boc-Lys(Fmoc)-OH
十八烷二酸单叔丁酯
二十烷二酸单叔丁酯
16-磺基-十六烷酸
在以下部分2中描述二十烷二酸单叔丁酯和16-磺基-十六烷酸的制备，六种第一次提及的材料市售可得。
化学方法
本部分分成两部分：部分A和部分B，部分A涉及通用方法(制备(A1)；和检测和表征(A2))，在部分B中描述多种具体实施例化合物的制备和表征。
A. 通用方法
A1. 制备方法
本部分涉及用于固相肽合成(SPPS方法，包括用于氨基酸的脱保护(de-prtectionof amino acid)的方法、用于从树脂裂解肽及用于其纯化的方法)的方法，以及用于检测和表征得到的肽的方法(LCMS、MALDI和UPLC方法)。在某些情况下，可通过利用在二-肽酰胺键上用在酸性条件下可被裂解的基团保护的二-肽来改进肽的固相合成，所述基团例如但不限于2-Fmoc-氧基-4-甲氧基苄基或2,4,6-三甲氧基苄基。在其中肽中存在丝氨酸或苏氨酸的情况下，可使用假脯氨酸二-肽(可例如自Novabiochem获得，亦参见W.R. Sampson(1999)，J. Pep. Sci. 5，403)。所用的Fmoc-保护的氨基酸衍生物为由例如Anaspec、Bachem、Iris Biotech或NovabioChem供应的推荐的标准物：Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH或Fmoc-Val-OH等。如果没有另外指定，则使用氨基酸的天然L-形式。N-末端氨基酸在α氨基上受到Boc保护(例如用于N-末端含His的肽的Boc-His(Boc)-OH或Boc-His(Trt)-OH)。在用SPPS的模块(modular)白蛋白结合部分连接的情况下，使用由例如Anaspec、Bachem、Iris Biotech或NovabioChem供应的以下适宜保护的结构单元（building block），例如但不限于Fmoc-8-氨基-3,6-二氧杂辛酸、Fmoc-氨甲环酸、Fmoc-异哌啶甲酸、Fmoc-Glu-OtBu、Fmoc-Lys(Fmoc)-OH和Boc-Lys(FMoc)-OH。二十烷二酸单叔丁酯和16-磺基-十六烷酸可如以下描述的来制备。以下所述所有操作在250-μmol合成规模下实施。
1. 结合树脂的保护的肽主链的合成
方法：SPPS_P
在得自Protein Technologies (Tucson，AZ 85714 U.S.A.)的Prelude固相肽合成仪上实施SPPS_P，以250-μmol规模，用相对于树脂装载量6倍过量的Fmoc-氨基酸(在NMP中300 mM，具有300 mM HOAt或Oxyma Pure®)，例如低载量Fmoc-Gly-Wang (0.35 mmol/g)。用20%哌啶/NMP实施Fmoc-脱保护。用3:3:3:4氨基酸/(HOAt或Oxyma Pure®)/DIC/可力丁在NMP中实施偶联。在脱保护和偶联步骤之间实施NMP和DCM顶部洗涤(7 ml，0.5分钟，每次2×2)。偶联时间通常为60分钟。将一些氨基酸(包括但不限于Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Aib-OH或Boc-His(Trt)-OH)“双偶联”，意指在第一次偶联(例如60分钟)之后，将树脂排干并加入更多试剂(氨基酸、(HOAt或Oxyma Pure®)、DIC和可力丁)，让混合物再次反应(例如60分钟)。
方法：SPPS_L
在得自CEM Corp. (Matthews，NC 28106，U.S.A.)的基于微波的Liberty肽合成仪上实施SPPS_L，例如以250-μmol规模，用相对于树脂装载量6倍过量的Fmoc-氨基酸(在NMP中300 mM，具有300 mM HOAt或Oxyma Pure®)，例如低载量Fmoc-Gly-Wang (0.35 mmol/g)。用5%哌啶/NMP在高达75℃实施Fmoc-脱保护30秒，其中在将树脂排干并用NMP洗涤后，这次在75℃下重复Fmoc-脱保护2分钟。用1:1:1氨基酸/(HOAt或Oxyma Pure®)/DIC在NMP中实施偶联。偶联时间和温度通常为在高达75℃下5分钟。对于较大规模的反应，使用较长的偶联时间，例如10分钟。将组氨酸氨基酸在50℃下双偶联，或若前面的氨基酸有空间位阻(例如Aib)将其四偶联。精氨酸氨基酸在RT偶联25分钟，然后加热到75℃达5分钟。将一些氨基酸例如但不限于Aib“双偶联”，意指在第一次偶联(例如75℃下5分钟)后，将树脂排干并加入更多试剂(氨基酸、(HOAt或Oxyma Pure®)和DIC)，并再次加热混合物(例如75℃下5分钟)。在脱保护和偶联步骤之间实施NMP洗涤(5×10 ml)。
2. 二十烷二酸单叔丁酯和16-磺基-十六烷酸的合成
二十烷二酸单叔丁酯可如本领域已知的来制备，例如如在WO 2010102886 A1中描述的。
16-磺基-十六烷酸可如下制备：
将16-十六内酯 (150 g，589 mmol)溶解于MeOH (2500 mL)中，加入甲苯-4-磺酸(13.5 g，71.0 mmol)。将反应混合物加热回流16小时。冷却后，加入碳酸氢钠(8.40 g，112mmol)，将反应混合物搅拌15分钟。蒸发溶剂，加入乙酸乙酯(2000 mL)，混合物用水(400mL)、10%碳酸氢钠溶液(2×400 mL)和盐水(200 mL)萃取。经无水MgSO4干燥后，过滤和蒸发溶剂，得到粗产物。用己烷(1500 mL)重结晶。过滤后，得到白色固体状的16-羟基十六烷酸甲基酯。
产量：161.0 g (96%)。
将如上制备的酯溶解于DCM (1200 mL)中。加入三乙胺(118 mL，847.8 mmol)，将反应混合物冷却至0℃，在10分钟期间缓慢加入甲磺酰氯(55 mL)。1小时后，让反应混合物温热至室温，搅拌过夜。16小时后，加入水(20 mL)，将混合物搅拌30分钟。蒸发溶剂，加入乙酸乙酯(1600 mL)，混合物用1M HCl (2×600 mL)、5%碳酸钠溶液(2×400 mL)和水(400mL)萃取。经无水MgSO4干燥后，过滤和蒸发溶剂，得到白色固体状的16-甲磺酰基十六烷酸甲基酯。
产量：205.1 g (100%)。
将如上制备的甲磺酸酯溶解于乙醇(2000 mL)中，加入硫脲(81.0 g，1.068 mol)和NaI (92.2 g，0.616 mmol)，将反应混合物回流两天。冷却后，蒸发溶剂，加入NaOH (184g)的水(1600 mL)溶液。将所得到的悬浮液加热2小时以回流，并倒入10% HCl (2000 mL)中。15分钟后，加入另一部分浓HCl (120 mL)。过滤白色沉淀物，水洗，干燥，用甲苯蒸发数次。得到白色固体状的16-巯基十六烷酸。
产量：165.1 g (100%)。
将16-巯基十六烷酸(165.1 g，0.572 mmol)溶解于DCM (1600 mL)中，加入2N HCl(800 mL)。缓慢加入溴(200 mL)，形成第一白色沉淀物，加入全部体积的溴之后，其溶解。将混合物在室温下搅拌3小时。将DCM和溴二者蒸发，加入另外三份DCM (3×500 mL)，蒸发，以除去其余的溴。加入2M NaOH，直至褐色消失，将反应混合物加热回流1小时。加入浓盐酸至酸性pH，滤除沉淀物，离心，用水倾析6次。得到白色固体状的标题产物。
产量：151.6 g (74%)。
1H NMR光谱(300 MHz，DMSO，δH)：11.97 (bs，1 H)；2.39 (m，2 H)；2.18 (t，J=7.3Hz，2 H)；1.49 (m，4H)；1.23 (m，22 H)。
3. 侧链与结合树脂的受保护的肽主链的连接
当在赖氨酸侧链上存在酰化时，待酰化的赖氨酸的ε氨基被Mtt、Mmt、Dde、ivDde或Boc保护，视延长部分与接头的连接途径而定。Dde-或ivDde-脱保护如下实施：用2%肼/NMP(2×20 ml，每次10分钟)，接着NMP洗涤(4×20 ml)。Mtt-或Mmt-脱保护如下实施：用DCM中的2% TFA和2-3% TIS (5×20 ml，每次10分钟)，接着DCM (2×20 ml)、DCM中的10% MeOH和5% DIPEA (2×20 ml)和NMP (4×20 ml)洗涤，或通过用六氟异丙醇/DCM (75:25，5×20ml，每次10分钟)处理，接着如上洗涤。在一些情况下，Mtt基团通过自动化步骤在Liberty肽合成仪上被去掉。Mtt脱保护如下实施：用六氟异丙醇或六氟异丙醇/DCM (75:25)在室温下30分钟，接着用DCM (7 ml×5)洗涤，接着用5%哌啶(7ml×5)和NMP (7 ml×5)洗涤。可通过结合树脂的肽的酰化或在未保护的肽溶液中的酰化让延长部分和/或接头与肽连接。在延长部分和/或接头与受保护的肽基树脂连接的情况下，用SPPS和合适的受保护的结构单元，所述连接可为模块的。
方法：SC_P
如上所述去掉N-ε-赖氨酸保护基，用如上所述合适的受保护的结构单元，在Prelude肽合成仪上，通过一个或多个自动化步骤实施赖氨酸的化学修饰。如在SPPS_P中所述实施双偶联，每次偶联3小时。
方法：SC_L
如上所述去掉N-ε-赖氨酸保护基，用如上所述合适的受保护的结构单元，在Liberty肽合成仪上，通过一个或多个自动化步骤实施赖氨酸的化学修饰。如在SPPS_L中所述实施双偶联。
方法：SC_M_1
如上所述去掉N-ε-赖氨酸保护基，用上述合适的受保护的结构单元，通过一个或多个手动步骤实施赖氨酸的化学修饰。以500-μmol规模实施SC_M_1，用相对于树脂装载量4倍或6倍过量的Fmoc-氨基酸(在NMP中300 mM，具有300 mM HOAt，Oxyma Pure®)。在室温下，用20%哌啶/NMP实施Fmoc-脱保护5分钟，其中在将树脂排干后，用NMP洗涤，这次在室温下重复Fmoc-脱保护15分钟。用1:1:1氨基酸/Oxyma Pure®)/DIC在NMP中实施偶联。偶联时间通常为在室温下60分钟。将一些结构单元双偶联，意指在第一次偶联(例如60分钟)之后，将树脂排干并加入更多试剂(氨基酸、(HOAt或Oxyma Pure®)、DIC和可力丁)，让混合物再次反应(例如60分钟)。
方法：SC_M_2
以250 μmol或500-μmol规模实施Fmoc-L-磺基丙氨酸的偶联，用2倍至4倍过量的以上溶解于DMF中的酸，让溶液与溶解于NMP中的PyBoP混合5分钟。(在DMF中300 mM，在NMP中具有300 mM PyBOP)。将溶液加入到树脂中，接着加入DIPEA (酸/PyBOP/DIPEA (1:1:4)。将树脂振动2小时。双偶联。
方法：SC_M_3
以250 μmol或500-μmol规模实施16-磺基-十六烷酸的偶联，用3倍至4倍过量的溶解于沸腾DMF中的酸，接着缓慢冷却，直至50℃，加入溶解于DMF中的PyBoP(在DMF中40 mM，具有300 mM PyBOP)，随后将溶液加入到树脂中。缓慢加入DIPEA (酸/PyBOP/DIPEA (1:1:4)。将树脂振动2小时。双偶联或三偶联。
4. 裂解含有或不含连接的侧链的结合树脂的肽和纯化
方法：CP_M1
合成后用DCM洗涤树脂，如下从树脂裂解肽：通过用TFA/TIS/水(95/2.5/2.5或92.5/5/2.5)处理2-3小时，接着用二乙醚沉淀。让肽溶于合适的溶剂(例如30%含水乙酸，或2%含水NH4OH)中，通过标准RP-HPLC在C18，5µM柱上用乙腈/水/TFA纯化。通过联合UPLC、MALDI和LCMS方法来分析流分，合并合适的流分并冻干。
如果需要，用本领域已知的方法，可将肽反荷离子交换为钠。作为一个实例，将约2g肽溶解于250 ml乙腈/水(50/50)中，并载荷到制备型RP-HPLC系统上的Waters X-BridgeC8，5 µM，50×250 mm柱上。载荷后，以60 ml/分钟的流速用水洗涤柱8分钟，以60 ml/分钟的流速用0.01 N NaOH(pH 11)洗涤2×8分钟。肽的钠盐用水的等度流以60 ml/分钟洗脱10分钟，接着5%-85%乙腈的线性梯度洗脱30分钟。
如果需要，用本领域已知的方法，可将肽反荷离子交换为乙酸根。作为一个实例，将约0.5 g肽溶解于250 ml乙腈/水(50/50)中，并载荷到制备型RP-HPLC系统上的WatersX-Bridge C8，5 µM，50×250 mm柱上。载荷后，以60 ml/分钟的流速用水洗涤柱8分钟，以60ml/分钟的流速用0.01 N NaOH(pH 11)洗涤2×8分钟，接着以60 ml/分钟的流速用1%AcOH/水洗涤8分钟。肽的乙酸盐用5%-85%乙腈/水与0.1乙酸的线性梯度洗脱30分钟。
A2.检测和表征的通用方法
1.LC-MS方法
方法：LCMS01v01
