KR20000053081A - Ｎ-치환된 2-시아노피롤리딘 - Google Patents

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에드윈 버나드 빌하우어
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한스 루돌프 하우스, 헨리테 브룬너, 베아트리체 귄터
노파르티스 아게
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Abstract

N-(N'-치환된 글리실)-2-시아노피롤리딘, 예를 들어, 화학식 I의 화합물(여기서, R은 여러 의미를 나타냄)은 신규하다.
<화학식 I>
이들은 DPP-IV(디펩티딜-펩티다제-IV) 활성을 억제한다. 따라서, 이들은 DPP-IV를 억제하고, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 골다공증 및 손상된 글루코스 내성의 상태와 같이 DPP-IV에 의해 유발된 증상을 치료하는 약제로서의 용도로 사용된다.

Description

Ｎ-치환된 2-시아노피롤리딘{Ｎ-Substituted 2-Cyanopyrrolidines}
본 발명은 N-치환된 2-시아노피롤리딘에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 신규의 N-글리실-2-시아노피롤리딘 유도체를 제공한다.
<발명 배경>
디펩티딜 펩티다제-IV(DPP-IV)는 바람직하게는 끝에서 두 번째 위치에 프롤린 잔기를 함유하는 펩티드 사슬로부터 N-말단 디펩티드를 분해하는 세린 프로테아제이다. 포유 동물계에서 DPP-IV의 생물학적 역할이 완전히 확립되어 있지는 않지만, 신경펩티드 대사, T-세포 활성화, 암세포의 내피에의 부착 및 HIV의 임파구내로의 침투에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 믿어진다. DPP-IV는 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1)를 불활성화시킨다. 보다 특히, DPP-IV는 GLP-1 수용체 길항제를 생성하면서 GLP-1의 아미노-말단 His-Ala 디펩티드를 분해시킴으로써 GLP-1에 대한 생리학적 반응을 단축시킨다. DPP-IV 억제로부터 GLP-1 생활성의 상당한 증가(5 내지 10 배)가 기대된다. GLP-1는 췌장 인슐린 분비의 주요 자극제이고, 글루코스 처리에 대하여 직접적으로 유리한 효과를 가지므로, DPP-IV 억제는 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)을 치료하는데 유력한 접근인 것으로 나타났다.
많은 DPP-IV 억제제가 기술되어 있지만, 모두가 효능, 안정성 또는 독성과 관련하여 한계를 갖는다. 따라서, DPP-IV 억제로 유발된 증상을 치료하는데 유용하고 상기 언급한 한계점을 갖지 않는 신규 DPP-IV 억제제가 크게 요구된다.
<발명의 요약>
본 발명은 DPP-IV에 의해서 유발된 증상을 치료하는데 DPP-IV 억제제로서 효과적인 N-(N'-치환된 글리실)-2-시아노피롤리딘을 제공한다. 또한, 이는 상응하는 약제학적 조성물, 이들의 제조 방법, 그러한 치료가 필요한 환자에게 이 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 DPP-IV 억제 방법, 약제로서의 용도를 위한 화합물 및 DPP-IV에 의해 유발된 증상을 치료하기 위한 의약의 제조 공정에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 N-(N'-치환된 글리실)-2-시아노피롤리딘에 관한 것으로, 이후에 간단히 "본 발명의 화합물"이라고 부른다. 특히, 본 발명은 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
식 중, R은
a) R1R1aN(CH2)m-(여기서, R1은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로에 의해 임의로 일치환되거나 독립적으로 이치환된 피리디닐 또는 피리미디닐 잔기; 또는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 일치환되거나 독립적으로 이치환된 페닐이고, R1a는 수소 또는 (C1-8)알킬이고, m은 2 또는 3임);
b) (C3-12)시클로알킬(이는 (C1-3)히드록시알킬에 의해 1-위치에서 임의로 일치환됨);
