CN1236361A - N－取代的2－氰基吡咯烷 - Google Patents

N－取代的2－氰基吡咯烷 Download PDF

Info

Publication number
CN1236361A
CN1236361A CN97199497A CN97199497A CN1236361A CN 1236361 A CN1236361 A CN 1236361A CN 97199497 A CN97199497 A CN 97199497A CN 97199497 A CN97199497 A CN 97199497A CN 1236361 A CN1236361 A CN 1236361A
Authority
CN
China
Prior art keywords
necessarily
singly
compound
alkyl
replaces
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN97199497A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1134412C (zh
Inventor
E·B·威尔豪尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25000236&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1236361(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN1236361A publication Critical patent/CN1236361A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1134412C publication Critical patent/CN1134412C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

N－(N’取代的氨基乙酰基)－2－氰基吡咯烷,例如,通式Ⅰ化合物,其中R定义参见说明书,是新化合物。它们有抑制DPP－Ⅳ(二肽基—肽酶－Ⅳ)的活性。因此它们可作为抑制DPP－Ⅳ和治疗DPP－Ⅳ介导的疾病,如非胰岛素依赖型糖尿病,关节炎,肥胖,骨质疏松症和其它与受损葡萄糖耐受有关的疾病的药物。

Description

N-取代的2-氰基吡咯烷
所述技术领域
本发明涉及N-取代的2-氰基吡咯烷。更具体地说，本发明提供了新的N-氨基乙酰基-2-氰基吡咯烷衍生物。
背景技术
二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)是丝氨酸蛋白酶，它从肽链，优选在倒数第二位含有脯氨酸的肽链的N-末端裂解二肽。尽管DPP-Ⅳ在哺乳动物系统中的生物学作用还没有完全被确认，但认为它在神经肽代谢，T-细胞活化，癌细胞与内皮的附着和HIV进入淋巴细胞中起着重要作用。DPP-Ⅳ可导致胰高血糖素样肽-1(GLP-1)失活。更具体地说，DPP-Ⅳ裂解GLP-1氨基端的His-Ala二肽，产生GLP-1受体拮抗剂，因此缩短了对GLP-1的生理应答。由于DPP-Ⅳ裂解的半衰期比从循环中清除GLP-1的半衰期短得多，因此从DPP-Ⅳ抑制可使GLP-1生物活性明显增加(5-10倍)。由于GLP-1是胰腺胰岛素分泌的主要刺激物，且对葡萄糖的处理有直接的有益效果，DPP-Ⅳ抑制看来可作为治疗非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的一种吸引人的途径。
尽管一系列DPP-Ⅳ抑制剂被描述，但所有这些都有涉及效能，稳定性或毒性的局限。因此，对于可用于治疗DPP-Ⅳ抑制介导的疾病且没有上述局限的新的DPP-Ⅳ抑制剂存在很大的需求。
发明概述
本发明提供了新的N-(N’-取代的氨基乙酰基)-2-氰基吡咯烷，它可有效地用作DPP-Ⅳ抑制剂治疗DPP-Ⅳ介导的疾病。本发明还涉及相应的药物组合物，它们的制备方法，抑制DPP-Ⅳ的方法包括对所需患者使用治疗有效量的化合物给药，还涉及化合物作为药物的用途，以及在制备治疗DPP-Ⅳ介导的疾病的药物中的应用。发明详述
本发明涉及N-(N’-取代的氨基乙酰基)-2-氰基吡咯烷，下面简称为“本发明化合物”，更具体地讲，本发明涉及通式Ⅰ化合物，其为游离形式或酸加成盐：
Figure A9719949700071
其中R是：a)R1R1aN(CH2)m-其中
         R1是被(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，卤素，三氟甲基，氰基或
         硝基非必需地单取代或分别二取代的吡啶基或嘧啶基部分；
         被(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基或卤素非必需地单取代或分别二
         取代的苯基；
         R1a是氢或(C1-8)烷基；且
         m是2或3；b)(C3-12)环烷基，它在1位非必需地被(C1-3)羟烷基单取代；c)R2(CH2)n-其中
     R2是被(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，卤素非必需地单取代或分别
     二取代或分别三取代的苯基或在苯环上被羟甲基非必需地单取
     代的苯硫基；或(C1-8)烷基；被(C1-8)烷基非必需地单取代或多
     取代的[3.1.1]双碳环部分；
     被(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基或卤素非必需地单取代或分别二取
     代的吡啶基或萘基部分；环己烯；或金刚烷基；且
     n是1-3；或
     R2是被(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基或卤素非必需地单取代或分别
     二取代的苯氧基；且
     n是2或3；d)(R3)2CH(CH2)2-其中每个R3分别是被(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基或卤素
                非必需地单取代或分别二取代的苯基；e)R4(CH2)p-其中R4是2-氧代吡咯烷基或(C2-4)烷氧基且
         p是2-4；f)异丙基，它在1-位被(C1-3)羟烷基非必需地单取代；g)R5其中R5是：茚满基；被苄基非必需地取代的吡咯烷基或哌啶基部分；
      非必需地被(C1-8)烷基单取代或多取代的[2.2.1]或[3.1.1]双
      碳环部分；金刚烷基；或被羟基，羟甲基非必需地单取代或
      分别多取代的(C1-8)烷基或被(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基或卤素
      非必需地单取代或分别二取代的苯基。
通式Ⅰ化合物可以游离形式或酸加成盐形式存在。可用已知方法从游离形式恢复到酸加成盐形式，反之亦然。酸加成盐可以是例如那些药学上可接受的有机或无机酸的盐。尽管优选的酸加成盐是盐酸盐，但也可使用甲磺酸盐，硫酸盐，磷酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐和乙酸盐。
本发明化合物可以光学活性异构体或非对映异构体形式存在，且可用常规技术分离或回收，如色谱法。
“烷基”和“烷氧基”可以是直链或支链的，支链的例子有异丙基和叔丁基。
R优选是定义如上的a),b)或e)。R1优选是定义如上的非必需地取代的吡啶基或嘧啶基部分。R1a优选是氢。R2优选是定义如上的非必需地取代的苯基。R3优选是未取代的苯基。R4优选是定义如上的烷氧基。R5优选是定义如上的非必需地取代的烷基。m优选是2。n优选是1或2，特别优选2。p优选是2或3，特别优选3。
吡啶基优选是吡啶-2-基；它优选是未取代的或单取代的，优选在5-位。嘧啶基优选是嘧啶-2-基。它优选是未取代的或单取代的，优选在4-位。优选作为吡啶基和嘧啶基的取代基的是卤素，氰基和硝基，特别优选氯。
当是被取代时，苯基优选是单取代的；优选被卤素，特别是氯或甲氧基取代。优选在2-,4-和/或5-位被取代，特别优选在4-位。
(C3-12)环烷基优选是环戊基或环己基。当它是被取代时，优选被羟甲基取代。(C1-4)烷氧基优选有1或2个碳原子，优选是甲氧基。(C2-4)烷氧基优选有3个碳原子，特别优选异丙氧基。卤素是氟，氯，溴或碘，优选氟，氯或溴，特别优选氯。(C1-8)烷基优选是1-6，更优选1-4或3-5，特别是2或3个碳原子，或甲基。(C1-4)烷基优选是甲基或乙基，特别优选甲基。(C1-3)羟烷基优选羟甲基。
定义如上的非必需地取代的[3.1.1]双碳环部分优选是在6位被甲基非必需地二取代的双环[3.1.1]庚-2-基，或非必需地被一个甲基在2-位且两个甲基在6-位三取代的双环[3.1.1]庚-3-基。定义如上的非必需地取代的[2.2.1]双碳环部分优选是双环[2.2.1]庚-2-基。
萘基优选是1-萘基。环己烯优选是环己-1-烯-1-基。金刚烷基优选是1-或2-金刚烷基。
定义如上的非必需地取代的吡咯烷基或哌啶基部分优选是吡咯烷-3-基或哌啶-4-基。当它是被取代时，优选是N-取代的。
本发明通式Ⅰ化合物中优选的一组是其中R是R’的化合物(化合物Ⅰa)，其为游离形式或酸加成盐，其中R’是-R1’NH(CH2)2-其中R1’被卤素，三氟甲基，氰基或硝基非必需地单取代
              或分别二取代的吡啶基；或未取代的嘧啶基；-(C3-7)环烷基，它非必需在1-位被(C1-3)羟烷基单取代；-R4’(CH2)3-其中R4’是(C2-4)烷氧基；或-T5，其中R5定义如上。
更优选的本发明通式Ⅰ化合物是其中R是R”的化合物(化合物Ⅰb)，其为游离形式或酸加成盐形式，其中R”是：-R1”NH(CH2)2-其中R1”被卤素，三氟甲基，氰基或硝基单取代或分别二
              取代的吡啶基；-(C4-6)环烷基，它在1-位被(C1-3)羟烷基单取代；-R4’(CH2)3-其中R4’定义如上；或-R5’，其中R5’被(C1-8)烷基非必需地单取代或多取代的[2.2.1]-或[3.1.1]
           双碳环；或金刚烷基。
更优选的本发明通式Ⅰ化合物是其中R是R”’的化合物(化合物Ⅰc)，其为游离形式或酸加成盐，其中R”’是：-R1”NH(CH2)2-其中R1”定义如上；-(C4-6)环烷基，它在1-位被羟甲基单取代；-R4’(CH2)3-其中R4’定义如上；或-R5”，其中R5”是金刚烷基。
进一步优选的本发明化合物是化合物Ⅰp，其中R是Rp的化合物，其为游离形式或药学上可接受的酸加成盐形式，其中：a)R1 pNH(CH2)2-其中R1 p是被卤素，三氟甲基，氰基或硝基非必需地单取
            代或分别二取代的吡啶基或嘧啶基部分；b)(C3-7)环烷基，它在1位非必需地被(C1-3)羟烷基单取代；c)R2 p(CH2)2-其中R2 p是被卤素或(C1-3)烷氧基非必需地单取代或分别二取
            代或分别三取代的苯基；d)(R3 p)2CH(CH2)2-其中每个R3 p分别是被卤素或(C1-3)烷氧基非必需地单