在由Waters Acquity UPLC系统和来自Micromass的LCT Premier XE质谱仪组成的装置上实施LCMS01v01。洗脱液：A：0.1%蚁酸/水；B：0.1%蚁酸/乙腈。于RT通过将合适体积的样品 (优选2-10 µl)注入柱来实施分析，其用A和B的梯度洗脱。UPLC条件、检测仪设置和质谱仪设置为：柱：Waters Acquity UPLC BEH，C-18，1.7µm，2.1 mm×50 mm。梯度：4.0分钟(或者8.0分钟)期间以0.4ml/分钟线性5%-95%乙腈。检测：214 nm (从TUV (可调UV检测仪)类似输出)。MS电离方式：API-ES。扫描：100-2000 amu (或者500-2000 amu)，步长0.1 amu。
2. UPLC方法
方法：UPLC02v01
用装配双波段检测仪的Waters UPLC系统实施RP-分析。用ACQUITY UPLC BEH130，C18，130Å，1.7um，2.1 mm×150 mm柱于40℃采集214nm和254nm处的UV检测。将UPLC系统与含有以下物质的两个洗脱液池连接：A：99.95% H2O，0.05% TFA；B：99.95% CH3CN，0.05%TFA。使用以下线性梯度：经16分钟以流速0.40 ml/分钟的95% A，5% B到95% A，5% B。
3. MALDI-MS方法
方法：MALDI01v01
用基质辅助激光解吸和电离飞行时间质谱测定分子量，在Microflex或Autoflex(Bruker)上记录。使用α-氰基-4-羟基肉桂酸的基质。
B. 实施例化合物的制备
实施例1
N{ε-18}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(16-磺基十六烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基],N{ε-22}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(16-磺基十六烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基],N{ε-30}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(16-磺基十六烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8,Lys18,Lys22,Arg26,Lys30,Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem. 21：
Figure DEST_PATH_IMAGE048
肽为SEQ ID NO: 2。
合成方法：SPPS_P；SC_M_1；SC_M_3；CP_M1
LCMS01v01：Rt=2.5分钟，m/4=1557；m/5=1246；m/6=1039；m/7=890
UPLC02v01：Rt=9.3分钟
实施例2
N{ε-18}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2R)-3-磺基-2-(16-磺基十六烷酰基氨基)丙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基],N{ε-22}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2R)-3-磺基-2-(16-磺基十六烷酰基氨基)丙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基],N{ε-30}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2R)-3-磺基-2-(16-磺基十六烷酰基氨基)丙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8,Lys18,Lys22,Arg26,Lys30,Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem. 22：
Figure DEST_PATH_IMAGE050
肽为SEQ ID NO: 2。
合成方法：SPPS_L；SC_L；SC_M_1；SC_M_2；SC_M_3；CP_M1
LCMS01v01：Rt=2.8分钟；m/3=1959；m/4=1469；m/5=1175；m/6=980
UPLC02v01：Rt=8.9分钟
实施例3
N{ε-18}-[(2S)-2-氨基-6-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰基氨基)丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]己酰基],N{ε-26}-[(2S)-2-氨基-6-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰基氨基)丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]己酰基],N{ε-37}-[(2S)-2-氨基-6-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰基氨基)丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]己酰基]-[Aib8,Lys18,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem. 23：
Figure DEST_PATH_IMAGE052
肽为SEQ ID NO: 3。
合成方法：SPPS_P；SC_P；CP_M1
MALDI01v01：计算值m/z：6477；实测m/z：6475
UPLC02v01：Rt=9.30分钟
实施例4
N{ε-18}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2R)-3-磺基-2-[[4-[(16-磺基十六烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基],N{ε-22}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2R)-3-磺基-2-[[4-[(16-磺基十六烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基],N{ε-30}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2R)-3-磺基-2-[[4-[(16-磺基十六烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8,Lys18,Lys22,Arg26,Lys30,Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem. 24：
Figure DEST_PATH_IMAGE054
肽为SEQ ID NO: 2。
合成方法：SPPS_L；SC_L；SC_M_1；SC_M_2；SC_M_3；CP_M1
LCMS01v01：Rt =3.3分钟，m/4=1574；m/5=1259
UPLC02v01：Rt=9.3分钟
实施例5
N{ε-18}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基],N{ε-27}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基],N{ε-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8,Lys18,Glu22,Arg26,Lys27,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem. 25：
Figure DEST_PATH_IMAGE056
肽为SEQ ID NO: 4。
合成方法：SPPS_P；SC_L；CP_M1
LCMS01v01：Rt=2.9分钟，m/3=1920；m/4=1440；m/5=1152
UPLC02v01：Rt=11.4分钟
实施例6
N{ε-18}-[(2S)-2-氨基-6-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]己酰基],N{ε-27}-[(2S)-2-氨基-6-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]己酰基],N{ε-37}-[(2S)-2-氨基-6-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]己酰基]-[Aib8,Lys18,Glu22,Arg26,Lys27,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem. 26：
Figure DEST_PATH_IMAGE058
肽为SEQ ID NO: 4。
合成方法：SPPS_P；SC_L；CP_M1
LCMS01v01：Rt=2.7分钟，m/4=1536；m/5=1229；m/6=1024；m/7=878
UPLC02v01：Rt=9.3分钟
实施例7
N{ε-18}-[2-[2-[2-[[4-羧基-4-[[2-[2-[2-(17-羧基十七烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基],N{ε-27}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-(17-羧基十七烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基],N{ε-37}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-(17-羧基十七烷酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8,Lys18,Glu22,Arg26,Lys27,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem. 27：
Figure DEST_PATH_IMAGE060
肽为SEQ ID NO: 4。
合成方法：SPPS_P；SC_L；CP_M1
LCMS01v01：Rt=3.0分钟，m/3=1920；m/4=1440；m/5=1152
UPLC02v01：Rt=10.7分钟
实施例8
N{ε-18}-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰基氨基)丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基],N{ε-26}-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰基氨基)丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基],N{ε-37}-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰基氨基)丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]-[Aib8,Lys18,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem. 28：
Figure DEST_PATH_IMAGE062
肽为SEQ ID NO: 3。
合成方法：SPPS_P；SC_P；CP_M1
MALDI01v01：计算值m/z：6354；实测m/z：6350
UPLC02v01：Rt=10.5分钟
实施例9
N{ε-18}-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰基氨基)丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基],N{ε-27}-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰基氨基)丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基],N{ε-37}-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰基氨基)丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]-[Aib8,Lys18,Arg26,Lys27,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem. 29：
Figure DEST_PATH_IMAGE064
肽为SEQ ID NO: 5.