c) R2(CH2)n-(여기서, R2는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐 또는 임의로 페닐 고리에 히드록시메틸에 의해 일치환된 페닐티오에 의해 임의로 일치환되거나 독립적으로 이- 또는 삼치환된 페닐; (C1-8)알킬; (C1-8)알킬에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 [3.1.1]비시클릭 카르보시클릭 잔기; (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 일치환되거나 독립적으로 이치환된 피리디닐 또는 나프틸 잔기; 시클로헥센; 또는 아다만틸이고, n은 1 내지 3이거나, R2는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 일치환되거나 독립적으로 이치환된 페녹시이고, n은 2 또는 3임);
d) (R3)2CH(CH2)2-(여기서, R3은 각각 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 일치환되거나 독립적으로 이치환된 페닐임);
e) R4(CH2)p(여기서, R4는 2-옥소피롤리디닐 또는 (C2-4)알콕시이고, p는 2 내지 4임);
f) 이소프로필(이는 (C1-3)히드록시알킬에 의해 임의로 1-위치에서 일치환됨);
g) R5(여기서, R5는 인다닐; 임의로 벤질에 의해 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 잔기; (C1-8)알킬에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 [2.1.1] 또는 [3.1.1]비시클릭 카르보시클릭 잔기; 아다만틸; 히드록시, 히드록시메틸 또는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 일치환되거나 독립적으로 이치환된 페닐로 일치환되거나 다치환된 (C1-8)알킬임)이다.
화학식 I의 화합물은 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 존재할 수 있다. 염 형태는 공지된 방법으로 유리 형태로부터 회수할 수 있고, 역으로도 가능하다. 예를 들어, 산 부가염은 약제학적으로 허용가능한 유기 또는 무기산의 염일 수 있다. 바람직한 산 부가염은 히드로클로라이드, 메탄술폰산, 황산, 인산, 시트르산, 락트산 및 아세트산의 염을 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의로 활성 이성질체 또는 디아스테레오머의 형태로 존재할 수 있고, 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술로서 분리하거나 회수할 수 있다.
"알킬" 및 "알콕시"는 직쇄 또는 분지쇄 중 하나이며, 분지쇄는 예를 들어, 이소프로필 또는 tert-부틸이 있다.
R은 바람직하게는 상기 정의한 바와 같은 a), b) 또는 e)이다. R1은 바람직하게는, 임의로 상기 정의한 바와 같이 치환된 피리미딜 또는 피리미디닐 잔기이다. R1a는 바람직하게는 수소이다. R2는 바람직하게는 임의로 상기 정의한 바와 같이 치환된 페닐이다. R3은 바람직하게는 비치환된 페닐이다. R4은 바람직하게는, 상기 정의한 바와 같은 알콕시이다. R5는 바람직하게는 임의로 상기 정의한 바와 같이 치환된 알킬이다. m은 바람직하게는 2이다. n은 바람직하게는 1 또는 2이다. p는 바람직하게는 2 또는 3, 특히 3이다.
피리디닐은 바람직하게는 피리딘-2-일이고, 이는 바람직하게는 5-위치에서 비치환되거나 일치환된다. 피리미디닐은 바람직하게는 피리미딘-2-일이다. 이는 바람직하게는 4-위치에서 비치환되거나 일치환된다. 피리디닐 및 피리미디닐에 대한 바람직한 치환체로는 할로겐, 시아노 및 니트로, 특히 염소이다.
치환시, 바람직하게는 페닐은 일치환되고, 바람직하게는 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 메톡시로 치환된다. 바람직하게는, 2-, 4- 및(또는) 5-위치, 특히 4-위치에서 치환된다.
(C3-12)시클로알킬은 바람직하게는 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 치환시, 바람직하게는 히드록시메틸로 치환된다. (C1-4)알콕시는 바람직하게는 1 내지 2 개의 탄소 원자이고, 특히 메톡시이다. (C2-4)알콕시는 바람직하게는 3 개의 탄소 원자이고, 특히 이소프로폭시이다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 특히 염소이다. (C1-8)알킬은 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4, 3 내지 5, 특히 2 내지 3의 탄소 원자 또는 메틸이다. (C1-8)알킬은 메틸 또는 에틸, 특히 메틸이다. (C1-3)히드록시알킬은 바람직하게는 히드록시메틸이다.