                    取代的苯基；e)R4(CH2)3-其中R4定义如上；或f)异丙基，它在1-位被(C1-3)羟烷基非必需地单取代。
进一步优选的本发明化合物是化合物Ⅰs，其中R是Rs的化合物，其为游离形式或酸加成盐形式，其中：a)R1 sR1a s(CH2)ms-其中R1 s是被氯，三氟甲基，氰基或硝基非必需地单取
                代或分别二取代的吡啶基；被氯或三氟甲基非必需
                地单取代的嘧啶基；或苯基；
              R1a s是氢或甲基；且
              ms是2或3；b)(C3-12)环烷基，它在1位非必需地被羟甲基单取代；c)R2 s(CH2)ns-其中
     R2 s是被卤素，1或2个碳原子的烷氧基非必需地单取代或分别
     二取代或分别三取代的苯基或在苯环上被羟甲基单取代的苯硫
     基；(C1-6)烷基；6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基；吡啶基，萘
     基；环己烯；或金刚烷基；且ns是1-3；或
     R2 s苯氧基；且ns是2；d)(3,3-二苯基)丙基；e)R4 s(CH2)ps-其中R4 s是2-氧代吡咯烷基-1-基或异丙氧基且
          ps是2或3；f)异丙基，它在1-位被羟甲基非必需地单取代；g)R5 s其中R5 s是：茚满基；被苄基非必需地N-取代的吡咯烷基或哌啶基
       部分；双环[2.2.1]庚-2-基；2,6,6-三甲基双环[3.1.1]
       庚-3-基；金刚烷基；或被羟基，羟甲基非必需地单取代
       或分别二取代的(C1-8)烷基或苯基。
本发明化合物可通过偶合反应活性(2-氰基吡咯烷)羰基亚甲基化合物与合适的取代的胺制备；更具体地讲，为了制备本发明通式Ⅰ化合物，包括使通式Ⅱ化合物
Figure A9719949700111
其中X是反应活性基团，与化合物Ⅲ
          NH2R                               Ⅲ其中R如上所述反应，并以游离形式或酸加成盐形式回收所得通式Ⅰ化合物。
X优选是卤素如溴，氯或碘。
此方法可用常规方式有效地进行。
通式Ⅱ化合物优选与至少3当量的通式Ⅲ伯胺反应。反应一般在惰性有机溶剂中进行，有机溶剂，优选环醚如四氢呋喃。反应温度一般在0℃-35℃，优选在0℃-25℃。
可使用常规方法将本发明化合物从反应混合物中分离出来并纯化，例如，色谱法。
起始材料也可用常规方法制备。
通式Ⅱ化合物可用例如下面的两步反应制备：步骤1包括通式Ⅳ的吡咯烷与稍微摩尔过量的卤代乙酰卤化物如溴代乙酰溴化物或氯代乙酰氯化物和三乙胺以及催化量的二甲基氨基吡啶(DMAP)反应。反应一般在惰性溶剂中进行，有机溶剂，优选氯化的脂肪烃如二氯甲烷，在约0℃-约25℃，优选约0℃-约15℃反应。
步骤2涉及步骤1制备的通式Ⅴ化合物的脱水反应，与至少2当量的三氟乙酸酐(TFAA)反应。脱水优选在惰性有机溶剂如四氢呋喃或氯化的脂肪烃如二氯甲烷中进行，在约0℃-约25℃进行，优选在约0℃-约15℃进行。
制备方法并不限于这里描述的方法，作为起始物的化合物是已知的或可用已知方法或类似于已知方法或下面实施例中描述的类似方法从已知化合物制备得到。
下列实施例用于举例说明本发明。所有温度都是摄氏度。实施例1:1-[2-[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]乙基氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷
向500ml烧瓶中加入16.6g 2-[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]乙胺和100ml四氢呋喃并将混合物在冰浴中冷却。向冷却的混合物中加入7.0g(2-氰基吡咯烷基)羰基亚甲基-(S)-溴化物在30ml四氢呋喃中的溶液。所得混合物在0℃搅拌2小时，蒸除溶剂，并将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。产物被萃取入乙酸乙酯层且水层用乙酸乙酯洗涤两次。合并有机层依次用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩得到所需游离碱化合物的粗产物。将粗产物用硅胶色谱纯化，使用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物作为洗脱剂，得到游离碱形式的标题化合物，为浅棕色油状物。
将游离碱溶于30ml干燥的四氢呋喃中，用氯化氢气体向溶液中通气5秒。过滤形成的灰白色沉淀，用干燥的四氢呋喃洗涤并高真空除去溶剂，得到标题化合物的二盐酸盐(灰白色固体；m.p.265℃-267℃；NMR：参见表下面的*)。
起始材料如下获得：a)将22.37g(S)-2-氨基甲酰基吡咯烷，30.1ml三乙胺和30.0mg二甲基氨基吡啶(DMAP)溶于200ml二氯甲烷中，然后向溶液中滴加18.8ml溴代乙酰溴化物在192ml二氯甲烷中的冰冷却的溶液，在硫酸钙干燥管下放置60分钟。在硫酸钙干燥管下于冰水温度将混合物搅拌2小时，然后将其倒入3.5升乙酸乙酯中。过滤所得沉淀，用乙酸乙酯洗涤，浓缩滤液得到(2-氨基甲酰基吡咯烷基)-羰基亚甲基-(S)溴化物(深黄色粘稠物)。b)将50.0g上述a)中制备的溴化物溶于300ml二氯甲烷中并将溶液在硫酸钙干燥管下冰水浴冷却。将冷却的溶液用2分钟倒入60.2ml三氟乙酸酐，并将所得溶液在冰水温度硫酸钙干燥管下搅拌4小时，并在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。产物萃取到二氯甲烷层且水层用二氯甲烷洗涤两次。合并有机层依次用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤溶液并旋转蒸发和高真空除去溶剂，得到(2-氰基吡咯烷基)羰基亚甲基-(S)-溴化物(深黄色固体)。
本发明的下列通式Ⅰ化合物是使用相应的通式Ⅱ化合物与相应的通式Ⅲ化合物用类似地的反应获得的(下表中，当只提酸加成盐形式的本发明化合物，化合物不用分离从游离碱形式回收)：实施例                R                   形式   类似于实施                          特征数据No.                                             例No.2       2-[(5-CF3-吡啶-2-基)氨基]乙基     b      11)         金色油状物；NMR*3       2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基      b      1            金色油状物
                                       dch    1            灰白色沉淀，m.p.155-157℃；NMR*；[α]D 20=-77.2°(c=0.012，
                                                           甲醇)4       2-[(嘧啶-2-基)氨基]乙基            h      21a)        金色油状物；NMR*5       (1-羟甲基)环戊-1-基                b      12)         黄色固体；m.p.65-67℃；NMR*6       2-[(吡啶-2-基)氨基]乙基            b      23)         金色油状物；NMR*7A      2-[(4-氯嘧啶-2-基)氨基]乙基        b      2            黄褐色固体；NMR*7B      2-[(3-氯吡啶-2-基)氨基]乙基        b      2            金色油状物；NMR*7C      2-[(4-CF3-嘧啶-2-基)氨基]乙基     b      2            金色油状物；NMR*7D      2-(2-氯苯基)乙基                   b      2            NMR*7E      (3,3-二苯基)丙基                   b      2            NMR*8       2-[(5-硝基吡啶-2-基)氨基]乙基      b      53a)        亮黄色粘稠油状物；NMR*9A          2-[(3-氯-5-CF3-吡啶-2-基)氨基]乙基 b      23b)        金色油状物；NMR*9B          2-[(3-CF3-吡啶-2-基)氨基]乙基      b      23b)        金色油状物；NMR*9C          2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)氨基]乙基     b      23b)        金色油状物；NMR*10          环戊-1-基                           b      2            黄褐色固体
                                            ch     1            白色固体；NMR*11          2-(2-溴-4,5-二甲氧苯基)乙基         b      53a)        澄清淡黄色，粘稠油状物；NMR*12          3-(异丙氧)丙基                      b      1            棕色油状物
                                            ch     1            白色固体，174-176℃；NMR*13          2-羟基-1,1-二甲基乙基               b      24)         金色油状物
                                            ch     1            棕色固体；NMR*14          3-(2-氧吡咯烷-1-基)丙基             b      25)         金色油状物