合成方法：SPPS_P；SC_P；CP_M1
MALDI01v01：计算值m/z：6381；实测m/z：6381
UPLC02v01：Rt=10.1分钟
实施例10
N{ε-27}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基],N{ε-30}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基],N{ε-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Lys30,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem. 30：
Figure DEST_PATH_IMAGE066
肽为SEQ ID NO: 6.
合成方法：SPPS_P；SC_L；CP_M1
LCMS01v01：Rt=2.6分钟，m/3=1925；m/4=1444；m/5=1155；m/6=963
UPLC02v01：Rt=10.6分钟
实施例11
N{ε-26}-[(2S)-2-氨基-6-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]己酰基],N{ε-30}-[(2S)-2-氨基-6-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]己酰基],N{ε-37}-[(2S)-2-氨基-6-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]己酰基]-[Aib8,Glu22,Lys30,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem. 31：
Figure DEST_PATH_IMAGE068
肽为SEQ ID NO: 7。
合成方法：SPPS_L；SC_L；CP_M1
LCMS01v01：Rt =2.5分钟，m/4=1533；m/5=1227；m/6=1022 m/7=877
UPLC02v01：Rt =9.8分钟
实施例12
N{ε-26}-[(2S)-2-氨基-6-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2R)-3-磺基-2-(16-磺基十六烷酰基氨基)丙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]己酰基],N{ε-30}-[(2S)-2-氨基-6-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2R)-3-磺基-2-(16-磺基十六烷酰基氨基)丙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]己酰基],N{ε-37}-[(2S)-2-氨基-6-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2R)-3-磺基-2-(16-磺基十六烷酰基氨基)丙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]己酰基]-[Aib8,Glu22,Lys30,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem. 32：
Figure DEST_PATH_IMAGE070
肽为SEQ ID NO: 7。
合成方法：SPPS_P；SC_L；SC_M_2；SC_M_3；CP_M1
LCMS01v01：Rt=3.0分钟，m/4=1566；m/5=1253；m/6=1045；m/7=896
UPLC02v01：Rt=8.4分钟
实施例13
N{ε-18}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-2-氨基-6-(16-磺基十六烷酰基氨基)己酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基],N{ε-22}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-2-氨基-6-(16-磺基十六烷酰基氨基)己酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基],N{ε-30}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-2-氨基-6-(16-磺基十六烷酰基氨基)己酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8,Lys18,Lys22,Arg26,Lys30,Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem. 33：
Figure DEST_PATH_IMAGE072
肽为SEQ ID NO: 2。
合成方法：SPPS_L；SC_L；SC_M_3；CP_M1
LCMS01v01：Rt=2.3分钟，m/3=1936；m/4=1452；m/5=1162；m/6=969；m/7=830；m/8=727
UPLC02v01：Rt=8.5分钟
实施例14
N{ε-18}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-2-氨基-6-[[(2S)-2-氨基-6-(16-磺基十六烷酰基氨基)己酰基]氨基]己酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基],N{ε-22}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-2-氨基-6-[[(2S)-2-氨基-6-(16-磺基十六烷酰基氨基)己酰基]氨基]己酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基],N{ε-30}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-2-氨基-6-[[(2S)-2-氨基-6-(16-磺基十六烷酰基氨基)己酰基]氨基]己酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8,Lys18,Lys22,Arg26,Lys30,Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem. 34：
Figure DEST_PATH_IMAGE074
肽为SEQ ID NO: 2。
合成方法：SPPS_L；SC_L；SC_M_3；CP_M1
LCMS01v01：Rt=2.3分钟，m/4=1548；m/5=1239；m/6=1033；m/7=885；m/8=775
UPLC02v01：Rt=7.7分钟
实施例15
N{ε-18}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-2-氨基-6-[[(2S)-2-氨基-6-(19-羧基十九烷酰基氨基)己酰基]氨基]己酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基],N{ε-22}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-2-氨基-6-[[(2S)-2-氨基-6-(19-羧基十九烷酰基氨基)己酰基]氨基]己酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基],N{ε-30}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-2-氨基-6-[[(2S)-2-氨基-6-(19-羧基十九烷酰基氨基)己酰基]氨基]己酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8,Lys18,Lys22,Arg26,Lys30,Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem. 35：
Figure DEST_PATH_IMAGE076
肽为SEQ ID NO: 2。
合成方法：SPPS_P；SC_L；CP_M1
LCMS01：Rt=2.27分钟；m/4=1879；m/5=1503
UPLC02v01：Rt=9.41分钟
实施例16
N{ε-18}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-2-氨基-6-[[(2S)-2-氨基-6-(17-羧基十七烷酰基氨基)己酰基]氨基]己酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基],N{ε-22}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-2-氨基-6-[[(2S)-2-氨基-6-(17-羧基十七烷酰基氨基)己酰基]氨基]己酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基],N{ε-30}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-2-氨基-6-[[(2S)-2-氨基-6-(17-羧基十七烷酰基氨基)己酰基]氨基]己酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8,Lys18,Lys22,Arg26,Lys30,Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem. 36：
Figure DEST_PATH_IMAGE078
肽为SEQ ID NO: 2。
合成方法：SPPS_P；SC_L；CP_M1
LCMS01：Rt=2.08分钟；m/4=1859；m/5=1487
UPLC02v01：Rt=8.50分钟
实施例17
N{ε-18}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-2-氨基-6-[[(2S)-2-氨基-6-[[(2S)-2-氨基-6-(17-羧基十七烷酰基氨基)己酰基]氨基]己酰基]氨基]己酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基],N{ε-22}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-2-氨基-6-[[(2S)-2-氨基-6-[[(2S)-2-氨基-6-(17-羧基十七烷酰基氨基)己酰基]氨基]己酰基]氨基]己酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基],N{ε-30}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-2-氨基-6-[[(2S)-2-氨基-6-[[(2S)-2-氨基-6-(17-羧基十七烷酰基氨基)己酰基]氨基]己酰基]氨基]己酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8,Lys18,Lys22,Arg26,Lys30,Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem. 37：
Figure DEST_PATH_IMAGE080
肽为SEQ ID NO: 2。
合成方法：SPPS_P；SC_L；CP_M1
LCMS01：Rt=1.92分钟；m/4=1955；m/5=1564
UPLC02v01：Rt=8.08分钟
实施例18
Chem. 38：
N{ε-18}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-2-氨基-6-[[(2S)-2-氨基-6-[4-(16-磺基十六烷酰基氨基)丁酰基氨基]己酰基]氨基]己酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基],N{ε-22}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-2-氨基-6-[[(2S)-2-氨基-6-[4-(16-磺基十六烷酰基氨基)丁酰基氨基]己酰基]氨基]己酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基],N{ε-30}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-2-氨基-6-[[(2S)-2-氨基-6-[4-(16-磺基十六烷酰基氨基)丁酰基氨基]己酰基]氨基]己酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8,Lys18,Lys22,Arg26,Lys30,Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Figure DEST_PATH_IMAGE082
肽为SEQ ID NO: 2。
合成方法：SPPS_L；SC_L；SC_M_3；CP_M1
LCMS01：Rt=1.88分钟；m/4=1830；m/5=1464
UPLC02v01：Rt=8.4分钟
实施例19
N{ε-18}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-2-氨基-6-[[(2S)-2-氨基-6-[6-(16-磺基十六烷酰基氨基)己酰基氨基]己酰基]氨基]己酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基],N{ε-22}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-2-氨基-6-[[(2S)-2-氨基-6-[6-(16-磺基十六烷酰基氨基)己酰基氨基]己酰基]氨基]己酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基],N{ε-30}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-2-氨基-6-[[(2S)-2-氨基-6-[6-(16-磺基十六烷酰基氨基)己酰基氨基]己酰基]氨基]己酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8,Lys18,Lys22,Arg26,Lys30,Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem. 39：