임의로 상기 정의한 바와 같이 치환된 [3.1.1]비시클로 카르보시클릭 잔기는 6-위치에서 메틸로 이치환된 비시클로[3.1.1]헵트-2-일 또는 2-위치에서 하나의 메틸 및 6-위치에서 두 개의 메틸로 삼치환된 비시클로[3.1.1]헵트-2-일이다. 상기 정의한 바와 같이 치환된 임의로 치환된 [2.2.1]비시클로 카르보시클릭 잔기는 비시클로[2.2.1]헵트-2-일이다.
나프틸은 바람직하게는 1-나프틸이다. 시클로헥센은 바람직하게는 시클로헥스-1-엔-1-일이다. 아다만틸은 바람직하게는 1- 또는 2-아다만틸이다.
임의로 상기 정의한 바와 같이 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 잔기는 바람직하게는 피롤리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일이다. 치환시 바람직하게는 N-치환된다.
본 발명의 화합물의 바람직한 군은 R이 R'[여기서, R'는
- R1'NH(CH2)2- (여기서, R1'는 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로에 의해 임의로 일치환되거나 독립적으로 이치환된 피리디닐; 또는 비치환된 피리미디닐임);
- 1-위치에서 (C1-3)히드록시알킬에 의해 일치환된 (C3-7)시클로알킬;
- R4'(CH2)3- (여기서, R4'는 (C2-4)알콕시임); 또는
- R5(여기서, R5는 상기 정의한 바와 같음)임]
인, 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물 I의 화합물(화합물 Ia)이다.
본 발명의 화합물의 보다 바람직한 군은 R이 R"[여기서, R"는
- R1"NH(CH2)2- (여기서, R1"는 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로로 일치환되거나 독립적으로 이치환된 피리디닐임);
- 1-위치에서 (C1-3)히드록시알킬에 의해 일치환된 (C4-6)시클로알킬;
- R4'(CH2)3- (여기서, R4'는 상기 정의한 바와 같음); 또는
- R5' (여기서, R5'는 (C1-8)알킬에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 [2.2.1]- 또는 [3.1.1]비시클릭 카르보시클릭 잔기, 또는 아다만틸임)임]
인, 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물 I의 화합물(화합물 Ib)이다.
본 발명의 화합물의 보다 더 바람직한 군은 R이 R"'[여기서, R"'는
- R1"NH(CH2)2- (여기서, R1"는 상기 정의한 바와 같음);
- 1-위치에서 히드록시메틸에 의해 일치환된 (C4-6)시클로알킬;
- R4'(CH2)3- (여기서, R4'는 상기 정의한 바와 같음); 또는
- R5" (여기서, R5"는 아다만틸임)임]
인, 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물 I의 화합물(화합물 Ic)이다.
발명의 화합물의 추가의 군은 R이 Rp, 즉,
a) R1 pNH(CH2)2(여기서, R1 p는 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로에 의해 임의로 일치환되거나 독립적으로 이치환된 피리디닐 또는 피리미디닐 잔기임);
b) (C3-7)시클로알킬(이는 1-위치에서 (C1-3)히드록시알킬에 의해 임의로 일치환됨);
c) R2 p(CH2)2- (여기서, R2 p는 할로겐 또는 (C1-3)알콕시에 의해 임의로 일치환되거나 독립적으로 이- 또는 삼치환된 페닐임);
d) (R3 p)2CH(CH2)2- (여기서, R3 p은 각각 독립적으로 할로겐 또는 (C1-3)알콕시에 의해 임의로 일치환된 페닐임);
e) R4(CH2)3- (여기서, R4는 상기 정의된 바와 같음); 또는
f) 이소프로필(이는 1-위치에서 (C1-3)히드록시알킬에 의해 임의로 일치환됨)
인, 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물(화합물 Ip)이다.