                                            ch     1            黄褐色固体；NMR*15          1-羟甲基环己基                      b      16)         黄色蜡状固体；m.p.93℃；13C-NMR:118.1(ppm)16          2-(4-乙氧苯基)乙基                  ch     1            白色固体；m.p.182-184℃；13C-NMR:121.4(ppm)17          1-苯基甲基-3-(R)-吡咯烷基           dch    17)         灰白色固体；m.p.175-177℃；13C-NMR:121.5(ppm)18          2-(4-甲氧苯基)乙基                  ch     1            白色固体；m.p.185-187℃；13C-NMR:121.4(ppm)19          2-(3-甲氧苯基)乙基                  ch     1            淡黄色固体；m.p.172-174℃；13C-NMR:119.25ppm)20          (1-萘基)甲基                        ch     1            淡黄色固体；m.p.130-135℃；13C-NMR:119.29ppm)21          3-苯基丙基                          ch     1            灰白色蓬松固体；13C-NMR:119.26(ppm)22      3-[(苯基)(甲基)氨基]丙基            dch    1         白色固体；m.p.96-98℃(泡沫)；13C-NMR:121.6(ppm)23      2-(3,4-二甲氧苯基)乙基              ch     1         白色固体；m.p.170-172℃；13C-NM0R:121.5(ppm)24      环庚基                              ch     1         白色固体；m.p.68-70℃；13C-NMR:121.4(ppm)25      [1S[1α,2α(S*),5α]]-(6,6-二甲基双 ch     18)      白色固体；m.p.275-279℃(分解)；13C-NMR:119.17(ppm)
    环[3.1.1]-庚-2-基)甲基26      2-(2,5-二甲氧苯基)乙基              ch     1         白色蓬松固体；m.p.65-67℃；13C-NMR:119.25(ppm)27      2-(1-环己烯-1-基)乙基               ch     1         灰白色蓬松固体；m.p.162-164℃；13C-NMR:119.27(ppm)28      环己基                              ch     1         白色蓬松固体；m.p.182-184℃；13C-NMR:119.28(ppm)29      [1S[1α,2α(S*),5α]]-双环[2.2.1]庚-ch     19)      白色固体；m.p.98-100℃；13C-NMR:118.36(ppm)
    2-基30      2-(2-吡啶基)乙基                    dch    1         白色固体；m.p.95-97℃；13C-NMR:121.5(ppm)31      (2-苯基氨基)乙基                    dch    1         白色固体；m.p.124-126℃；13C-NMR:121.4(ppm)32      3,3-二甲基丁基                      ch     1         白色固体；m.p.164-166℃；13C-NMR:121.5(ppm)33      [1S[1α,2β,3α(S*),5α]]-2,6,6-三甲ch     110)     白色固体；m.p.82-84℃；13C-NMR:121.5(ppm)
    基双环[3.1.1]-庚-3-基34      [S,S]-(1-羟甲基)丙基                ch     111)     灰白色固体；m.p.80-82℃；13C-NMR:118.2(ppm)35      [2-[(2-羟甲基)苯基]硫代]苯基甲基    ch     112)     黄色固体；m.p.65-67℃；13C-NMR:121.4(ppm)36      2-(2-甲氧苯基)乙基                  ch     1         灰白色固体；m.p.174-176℃；13C-NMR:121.7(ppm)37      5-羟基戊基                          ch     1         粘性淡绿色固体；13C-NMR:121.67(ppm)38        环丁基                            ch     1        灰白色固体；m.p.274-278℃(分解)；13C-NMR:121.64(ppm)39        2-(2,4-二氯苯基)乙基              ch     1        白色蓬松固体；m.p.154-156℃；13C-NMR:121.48(ppm)40        1-(S)-(+)-羟甲基-3-甲基丁基       ch     113)    淡黄色固体；m.p.65-66℃；13C-NMR:117.99(ppm)41        [1R*,2S*]-2-羟基-2-苯基乙基       ch     114)    淡黄色固体；m.p.82-83℃；13C-NMR:118.35(ppm)42        2-(2-氟苯基)乙基                  ch     1        白色固体；m.p.160-162℃；13C-NMR:121.70(ppm)43        环丙基                            ch     1        灰白色固体；m.p.170-172℃；13C-NMR:121,62(ppm)44        [1S[1S,2S,3S,5R]]-2,6,6-三甲基双环ch     115)    白色固体；m.p.84-86℃；13C-NMR:121.80(ppm)
      [3.1.1]庚-3-基45        (2-苯氧)乙基                      ch     1        粘性金黄色固体；13C-NMR:121.7(ppm)46        2-(3,5-二甲氧苯基)乙基            ch     1        白色蓬松固体；m.p.74-76℃；13C-NMR:121.66(ppm)47        1-金刚烷基                        ch     1        白色固体；m.p.240-242℃；13C-NMR:121.80(ppm)48        1,1,3,3-四甲基丁基                ch     1        白色蓬松固体；m.p.68-70℃；13C-NMR:121.55(ppm)49        2-金刚烷基                        ch     1        灰白色固体；m.p.122-124℃；13C-NMR:121.69(ppm)50        1,1-二甲基丙基                    ch     1        白色蓬松固体；m.p.62-64℃；13C-NMR:121.53(ppm)51        苄基                              ch     1        白色固体；m.p.58-60℃；13C-NMR:121.38(ppm)52        1,1-二甲基乙基                    ch     1        白色固体；m.p.226-228℃；13C-NMR:121.56(ppm)53        (2-金刚烷基)甲基                  ch     1        白色固体；m.p.158-160℃；13C-NMR:121.53(ppm)54        2-苯基乙基                        ch     1        白色固体；m.p.275-280℃(分解)；13C-NMR:121.52(ppm)55        戊基                              ch     1        白色固体；m.p.176-178℃；13C-NMR:121.67(ppm)56       丁基                            ch    1        白色固体；m.p.180-182℃；13C-NMR:121.53(ppm)57       环十二烷基                      ch    1        白色蓬松固体；13C-NMR:121.52(ppm)58       环辛基                          ch    1        白色蓬松固体；13C-NMR:121.64(ppm)59       丙基                            ch    1        白色固体；m.p.193-194℃；13C-NMR:121.57(ppm)60       乙基                            ch    1        灰白色粘性固体；13C-NMR:121.67(ppm)61       庚基                            ch    1        白色固体；m.p.170-172℃；13C-NMR:121.7(ppm)62       己基                            ch    1        白色固体；m.p.174-176℃；13C-NMR:121.75(ppm)63       3-[(5-氰基-2-吡啶基)氨基]丙基   dch   116)    白色粘性固体；m.p.210-212℃；13C-NMR:119.33(ppm)64       1-乙基丙基                      ch    1        白色蓬松粘性固体；13C-NMR:119.3 5(ppm)65       2,3-二氢-1H-茚-2-基             ch    1        白色固体；m.p.182-184℃；13C-NMR:121.38(ppm)66       1-苄基哌啶-4-基                 ch    1        白色固体；280-283℃(分解)；13C-NMR:121.39(ppm)b=游离碱形式  ch=单盐酸盐形式；dch=二盐酸盐形式dec.=分解     m.p.=熔点        Ex.=实施例1)从2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氨基]乙胺在四氢呋喃中的溶液开始，使用5％甲醇在二氯甲烷中的溶液作为洗脱剂1a)使用10％甲醇在二氯甲烷中的溶液作为洗脱剂2)使用(1-羟甲基)环戊胺在无水四氢呋喃中在室温硫酸钙干燥管下反应18小时，3)使用二氯甲烷，甲醇和氢氧化铵90∶10∶0.5作为洗脱剂3a)使用快速色谱，使用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物作为洗脱剂3b)使用3％甲醇在二氯甲烷中的溶液作为洗脱剂4)使用二氯甲烷，甲醇和氢氧化铵80∶20∶1作为洗脱剂5)使用二氯甲烷，甲醇和氢氧化铵90∶10∶1作为洗脱剂6)使(1-氨基环己烷)甲醇在四氢呋喃中与1-氯代乙酰基-2-(S)-氰基吡咯烷(从氯代乙酰氯化物和L-脯氨酸酰胺制备且使所得反应产物与三氟乙酸酐反应)在冰温度硫酸钙干燥管下反应，用硅胶纯化反应混合物，使用5％甲醇在二氯甲烷中的溶液作为洗脱剂7)使用(3R)-(-)-1-苄基-3-氨基吡咯烷作为起始材料8)使用(-)-顺式-桃金娘烷胺(myrtanylamine)作为起始物9)使用(+/-)-外-2-氨基降冰片烷(norbornane)作为起始物10)使用(1R,2R,3R,5S)-(-)-异松蒎胺(isopinocampheylamine)作为起始物11)使用(S)-(+)-2-氨基-1-丁醇作为起始物12)使用2-(2-氨基甲基)苯硫基)苄基醇作为起始物13)使用(S)-(+)-亮氨醇(leucinol)作为起始物14)使用(1R,2S)-(-)-降麻黄碱作为起始物15)使用(1S,2S,3S,5R)-(+)-异松蒎胺(isopinocampheylamine)作为起始物16)使用2-(3-氨基丙基氨基)-5-氰基吡啶作为起始物*NMR