Figure DEST_PATH_IMAGE084
肽为SEQ ID NO: 2。
合成方法：SPPS_L；SC_L；SC_M_3；CP_M1
LCMS01：Rt=1.94分钟；m/4=1851；m/5=1481
UPLC02v01：Rt=8.6分钟
实施例20
N{ε-18}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-2-氨基-6-[[(2S)-2-氨基-6-[6-(16-磺基十六烷酰基氨基)己酰基氨基]己酰基]氨基]己酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基],N{ε-22}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-2-氨基-6-[[(2S)-2-氨基-6-[6-(16-磺基十六烷酰基氨基)己酰基氨基]己酰基]氨基]己酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基],N{ε-30}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-2-氨基-6-[[(2S)-2-氨基-6-[6-(16-磺基十六烷酰基氨基)己酰基氨基]己酰基]氨基]己酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8,Lys18,Lys22,Arg26,Lys30,Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem. 40：
Figure DEST_PATH_IMAGE086
肽为SEQ ID NO: 2。
合成方法：SPPS_L；SC_L；SC_M_3；CP_M1
LCMS01：Rt=1.93分钟；m/4=1960；m/5=1568
UPLC02v01：Rt=8.5分钟
实施例21
N{ε-18}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-2-氨基-6-[[(2S)-2-氨基-6-[4-(16-磺基十六烷酰基氨基)丁酰基氨基]己酰基]氨基]己酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基],N{ε-22}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-2-氨基-6-[[(2S)-2-氨基-6-[4-(16-磺基十六烷酰基氨基)丁酰基氨基]己酰基]氨基]己酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基],N{ε-30}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-2-氨基-6-[[(2S)-2-氨基-6-[4-(16-磺基十六烷酰基氨基)丁酰基氨基]己酰基]氨基]己酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8,Lys18,Lys22,Arg26,Lys30,Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem. 41：
Figure DEST_PATH_IMAGE088
肽为SEQ ID NO: 2。
合成方法：SPPS_L；SC_L；SC_M_3；CP_M1
LCMS01：Rt=1.89分钟；m/4=1939；m/5=1552
UPLC02v01：Rt=8.3分钟
药理学方法
实施例22：体外效能
本实施例的目的是测试GLP-1衍生物的体外活性或效能。体外效能在全细胞测定中为人GLP-1受体激活的度量。
如下所述测定实施例1-21的GLP-1衍生物的效能。包括索马鲁肽用于比较。
原理
通过在报道基因测定中测量人GLP-1受体的反应，测定体外效能。在表达人GLP-1受体并且含有萤火虫荧光素酶(CRE荧光素酶)的基因和与启动子偶联的cAMP反应元件(CRE)的DNA的稳定转染的BHK细胞系中实施测定。当人GLP-1受体被激活时，其导致产生cAMP，这进而导致表达荧光素酶蛋白质。当测定孵育完成时，加入荧光素酶底物(荧光素)，该酶将荧光素转化为氧化荧光素，以产生生物发光。测量发光作为测定的读数。
细胞培养和制备
用于该测定的细胞(克隆FCW467-12A/KZ10-1)为BHK细胞，其具有BHKTS13作为母体细胞系。细胞衍生自表达人GLP-1受体的克隆(FCW467-12A)，并且通过用CRE荧光素酶进一步转染而建立，以得到当前的克隆。
将细胞在细胞培养培养基中以5% CO2培养。将它们等分，并且储存在液氮中。在每一次测定前，取出等分试样，在PBS中洗涤两次，随后以期望的浓度悬浮于测定特异性缓冲液中。对于96-孔板，制备悬浮液，以得到5×103个细胞/孔的最终浓度。
材料
以下化学品用于测定：Pluronic F-68 (10%) (Gibco 2404)，人血清白蛋白(HSA)(Sigma A9511)，卵白蛋白(Sigma A5503)，DMEM w/o酚红(Gibco 11880-028)，1 M Hepes(Gibco 15630)，Glutamax 100x (Gibco 35050)和steadylite plus (PerkinElmer6016757)。
缓冲液
细胞培养培养基由具有10% FBS (胎牛血清；Invitrogen 16140-071)、1 mg/mlG418 (Invitrogen 15140-122)、240 nM MTX (氨甲蝶呤；Sigma M9929)和1% pen/strep(青霉素/链霉素；Invitrogen 15140-122)的DMEM培养基组成。
测定培养基由DMEM w/o酚红、10mM Hepes和1x Glutamax组成。测定缓冲液由2%卵白蛋白和0.2% Pluronic F-68在测定培养基中组成。
程序
1) 将细胞储液在37℃水浴中融化。
2) 将细胞在PBS中洗涤3次。
3) 计数细胞，并且调节至在测定培养基中5×103个细胞/50 µl (1×105个细胞/ml)。将50 µl细胞的等分试样转移至测定板的每一个孔中。
4) 在测定缓冲液中将测试化合物和参比化合物的储液稀释至0.2 µM的浓度。将化合物稀释10倍，以得到以下浓度：2×10-7 M，2×10-8 M；2×10-9 M，2×10-10 M，2×10-11M，2×10-12 M，2×10-13 M和2×10-14 M。
5) 将50 µl化合物的等分试样或空白从稀释板转移至测定板。在以下最终浓度下测试化合物：1×10-7 M，1×10-8 M；1×10-9 M，1×10-10 M，1×10-11 M，1×10-12 M，1×10-13M和1×10-14 M。
6) 将测定板在37℃下在5% CO2孵育器中孵育3小时。
7) 将测定板从孵育器取出，让其在室温下保持15分钟。
8) 将100 µl steadylite plus试剂的等分试样加入到测定板的每一个孔中(试剂对光敏感)。
9) 每一个测定板覆盖有铝箔，以保护其免于光，并且在室温下振动30分钟。
10) 在Packard TopCount NXT仪器中读取每一个测定板。
计算和结果
将得自TopCount仪器的数据转移至GraphPad Prism软件。该软件实施非线性回归(log(激动剂)相对反应)。通过软件计算EC50值，并且以pM报道，如在以下表1中所示的。
对于每一个样品，最少测量两个重复。报道的值为所述重复的平均值。
表1：体外效能
Figure DEST_PATH_IMAGE090
所有化合物具有证实它们为GLP-1受体激动剂的效能数据。
实施例23：GLP-1受体结合
本实施例的目的是测试GLP-1衍生物的体外受体结合。受体结合为衍生物对人GLP-1受体亲和力的度量。
原理
在竞争结合测定中测量实施例1-21的GLP-1衍生物与人GLP-1受体的受体结合。在这种类型的测定中，标记的配体(在此情况下，125I-GLP-1)与受体结合。将一系列浓度的每一种衍生物加入到含有人GLP-1受体的分离的膜中，监测标记的配体的取代。受体结合作为一半标记的配体从受体取代时的浓度，IC50值报道。包括索马鲁肽作为对比化合物。为了测试衍生物与白蛋白的结合，在低浓度的血清白蛋白(最大0.001%最终测定浓度)以及在显著较高浓度的血清白蛋白(2.0%最终测定浓度)存在下中实施测定。在血清白蛋白存在下提高IC50值指示与血清白蛋白的亲和力，并且代表预测在动物模型中测试物质延长的药代动力学概况的方法。
材料
以下化学品用于测定：人血清白蛋白(HSA) (Sigma A1653)，DMEM w/o酚红(Gibco11880-028)，Pen/strep (Invitrogen 15140-122)，G418 (Invitrogen 10131-027)，1MHepes (Gibco 15630)，EDTA (Invitrogen 15575-038)，PBS (Invitrogen 14190-094)，胎牛血清(Invitrogen 16140-071)，EGTA，MgCl2 (Merck 1.05832.1000)，吐温20 (Amresco0850C335)，SPA颗粒(麦芽凝集素(WGA) SPA珠，Perkin Elmer RPNQ0001)，[125I]-GLP-1]-(7-36)NH2 (室内方法生产)，OptiPlateTM-96 (Packard 6005290)。
缓冲液1由20 mM Na-HEPES加上10 mM EDTA组成，并且pH调节至7.4。缓冲液2由20mM Na-HEPES加上0.1 mM EDTA组成，并且pH调节至7.4。测定缓冲液由补充5 mM EGTA的50mM HEPES、5 mM MgCl2、0.005%吐温20组成，并且pH调节至7.4。8%白蛋白储液由以8% (w/v)在测定缓冲液中溶解的HSA组成。0.02%白蛋白储液由以0.02% (w/v)在测定缓冲液中溶解的HSA组成。
细胞培养和膜制备
用于该测定的细胞(克隆FCW467-12A)为BHK细胞，其具有BHKTS13作为母体细胞系。该细胞表达人GLP-1受体。
让细胞在DMEM、10%胎牛血清、1% Pen/Strep (青霉素/链霉素)和1.0 mg/ml的选择标记物G418中于5% CO2生长。
为了制备膜制备物，让细胞生长至约80%汇合。将细胞在磷酸盐-缓冲的盐水中洗涤两次，收获。用简短离心使细胞成粒，将细胞丸粒保持在冰上。在适量的缓冲液1 (例如，10 ml)中，使用ULTRA-THURRAX™分散仪器使细胞丸粒均质化20-30秒。使均浆离心15分钟。将丸粒重悬(经均质化的)于10 ml 缓冲液2中，离心。将该步骤再重复一次。将所得到的丸粒重悬于缓冲液2中，测定蛋白质浓度。将膜等分，储存于-80℃下。
程序
1. 对于受体结合测定，在低HSA (0.005%)存在下，将50 µl测定缓冲液加入到测定板的每一个孔中。使用步骤3继续测定。
2. 对于受体结合测定，在高HSA (2%)存在下，将50 µl 8%白蛋白储液加入到测定板的每一个孔中。使用步骤3继续测定。
3. 将测试化合物系列稀释，以得到以下浓度：8×10-7 M，8×10-8 M，8×10-9 M，8×10-10 M，8×10-11 M，8×10-12 M和8×10-13 M。将25µl加入到测定板中的适当的孔中。
4. 将细胞膜等分试样融化，稀释至它们的工作浓度。将50µl加入到测定板中的每一个孔中。
5. 将WGA SPA珠以20 mg/ml悬浮于测定缓冲液中。在临加入到测定板之前，在测定缓冲液中，将悬浮液稀释至10 mg/ml。将50µl加入到测定板中的每一个孔中。
6. 通过将25 µl 480 pM [125I]-GLP-1]-(7-36)NH2溶液加入到测定板的每一个孔中，开始孵育。保留25 µl等分试样用于测量每个孔的总计数。
7. 将测定板在30℃下孵育2小时。
8. 将测定板离心10分钟。
9. 在Packard TopCount NXT仪器中读取测定板。
计算
将得自TopCount仪器的数据转移至GraphPad Prism软件。该软件对重复的值取平均并且实施非线性回归。通过该软件计算IC50值，并且以nM报道。
结果
得到以下结果：
表2：GLP-1受体结合
Figure DEST_PATH_IMAGE092
在不存在白蛋白下，所有化合物显示与GLP-1受体非常良好地结合。
实施例24：在小型猪中的药代动力学研究
本研究的目的是测定将GLP-1衍生物静脉内给予小型猪后的体内延长，即其在身体中的时间从而它们的作用时间的延长。这在药代动力学(PK)研究中进行，其中测定目的衍生物的终末半衰期。终末半衰期意指某一血浆浓度在末端消除阶段中减半所花的时间。
实施例1、2、3、4、8、10、12和14的每一种衍生物以2 nmol/kg给予，而实施例6和17的衍生物以5 nmol/kg给予。实施例2的衍生物第二次测试以100 nmol/kg给予。包括索马鲁肽用于比较(1.5 nmol/kg)。
本研究使用得自Ellegaard Göttingen Minipigs A/S(Dalmose，Denmark)的雄性Göttingen小型猪，大约7-14个月龄，重大约16-35 kg。单独(具有长期的导管的猪)或在小组中饲养小型猪，用SDS小型猪饮食(Special Diets Services，Essex，UK)每天一次或两次限制性地喂养。
在适应至少2周后，在每只动物的尾侧腔静脉或颅侧腔静脉中植入两根长期中心静脉导管。手术后让动物恢复1周，然后用于重复药代动力学研究，在连续GLP-1衍生物给药之间具有合适的洗除（wash-out）期。
让实施例1、2、3、4、6、8、10和12的GLP-1衍生物溶于50 mM磷酸钠、145 mM氯化钠、0.05%吐温80(pH 7.4)中至通常20-60 nmol/ml的浓度。实施例14的衍生物在2 mM乙酸钠、250 mM甘油、0.025 %吐温20(pH 4)中配制。实施例17的衍生物在2 mM乙酸钠、250 mM甘油、0.025 %聚山梨酯20(pH 4)中配制。通过一个导管或通过venflon给予化合物的静脉内注射物(其对应于例如0.050-0.125 ml/kg的体积)，在预定时间点取血液样品，最多到给药后25天(优选通过另一导管或通过静脉穿刺)。将血样（例如0.8ml）采集到EDTA缓冲液(8mM)中，然后在4℃以1942G离心10分钟。
将血浆用移液器吸取到干冰上的Micronic管中，保持在-20℃直到用LOCI来分析各个GLP-1化合物的血浆浓度。在Phoenix v. 6.2 (Pharsight Inc.，Mountain View，CA，USA)中通过非房室药代动力学方法分析单个血浆浓度-时间分布型，或用于PK分析的其它相关软件，确定得到的终末半衰期(调和平均值)。实施例2的衍生物的终末半衰期为具有不同剂量的两个测定的算术平均值，如以上说明的。
结果
得到以下结果：
表3：在小型猪中的药代动力学研究(i.v.)