본 발명의 화합물의 추가의 군은 R이 Rs, 즉,
a) R1 sR1a s(CH2)ms- (여기서, R1 s는 염소, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로에 의해 임의로 일치환되거나 독립적으로 이치환된 피리디닐, 염소 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 일치환된 피리미디닐, 또는 페닐이고, R1a s는 수소 또는 메틸이고, ms는 2 또는 3임);
b) (C3-12)시클로알킬(이는 1-위치에서 히드록시메틸에 의해 임의로 일치환됨);
c) R2 s(CH2)ns- (여기서, R2 s는 임의로 할로겐, 탄소 원자수 1 또는 2의 알콕시 또는 히드록시메틸에 의해 페닐 고리에 일치환된 페닐티오에 의해 임의로 일치환되거나 독립적으로 이- 또는 삼치환된 페닐; (C1-6)알킬; 6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-2-일; 피리디닐; 나프틸; 시클로헥센; 또는 아다만틸이고, ns는 1 내지 3이거나, R2 s는 페녹시이고, ns는 2임);
d) (3,3-디페닐)프로필;
e) R4 s(CH2)ps(여기서, R4 s는 2-옥소피롤리딘-1-일 또는 이소프로폭시이고, ps는 2 또는 3임);
f) 이소프로필(이는 1-위치에서 히드록시메틸에 의해 임의로 일치환됨);
g) R5 s(여기서, R5 s는 인다닐; 벤질에 의해 임의로 N-치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 잔기; 비시클로[2.2.1]헵트-2-일; 2,6,6-트리메틸비시클로-[3,1,1]헵트-3-일; 아다만틸; 또는 히드록시, 히드록시메틸로 또는 페닐에 의해 임의로 일치환되거나 독립적으로 이치환된 (C1-8)알킬임)
인, 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물(화합물 Is)이다.
본 발명의 화합물은 반응성 (2-시아노피롤리디노)카르보닐메틸렌 화합물을 적절하게 치환된 아민과 커플링시키는 것을 포함하고; 보다 특히 화학식 I의 화합물의 제조를 위하여 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 생성되는 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물을 회수하는 것을 포함하는 공정으로 제조할 수 있다.
NH2R
(식 중, X는 반응성기이고, R은 제2항에서 정의한 바와 같음)
X는 바람직하게는 불소, 염소 또는 요오드와 같은 할로겐이다.
본 발명의 방법은 통상적인 방식으로 수행할 수 있다.
화학식 II의 화합물을 바람직하게는 화학식 III의 1 급 아민 3 당량 이상과 반응시킨다. 반응은 간단하게는 불활성 유기 용매, 바람직하게는 테트라히드로푸란과 같은 시클릭 에테르의 존재하에서 수행한다. 바람직한 온도는 약 0 ℃ 내지 약 35 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 25 ℃이다.
본 발명의 화합물을 반응 혼합물로부터 단리하여 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법으로 정제할 수 있다.
또한, 출발하는 물질은 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 예를 들어, 하기 2 단계 반응식으로 제조할 수 있다.
단계 1은 화학식 IV의 피롤리딘과 약간 과량의 브로모아세틸브로마이드 또는 클로로아세틸클로라이드와 같은 할로아세틸할라이드 및 트리에틸아민, 및 촉매량의 디메틸아미노피리딘(DMAP)의 반응을 포함한다. 간단하게는, 불활성 유기 용매, 바람직하게는 염화메틸렌과 같은 염소화된 지방족 탄화수소의 존재하에 약 0 ℃ 내지 약 25 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 15 ℃의 온도에서 반응을 수행한다.
단계 2는 2 당량 이상의 트리플루오로아세트산 무수물(TFAA)와 함께 단계 1에서 제조된 화학식 V의 피롤리딘의 탈수 반응이다. 탈수는 바람직하게는 테트라히드로푸란과 같은 불활성 유기 용매, 염화메틸렌과 같은 염소화된 지방족 탄화수소의 존재하에 약 0 ℃ 내지 약 25 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 15 ℃의 온도에서 반응을 수행한다.
특히 본 명세서에 이의 제조 방법을 기재하지 않는 한, 출발 물질로서 사용되는 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 방식으로 또는 공지된 방법과 유사하게 또는 실시예에 설명된 방법과 유사하게 공지된 화합물로부터 제조할 수 있다.
