CN115322129A - 双氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

双氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN115322129A CN202211038932.6A CN202211038932A CN115322129A CN 115322129 A CN115322129 A CN 115322129A CN 202211038932 A CN202211038932 A CN 202211038932A CN 115322129 A CN115322129 A CN 115322129A
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Abstract

本发明涉及双氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法和应用。本发明先通过叔丁氧羰基对二元酸的氨基进行保护，接着与(S)‑2‑氰基吡咯烷在缩合剂T3P作用下酰化生成肽键，最后去保护基团并成盐合成了目标产物，即双氰基吡咯烷类衍生物，不仅反应条件温和、合成路线简短，而且获得的目标产物纯度及收率均较高。本发明创造性的设计合成出一类结构新颖的双氰基吡咯烷类衍生物，其在本领域和现有文献中尚未被报道，且其中的大多数化合物均对正常大鼠有降糖活性，可在制备治疗和/或预防Ⅱ型糖尿病的药物中应用。本发明所述双氰基吡咯烷类衍生物的结构式如下：
Figure DDA0003820108210000011

Description

双氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂开发技术领域，具体涉及双氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
糖尿病是目前严重危害人类健康的重大疾病之一，且发病率仍在逐年攀升。如果不及时治疗，将会产生严重的微血管并发症，给患者的生活带来影响。尽管糖尿病的发病因素尚不明确，但慢性高血糖、胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌相对不足等是糖尿病的主要特征。
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是由小肠L细胞分泌的一种肽类激素，属于一种肠促胰岛素。其生理功能包括：促进胰岛素分泌和生物合成；刺激胰岛β细胞增生分化，并抑制其凋亡；抑制胰高血糖素分泌；抑制胃肠的蠕动和胃液分泌，延迟胃排空，抑制食欲。但是，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)易被体内的二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)特异性降解而失去活性。所以，抑制 DPP-Ⅳ可增加GLP-1的半衰期并延长其有利作用，进而改善糖尿病症状。
新近上市的丝氨酸蛋白酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂属于二线降糖药，通过抑制DPP-Ⅳ酶降解胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的活性，提高血液中GLP-1 浓度，增强GLP-1的作用，实现降低血糖的目的。DPP-Ⅳ酶抑制剂，包括西格列汀、维格列汀等在临床应用中均表现出良好的降糖效果，具有保护胰岛细胞和脏器、血糖依赖性调节功能、不易引发低血糖和服用方便等优点。但上市后监测显示，西格列汀可引起严重的过敏反应以及出血性或坏死性急性胰腺炎；维格列汀有肝毒性报道。继续开展DPP-Ⅳ酶抑制剂的研究仍为糖尿病治疗药物的研究热点。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的技术问题，提供双氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法和应用。
第一方面，本发明提供双氰基吡咯烷类衍生物及其生理可接受的盐，采用如下的技术方案：
双氰基吡咯烷类衍生物及其生理可接受的盐，其结构式如下：
Figure BDA0003820108190000021
其中，R选自氢、氨基或羟基；n为从0-20的整数。
第二方面，本发明提供双氰基吡咯烷类衍生物及其生理可接受的盐的制备方法，采用如下的技术方案：
双氰基吡咯烷类衍生物及其生理可接受的盐的合成路线如下：
Figure BDA0003820108190000022