Figure DEST_PATH_IMAGE094
本发明的测试衍生物具有非常长的终末半衰期(约为索马鲁肽的两倍或更长)。
实施例25：在db/db小鼠中的药效学研究
本研究的目的是验证GLP-1衍生物在糖尿病背景中对血糖(BG)和体重(BW)的急性效应。
在肥胖的糖尿病小鼠模型(db/db小鼠)中，在单剂量研究中测试实施例1、2、10、14、15和17-20的GLP-1衍生物，如在以下描述的。以100 nmol/kg (实施例1、2、10和14)或10nmol/kg (实施例15和17-20)的剂量测试衍生物。
对于每种待测试的化合物，登记大约10周龄的从出生开始用饮食NIH31 (NIH 31M啮齿动物饮食，可自Taconic Farms，Inc.，US市购，参见www.taconic.com)喂养的6只db/db小鼠(来自Taconic，Denmark)用于该研究。让小鼠自由获得标准食物(例如Altromin 1324，Brogaarden，Gentofte，Denmark)和自来水，并保持在24℃。在适应1-2周后，连续两天(即在上午9点)两次估测基础血糖。基于匹配的血糖水平和体重将小鼠分配到处理组。小鼠用于实验，持续时间为120小时，并且重复使用最多2次。在最后一次实验后，对小鼠实施安乐死。
如下将动物分组以接受处理：溶媒，皮下，或GLP-1衍生物，10或100 nmol/kg，皮下，其中溶媒为50mM磷酸钠、70 mM氯化钠、0.05%聚山梨酯80(pH 7.4) (实施例1、2和10)；或2 mM乙酸钠；250 mM甘油；0.025 %聚山梨酯20(pH 4) (实施例14、15和17-20)。
让GLP-1衍生物溶于溶媒中至1.7或17 nmol/ml的给药浓度。在开始实验时，以6ml/kg (即每50 g小鼠300 µl)的剂量体积对动物皮下给药一次。
在给药当天，在-½h (上午8.30)时估测血糖，之后对小鼠称重。在大约上午9点(0时)给予GLP-1衍生物。在给药当天，在给药后1、2、4和8小时(上午10、11点，下午1和5点)时估测血糖。
在以后的日子里，在24小时、48小时、72小时和96小时估测血糖。在每一天血糖取样后都对小鼠称重。
在数字体重计上单独为小鼠称重。
自意识清醒的小鼠的尾尖毛细血管获得用于测量血糖的样品。将10 µl血液采集到肝素化的毛细管中，并转移到500 µl葡萄糖缓冲液(EKF系统溶液，Eppendorf，德国)中。用葡萄糖氧化酶方法(葡萄糖分析仪Biosen 5040，EKF Diagnostic，GmbH，Barleben，德国)测量葡萄糖浓度。让样品在室温保持最多1小时直到分析。若必须延迟分析，则让样品保持在4℃最多24小时。
数据作为在48小时时间点测量的血糖或体重变化百分数呈现。例如，对于每一个个体，如下计算在48小时的血糖水平的变化百分数：[[(在48小时的血糖水平)-(基础血糖水平)]/(基础血糖水平)]×100%，其中基础血糖水平指在给予任何处理之前的水平，对于体重变化，情况类似。负值指%降低。
得到以下结果(对应于相应的处理的所有个体测定的平均值)：
表4：在db/db小鼠中对血糖和体重的效应
Figure DEST_PATH_IMAGE096
在给定的剂量下，所有测试的衍生物在48小时后通过降低血糖以及体重显示体内效应。仅实施例15的化合物明显例外，其在24小时后显示功效(血糖改变-9.8%)，但是在48小时后引起血糖稍微提高。
实施例26：在LYD猪中的药效学研究
本实验的目的是研究GLP-1衍生物对猪食物摄取的影响。这在如下所述的药效学(PD)研究中进行，其中在给予单剂量GLP-1衍生物后的1-4天测量食物摄取，与溶媒-处理对照组比较。
使用大约3个月龄的重大约30-35 kg的雌性Landrace Yorkshire Duroc (LYD)猪(每组n=3-4)。动物在适应动物设备期间在小组中饲养大约1周。在实验期间，在给药前至少2天和用于测量个体食物摄取的整个实验期间将动物安置在单独的围栏中。在适应期间和实验期间二者的所有时间都用猪饲料(Svinefoder，Danish Top，或HRC Sow和WeanerDiet)随意喂养动物。通过每15分钟记录饲料重量在线监测食物摄取，或人工进行。在剂量给予在内后从第-2天到第6天(120小时)，对于每只动物每天(24小时期间)记录食物重量。
将GLP-1衍生物以期望的浓度(例如对应于10、15或30 nmol/kg剂量的12、40、120、400或1200 nmol/ml)首先溶于磷酸盐缓冲液(50 mM磷酸盐、0.05%吐温80(pH 8)；或50 mM磷酸盐、145 mM氯化钠、0.05 %吐温80(pH 7.4))中。将磷酸盐缓冲液用作溶媒。在第1天上午将单个皮下剂量的GLP-1衍生物或溶媒(通常剂量体积0.025 ml/kg)给予动物，给药后测量食物摄取达1-4天。在每次研究的最后一天(给药后1-4天)自颈静脉/前腔静脉采集用于测量GLP-1衍生物的血浆暴露的血样。动物重复用于三个实验。用LOCI分析GLP-1衍生物的血浆含量。
将食物摄取计算为在24小时间隔(0-24小时、24-48小时、48-72小时和72-96小时)中平均24小时食物摄取，并且可例如作为在相同的时间间隔中溶媒组的食物摄取的百分比表示。
用双向-ANOVA重复测量，接着用Bonferroni事后检验，对溶媒与GLP-1衍生物组在24小时间隔内的食物摄取进行统计学比较。
尽管本文已经阐明并描述了本发明的某些特征，但本领域普通技术人员现在会想到很多修改、取代、改变及等同物。因此，应该理解，所附权利要求书意欲涵盖落入本发明真实精神内的所有这些修改和改变。
Figure IDA0000924215560000011
Figure IDA0000924215560000021
Figure IDA0000924215560000031

Claims (225)

1.GLP-1肽的衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述GLP-1肽具有式I：
式I：
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37，
其中Xaa7为L-组氨酸；Xaa8为Aib；Xaa12为Phe；Xaa16为Val；Xaa18为Ser或Lys；Xaa19为Tyr；Xaa20为Leu；Xaa22为Gly、Lys或Glu；Xaa23为Gln；Xaa25为Ala；Xaa26为Arg或Lys；Xaa27为Glu或Lys；Xaa30为Ala或Lys；Xaa31为Trp；Xaa33为Val，Xaa34为Arg；Xaa35为Gly；Xaa36为Arg；和Xaa37为Gly或Lys；
其中所述GLP-1肽包含在对应于(GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)的位置(18，22，30)，(18，26，37)，(18，27，37)，(26，30，37)或(27，30，37)的位置的第一、第二和第三K残基，并且与GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)比较，具有最多7个氨基酸改变；其中所述第一、第二和第三K残基分别指定为K1、K2和K3，所述第一K残基在对应于GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)的位置p1的位置，第二K残基在对应于GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)的位置p2的位置，和第三K残基在对应于GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)的位置p3的位置；
所述衍生物包含
选自式Chem.1、Chem.1a和Chem.2的第一、第二和第三延长部分：
Chem.1：HOOC-(CH2)16-CO-*，
Chem.1a：HOOC-(CH2)18-CO-*，和
Chem.2：HO3S-(CH2)15-CO-*；和
其中所述第一、第二和第三延长部分相同，并且所述第一、第二和第三延长部分分别指定为Pr1、Pr2和Pr3；
第一、第二和第三接头，每一个接头包含*-CO基团和*-NH基团，其中所述第一、第二和第三接头相同，并且所述第一、第二和第三接头分别指定为Ln1、Ln2和Ln3；
其中每一个延长部分在其*-CO端与相应的接头的*-NH端连接，并且每一个接头在其*-CO端与GLP-1肽的相应的K残基的ε氨基连接；和
其中所述接头包含至少一个选自式Chem.3、Chem.4、Chem.5、Chem.6、Chem.7、Chem.8和Chem.9的接头元件：
Chem.3：
Figure FDA0002316507070000021
Chem.4：
Figure FDA0002316507070000022
其中k为在1-5范围内的整数，和n为在1-5范围内的整数；
Chem.5：
Figure FDA0002316507070000023
Chem.6：*-NH-(CH2)q-CH[(CH2)w-NH2]-CO-*，
其中q为在0-5范围内的整数，和w为在0-5范围内的整数，前提条件是，当w为0时，q为在1-5范围内的整数，和当q为0时，w为在1-5范围内的整数；
Chem.7：
Figure FDA0002316507070000024
Chem.8：
Figure FDA0002316507070000031
和
Chem.9：
*-NH-(CH2)s-CH2-CO-*，
其中s为在2-4范围内的整数。
2.权利要求1的衍生物，其中所述第一、第二和第三K残基(K1，K2，K3)分别在对应于GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)的位置(18，22，30)的位置(p1，p2，p3)。
3.权利要求1的衍生物，其中所述第一、第二和第三K残基(K1，K2，K3)分别在对应于GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)的位置(18，26，37)的位置(p1，p2，p3)。
4.权利要求1的衍生物，其中所述第一、第二和第三K残基(K1，K2，K3)分别在对应于GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)的位置(18，27，37)的位置(p1，p2，p3)。
5.权利要求1的衍生物，其中所述第一、第二和第三K残基(K1，K2，K3)分别在对应于GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)的位置(26，30，37)的位置(p1，p2，p3)。
6.权利要求1的衍生物，其中所述第一、第二和第三K残基(K1，K2，K3)分别在对应于GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)的位置(27，30，37)的位置(p1，p2，p3)。
7.权利要求1的衍生物，其中所述第一、第二和第三延长部分中的每一个(分别为Pr1、Pr2和Pr3)具有式Chem.1。
8.权利要求1的衍生物，其中所述第一、第二和第三延长部分中的每一个(分别为Pr1、Pr2和Pr3)具有式Chem.1a。
9.权利要求1的衍生物，其中所述第一、第二和第三延长部分中的每一个(分别为Pr1、Pr2和Pr3)具有式Chem.2。
10.权利要求1的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含式Chem.3的元件_1：
Chem.3：
Figure FDA0002316507070000041
11.权利要求10中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)掺入一个式Chem.3的元件_1。
12.权利要求10的衍生物，其中元件_1为L-gGlu残基。
13.权利要求1的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含式Chem.4的元件_2：
Chem.4：
Figure FDA0002316507070000042
其中k为在1-5范围内的整数，和n为在1-5范围内的整数。
14.权利要求13的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含至少一个式Chem.4的元件_2。
15.权利要求13的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含至少两个式Chem.4的元件_2。
16.权利要求13的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含至少四个式Chem.4的元件_2。
17.权利要求13的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含至少五个式Chem.4的元件_2。