하기 실시예로써 본 발명을 설명한다. 모든 온도는 섭씨 온도이다.
<실시예 1> 1-[2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]에틸아미노]아세틸-2-시아노-(S)-피롤리딘
500 ml의 플라스크에 16.6 g의 2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]에틸아민 및 100 ml의 테트라히드로푸란을 가하고, 이 혼합물을 빙욕 중에서 냉각시켰다. 냉각된 혼합물에 30 ml의 테트라히드로푸란 중 (2-시아노피롤리디노)카르보닐메틸렌-(S)-브로마이드 7.0 g을 가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 용매를 회전 증발시켜 제거하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 그 후, 생성물을 에틸 아세테이트층으로 추출한 후, 수층을 에틸 아세테이트로 2 회 세척하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축하여 목적하는 유리 염기 화합물을 조질의 형태로 얻었다. 조질 형태 물질을 용출제로서 염화메틸렌 중의 5 % 메탄올의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 유리 염기 형태의 표제 화합물을 담황색 오일로서 얻었다.
30 ml 건조 테트라히드로푸란 중에 유리 염기를 용해시킨 후, 히드로클로라이드 가스를 5 초 동안 용액 중에 버블링시켰다. 생성된 회백색 침전물을 여과하고, 건조 테트라히드로푸란으로 세척하고 높은 진공 펌프로 용매를 제거하여 디히드로클로라이드 부가염 형태의 표제 화합물을 얻었다(회백색 고체; 융점 265 ℃ 내지 약 267 ℃:하기 표의 아래 * 참조).
출발 물질은 하기와 같이 얻었다:
a) (S)-2-카르바모일피롤리딘 22.37 g, 트리에틸아민 30.1 ml 및 디메틸아미노피리딘(DMAP) 30.0 mg을 200 ml의 염화메틸렌 중에 용해시키고, 이 용액을 황산칼슘 건조 튜브하에 60 분에 걸쳐서 염화메틸렌 192 ml 중의 브로모아세틸브로마이드 18.8 ml의 냉각시킨 용액 중에 가하였다. 생성된 용액을 황산칼슘 건조 튜브하에 2 시간 동안 얼음-물 온도에서 교반한 후, 에틸 아세테이트 3.5 리터 중에 부었다. 생성되는 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한 후, 여액을 농축하여 (2-카르바모일피롤리디노)-카르보닐메틸렌-(S)-브로마이드(경질의 황색 설탕질 캔디(taffy))를 얻었다.
b) 상기 a)에서 제조된 브로마이드 화합물 50.0 g을 염화 메틸렌 300 ml 중에 용해시키고, 이 용액을 황산칼슘 건조 튜브하에 빙욕 중에서 냉각시켰다. 냉각된 용액을 2 분에 걸쳐서 트리플루오로아세트산 무수물 60.2 ml 중에 붓고, 생성되는 용액을 황산칼슘 건조 튜브하에 4 시간 동안 얼음물 온도에서 교반하고, 염화메틸렌 및 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 생성물을 염화메틸렌층 중으로 추출하고, 수층을 염화메틸렌으로 2 회 세척하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 용매를 회전 증발시켜 제거하고, 높은 진공 펌핑으로 (2-시아노피롤리디노)카르보닐메틸렌-(S)-브로마이드(어두운 황색 고체)를 얻었다.
화학식 I의 하기 본 발명의 화합물은 상응하는 화학식 II의 화합물과 상응하는 화학식 III의 화합물을 반응시킴으로써 유사한 방식으로 얻었다(하기 표에서는 단지 본 발명의 화합물의 산 부가염 형태만 언급하였고, 화합물은 그의 단리없이 유리 염기 형태로 회수된다).