化合物 # 13C-NMR(MHz,溶剂)dppm(CN)
Ex.5 13C NMR(75MHz,CD3OD)   d 119.64ppm(CN)
Ex.12 13C NMR(75MHz,D2O)     d 121.63ppm(CN)
Ex.1 13C NMR(75MHz,D2O)     d 121.60ppm(CN)
Ex.3 13C NMR(75MHz,D2O)     d 120.42ppm(CN)
Ex.8 13C NMR(75MHz,DMSO)       d 119.13ppm(CN)
Ex.7B 13C NMR(75MHz,CDCl3)   d 118.23ppm(CN)
Ex.9A 13C NMR(75MHz,CD3OD)   d 119.68ppm(CN)
Ex.9B 13C NMR(75MHz,CD3OD)   d 119.66ppm(CN)
Ex.9C 13C NMR(75MHz,CD3OD)   d 119.68ppm(CN)
Ex.6 13C NMR(75MHz,CD3OD)   d 119.84ppm(CN)
Ex.7C 13C NMR(75MHz,CDCl3)   d 118.23ppm(CN)
Ex.2 13C NMR(75MHz,CD3OD)   d 119.68ppm(CN)
Ex.7A 13C NMR(75MHz,CD3OD)   d 119.66ppm(CN)
Ex.4 13C NMR(75MHz,CD3OD)   d 119.66ppm(CN)
Ex.10 13C NMR(75MHz,D2O)     d 121.69ppm(CN)
Ex.11 13C NMR(75MHz,CDCl3)   d 118.31ppm(CN)
Ex.7D 13C NMR(75MHz,CD3OD)   d 119.63ppm(CN)
Ex.7E 13C NMR(75MHz,CD3OD)   d 119.64ppm(CN)
Ex.13 13C NMR(75MHz,D2O)     d 121.52ppm(CN)
Ex.14 13C NMR(75MHz,D2O)     d 121.52ppm(CN)
本发明化合物，其为游离碱形式或药学上可接受的酸加成盐形式，下面简称为“本发明药剂”，更具体地说，通式Ⅰ化合物的游离碱形式或酸加成盐形式具有药理学活性。因此它们可用作药物。
具体地说，它们抑制DPP-Ⅳ。此活性可使用Caco-2 DPP-Ⅳ分析证明，它从人结肠癌细胞提取物测定试验化合物抑制DPP-Ⅳ活性的能力。人结肠癌细胞系Caco-2可从美国典型培养物中心(ATCC HTB 37)获得。可按照Reisher等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA90(1993)5757-5761中描述的完成细胞分化诱导DPP-Ⅳ表达。将细胞溶解在10mM Tris-HCl,0.15M NaCl,0.04t.i.u(胰蛋白酶抑制单位)抑肽酶，0.5％非离子去污剂P40,pH8的溶液中，将其在4℃35000g离心30分钟以除去细胞碎屑来制取细胞提取物。加入20mg溶解的Caco-2蛋白进行分析，在分析缓冲液(25mM Tris-HCl pH7.4,140mM NaCL,10mM KCl,1％牛血清白蛋白)中稀释至最终体积125ml并加入微量滴定平板孔中。加入25ml1mM底物(H-Ala-Pro-pNA；pNA是对硝基苯胺)启动反应。反应在室温进行10分钟，然后加入19ml 25％冰醋酸终止反应。试验化合物通常以30ml的加入量加入，且分析缓冲液的体积减至95ml。使用0-500mM游离pNA分析缓冲液作游离对硝基苯胺的标准曲线。所产生的曲线是线性的并用于内标底物消耗量(n摩尔裂解底物的催化活性/分钟)。在Molecular Devices UVMax微量滴定平板阅读机中405nm测量吸光度来决定终点。试验化合物作为DPP-Ⅳ抑制剂的潜力用IC50表示，从8-点，剂量-应答曲线使用4-参数逻辑函数计算得到。
在上述试验中，约10nM-约900nM的IC50值是用本发明的药剂得到的，例如，实施例3的药剂的IC50值是22nM。
还可以通过使用Kubota等在Clin.Exp.Immunol.89(1992)192-197中描述的方法的改进版本在人和鼠血浆中测定试验化合物对DPP-Ⅳ活性的影响。简言之，在96孔平底微量滴定平板(Falcon)中加入5ml血浆，然后加入5ml 80mM MgCl2的培养缓冲液(25mM HEPES,140mM NaCl,1％RIA级BSA,pH7.8)。在室温保温5分钟后，加入10ml含0.1mM底物(H-Gly-Pro-AMC：AMC是7-氨基-4-甲基香豆素)的培养缓冲液启动反应。平板用铝箔盖住(或保存在黑暗中)并在室温保温20分钟。反应20分钟后，使用CytoFluor2350荧光计(激发380nm发射460nm；灵敏度设定为4)测定荧光。试验化合物通常以2ml的加入量加入，且分析缓冲液的体积减至13ml。使用0-50mM游离AMC在分析缓冲液中的溶液作游离AMC的荧光浓度曲线。所产生的曲线是线性的并用于内标底物消耗量(n摩尔裂解底物的催化活性/分钟)。如前所述，试验化合物作为DPP-Ⅳ抑制剂的潜力用IC50表示，从8-点，剂量-应答曲线使用4-参数逻辑函数计算得到。
在上述分析中，约7nM-约2000nM的IC50值是从人血浆获得的，约3nM-约400nM的IC50值是从鼠血浆获得的，例如，实施例3的药剂在人血清中的IC50值是7nM，在鼠血清中是6nM。
至于它们抑制DPP-Ⅳ的能力，本发明的试剂被证明可用于治疗DPP-Ⅳ介导的疾病。预计这里公开的化合物可用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病，关节炎，肥胖，和骨质疏松症如降钙素-骨质疏松症。本发明的药剂对口服葡萄糖的挑战可改善早期胰岛素应答，并因此被证明可用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病和与受损的葡萄糖耐受性(IGT)相关的其它疾病。
本发明试剂改善对口服葡萄糖挑战的早期胰岛素应答的能力例如可按照下述方法在胰岛素耐受鼠中测定：
用高脂肪饮食(饱和脂肪=57％卡路里)喂养雄性Sprague-Dawley鼠2-3周，在试验那天禁食约2小时，分为8-10只一组，口服10mmol/kg试验化合物的羧甲基纤维素(CMC)压片。30分钟后口服葡萄糖大丸剂1g/kg直接给药到试验动物的胃中。对从慢颈静脉血管导管不同时间点获得的血样进行血浆葡萄糖和免疫活性胰岛素(IRI)浓度，以及血浆DPP-Ⅳ活性分析。用双抗体放射性免疫分析(RIA)法使用从LincoResearch(St.Louis,MO,US)获得的特异性抗-鼠胰岛素抗体分析血浆胰岛素水平。RIA的检测低限为0.5mU/ml且内外分析变化小于5％。数据用对照动物的平均增长％表示。
已发现，在口服给药的基础上，每个试验化合物都能扩大早期胰岛素应答并因此改善胰岛素耐受动物对葡萄糖的耐受性。得到下列结果：
   化合物  在10mmol/kg胰岛素应答的增加
    Ex.1            61％
    Ex.3            66％
    Ex.5            108％
    Ex.8            144％
    Ex.12            59％
使用本发明药剂治疗DPP-Ⅳ抑制介导的疾病的精确用量根据各种因素变化，包括主体，要治疗疾病的性质和严重程度，给药方式和所使用的特定化合物。但是，一般地，当使用本发明试剂经肠道给药例如，口服，或非肠道给药，如静脉内给药，优选口服，以日剂量约0.002mg/kg至约5mg/kg，优选约0.02mg/kg至约2.5mg/kg体重，对大多数较大的灵长目动物，日剂量约0.1mg-约250mg，优选约1mg-约100mg，就可有效地治疗DPP-Ⅳ抑制介导的疾病。典型的口服剂量单位为约0.01mg/kg至约0.75mg/kg，每天1-3次。通常，开始时使用小剂量逐渐增加直至已确定被处理主体的最佳剂量。剂量的上限是由副反应限定的且可通过对被治疗主体进行试验决定。
本发明药剂可与一种或多种药学上可接受的载体和，非必需地，一种或多种药学上可接受的助剂结合经肠道给药，例如，以片剂，胶囊，caplets等形式口服，或经非肠道给药，例如，以无菌注射液或悬浮液的形式静脉内给药。肠道和非肠道给药组合物可按照常规方法制备。
本发明药剂可被制成肠道和非肠道给药药物组合物，此组合物含有治疗DPP-Ⅳ介导的疾病有效量的活性物质，此组合物可制成单位剂量形式，且组合物含有药学上可接受的载体。
本发明药剂可以例如通式Ⅰ的纯对映体(S)形式(例如，≥98％，优选≥99％，纯度)的形式给药，或与其它对映体，例如以外消旋的形式给药。上述剂量范围是基于通式Ⅰ化合物的(不包括R对映体的量)。
本发明还包括本发明药剂，特别涉及定义如上的通式Ⅰ化合物的游离形式或酸加成盐形式用作药物的用途。本发明进一步包括含有本发明药剂的药物组合物，特别是定义如上的通式Ⅰ化合物的游离形式或药学上可接受的酸加成盐形式与至少一种药学上可接受的载体或稀释剂结合。本发明还涉及使用本发明药剂，特别是，定义如上的通式Ⅰ化合物的游离形式或药学上可接受的酸加成盐形式在制备抑制DPP-Ⅳ或治疗DPP-Ⅳ介导的疾病的药物中的应用，它通过混合本发明药剂与药学上可接受的载体或稀释剂制备。本发明进一步提供了抑制DPP-Ⅳ的方法，或治疗DPP-Ⅳ介导的疾病的方法，包括对需要这种治疗的患者施用治疗有效量的本发明化合物，特别是，通式Ⅰ化合物的游离形式或药学上可接受的酸加成盐形式。
实施例1,3,5,8和12的药剂是本发明优选的药剂，特别是实施例1,3,5和12的药剂，优选盐酸盐形式，特别是实施例3，名称为1-[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]-乙基氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷，优选二盐酸加成盐形式。已测定，它们的盐酸盐形式的IC50值在Caco-2 DPP-Ⅳ分析中，分别是36,22,26,8和279nM，且在上述改进的Kubota分析中，对人和鼠血浆DPP-Ⅳ的IC50值分别是，27和22nM(实施例1)；7和6nM(实施例3)；37和18nM(实施例5)；12和11nM(实施例8)；和95和38nM(实施例12)。因此，显示上述实施例1,3,5,8和12的化合物可用于较大的哺乳动物，例如人，可使用与常规使用的二甲双胍类似的剂量和类似的给药方式。