即首先通过叔丁氧羰基对二元酸的氨基进行保护，接着与(S)-2-氰基吡咯烷在缩合剂T3P作用下合成化合物III，最后去保护基团并成盐合成了目标产物IV，式中R和n的定义同权利要求1。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，所述双氰基吡咯烷类衍生物及其生理可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
1)式Ⅰ化合物含有氨基的二元酸作为起始原料放入两口瓶中，加入水和丙酮，再加入二碳酸二叔丁酯，在冰水浴中滴加三乙胺，调节反应混合物的pH为10-12，反应至溶液清亮，停止反应，静置分层，有机层加入无水硫酸钠干燥4h，减压蒸除溶剂得白色固体或粘稠无色油状物，再加入适量水溶解，用5％稀盐酸溶液调节pH至3-4，静置，产生白色沉淀，抽滤，干燥，得到白色固体即式Ⅱ所示化合物；
2)缩合反应：惰性气体保护下，加入式Ⅱ所示化合物，再加入(S)-2- 氰基吡咯烷对甲苯磺酸盐，无水吡啶，无水乙腈和无水乙酸乙酯，在-5℃下，搅拌10-30分钟，加入T3P，在0-20℃下反应10-20小时，除去溶剂，残留物加二氯甲烷和水分液，水层用饱和碳酸氢钠调pH至7，再用二氯甲烷萃取，合并有机层后用饱和碳酸氢钠洗涤至中性，梯度洗脱，得到式III所示化合物；
3)脱保护反应：式III所示化合物溶于无水二氯甲烷中，低温下滴加三氟乙酸，继续低温反应30-60分钟至反应完毕，反应结束后浓缩至适量后加入无水乙醚产生白色沉淀，沉淀完全后，无水乙醚洗涤沉淀两次，并抽真空干燥得到式IV所示化合物。
优选的，步骤1)中，所述水和丙酮的用量比例为体积比1:1。
优选的，步骤2)中，所述式Ⅱ所示化合物、(S)-2-氰基吡咯烷对甲苯磺酸盐及T3P的用量比例为1mmol：1.1mmol：1.2mL。
优选的，步骤2)中，采用柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝2:1] 进行梯度洗脱。
第三方面，本发明提供双氰基吡咯烷类衍生物及其生理可接受的盐的应用，采用如下的技术方案：
双氰基吡咯烷类衍生物及其生理可接受的盐在制备治疗和/或预防Ⅱ型糖尿病的药物中的应用。
本发明具有以下有益效果：
1)本发明创造性的设计合成出一类结构新颖的双氰基吡咯烷类衍生物，其在本领域和现有文献中尚未被报道。
2)本发明通过1H-NMR、13C-NMR及元素分析等表征手段确定了上述双氰基吡咯烷类衍生物的结构，并证实了所陈述的方法能成功制备目标产物，即双氰基吡咯烷类衍生物。
3)本发明提供的双氰基吡咯烷类衍生物的制备方法，不仅反应条件温和，合成路线简短，利于操作及工业化生产，而且能获得纯度及收率均较高的目标产物，即双氰基吡咯烷类衍生物。
4)本发明先通过叔丁氧羰基对二元酸的氨基进行保护，接着与(S)-2-氰基吡咯烷在缩合剂T3P作用下酰化生成肽键，最后去保护基团并成盐合成了目标产物；采用T3P为缩合剂，后处理简单，产率高，产品纯度高，无消旋现象。
5)本发明通过正常大鼠口服葡萄糖耐量的影响实验，证实了目标产物双氰基吡咯烷类衍生物中的大多数化合物均对正常大鼠有降糖活性。
附图说明
图1为本发明实施例8中空白组、阳性对照组、给药组(化合物IV1、 IV2)对正常大鼠口服葡萄糖耐量的影响实验结果。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
除非另有说明，本发明采用的原料为本技术领域常规原料(常规市售品)，皆可于市场购得。以下实施例的试验方法和检测方法中，如无特别说明，均为常规方法，试验中所用器具仪器皆可通过商业途径获得。
酶的抑制剂的理性设计一般为酶的底物类似物。因此，基于DPP-Ⅳ的天然底物GLP-1的N端结构片段，人们开展了DPP-Ⅳ酶抑制剂的研究。研究表明，S1口袋对2-氰基吡咯烷具有高度的特异性。2-氰基吡咯烷结构中的氰基能与DPP-Ⅳ中的Ser630中的羟基形成可逆的共价键，抑制活性提高可达1000倍。但后续研究发现，该类化合物在体内稳定性差，半衰期短，难成为药物。利用底物相似性原理设计的甘胺酰-2-氰基吡咯烷类化合物，在体外对DPP-Ⅳ酶有很强的抑制活性，但在体内该类化合物吡咯烷环上的氰基和甘氨酸上的氨基易发生分子内环合，形成无活性的环脒杂质或它们的水解产物哌嗪二酮。
各国研究者和各大医药公司通过解决2-氰基吡咯烷的稳定性问题，成功开发了多个DPP-Ⅳ酶抑制剂。申请人通过设计具有双氰基吡咯烷结构的化合物解决2-氰基吡咯烷结构的体内稳定性问题；DPP-Ⅳ酶为双亚基结构的一种酶，含有相同结构的A/B亚基结构，通过双2-氰基吡咯烷分别与A/B亚基的S1口袋对高度的特异性结合，会增加药物的选择性和敏感性。因此，双2-氰基吡咯烷结构的化合物将会是一类结构新颖的、高效的、具有选择性的DPP-4酶抑制剂，有望成为一种新的用于治疗T2D的药物。初步的药理实验表明：目标产物双氰基吡咯烷类衍生物中的大多数化合物可在制备治疗和/或预防Ⅱ型糖尿病的药物中应用。
以下是本发明的实施例。
实施例1
Nα-Boc-L-天冬氨酸(Ⅱ1)的制备：