실시예 번호 R 형태 유사한 실시예 번호 특성 데이타
2 2-[(5-CF3-피리딘-2-일)아미노]에틸 b 11) 금색 오일: NMR*
3 2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸 bdch 11 금색 오일회백색 침전물, 융점 115 내지 156 ℃;NMR*[α]ㅇ 20=-77.2 (c=0.012, MeOH)
4 2-[(피리미딘-2-일)아미노]에틸 b 21a) 금색 오일: NMR*
5 (1-히드록시메틸)시클로펜트-1-일 b 12) 황색 고체:융점 65 내지 67 ℃;NMR*
6 2-[(피리딘-2-일)아미노]에틸 b 23) 금색 오일: NMR*
7A 2-[(4-클로로피리미딘-2-일)아미노]에틸 b 2 황갈색 고체:NMR*
7B 2-[(3-클로로피리미딘-2-일)아미노]에틸 b 2 금색 오일: NMR*
7C 2-[(4-CF3-피리미딘-2-일)아미노]에틸 b 2 금색 오일: NMR*
7D 2-(2-클로로페닐)에틸 b 2 NMR*
7E (3,3-디페닐)프로필 b 2 NMR*
8 2-[(5-니트로피리딘-2-일)아미노]에틸 b 53a) 담황색 점성 오일:NMR*
9A 2-[(3-클로로-5-CF3-피리딘-2-일)아미노]에틸 b 23b) 금색 오일: NMR*
9B 2-[(3-CF3-피리딘-2-일)아미노]에틸 b 23b) 금색 오일: NMR*
9C 2-[(3,5-디클로로피리딘-2-일)아미노]에틸 b 23b) 금색 오일: NMR*
10 시클로펜트-1-일 bch 21 황갈색 고체백색 고체;NMR*
11 2-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)에틸 b 53ㅁ) 투명빛 황색, 점성 오일;NMR*
12 3-(이소프로폭시)프로필 bch 11 황갈색 고체백색 고체:융점 174 내지 176 ℃;NMR*
실시예 R 형태 유사한 실시예 특성 데이타
13 2-히드록시-1,1-디메틸에틸 bch 24)1 금색 오일갈색 고체; NMR*
14 3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필 bch 25)1 금색 오일황갈색 고체; NMR*
15 1-히드록시메틸시클로헥실 b 16) 황색 왁스성 고체; 융점 93℃;13C-NMR: 118.1(ppm)
16 2-(4-에톡시페닐)에틸 ch 1 백색 고체; 융점 182-184 ℃;13C-NMR: 121.4(ppm)
17 1-페닐메틸-3-(R)-피롤리디닐 dch 17) 회백색 고체; 융점 175-177 ℃;13C-NMR: 121.4(ppm)
18 2-(4-메톡시페닐)에틸 ch 1 백색 고체; 융점 185-187 ℃;13C-NMR: 121.4(ppm)
19 2-(3-메톡시페닐)에틸 ch 1 담황색 고체; 융점 172-174 ℃;13C-NMR: 119.25(ppm)
20 (1-나프탈레닐)메틸 ch 1 담황색 고체; 융점 130-135 ℃;13C-NMR: 119.29(ppm)
21 3-페닐프로필 ch 1 회백색 솜털형 고체;13C-NMR: 119.26(ppm)
22 3-[(페닐)(메틸)아미노]프로필 dch 1 백색 고체; 융점 96-98 ℃(발포체);13C-NMR: 121.6(ppm)
23 2-(3,4-디메톡시페닐)에틸 ch 1 백색 고체; 융점 170-172 ℃;13C-NMR: 121.5(ppm)
24 시클로헵틸 ch 1 백색 고체; 융점 68-70 ℃;13C-NMR: 121.4(ppm)
25 [1S[1α,2α(S*),5α]]-(6,6-디메틸비시클로[3.3.1]헵트-2-일)메틸 ch 18) 백색 고체; 융점 275-279 ℃(분해);13C-NMR: 119.17(ppm)
26 2-(2,5-디메톡시페닐)에틸 ch 1 백색 솜털형 고체; 융점 65-67 ℃;13C-NMR: 119.25(ppm)