Claims (10)

1、N-(N’-取代的氨基乙酰基)-2-氰基吡咯烷。
2、通式Ⅰ化合物，其为游离形式或酸加成盐形式：
Figure A9719949700021
其中R是：
a)R1R1aN(CH2)m-其中
R1是被(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，卤素，三氟甲基，氰基或
硝基非必需地单取代或分别二取代的吡啶基或嘧啶基部分；
被(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基或卤素非必需地单取代或分别二
取代的苯基；
R1a是氢或(C1-8)烷基；且
m是2或3；b)(C3-12)环烷基，它在1位非必需地被(C1-3)羟烷基单取代；c)R2(CH2)n-其中
R2是被(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，卤素非必需地单取代或分别
二取代或分别三取代的苯基或在苯环上被羟甲基非必需地单取
代的苯硫基；或(C1-8)烷基；被(C1-8)烷基非必需地单取代或多
取代的[3.1.1]双碳环部分；
被(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基或卤素非必需地单取代或分别二取
代的吡啶基或萘基部分；环己烯；或金刚烷基；且
n是1-3；或
R2是被(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基或卤素非必需地单取代或分别
二取代的苯氧基；且
n是2或3；d)(R3)2CH(CH2)2-其中每个R3分别是被(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基或卤素
                非必需地单取代或分别二取代的苯基；e)R4(CH2)p-其中R4是2-氧代吡咯烷基或(C2-4)烷氧基且
         p是2-4；f)异丙基，它在1-位被(C1-3)羟烷基非必需地单取代；g)R5其中R5是：茚满基；被苄基非必需地取代的吡咯烷基或哌啶基部分；
     非必需地被(C1-8)烷基单取代或多取代的[2.2.1]或[3.1.1]双
     碳环部分；金刚烷基；或被羟基，羟甲基非必需地单取代或
     分别多取代的(C1-8)烷基或被(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基或卤素
     非必需地单取代或分别二取代的苯基。
3、权利要求2的化合物，其为游离形式或酸加成盐形式，即化合物Ip，其中R是Rp，其中：a)R1 pNH(CH2)2-其中R1 p是被卤素，三氟甲基，氰基或硝基非必需地单取
             代或分别二取代的吡啶基或嘧啶基部分；b)(C3-7)环烷基，它在1位被(C1-3)羟烷基非必需地单取代；c)R2 p(CH2)2-其中R2 p是卤素或(C1-3)烷氧基非必需地单取代或分别二取代
             或分别三取代的苯基；d)(R3 p)2CH(CH2)2-其中每个R3 p分别是被卤素或(C1-3)烷氧基非必需地单
                   取代的苯基；e)R4(CH2)3-其中R4定义如上；或f)异丙基，它在1-位被(C1-3)羟烷基非必需地单取代。
4、权利要求2的化合物，其为游离形式或酸加成盐形式，即化合物Is，其中R是Rs，其中：a)R1 sR1a s(CH2)ms-其中R1 s是被氯，三氟甲基，氰基或硝基非必需地单取
                代或分别二取代的吡啶基；被氯或三氟甲基非必需
                地单取代的嘧啶基；或苯基；
               R1a s是氢或甲基；且
               m是2或3；b)(C3-12)环烷基，它在1位非必需地被羟甲基单取代；c)R2 s(CH2)ns-其中
     R2 s是被卤素，1或2个碳原子的烷氧基非必需地单取代或分别
     二取代或分别三取代的苯基或在苯环上被羟甲基非必需地单
     取代的苯硫基；(C1-6)烷基；6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基；
     吡啶基，萘基；环己烯；或金刚烷基；且ns是1-3；或
 R2 s苯氧基；且ns是2；d)(3,3-二苯基)丙基；e)R4 s(CH2)ps-其中R4 s是2-氧代吡咯烷-1-基或异丙氧基且
           ps是2或3；f)异丙基，它在1-位被羟甲基非必需地单取代；g)R5 s其中R5 s是：茚满基；被苄基非必需地N-取代的吡咯烷基或哌啶基
      部分；双环[2.2.1]庚-2-基；2,6,6-三甲基双环[3.1.1]
      庚-3-基；金刚烷基；或被羟基，羟甲基非必需地单取代
      或分别二取代的(C1-8)烷基或苯基。
5、权利要求2的化合物，其中R是2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基，即，1-[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基]乙酰-2-氰基-(S)-吡咯烷，其游离形式或酸加成盐形式，特别是二盐酸加成盐形式，或权利要求2的通式Ⅰ化合物，其中R是-2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]乙基，或-(1-羟甲基)环戊-1-基，或-2-[(5-硝基吡啶-2-基)氨基]乙基，或-3-(异丙氧)丙基，其游离形式或酸加成盐形式。
6、制备权利要求1的化合物的方法，其包括偶合反应活性(2-氰基吡咯烷基)羰基亚甲基化合物与合适的取代的胺；或，为了制备权利要求2化合物，包括使通式Ⅱ化合物其中X是反应活性基团，与化合物Ⅲ反应，
          NH2R                       Ⅲ其中，R定义如权利要求2，并以游离形式或酸加成盐形式回收所得化合物。
7、药物组合物，含有游离形式或药学上可接受的酸加成盐形式的权利要求1的化合物，和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
8、游离形式或药学上可接受的酸加成盐形式的权利要求1的化合物用作药物的用途。
9、游离形式或药学上可接受的酸加成盐形式的权利要求1的化合物在制备抑制DPP-Ⅳ或治疗DPP-Ⅳ介导的疾病的药物中的用途。
10、一种抑制DPP-Ⅳ或治疗DPP-Ⅳ介导的疾病的方法，包括使用治疗有效量的游离形式或药学上可接受的酸加成盐形式的权利要求1化合物对需要治疗的患者给药。
CNB971994978A 1996-11-07 1997-11-05 N-取代的2-氰基吡咯烷 Expired - Lifetime CN1134412C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74629596A 1996-11-07 1996-11-07
US08/746,295 1996-11-07
PCT/EP1997/006125 WO1998019998A2 (en) 1996-11-07 1997-11-05 N-substituted 2-cyanopyrrolidines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1236361A true CN1236361A (zh) 1999-11-24
CN1134412C CN1134412C (zh) 2004-01-14

Family

ID=25000236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB971994978A Expired - Lifetime CN1134412C (zh) 1996-11-07 1997-11-05 N-取代的2-氰基吡咯烷

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP0937040B1 (zh)
JP (1) JP3217380B2 (zh)
KR (1) KR20000053081A (zh)
CN (1) CN1134412C (zh)
AR (1) AR009605A1 (zh)
AT (1) ATE271543T1 (zh)
AU (1) AU726186B2 (zh)
BR (1) BR9714130B1 (zh)
CA (1) CA2269810C (zh)
CO (1) CO4910126A1 (zh)
CZ (1) CZ296303B6 (zh)
DE (1) DE69729947T2 (zh)
ES (1) ES2226004T3 (zh)
HK (1) HK1022149A1 (zh)
HU (1) HU227125B1 (zh)
ID (2) ID21350A (zh)
IL (3) IL129561A0 (zh)
NO (1) NO312667B1 (zh)
NZ (1) NZ335146A (zh)
PE (1) PE10699A1 (zh)
PL (1) PL190498B1 (zh)
PT (1) PT937040E (zh)
RU (1) RU2180901C2 (zh)
SK (1) SK282904B6 (zh)
TR (1) TR199901004T2 (zh)
TW (1) TW492957B (zh)
WO (1) WO1998019998A2 (zh)
ZA (1) ZA979985B (zh)

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1298703C (zh) * 2000-11-10 2007-02-07 大正制药株式会社 氰基吡咯烷衍生物
CN101050194A (zh) * 2006-04-05 2007-10-10 上海恒瑞医药有限公司 双环辛烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
CN100347170C (zh) * 2002-06-14 2007-11-07 赛诺菲-安万特公司 具有dpp－iv抑制活性的氮杂二环辛烷与壬烷衍生物
CN100371323C (zh) * 2000-11-10 2008-02-27 大正制药株式会社 氰基吡咯烷衍生物
CN100383129C (zh) * 2002-10-18 2008-04-23 默克公司 用于治疗或预防糖尿病的β-氨基杂环二肽酰肽酶抑制剂
CN1774420B (zh) * 2003-04-16 2012-05-30 诺瓦提斯公司 制备n-取代的2-氰基吡咯烷的方法
WO2014000629A1 (zh) * 2012-06-25 2014-01-03 广东东阳光药业有限公司 六氢并环戊二烯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN103922986A (zh) * 2013-01-16 2014-07-16 上海彩迩文生化科技有限公司 维大列汀及其类似物、中间体及其制备方法和应用
CN104529858A (zh) * 2015-01-13 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含卤代金刚烷和酰胺类衍生物、其制备方法和用途
CN104529856A (zh) * 2015-01-13 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种硝基金刚烷酰胺衍生物、其制备方法和用途
CN104557667A (zh) * 2014-12-12 2015-04-29 山东省药学科学院 2-氰基吡咯烷类化合物、制备方法及其应用
CN115322129A (zh) * 2022-08-29 2022-11-11 湖北科技学院 双氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法和应用