250mL两口瓶中加入L-天冬氨酸(1.71g，12.8mmo1)、40mL水、40mL 丙酮，冰浴，加入(Boc)2O(3.00g，13.8mmo1)，滴加TEA(38.4mmol，5.3mL)，滴加完毕后撤去冰浴，反应至反应液变清亮，停止反应。反应结束后静置分层，有机层加入无水硫酸钠干燥4h，减压蒸除溶剂得白色固体或粘稠无色油状物，再加入30mL水溶解，用5％稀盐酸溶液调节pH至3-4，静置，产生白色沉淀，抽滤，干燥，得到白色固体(以L-天冬氨酸计，收率70.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.07(b，2H)，6.89(d，J＝7.3Hz，0.4H)， 5.83(d，J＝8.6Hz，0.6H)，4.70～4.54(m，0.6H)，4.38(s，0.4H)，3.09(m， 3.5Hz，1H)，2.92–2.79(m，1H)，1.45(d，J＝9.1Hz，9H)。13C NMR(101 MHz，DMSO)δ172.97，171.84，155.25，78.24，50.11，36.13，28.20。Anal. calcd for C9H15NO6:C,46.35；H,6.48；N,6.01.Found C,46.25；H,6.58；N,6.21。
实施例2
Nα-Boc-谷氨酸(Ⅱ2)的制备：
操作过程同实施例1，区别仅在于L-谷氨酸为起始原料，以L-谷氨酸计，产品收率80.6％。
1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7.42(b，1H)，5.40(b，0.50H)，4.91 (b，1H)，4.38(b，0.50H)，4.22(b，1H)，2.51～2.49(t，2H)，2.22～2.10(m， 2H)，1.44(s，9H)。Anal.calcdfor C10H17NO6:C,48.58；H,6.93；N,5.67.Found C,48.48；H,7.05；N,5.55。
实施例3
(2S)-2-(Boc-氨基)-天冬二酰基-二(2S,2S’)-2-氰基吡咯烷(III1)的制备：
在氮气保护下，100mL四口瓶中加入Nα-Boc-天冬氨酸(1mmol)，再加入(S)-2-氰基吡咯烷对甲基苯磺酸盐(0.2951g，1.1mmol)，无水吡啶(0.32 mL)，无水乙腈(1.6mL)和无水乙酸乙酯(0.8mL)，在-5℃下，搅拌10 分钟，加入T3P(50％DMF溶液，1.2mL)。在0℃下反应20小时，减压蒸馏，除去溶剂，残留物加二氯甲烷(20mL)和水(20mL)分液，水层用饱和碳酸氢钠调pH至7，有机层用饱和碳酸氢钠(10mL)洗涤，合并水层。水层用二氯甲烷萃取(3×40mL)，合并有机层。柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝2:1]，梯度洗脱，得到产品0.21g，以Nα-Boc-天冬氨酸计，收率 51.1％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.83(t，J＝7.7Hz，1H)，4.69(d，J＝5.9 Hz，1H)，4.62(dd，J＝7.3，2.4Hz，1H)，3.66(m，J＝23.9，17.2，7.7Hz， 4H)，2.86–2.60(m，2H)，2.37–2.04(m，8H)，1.45(s，9H).13C NMR(100 MHz，CDCl3):δ170.60(C＝O)，169.55(C＝O)，155.09(C＝O)，118.36(CN)， 118.18(CN)，80.32(C)，49.93(CHNH2)，47.56(CH-CN)，47.13(CH-CN)， 46.88(CH2)，46.40(CH2)，29.96(CH2)，29.69(CH2)，28.32(CH3)，25.36(CH2)， 25.04(CH2)，23.20(CH2)。Anal.calcd for C19H27N5O4:C,58.60；H,6.99；N, 17.98.Found C,58.50；H,7.15；N,17.85。
实施例4
(2S)-2-(Boc-氨基)-谷二酰基-二(2S,2S’)-2-氰基吡咯烷(III2)的制备：
操作过程同实施例3，区别仅在于Nα-Boc-天冬氨酸为起始原料，以 Nα-Boc-天冬氨酸计，产品收率51.2％。