18.权利要求13的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含两个式Chem.4的元件_2。
19.权利要求13的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个掺入两个式Chem.4的元件_2。
20.权利要求13的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含四个式Chem.4的元件_2。
21.权利要求8-11中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个掺入四个式Chem.4的元件_2。
22.权利要求8-10中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含五个式Chem.4的元件_2。
23.权利要求8-11中任一项的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个掺入五个式Chem.4的元件_2。
24.权利要求1的衍生物，其中k＝1并且n＝1。
25.权利要求1的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含式Chem.5的元件_3：
Chem.5：
Figure FDA0002316507070000051
26.权利要求25的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)掺入一个式Chem.5的元件_3。
27.权利要求1的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含式Chem.6的元件_4：
Chem.6：*-NH-(CH2)q-CH[(CH2)w-NH2]-CO-*，
其中q为在0-5范围内的整数，和w为在0-5范围内的整数，前提条件是，当w为0时，q为在1-5范围内的整数，和当q为0时，w为在1-5范围内的整数。
28.权利要求27的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含至少一个式Chem.6的元件_4。
29.权利要求27的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含至少两个式Chem.6的元件_4。
30.权利要求27的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含两个式Chem.6的元件_4。
31.权利要求27的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)掺入两个式Chem.6的元件_4。
32.权利要求27的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含三个式Chem.6的元件_4。
33.权利要求27的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)掺入三个式Chem.6的元件_4。
34.权利要求1的衍生物，其中q为4并且w为0。
35.权利要求1的衍生物，其中w为4并且q为0。
36.权利要求27的衍生物，其中元件_4为L-ε-Lys残基。
37.权利要求1的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含式Chem.7的元件_5：
Chem.7：
Figure FDA0002316507070000061
38.权利要求37的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含至少一个式Chem.7的元件_5。
39.权利要求37的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含至少五个式Chem.7的元件_5。
40.权利要求37的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含五个式Chem.7的元件_5。
41.权利要求37的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含六个式Chem.7的元件_5。
42.权利要求37的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)掺入五个式Chem.7的元件_5。
43.权利要求37的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)掺入六个式Chem.7的元件_5。
44.权利要求37的衍生物，其中元件_5为L-Ser残基。
45.权利要求1的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含式Chem.8的元件_6：
Chem.8：
Figure FDA0002316507070000071
46.权利要求45的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)掺入一个式Chem.8的元件_6。
47.权利要求45的衍生物，其中元件_6为L-半胱磺酸。
48.权利要求1的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)包含式Chem.9的元件_7：
Chem.9：
*-NH-(CH2)s-CH2-CO-*，
其中s为在2-4范围内的整数。
49.权利要求48的衍生物，其中在Chem.9中，*-(CH2)s-*代表直链或支链亚烷基。
50.权利要求48的衍生物，其中在Chem.9中，*-(CH2)s-*代表直链亚烷基。
51.权利要求48的衍生物，其中s为2。
52.权利要求48的衍生物，其中s为4。
53.权利要求1的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由一个式Chem.5的元件_3、一个式Chem.3的元件_1和两个式Chem.4的元件_2组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接，其中式Chem.4中的k＝1并且n＝1。
54.权利要求1的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由一个式Chem.8的元件_6和两个式Chem.4的元件_2组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接，其中式Chem.4中的k＝1并且n＝1。
55.权利要求1的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由一个式Chem.3的元件_1、五个式Chem.7的元件_5和一个式Chem.6的元件_4组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接，其中式Chem.6中的q＝4并且w＝0，或者w＝4并且q＝0。
56.权利要求1的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由一个式Chem.5的元件_3、一个式Chem.8的元件_6和两个式Chem.4的元件_2组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接，其中式Chem.4中的k＝1并且n＝1。
57.权利要求1的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由一个式Chem.3的元件_1和两个式Chem.4的元件_2组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接，其中式Chem.4中的k＝1并且n＝1。
58.权利要求1的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由一个式Chem.3的元件_1、两个式Chem.4的元件_2、和一个式Chem.6的元件_4组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接，其中式Chem.4中的k＝1并且n＝1，式Chem.6中的q＝4并且w＝0，或者w＝4并且q＝0。
59.权利要求1的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由一个式Chem.4的元件_2、一个式Chem.3的元件_1和一个式Chem.4的元件_2组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接，其中式Chem.4中的k＝1并且n＝1。
60.权利要求1的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由一个式Chem.3的元件_1和六个式Chem.7的元件_5组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接。
61.权利要求1的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由一个式Chem.8的元件_6、两个式Chem.4的元件_2和一个式Chem.6的元件_4组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接，其中式Chem.4中的k＝1并且n＝1，式Chem.6中的q＝4并且w＝0，或者w＝4并且q＝0。
62.权利要求1的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由一个式Chem.6的元件_4和两个式Chem.4的元件_2组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接，其中式Chem.6中的q＝4并且w＝0，或者w＝4并且q＝0，式Chem.4中的k＝1并且n＝1。
63.权利要求1的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由两个式Chem.6的元件_4和两个式Chem.4的元件_2组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接，其中式Chem.6中的q＝4并且w＝0，或者w＝4并且q＝0，式Chem.4中的k＝1并且n＝1。
64.权利要求1的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由两个式Chem.6的元件_4和五个式Chem.4的元件_2组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接，其中式Chem.6中的q＝4并且w＝0，或者w＝4并且q＝0，式Chem.4中的k＝1并且n＝1。
65.权利要求1的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由三个式Chem.6的元件_4和五个式Chem.4的元件_2组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接，其中式Chem.6中的q＝4并且w＝0，或者w＝4并且q＝0，式Chem.4中的k＝1并且n＝1。
66.权利要求1的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由一个式Chem.9的元件_7、两个式Chem.6的元件_4和四个式Chem.4的元件_2组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接，其中式Chem.9中的s＝2，式Chem.6中的q＝4并且w＝0，或者w＝4并且q＝0，式Chem.4中的k＝1并且n＝1。
67.权利要求1的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由一个式Chem.9的元件_7、两个式Chem.6的元件_4和四个式Chem.4的元件_2组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接，其中式Chem.9中的s＝4，式Chem.6中的q＝4并且w＝0，或者w＝4并且q＝0，式Chem.4中的k＝1并且n＝1。
68.权利要求1的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由一个式Chem.9的元件_7、两个式Chem.6的元件_4和五个式Chem.4的元件_2组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接，其中式Chem.9中的s＝4，式Chem.6中的q＝4并且w＝0，或者w＝4并且q＝0，式Chem.4中的k＝1并且n＝1。