Families Citing this family (237)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999026614A1 (en) 1997-11-21 1999-06-03 Euro-Celtique S.A. Substituted 2-aminoacetamides and the use thereof
GB9727523D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
WO1999038501A2 (en) 1998-02-02 1999-08-05 Trustees Of Tufts College Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
AU2007202745B2 (en) * 1998-02-02 2010-11-18 1149336 Ontario, Inc. Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19834591A1 (de) * 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
CO5150173A1 (es) * 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
US6281211B1 (en) 1999-02-04 2001-08-28 Euro-Celtique S.A. Substituted semicarbazides and the use thereof
AU3960400A (en) * 1999-03-05 2000-09-28 Molteni L. E C. Dei Fratelli Alitti Societa' Di Esercizio S.P.A. Use of metformin in the preparation of pharmaceutical compositions capable of inhibiting the enzyme dipeptidyl peptidase iv
GB9906715D0 (en) * 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for promoting growth
GB9906714D0 (en) * 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for improving fertility
US6110949A (en) * 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6617340B1 (en) 1999-07-29 2003-09-09 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
DE19940130A1 (de) 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
US6211384B1 (en) 1999-08-30 2001-04-03 Novartis Pharmaceuticals Corp. Methods for the acylation of amine compounds
GB9925264D0 (en) * 1999-10-26 1999-12-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2003535034A (ja) * 1999-11-12 2003-11-25 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤並びにジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の製造及び使用法
GB9928330D0 (en) * 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
JP2003518496A (ja) * 1999-12-23 2003-06-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト グルコース代謝障害を処置するための血糖降下薬の使用
US6380398B2 (en) 2000-01-04 2002-04-30 Novo Nordisk A/S Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
US20080076811A1 (en) * 2000-01-21 2008-03-27 Bork Balkan Combinations comprising depeptidypeptidase-iv inhibitors and antidiabetic agents
PT1741447E (pt) * 2000-01-21 2013-12-11 Novartis Ag Combinações que compreendem o inibidor da dipeptidilpeptidase-iv
AU2001228309A1 (en) * 2000-01-24 2001-08-07 Novo-Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
US7064145B2 (en) * 2000-02-25 2006-06-20 Novo Nordisk A/S Inhibition of beta cell degeneration
JP2003523396A (ja) * 2000-02-25 2003-08-05 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ベータ細胞変性の抑制
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6500804B2 (en) * 2000-03-31 2002-12-31 Probiodrug Ag Method for the improvement of islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
GB0010188D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
GB0010183D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
TW583185B (en) * 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
US6432969B1 (en) 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US7078397B2 (en) 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
AU2001268958B2 (en) 2000-07-04 2006-03-09 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
WO2002006245A1 (en) * 2000-07-05 2002-01-24 Synaptic Pharmarceutical Corporation Selective melanin concentrating hormone-1 (mch1) receptor antagonists and uses thereof
JP4101053B2 (ja) 2000-08-10 2008-06-11 田辺三菱製薬株式会社 プロリン誘導体及びその医薬用途
AR033390A1 (es) 2000-08-22 2003-12-17 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes
CN1257891C (zh) 2000-10-06 2006-05-31 田边制药株式会社 含氮五员环化合物
US7132104B1 (en) 2000-10-27 2006-11-07 Probiodrug Ag Modulation of central nervous system (CNS) dipeptidyl peptidase IV (DPIV) -like activity for the treatment of neurological and neuropsychological disorders
EP1891948A1 (en) 2000-10-27 2008-02-27 Probiodrug AG Treatment of neurological and neuropsychological disorders
JPWO2002051836A1 (ja) * 2000-12-27 2004-04-22 協和醗酵工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤
DE10100053A1 (de) * 2001-01-02 2002-08-22 Keyneurotek Ag I G Verwendung von Enzyminhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV sowie der Aminopeptidase N und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Prävention und/oder Therapie Ischämie-bedingter akuter und chronischer neurodegenerativer Prozesse und Erkrankungen
WO2002067918A1 (fr) * 2001-02-27 2002-09-06 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive de diallylmethylamine
US7026316B2 (en) 2001-03-27 2006-04-11 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
FR2822826B1 (fr) * 2001-03-28 2003-05-09 Servier Lab Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6890905B2 (en) 2001-04-02 2005-05-10 Prosidion Limited Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
US7253172B2 (en) 2001-06-20 2007-08-07 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
EP1406872B1 (en) 2001-06-20 2007-12-19 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
EP1399433B1 (en) 2001-06-27 2007-08-22 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
ATE374181T1 (de) 2001-06-27 2007-10-15 Smithkline Beecham Corp Fluorpyrrolidine als dipeptidylpeptidaseinhibitoren
US7368421B2 (en) 2001-06-27 2008-05-06 Probiodrug Ag Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis
US20030130199A1 (en) 2001-06-27 2003-07-10 Von Hoersten Stephan Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents
AU2002316437A1 (en) 2001-06-27 2003-03-03 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
DE10150203A1 (de) 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
IL160523A0 (en) 2001-09-03 2004-07-25 Newron Pharm Spa PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING GABAPENTIN OR AN ANALOGUE THEREOF AND AN alpha-AMINOAMIDE AND ITS ANALGESIC USE
US6844316B2 (en) 2001-09-06 2005-01-18 Probiodrug Ag Inhibitors of dipeptidyl peptidase I
WO2003024942A1 (fr) 2001-09-14 2003-03-27 Mitsubishi Pharma Corporation Derive thiazolidine et son utilisation medicamenteuse
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
AU2002360453C1 (en) 2001-11-26 2009-06-18 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto
EP2316470A3 (en) 2001-11-26 2011-08-24 Trustees Of Tufts College Peptidomimetic inhibitors of post-proline cleaving enzymes
GB0129988D0 (en) * 2001-12-14 2002-02-06 Ferring Bv Imidazolidineacetic acid derivatives
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
WO2003068748A1 (en) 2002-02-13 2003-08-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyridine- and quinoline-derivatives
AU2003206833B2 (en) 2002-02-13 2006-07-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyridin- and pyrimidin-derivatives
PL372316A1 (en) 2002-02-28 2005-07-11 Prosidion Limited Glutaminyl based dpiv inhibitors
HUP0200849A2 (hu) * 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
AU2003235913A1 (en) * 2002-05-09 2003-11-11 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanopyrrolidine derivatives
US6710040B1 (en) 2002-06-04 2004-03-23 Pfizer Inc. Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
WO2004007446A1 (ja) * 2002-07-10 2004-01-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なアゼチジン誘導体又はその塩
ATE451369T1 (de) 2002-07-15 2009-12-15 Merck & Co Inc Piperidinopyrimidindipeptidylpeptidaseinhibitor n zur behandlung von diabetes
TW200401635A (en) 2002-07-23 2004-02-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-Cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or salt thereof
DE60322224D1 (de) * 2002-08-08 2008-08-28 Takeda Pharmaceutical Kondensierte heterozyklische verbindungen als petidase inhibitoren
JP4542757B2 (ja) * 2002-08-08 2010-09-15 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
DK1528931T3 (da) * 2002-08-09 2008-09-08 Prosidion Ltd Dipeptidylpeptidase-IV-inhibitorer til reduktion af hastigheden af kronisk vægtforögelse
CA2496623C (en) * 2002-08-29 2008-02-12 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Benzenesulfonate salts of 4-fluoro-2-cyanopyrrolidine derivatives
US7262207B2 (en) 2002-09-19 2007-08-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
JP4491346B2 (ja) 2002-10-07 2010-06-30 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 抗糖尿病ベータアミノ複素環ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
KR20050072481A (ko) 2002-11-07 2005-07-11 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 디펩티딜 펩티다제억제제로서의 페닐알라닌 유도체
WO2004065380A1 (en) 2003-01-14 2004-08-05 Arena Pharmaceuticals Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
EP1438956A1 (en) 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
AU2004206812A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP2006516573A (ja) 2003-01-31 2006-07-06 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病の治療および予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬としての３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体
WO2004067509A1 (ja) 2003-01-31 2004-08-12 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. ジペプチジルペプチダーゼivを阻害する化合物
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2004089362A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S 2-cyanopyrroles and their analogues as ddp-iv inhibitors
PE20050021A1 (es) 2003-04-16 2005-03-15 Novartis Ag Procedimiento para la preparacion de 2-cianopirrolidina n-sustituida
KR20110059664A (ko) 2003-05-05 2011-06-02 프로비오드룩 아게 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제의 이펙터의 용도
JP4806628B2 (ja) 2003-05-05 2011-11-02 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤
MXPA05011861A (es) 2003-05-05 2006-02-17 Probiodrug Ag Uso de efectores de ciclasas de glutamato y glutaminil.
JP2006528693A (ja) 2003-05-14 2006-12-21 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病を治療又は予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としての３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体
WO2004101514A1 (ja) * 2003-05-15 2004-11-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. シアノフルオロピロリジン誘導体
ATE463492T1 (de) 2003-06-06 2010-04-15 Merck Sharp & Dohme Kondensierte indole als dipeptidyl-peptidase- hemmer zur behandlung oder prävention von diabetes
US7456204B2 (en) 2003-06-17 2008-11-25 Merck & Co., Inc. Cyclohexylglycine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
ATE437876T1 (de) 2003-06-20 2009-08-15 Hoffmann La Roche Hexahydropyridoisochinoline als dpp-iv- inhibitoren
DE602004030244D1 (de) 2003-06-20 2011-01-05 Hoffmann La Roche Itoren
AU2004261186A1 (en) 2003-07-31 2005-02-10 Merck & Co., Inc. Hexahydrodiazepinones as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7205409B2 (en) 2003-09-04 2007-04-17 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
WO2005033099A2 (en) * 2003-10-03 2005-04-14 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
KR101121882B1 (ko) 2003-10-15 2012-04-12 프로비오드룩 아게 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제 이펙터의 용도
JP2007509898A (ja) 2003-11-03 2007-04-19 プロビオドルグ エージー 神経障害治療に有用な組合せ
ES2524916T3 (es) 2003-11-12 2014-12-15 Sino-Med International Alliance, Inc. Compuestos heterocíclicos de ácido borónico
US7576121B2 (en) 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7767828B2 (en) 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7317109B2 (en) 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
KR20180050427A (ko) * 2003-11-17 2018-05-14 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
ES2940341T3 (es) 2004-01-20 2023-05-05 Novartis Ag Formulación y proceso de compresión directa
US7241787B2 (en) 2004-01-25 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
US7230002B2 (en) 2004-02-03 2007-06-12 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
EP1713780B1 (en) 2004-02-05 2012-01-18 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
PL1712547T3 (pl) 2004-02-05 2012-04-30 Kyorin Seiyaku Kk Pochodna bicykloestrowa