1H NMR(400MHz，CD3OD):δ5.46～5.44(d，1H)，4.80～4.78(q，1H)， 4.76～4.73(q，1H)，4.50～4.47(t，1H)，4.02～4.00(m，1H)，3.69～3.65(m， 1H)，3.59～3.56(m，1H)，3.45～3.41(m，1H)，2.47～2.43(m，1H)，2.36～2.34 (m，1H)，2.26～2.11(m，10H)，1.40(s，9H)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ 171.48，170.95，155.86，118.59，118.30，79.74，60.35，46.46，46.34，29.98， 29.77，29.28，28.26，25.32，25.07，21.00，20.68。Anal.calcd forC20H29N5O4: C,59.54；H,7.24；N,17.36.Found C,59.48；H,7.34；N,17.32。
实施例5
(2S)-2-氨基-天冬二酰基-二(2S,2S’)-2-氰基吡咯烷TFA盐(IV1)的制备：
在无水无氧条件下，50mL的两口瓶中加入物质III1(0.4g，1mmol)，无水二氯甲烷5mL，冰水浴，缓慢滴加TFA 1mL(溶于1mL无水二氯甲烷中)。滴加完毕后继续反应30min，撤去冰浴室温继续反应1h，停止反应。反应结束后减压浓缩至约0.5mL，注意隔绝空气，无水乙醚洗涤两次(5mL ×2)，洗涤过程在氮气保护下进行，油泵抽真空40℃干燥2h，可得白色固体粉末0.36g，密封保存，收率84.6％。
1H NMR(400MHz，D2O)δ4.90～4.82(m，2H)，4.75～4.62(m，1H)， 3.81～3.51(m，4H)，3.22～2.95(m，2H)，2.46～2.05(m，8H)。13C NMR(101 MHz，D2O)δ168.36，167.63，164.02，162.62，118.87，118.43，116.27，48.45， 47.46，47.33，47.20，46.80，34.31，29.56，29.25，24.75，24.51。
实施例6
(2S)-2-氨基-谷二酰基-二(2S,2S’)-2-氰基吡咯烷TFA盐(IV2)的制备：
操作过程同实施例5，仅用III2替代III1，收率84.6％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.51～1.55(t，3H)，2.08～2.15(m， 2H)，2.19～2.36(m，2H)，3.37～3.39(d，2H)，3.54～3.74(m，2H)， 4.21～4.27(q，2H)，4.59～4.62(t，1H)，4.80～4.83(q，1H)，7.52(s， 1H)，8.92(s，1H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)：δ15.46，26.18，26.86，30.72，45.91，48.02，48.07，51.70，119.33，122.28，128.56，136.60，167.84。 LC-MS(m/z)：262.15[M+H]+。
实施例7
实施例5和实施例6制得的化合物(IV1、IV2)对二肽基肽酶IV体外抑制活性试验：
实验仪器和材料：酶标仪(Envision，PerkinElmer，USA)、人源DPP-IV (利用杆状病毒表达系统在昆虫细胞中表达得到)、底物(Ala-Pro-AMC)、化合物(IV1、IV2)、阳性对照(MK-0431，Sigma)、37℃恒温箱、白色96 孔板、Tris缓冲液。
样品处理：样品用DMSO溶解，低温保存，DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内。
过程：DPP-IV可特异性水解底物Ala-Pro-AMC生成产物AMC， AMC经355nm的紫外光激发产生460nm的发射光，动态测量单位时间内的460nm波长处荧光值线性变化，计算出化合物对DPP-IV抑制的强弱，用非线性分析确定其IC50值。将测试样品分别加入酶、Tris缓冲液中，同时设立阳性对照组、阴性对照组和空白对照组，在37℃下孵育10min，然后加入底物引发反应，连续监测紫外吸光度的变化。分多次平行试验，每个样品化合物测定3次，取平均值，结果如下表1所示。
数据处理：初筛选择单浓度条件下，例如20μg/ml，对样品的活性进行测试。对于在一定条件下表现出活性的样品，例如抑制率(％)大于50，测试活性剂量依赖关系，即IC50/EC50值，通过样品活性对样品浓度进行非线性拟合得到，计算所用软件为Graphpad Prism4，拟合所用的模型为 sigmoidal dose-response(variable slope)，对于大多数抑制剂筛选模型，将拟合曲线底部和顶部设定为0和100。一般情况下，每个样品在测试中均设置复孔(n≥2)，在结果中以标准偏差或标准误差表示。
表1：阳性药物Sitagliptin、化合物(IV1、IV2)对DPP-Ⅳ酶的抑制活性测定结果
Figure BDA0003820108190000101
*:The inhibition ratio was determined at 64nM