69.权利要求1的衍生物，其中第一、第二和第三接头中的每一个(分别为Ln1、Ln2和Ln3)由一个式Chem.9的元件_7、两个式Chem.6的元件_4和五个式Chem.4的元件_2组成，经由酰胺键并以指示次序互相连接，其中式Chem.9中的s＝2，式Chem.6中的q＝4并且w＝0，或者w＝4并且q＝0，式Chem.4中的k＝1并且n＝1。
70.权利要求1的衍生物，其中当与GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)比较时，所述GLP-1肽具有最多6个氨基酸改变。
71.权利要求1的衍生物，其中当与GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)比较时，所述GLP-1肽具有最多5个氨基酸改变。
72.权利要求1的衍生物，其中当与GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)比较时，所述GLP-1肽具有最多4个氨基酸改变。
73.权利要求1的衍生物，其中当与GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)比较时，所述GLP-1肽具有最少2个氨基酸改变。
74.权利要求1的衍生物，其中当与GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)比较时，所述GLP-1肽具有最少3个氨基酸改变。
75.权利要求1的衍生物，其中当与GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)比较时，所述GLP-1肽具有最少4个氨基酸改变。
76.权利要求1的衍生物，其中当与GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)比较时，所述GLP-1肽具有最少5个氨基酸改变。
77.权利要求1的衍生物，其中当与GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)比较时，所述GLP-1肽具有最少6个氨基酸改变。
78.权利要求1的衍生物，其中当与GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)比较时，所述GLP-1肽具有4个氨基酸改变。
79.权利要求1的衍生物，其中当与GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)比较时，所述GLP-1肽具有5个氨基酸改变。
80.权利要求1的衍生物，其中当与GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)比较时，所述GLP-1肽具有6个氨基酸改变。
81.权利要求1的衍生物，其中当与GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)比较时，所述GLP-1肽具有7个氨基酸改变。
82.权利要求1的衍生物，其中所述GLP-1肽包含至少三个Lys残基。
83.权利要求1的衍生物，其中所述GLP-1肽仅具有三个Lys残基。
84.权利要求1的衍生物，其中Xaa18为Ser。
85.权利要求1的衍生物，其中Xaa18为Lys。
86.权利要求1的衍生物，其中Xaa22为Gly。
87.权利要求1的衍生物，其中Xaa22为Lys。
88.权利要求1的衍生物，其中Xaa26为Arg。
89.权利要求1的衍生物，其中Xaa26为Lys。
90.权利要求1的衍生物，其中Xaa27为Glu。
91.权利要求1的衍生物，其中Xaa27为Lys。
92.权利要求1的衍生物，其中Xaa30为Ala。
93.权利要求1的衍生物，其中Xaa30为Lys。
94.权利要求1的衍生物，其中Xaa37为Gly。
95.权利要求1的衍生物，其中Xaa37为Lys。
96.权利要求1的衍生物，其中当与GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)比较时，所述GLP-1肽包含以下氨基酸改变：
i)(8Aib，18K，22K，26R，30K，34R)；ii)(8Aib，18K，34R，37K)；iii)(8Aib，18K，22E，26R，27K，34R，37K)；iv)(8Aib，18K，26R，27K，34R，37K)；v)(8Aib，22E，26R，27K，30K，34R，37K)；或vi)(8Aib，22E，30K，34R，37K)。
97.权利要求1的衍生物，其中所述GLP-1肽选自以下GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)的类似物：
i)(8Aib，18K，22K，26R，30K，34R)(SEQ ID NO:2)；ii)(8Aib，18K，34R，37K)(SEQ IDNO:3)；iii)(8Aib，18K，22E，26R，27K，34R，37K)(SEQ ID NO:4)；iv)(8Aib，18K，26R，27K，34R，37K(SEQ ID NO:5))；v)(8Aib，22E，26R，27K，30K，34R，37K)(SEQ ID NO:6)；和vi)(8Aib，22E，30K，34R，37K)(SEQ ID NO:7)。
98.权利要求1的衍生物，所述衍生物为酸性盐或碱性盐形式。
99.权利要求1的衍生物，所述衍生物为酸性盐形式。
100.权利要求1的衍生物，所述衍生物为氯化物盐形式。
101.权利要求1的衍生物，所述衍生物为乙酸盐形式。
102.权利要求1的衍生物，所述衍生物为碱性盐形式。
103.权利要求1的衍生物，所述衍生物为钠或钾盐形式。
104.权利要求1的衍生物，所述衍生物为钠盐形式。
105.权利要求1的衍生物，所述衍生物为钾盐形式。
106.权利要求1的衍生物，所述衍生物为GLP-1受体激动剂。
107.权利要求1的衍生物，所述衍生物为完全GLP-1受体激动剂。
108.权利要求1的衍生物，所述衍生物在体外具有生物活性。
109.权利要求1的衍生物，所述衍生物能激活人GLP-1受体。
110.权利要求1的衍生物，在使用表达人GLP-1受体的全细胞的测定中所述衍生物能激活人GLP-1受体，其中所述测定在不存在HSA下，或在1％HSA存在下实施。
111.权利要求110的衍生物，其中所述测定在不存在HSA下实施。
112.权利要求1的衍生物，其中在报道基因测定中测量人GLP-1受体的反应。
113.权利要求112的衍生物，其中采用实施例22的测定法测量人GLP-1受体的反应。
114.权利要求1的衍生物，其中体外测定所述衍生物的生物活性或效能根据在实施例22中描述的来测定。
115.权利要求114的衍生物，所述衍生物具有对应于300pM或以下的EC50的体外效能。
116.权利要求115的衍生物，所述衍生物具有对应于200pM或以下的EC50的体外效能。
117.权利要求115的衍生物，所述衍生物具有对应于120pM或以下的EC50的体外效能。
118.权利要求115的衍生物，所述衍生物具有对应于75pM或以下的EC50的体外效能。
119.权利要求115的衍生物，所述衍生物具有对应于40pM或以下的EC50的体外效能。
120.权利要求115的衍生物，所述衍生物具有对应于25pM或以下的EC50的体外效能。
121.权利要求115的衍生物，所述衍生物具有对应于15pM或以下的EC50的体外效能。
122.权利要求1的衍生物，所述衍生物具有对应于小于索马鲁肽(semaglutide)EC50的30倍的EC50的体外效能，其中索马鲁肽的EC50采用与衍生物的EC50相同的方式测定。
123.权利要求122的衍生物，所述衍生物具有对应于小于索马鲁肽EC50的20倍的EC50的体外效能，其中索马鲁肽的EC50采用与衍生物的EC50相同的方式测定。
124.权利要求122的衍生物，所述衍生物具有对应于小于索马鲁肽EC50的10倍的EC50的体外效能，其中索马鲁肽的EC50采用与衍生物的EC50相同的方式测定。
125.权利要求122的衍生物，所述衍生物具有对应于小于索马鲁肽EC50的7倍的EC50的体外效能，其中索马鲁肽的EC50采用与衍生物的EC50相同的方式测定。
126.权利要求122的衍生物，所述衍生物具有对应于小于索马鲁肽EC50的4倍的EC50的体外效能，其中索马鲁肽的EC50采用与衍生物的EC50相同的方式测定。
127.权利要求122的衍生物，所述衍生物具有对应于小于索马鲁肽EC50的2倍的EC50的体外效能，其中索马鲁肽的EC50采用与衍生物的EC50相同的方式测定。
128.权利要求122的衍生物，其中所述EC50根据在实施例22中描述的来测定。
129.权利要求1的衍生物，所述衍生物能与GLP-1受体结合。
130.权利要求129的衍生物，在低浓度的HSA即最大0.001％最终测定浓度下，所述衍生物能与GLP-1受体结合。
131.权利要求129的衍生物，在高浓度的HSA即2.0％最终测定浓度下，所述衍生物能与GLP-1受体结合。
132.权利要求129的衍生物，其中所述与人GLP-1受体的结合在竞争结合测定中测量。
133.权利要求129的衍生物，其中所述与人GLP-1受体的结合采用实施例23的测定法测量。
134.权利要求133的衍生物，在低浓度的HSA下所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50为15nM或以下。
135.权利要求134的衍生物，在低浓度的HSA下所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50为10nM或以下。
136.权利要求134的衍生物，在低浓度的HSA下所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50为3.0nM或以下。
137.权利要求134的衍生物，在低浓度的HSA下所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50为1.4nM或以下。
138.权利要求134的衍生物，在低浓度的HSA下所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50为0.50nM或以下。
139.权利要求134的衍生物，在低浓度的HSA下所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50为0.30nM或以下。
140.权利要求134的衍生物，其中所述IC50，在具有低浓度的HSA的反应中，即，最大0.001％HSA最终测定浓度，根据在实施例23中描述的来测定。
141.权利要求1的衍生物，在低浓度的HSA下所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50小于索马鲁肽IC50的20倍，其中索马鲁肽的IC50采用与衍生物的IC50相同的方式测定。
142.权利要求141的衍生物，在低浓度的HSA下所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50小于索马鲁肽IC50的10倍，其中索马鲁肽的IC50采用与衍生物的IC50相同的方式测定。
143.权利要求141的衍生物，在低浓度的HSA下所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50小于索马鲁肽IC50的1.5倍，其中索马鲁肽的IC50采用与衍生物的IC50相同的方式测定。
144.权利要求141的衍生物，在低浓度的HSA下所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50小于索马鲁肽IC50的0.7倍，其中索马鲁肽的IC50采用与衍生物的IC50相同的方式测定。
145.权利要求133的衍生物，在2.0％HSA最终测定浓度下，所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50为800nM或以下。
146.权利要求145的衍生物，在2.0％HSA最终测定浓度下，所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50为500nM或以下。
147.权利要求145的衍生物，在2.0％HSA最终测定浓度下，所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50为250nM或以下。
148.权利要求145的衍生物，在2.0％HSA最终测定浓度下，所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50为100nM或以下。