US7560569B2 (en) 2004-02-18 2009-07-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd Bicycloamide derivative
JP2007523122A (ja) * 2004-02-20 2007-08-16 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 神経変性障害および認知障害の処置のためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤
US7514571B2 (en) * 2004-02-27 2009-04-07 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclo derivative
DE602004004631D1 (de) 2004-04-01 2007-03-22 Sanofi Aventis Deutschland Oxadiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Pharmazeutika
WO2005108382A1 (en) 2004-05-04 2005-11-17 Merck & Co., Inc. 1,2,4-oxadiazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2564884A1 (en) 2004-05-18 2005-12-08 Merck & Co., Inc. Cyclohexylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
FR2870538B1 (fr) * 2004-05-19 2006-07-14 Servier Lab Nouveaux derives de pyrrolidines et de thiazolidines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1598341A1 (en) * 2004-05-21 2005-11-23 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
EP1604980A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
EP1604989A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
CA2573848A1 (en) 2004-07-12 2006-02-16 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
JP2008507541A (ja) 2004-07-23 2008-03-13 ロイヤルティ，スーザン・マリー ペプチダーゼ阻害剤
AR050615A1 (es) 2004-08-27 2006-11-08 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas para la administracion oral
AP2007003973A0 (en) 2004-10-12 2007-07-30 Glenmark Pharmaceuticals Sa Novel dideptidyl peptidase IV inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and proces for their preparation
AU2005318597A1 (en) 2004-12-20 2006-06-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-aminopiperidine derivatives
US7411093B2 (en) 2004-12-20 2008-08-12 Hoffman-La Roche Inc. Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
CN101119991B (zh) 2005-02-18 2012-01-25 田边三菱制药株式会社 脯氨酸衍生物的盐，其溶剂合物，及其生产方法
KR20070113305A (ko) * 2005-03-22 2007-11-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｄｐｐ-ｉｖ 저해제의 신규 염 및 동질이상체
US7825139B2 (en) 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
US8106090B2 (en) 2005-07-20 2012-01-31 Eli Lilly And Company 1-amino linked compounds
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
CN101374523B (zh) 2005-09-14 2012-04-11 武田药品工业株式会社 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂
JP5122462B2 (ja) 2005-09-16 2013-01-16 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
US7915427B2 (en) 2006-03-08 2011-03-29 Kyorin Pharmaceuticals Co., Ltd. Process for producing aminoacetyl pyrrolidine carbonitrile derivative and intermediate for production thereof
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
RU2443687C2 (ru) * 2006-04-03 2012-02-27 Матрикс Лэборетериз Лтд. Новые ингибиторы дипептидилпептидазы iv, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции
DK1971862T3 (da) 2006-04-11 2011-02-14 Arena Pharm Inc Fremgangsmåder til anvendelse af GPR119-receptor til identificering af forbindelser anvendelige til øgning af knoglemasse hos en person
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
EA200802054A1 (ru) 2006-04-12 2009-04-28 Пробиодруг Аг Ингибиторы фермента
JP5379692B2 (ja) 2006-11-09 2013-12-25 プロビオドルグ エージー 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US9126987B2 (en) 2006-11-30 2015-09-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
CN101230058A (zh) 2007-01-23 2008-07-30 上海恒瑞医药有限公司 双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
US8143427B2 (en) 2007-03-22 2012-03-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative
WO2008120813A1 (ja) 2007-04-03 2008-10-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation ジペプチジルペプチダーゼ４阻害化合物と甘味料との併用
DK2142514T3 (da) 2007-04-18 2015-03-23 Probiodrug Ag Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer
US8338450B2 (en) 2007-09-21 2012-12-25 Lupin Limited Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
CN101468988A (zh) 2007-12-26 2009-07-01 上海恒瑞医药有限公司 哌嗪类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
CA2712352C (en) 2008-01-23 2016-05-10 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co., Ltd. Dicycloazaalkane derivates, preparation processes and medical uses thereof
US8551524B2 (en) 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
WO2010016584A1 (ja) 2008-08-07 2010-02-11 杏林製薬株式会社 ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の製造方法
CZ2008512A3 (cs) 2008-08-26 2010-03-10 Zentiva, A. S Zpusob prípravy vysoce cistého vildagliptinu
JO2870B1 (en) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
TW201024283A (en) * 2008-12-01 2010-07-01 Targacept Inc Synthesis and novel salt forms of (R)-3-((E)-2-(pyrrolidin-3-yl)vinyl)-5-(tetrahydropyran-4-yloxy)pyridine
US8404727B2 (en) 2009-01-07 2013-03-26 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Pharmaceutical composition that includes a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor
PL2376447T3 (pl) 2009-01-09 2018-04-30 Orchid Pharma Limited Inhibitory dipeptydylopeptydazy iv
CN101824036A (zh) 2009-03-05 2010-09-08 上海恒瑞医药有限公司 四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用
US20120029032A1 (en) 2009-03-27 2012-02-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Matrix-type sustained release preparation containing basic additive
EA201101621A1 (ru) 2009-05-15 2012-05-30 Новартис Аг Производные бензоксазолона в качестве ингибиторов альдостеронсинтазы
CN104892502B (zh) 2009-05-15 2017-08-04 诺华股份有限公司 作为醛固酮合酶抑制剂的芳基吡啶
SG176010A1 (en) 2009-05-28 2011-12-29 Novartis Ag Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
DK2435409T3 (da) 2009-05-28 2014-10-27 Novartis Ag Substituerede aminopropionsyrederivater som neprilysininhibitorer
WO2010142985A1 (en) * 2009-06-10 2010-12-16 Astrazeneca Ab Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl]piperidin-2-ylcarboxmide compounds 761
US8748457B2 (en) 2009-06-18 2014-06-10 Lupin Limited 2-amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent DPP-IV inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
WO2011028455A1 (en) 2009-09-02 2011-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP5934645B2 (ja) 2009-09-11 2016-06-15 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのヘテロ環式誘導体
CN102666533A (zh) 2009-09-15 2012-09-12 天蓝制药公司 癌症治疗
EP2501678B1 (en) 2009-11-17 2015-09-23 Novartis AG Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
JP6220126B2 (ja) 2009-11-23 2017-10-25 セルリアン・ファーマ・インコーポレイテッド 治療的送達のためのシクロデキストリンに基づく重合体
WO2011064376A1 (en) 2009-11-30 2011-06-03 Novartis Ag Imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors
WO2011090940A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
US8853212B2 (en) 2010-02-22 2014-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment of diabetes
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
CN102791704B (zh) 2010-03-10 2015-11-25 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰环化酶(qc, ec 2.3.2.5)的杂环抑制剂
BR112012025592A2 (pt) 2010-04-06 2019-09-24 Arena Pharm Inc moduladores do receptor de gpr119 e o tratamento de distúrbios relacionados com os mesmos
US8581001B2 (en) 2010-04-16 2013-11-12 Codman & Shurtleff Metformin-cysteine prodrug
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
EP2571876B1 (en) 2010-05-21 2016-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
PE20131371A1 (es) 2010-09-22 2013-11-25 Arena Pharm Inc Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con este
WO2012049566A1 (en) 2010-10-14 2012-04-19 Japan Tobacco Inc. Combination therapy for use in treating diabetes
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
JP6050264B2 (ja) 2011-03-16 2016-12-21 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9051329B2 (en) 2011-07-05 2015-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9115082B2 (en) 2012-01-18 2015-08-25 Catherine Yang Dipeptidyl-peptidase-IV inhibitors for treatment of type 2 diabetes complex with hypertension
EP2814485A4 (en) 2012-02-17 2015-08-26 Merck Sharp & Dohme DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES
CN103509023B (zh) 2012-06-20 2014-08-27 成都苑东药业有限公司 黄嘌呤衍生物
EP2874622A4 (en) 2012-07-23 2015-12-30 Merck Sharp & Dohme TREATMENT OF DIABETES WITH DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITORS
EA021236B1 (ru) * 2012-10-03 2015-05-29 Дафот Энтерпраизес Лимитед Nα-АЦИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОАЦИЛ-2-ЦИАНОПИРРОЛИДИНА - ИНГИБИТОРЫ ПРОЛИЛЭНДОПЕПТИДАЗЫ И ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ-IV, ОБЛАДАЮЩИЕ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИМ, ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКИМ, НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫМ И УЛУЧШАЮЩИМ КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ ДЕЙСТВИЕМ
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
JP6295277B2 (ja) 2013-02-14 2018-03-14 ノバルティス アーゲー Ｎｅｐ（中性エンドペプチダーゼ）阻害剤としての置換ビスフェニルブタン酸ホスホン酸誘導体
BR112016001376A2 (pt) 2013-07-25 2017-10-24 Novartis Ag bioconjugados de polipeptídeos de apelin sintéticos
SG11201600211XA (en) 2013-07-25 2016-02-26 Novartis Ag Cyclic polypeptides for the treatment of heart failure
WO2015145467A1 (en) * 2014-03-28 2015-10-01 Laurus Labs Private Limited An improved process for preparing vildagliptin
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
KR20230151072A (ko) 2015-01-06 2023-10-31 아레나 파마슈티칼스, 인크. S1p1 수용체와 관련된 상태의 치료 방법
EA201791668A1 (ru) 2015-01-23 2017-11-30 Новартис Аг Синтетические конъюгаты апелина с жирной кислотой с улучшенным периодом полураспада
WO2016144862A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
CN106188058B (zh) 2015-05-29 2020-11-06 江苏天士力帝益药业有限公司 黄嘌呤衍生物
CA3002551A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(com pound 1)for use in s1p1 receptor-associated disorders
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
EP3606527A1 (en) 2017-04-03 2020-02-12 Coherus Biosciences, Inc. Ppar-gamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
EP3424927B1 (en) 2017-07-04 2019-04-17 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Efficient process for the preparation of sitagliptin through a very effective preparation of the intermediate 2,4,5-trifluorophenylacetic acid
DK3461819T3 (da) 2017-09-29 2020-08-10 Probiodrug Ag Inhibitorer af glutaminylcyklase
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
EP3524605B1 (en) 2018-02-13 2019-11-27 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. New efficient process for the preparation of sitagliptin
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
CN113166101A (zh) 2018-11-27 2021-07-23 诺华股份有限公司 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂的环状五聚体化合物
EP3887388A1 (en) 2018-11-27 2021-10-06 Novartis AG Cyclic peptides as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorders
WO2022003405A1 (en) * 2020-07-03 2022-01-06 Savoi Guilherme One-pot process to obtain a pyrrolidine-2-carbonitrile intermediate compound and industrial scale telescopic process to prepare (2s)-1-[n-(3-hydroxyadamantan-1-yl)glycyl]-2-pyrrolidinecarbonitrile (vildagliptin) using same
WO2022029220A1 (en) 2020-08-05 2022-02-10 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
WO2023084449A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Novartis Ag Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder
AR127698A1 (es) 2021-11-23 2024-02-21 Novartis Ag Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3300316A1 (de) * 1983-01-07 1984-07-12 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Disubstituierte prolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3322530A1 (de) * 1983-06-23 1985-01-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren
JPS6137764A (ja) * 1984-07-31 1986-02-22 Suntory Ltd 抗プロリルエンドペプチダ−ゼ活性を有する新規生理活性化合物
EP0419683A4 (en) * 1989-04-13 1992-03-11 Japan Tobacco Inc. New amino acid derivatives having prolylendopeptidase inhibitor activity