从表1可以看出，相同浓度下化合物IV1和IV2对DPP-Ⅳ的抑制效果好，IC50值小于5.2nM，比阳性药物Sitagliptin的IC50值7.3小，所以化合物IV1和IV2对DPP-Ⅳ有较好的抑制活性。
实施例8
实施例5和实施例6制得的化合物(IV1、IV2)对正常大鼠口服葡萄糖耐量的影响实验：
10周KM小鼠(18-22g)喂食喂水1周，在实验前一晚禁食不禁水一晚(12h)，称重，随机分组(每组5只)，分为空白组、阳性对照组、给药组(IV)。
在实验开始前30min，空白组灌胃5％羧甲基纤维素钠水溶液，阳性对照组灌胃含有西格列汀(3mg/kg)的5％羧甲基纤维素钠水溶液，给药组灌胃含有化合物IV(3mg/kg)的5％羧甲基纤维素钠水溶液。尾静脉分别在-30， 0min时采血。采血结束时立即灌胃25％的葡萄糖水溶液(2.5g/kg)，接着在15，30，60，120min时采血，测血糖值，结果见附图1。
由图1可知：
与空白组相比，服用化合物IV1、化合物IV2的大鼠血糖峰值、上升的速度(0～30min)明显低于空白组的大鼠，且血糖下降的速度(30～60min)、 2h时血糖值均明显低于空白组。与阳性对照组相比，服用化合物IV1、化合物IV2的大鼠血糖的峰值、上升的速度(0～30min)均小于阳性对照组，化合物IV1、化合物IV2虽然血糖下降的速度(30～60min)比阳性对照组慢，但是2h时血糖值均小于阳性对照组。根据OGTT，可以简单的看出化合物 IV1、化合物IV2有一定降低血糖作用。
综上所述，本发明的双氰基吡咯烷类衍生物及其生理可接受的盐能有效抑制DPP-Ⅳ，可用于制备治疗和/或预防Ⅱ型糖尿病的药物，应用前景好。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.双氰基吡咯烷类衍生物及其生理可接受的盐，其特征在于，其结构式如下：
Figure FDA0003820108180000011
其中，R选自氢、氨基或羟基；n为从0-20的整数。
2.权利要求1所述的双氰基吡咯烷类衍生物及其生理可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述双氰基吡咯烷类衍生物及其生理可接受的盐的合成路线如下：
Figure FDA0003820108180000012
即首先通过叔丁氧羰基对二元酸的氨基进行保护，接着与(S)-2-氰基吡咯烷在缩合剂T3P作用下合成化合物III，最后去保护基团并成盐合成了目标产物IV，式中R和n的定义同权利要求1。
3.根据权利要求2所述的双氰基吡咯烷类衍生物及其生理可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)式Ⅰ化合物含有氨基的二元酸作为起始原料放入两口瓶中，加入水和丙酮，再加入二碳酸二叔丁酯，在冰水浴中滴加三乙胺，调节反应混合物的pH为10-12，反应至溶液清亮，停止反应，静置分层，有机层加入无水硫酸钠干燥4h，减压蒸除溶剂得白色固体或粘稠无色油状物，再加入适量水溶解，用5％稀盐酸溶液调节pH至3-4，静置，产生白色沉淀，抽滤，干燥，得到白色固体即式Ⅱ所示化合物；
2)缩合反应：惰性气体保护下，加入式Ⅱ所示化合物，再加入(S)-2-氰基吡咯烷对甲苯磺酸盐，无水吡啶，无水乙腈和无水乙酸乙酯，在-5℃下，搅拌10-30分钟，加入T3P，在0-20℃下反应10-20小时，除去溶剂，残留物加二氯甲烷和水分液，水层用饱和碳酸氢钠调pH至7，再用二氯甲烷萃取，合并有机层后用饱和碳酸氢钠洗涤至中性，梯度洗脱，得到式III所示化合物；
3)脱保护反应：式III所示化合物溶于无水二氯甲烷中，低温下滴加三氟乙酸，继续低温反应30-60分钟至反应完毕，反应结束后浓缩至适量后加入无水乙醚产生白色沉淀，沉淀完全后，无水乙醚洗涤沉淀两次，并抽真空干燥得到式IV所示化合物。
4.根据权利要求3所述的双氰基吡咯烷类衍生物及其生理可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述水和丙酮的用量比例为体积比1:1。
5.根据权利要求3所述的双氰基吡咯烷类衍生物及其生理可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述式Ⅱ所示化合物、(S)-2-氰基吡咯烷对甲苯磺酸盐及T3P的用量比例为1mmol：1.1mmol：1.2mL。
6.根据权利要求3所述的双氰基吡咯烷类衍生物及其生理可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤2)中，采用柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝2:1]进行梯度洗脱。
7.权利要求1所述的双氰基吡咯烷类衍生物及其生理可接受的盐在制备治疗和/或预防Ⅱ型糖尿病的药物中的应用。
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