149.权利要求133的衍生物，其中所述衍生物的IC50，在具有2.0％HSA最终测定浓度的反应中，根据在实施例23中描述的来测定。
150.权利要求1的衍生物，在2.0％HSA最终测定浓度下，所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50小于索马鲁肽IC50的8倍，其中索马鲁肽的IC50采用与衍生物的IC50相同的方式测定。
151.权利要求150的衍生物，在2.0％HSA最终测定浓度下，所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50小于索马鲁肽IC50的2.5倍，其中索马鲁肽的IC50采用与衍生物的IC50相同的方式测定。
152.权利要求150的衍生物，在2.0％HSA最终测定浓度下，所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50小于索马鲁肽IC50的1倍，其中索马鲁肽的IC50采用与衍生物的IC50相同的方式测定。
153.权利要求150的衍生物，在2.0％HSA最终测定浓度下，所述衍生物能与人GLP-1受体结合，IC50小于索马鲁肽IC50的0.4倍，其中索马鲁肽的IC50采用与衍生物的IC50相同的方式测定。
154.权利要求150的衍生物，其中所述IC50，在具有2.0％HSA最终测定浓度的反应中，根据在实施例23中描述的来测定。
155.权利要求1的衍生物，所述衍生物具有改进的药代动力学性质。
156.权利要求1的衍生物，所述衍生物具有提高的半衰期和/或降低的清除。
157.权利要求1的衍生物，所述衍生物适用于每月一次给药。
158.权利要求1的衍生物，用于皮下给药。
159.权利要求1的衍生物，其中在药代动力学(PK)研究中体内测试所述衍生物。
160.权利要求1的衍生物，其中所述衍生物采用任何合适的动物模型测试。
161.权利要求160的衍生物，其中所述合适的动物为小鼠、大鼠、猴子、狗或猪。
162.权利要求1的衍生物，将所述衍生物与索马鲁肽比较。
163.权利要求162的衍生物，与索马鲁肽比较，在小型猪中在静脉内给予后，所述衍生物具有改进的体内终末半衰期(T1/2)。
164.权利要求163的衍生物，其中，使用任何合适的研究方案，在小型猪中在静脉内给予后，体内测定所述终末半衰期。
165.权利要求164的衍生物，其中合适的研究方案为在实施例24中描述的。
166.权利要求165的衍生物，在小型猪中在静脉内给予后，所述衍生物的体内终末半衰期(T1/2)为至少90小时。
167.权利要求166的衍生物，在小型猪中在静脉内给予后，所述衍生物的体内终末半衰期(T1/2)为至少100小时。
168.权利要求166的衍生物，在小型猪中在静脉内给予后，所述衍生物的体内终末半衰期(T1/2)为至少120小时。
169.权利要求166的衍生物，在小型猪中在静脉内给予后，所述衍生物的体内终末半衰期(T1/2)为至少140小时。
170.权利要求163的衍生物，在小型猪中在静脉内给予后，所述衍生物的体内终末半衰期(T1/2)为索马鲁肽终末半衰期的至少1.5倍，采用相同的方式测定。
171.权利要求170的衍生物，在小型猪中在静脉内给予后，所述衍生物的体内终末半衰期(T1/2)为索马鲁肽终末半衰期的至少2倍，采用相同的方式测定。
172.权利要求170的衍生物，在小型猪中在静脉内给予后，所述衍生物的体内终末半衰期(T1/2)为索马鲁肽终末半衰期的至少2.2倍，采用相同的方式测定。
173.权利要求170的衍生物，在小型猪中在静脉内给予后，所述衍生物的体内终末半衰期(T1/2)为索马鲁肽终末半衰期的至少2.6倍，采用相同的方式测定。
174.权利要求1的衍生物，所述衍生物在体内有效。
175.权利要求174的衍生物，当采用任何合适的动物模型测定时，所述衍生物在体内有效。
176.权利要求175的衍生物，其中所述合适的动物为小鼠或猪。
177.权利要求175的衍生物，其中所述动物模型为db/db小鼠。
178.权利要求175的衍生物，其中测定所述血糖降低效应。
179.权利要求175的衍生物，其中测定所述体重降低效应。
180.权利要求175的衍生物，其中使用任何合适的研究方案和方法，在db/db小鼠体内测定血糖降低效应和/或体重降低效应。
181.权利要求180的衍生物，其中合适的研究方案和方法为在实施例25中描述的。
182.权利要求181的衍生物，在24小时，或48小时后，所述衍生物具有降低血糖的体内效应，在db/db小鼠模型中，以合适的剂量，在单剂量研究中测定。
183.权利要求182的衍生物，其中所述合适的剂量为10或100nmol/kg。
184.权利要求174的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的血糖水平比较，血糖降低至少10％。
185.权利要求184的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的血糖水平比较，血糖降低至少20％。
186.权利要求184的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的血糖水平比较，血糖降低至少40％。
187.权利要求184的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的血糖水平比较，血糖降低至少60％。
188.权利要求174的衍生物，在72小时后，所述衍生物具有降低血糖的体内效应，在db/db小鼠模型中，以合适的剂量，在单剂量研究中测定。
189.权利要求188的衍生物，在96小时后，所述衍生物具有降低血糖的体内效应，在db/db小鼠模型中，以合适的剂量，在单剂量研究中测定。
190.权利要求188的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的血糖水平比较，血糖降低至少0.5％。
191.权利要求190的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的血糖水平比较，血糖降低至少1％。
192.权利要求190的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的血糖水平比较，血糖降低至少5％。
193.权利要求190的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的血糖水平比较，血糖降低至少10％。
194.权利要求190的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的血糖水平比较，血糖降低至少15％。
195.权利要求174的衍生物，在48小时后，所述衍生物具有降低体重的体内效应，在db/db小鼠模型中，以合适的剂量，在单剂量研究中测定。
196.权利要求195的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的体重比较，体重降低至少1％。
197.权利要求195的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的体重比较，体重降低至少2％。
198.权利要求195的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的体重比较，体重降低至少5％。
199.权利要求195的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的体重比较，体重降低至少7％。
200.权利要求174的衍生物，在72小时后，所述衍生物具有降低体重的体内效应，在db/db小鼠模型中，以合适的剂量，在单剂量研究中测定。
201.权利要求200的衍生物，在96小时后，所述衍生物具有降低体重的体内效应，在db/db小鼠模型中，以合适的剂量，在单剂量研究中测定。
202.权利要求188、189、195、200或201中的衍生物，其中所述合适的剂量为10或100nmol/kg。
203.权利要求200的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的体重比较，体重降低至少2％。
204.权利要求203的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的体重比较，体重降低至少3％。
205.权利要求203的衍生物，其中与给予所述衍生物之前的体重比较，体重降低至少4％。
206.权利要求160的衍生物，其中所述动物模型为猪。
207.权利要求160的衍生物，其中所述动物模型为LYD猪。
208.权利要求160的衍生物，其中在体内药效学(PD)研究中测定食物摄取的降低。
209.权利要求160的衍生物，其中使用任何合适的研究方案和方法，在猪体内测定所述食物摄取的降低。
210.权利要求209的衍生物，其中所述合适的研究方案和方法为在实施例26中描述的。
211.权利要求160的衍生物，在给予单剂量的衍生物之后的第一个24小时时间段(0-24小时)期间，所述衍生物具有降低食物摄取的体内效应，其中采用LYD猪模型，在单剂量研究中测定食物摄取。
212.权利要求211的衍生物，在给予单剂量的衍生物之后的第二个24小时时间段(24-48小时)期间，所述衍生物具有降低食物摄取的体内效应，其中采用LYD猪模型，在单剂量研究中测定食物摄取。
213.权利要求211的衍生物，在给予单剂量的衍生物之后的第三个24小时时间段(48-72小时)期间，所述衍生物具有降低食物摄取的体内效应，其中采用LYD猪模型，在单剂量研究中测定食物摄取。
214.权利要求211的衍生物，在给予单剂量的衍生物之后的第四个24小时时间段(72-96小时)期间，所述衍生物具有降低食物摄取的体内效应，其中采用LYD猪模型，在单剂量研究中测定食物摄取。
215.GLP-1衍生物或其药学上可接受的盐，所述衍生物选自说明书实施例1-21中以下任一化学结构所示的化合物：Chem.21、Chem.22、Chem.23、Chem.24、Chem.25、Chem.26、Chem.27、Chem.28、Chem.29、Chem.30、Chem.31、Chem.32、Chem.33、Chem.34、Chem.35、Chem.36、Chem.37、Chem.38、Chem.39、Chem.40，或Chem.41。
216.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1-215中任一项的衍生物，和药学上可接受的赋形剂。
217.权利要求1-215中任一项的衍生物在制造用于以下的药物中的用途，
(i)预防和/或治疗所有形式的糖尿病，其中所述糖尿病是高血糖症、2型糖尿病、糖耐量减低、1型糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、MODY(青少年的成熟型糖尿病)、妊娠期糖尿病和/或用于降低HbA1C；
(ii)延迟或防止糖尿病进展；延迟糖耐量减低(IGT)发展为需要胰岛素的2型糖尿病，延迟或预防胰岛素耐受，和/或延迟不需要胰岛素的2型糖尿病发展为需要胰岛素的2型糖尿病；
(iii)改进β-细胞功能；
(iv)预防和/或治疗进食障碍；治疗或预防暴食症、神经性贪食症和/或通过给予抗精神病药物或类固醇诱导的肥胖症；降低胃活动力；延迟胃排空；增加身体活动力；和/或预防和/或治疗肥胖症的合并症；
(v)预防和/或治疗糖尿病并发症；
(vi)改进脂质参数；在体外和/或体内抑制载脂蛋白a(apo(a))的产生；
(vii)预防和/或治疗心血管疾病。
218.权利要求217的用途，其中所述的改进β-细胞功能是指降低β-细胞的细胞凋亡、增加β-细胞功能和/或β-细胞质量和/或用于恢复β-细胞对葡萄糖的敏感性。
219.权利要求217的用途，其中所述的进食障碍是指肥胖症。
220.权利要求217的用途，其中所述的预防和/或治疗进食障碍是指通过降低食物摄取、降低体重、抑制食欲、诱导饱满感。
221.权利要求217的用途，其中所述的糖尿病并发症是指血管病、神经病、肾病和/或视网膜病。
222.权利要求217的用途，其中所述的改进脂质参数是指预防和/或治疗血脂障碍、降低总血清脂质；增加HDL；降低小、密LDL；降低VLDL：降低甘油三酯；降低胆固醇；降低人的脂蛋白a(Lp(a))的血浆水平。
223.权利要求217的用途，其中所述的心血管疾病是指综合征X、动脉粥样硬化、心肌梗塞、冠心病、再输注损伤、中风、脑缺血、早期心脏疾病或早期心血管疾病、左心室肥厚、冠状动脉病、高血压、心肌病、心功能不全、运动不耐受、急性和/或慢性心力衰竭、心律失常、心律紊乱、晕厥、心绞痛、心脏分流和/或支架再闭塞、闭塞性动脉硬化、舒张功能障碍和/或收缩功能障碍。
224.权利要求217的用途，其中所述的糖尿病进展为2型糖尿病进展。
225.权利要求217的用途，其中所述的肥胖症的合并症为骨关节炎和/或尿失禁。
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