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1298703C (zh) * 2000-11-10 2007-02-07 大正制药株式会社 氰基吡咯烷衍生物
CN100371323C (zh) * 2000-11-10 2008-02-27 大正制药株式会社 氰基吡咯烷衍生物
CN100347170C (zh) * 2002-06-14 2007-11-07 赛诺菲-安万特公司 具有dpp－iv抑制活性的氮杂二环辛烷与壬烷衍生物
CN100383129C (zh) * 2002-10-18 2008-04-23 默克公司 用于治疗或预防糖尿病的β-氨基杂环二肽酰肽酶抑制剂
CN1774420B (zh) * 2003-04-16 2012-05-30 诺瓦提斯公司 制备n-取代的2-氰基吡咯烷的方法
CN101037409B (zh) * 2003-04-16 2013-03-27 诺瓦提斯公司 制备n-取代的2-氰基吡咯烷的方法
CN101050194A (zh) * 2006-04-05 2007-10-10 上海恒瑞医药有限公司 双环辛烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
CN101050194B (zh) * 2006-04-05 2013-08-21 上海恒瑞医药有限公司 双环辛烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
WO2014000629A1 (zh) * 2012-06-25 2014-01-03 广东东阳光药业有限公司 六氢并环戊二烯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN103508931A (zh) * 2012-06-25 2014-01-15 广东东阳光药业有限公司 六氢并环戊二烯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN103508931B (zh) * 2012-06-25 2016-03-02 广东东阳光药业有限公司 六氢并环戊二烯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US9567300B2 (en) 2012-06-25 2017-02-14 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Hexahydropentaleno derivatives, preparation method and use in medicine thereof
CN103922986A (zh) * 2013-01-16 2014-07-16 上海彩迩文生化科技有限公司 维大列汀及其类似物、中间体及其制备方法和应用
CN103922986B (zh) * 2013-01-16 2017-02-15 上海彩迩文生化科技有限公司 维大列汀及其类似物、中间体及其制备方法和应用
CN104557667A (zh) * 2014-12-12 2015-04-29 山东省药学科学院 2-氰基吡咯烷类化合物、制备方法及其应用
CN104529858A (zh) * 2015-01-13 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含卤代金刚烷和酰胺类衍生物、其制备方法和用途
CN104529856A (zh) * 2015-01-13 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种硝基金刚烷酰胺衍生物、其制备方法和用途
CN115322129A (zh) * 2022-08-29 2022-11-11 湖北科技学院 双氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998019998A2 (en) 1998-05-14
RU2180901C2 (ru) 2002-03-27
AR009605A1 (es) 2000-04-26
PL190498B1 (pl) 2005-12-30
DE69729947T2 (de) 2005-04-21
AU726186B2 (en) 2000-11-02
HUP0000323A3 (en) 2002-02-28
SK282904B6 (sk) 2003-01-09
EP0937040A2 (en) 1999-08-25
ZA979985B (en) 1998-05-07
CZ296303B6 (cs) 2006-02-15
TR199901004T2 (xx) 1999-07-21
PE10699A1 (es) 1999-03-02
WO1998019998A3 (en) 1998-07-16
JP2000511559A (ja) 2000-09-05
CO4910126A1 (es) 2000-04-24
AU5318498A (en) 1998-05-29
ID18331A (id) 1998-03-26
NO992028L (no) 1999-04-28
NO312667B1 (no) 2002-06-17
IL129561A (en) 2006-10-31
EP0937040B1 (en) 2004-07-21
ES2226004T3 (es) 2005-03-16
BR9714130A (pt) 2000-02-29
BR9714130B1 (pt) 2010-03-23
SK60899A3 (en) 2000-04-10
CA2269810A1 (en) 1998-05-14
JP3217380B2 (ja) 2001-10-09
NO992028D0 (no) 1999-04-28
ID21350A (id) 1999-05-27
DE69729947D1 (de) 2004-08-26
HU227125B1 (en) 2010-07-28
HUP0000323A2 (hu) 2000-08-28
CZ161599A3 (cs) 1999-08-11
IL129561A0 (en) 2000-02-29
CN1134412C (zh) 2004-01-14
CA2269810C (en) 2006-07-11
IL158020A (en) 2007-03-08
NZ335146A (en) 1999-11-29
KR20000053081A (ko) 2000-08-25
PT937040E (pt) 2004-11-30
ATE271543T1 (de) 2004-08-15
HK1022149A1 (en) 2000-07-28
TW492957B (en) 2002-07-01
PL332777A1 (en) 1999-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1134412C (zh) N-取代的2-氰基吡咯烷
CN1160330C (zh) N-取代2-氰基吡咯烷类化合物
CN1026322C (zh) 苯并哑唑衍生物的制备方法
EP1245568B1 (fr) Dérives sulfonyles d'-aminoacides et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de dipeptidyl-peptidase IV ( DPP IV)
US6172081B1 (en) Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives
CN1032750C (zh) 新的聚4-氨基-2-羟基-1-甲基化合物脲基衍生物的制备方法
JP2000095686A (ja) ２―アルキルピロリジン類
CN101684089A (zh) 双环酯类衍生物
EP3807251B1 (en) Phenyl and pyridinyl substituted imidazoles as modulators of roryt
JPH0673001A (ja) 環状イミノ誘導体、それらの調製法及びこれらの化合物を含む医薬組成物
CN1376063A (zh) 环胺ccr3拮抗剂
EP0760812A1 (en) Pharmaceutical diketopiperazine compounds
CN1284063A (zh) 新化合物
CN1340044A (zh) 莫维诺林衍生物
RU2415132C2 (ru) Производные оксоазепанилацетамида и оксоазепанилфеноксиацетамида, содержащие их композиции и способы, предназначенные для ингибирования репликации вируса гепатита с (hcv)
US4703056A (en) New alkyl diamine derivatives
CN1030605C (zh) 4-取代吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物的制备方法
CN1156454A (zh) N-取代的3-氮杂双环[3，2，0]庚烷衍生物及其制备方法和应用
LU86770A1 (fr) Nouveaux derives de la purine,leur preparation et leur utilisation comme medicaments
EP1908752A1 (en) Novel 2-quinolone derivative
CN1295571A (zh) 抑制pdeiv之吡啶衍生物类
CN1046273C (zh) 用作记忆增强剂的3－芳基－4－烷基及4,5－二烷基－4h－1,2,4－三唑
CN1098258C (zh) 异香豆素衍生物及其在医药上的应用
CN1121713A (zh) 丝氨酸衍生物
CN1296010A (zh) 新的氰基－吲哚5－羟色胺再摄取抑制剂化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: NOVARTIS CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME: NOVARTIS AG

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Basel

Patentee after: Novartis Ag

Address before: Basel

Patentee before: Novartis AG

CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20040114