27 2-(1-시클로헥센-1-일)에틸 ch 1 회백색 솜털형 고체; 융점 162-164 ℃;13C-NMR: 119.27(ppm)
28 시클로헥실 ch 1 백색 솜털형 고체; 융점 182-184 ℃;13C-NMR: 119.28(ppm)
29 [1S[1α,2α(S*),5α]]-비시클로[2.2.1]헵트-2-일 ch 19) 백색 고체; 융점 98-100 ℃;13C-NMR: 118.36(ppm)
30 2-(2-피리디닐)에틸 dch 1 백색 고체; 융점 95-97 ℃;13C-NMR: 121.5(ppm)
실시예 R 형태 유사한 실시예 특성 데이타
31 (2-페닐아미노)에틸 dch 1 백색 고체; 융점 124-126 ℃;13C-NMR: 121.4(ppm)
32 3,3-디메틸부틸 ch 1 백색 고체; 융점 164-166 ℃;13C-NMR: 121.5(ppm)
33 [1S[1α,2α,3α(S*),5α]]-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-일 ch 1 백색 고체; 융점 82-84 ℃;3C-NMR: 121.5(ppm)
34 [S,S]-(1-히드록시메틸)프로필 ch 111) 회백색 고체; 융점 80-82 ℃;3C-NMR: 118.2(ppm)
35 [2-[(2-히드록시메틸)페닐]티오]페닐메틸 ch 112) 황색 고체; 융점 65-67 ℃;3C-NMR: 121.4(ppm)
36 2-(2-메톡시페닐)에틸 ch 1 회백색 고체; 융점 174-176 ℃;13C-NMR: 121.7(ppm)
37 5-히드록시펜틸 ch 1 점성 밝은 녹색 고체;13C-NMR: 121.67(ppm)
38 시클로부틸 ch 1 회백색 고체; 융점 274-278 ℃(분해);13C-NMR: 121.64(ppm)
39 2-(2,4-디클로로펜틸)에틸 ch 1 백색 솜털형 고체; 융점 154-156 ℃;13C-NMR: 121.48(ppm)
40 1-(S)-(+)-히드록시메틸-3-메틸부틸 ch 113) 담황색 고체; 융점 65-66 ℃;13C-NMR: 117.99 (ppm)
41 (1R*,2S*)-2-히드록시-2-페닐에틸 ch 114) 담황색 고체; 융점 82-83 ℃;13C-NMR: 118.35(ppm)
42 2-(2-플루오로페닐)에틸 ch 1 백색 솜털형 고체; 융점 160-162 ℃;13C-NMR: 121.70(ppm)
43 시클로프로필 ch 1 회백색 고체; 융점 170-172 ℃;13C-NMR: 121.62(ppm)
44 [1S[1S,2S,3S,5R]]-2,6,6-트리메틸비시클로-[3,1,1]헵트-3-일 ch 115) 백색 고체; 융점 84-86 ℃;13C-NMR: 121.8(ppm)
45 (2-페녹시)에틸 ch 1 점성 금색 고체;13C-NMR: 121.7(ppm)
실시예 R 형태 유사한 실시예 특성 데이타
46 2-(3,5-디메틸에톡시페닐)에틸 ch 1 백색 솜털형 고체; 융점 74-76 ℃;13C-NMR: 121.66(ppm)
47 1-아다만틸 ch 1 백색 고체; 융점 240-242 ℃;13C-NMR: 121.80(ppm)
48 1,1,3,3-테르라메틸부틸 ch 1 백색 솜털형 고체; 융점 68-70 ℃;3C-NMR: 121.55(ppm)
49 2-아다만틸 ch 1 회백색 고체; 융점 122-124 ℃;3C-NMR: 121.69(ppm)
50 1,1-디메틸프로필 ch 1 백색 솜털형 고체 융점 62-64 ℃;3C-NMR: 121.53(ppm)
51 벤질 ch 1 백색 고체; 융점 58-60 ℃;13C-NMR: 121.38(ppm)
52 1,1-디메틸에틸 ch 1 백색 고체;융점 226-228 ℃;13C-NMR: 121.56(ppm)
53 (2-아다만틸)메틸 ch 1 백색 고체; 융점 158-160 ℃;13C-NMR: 121.53(ppm)
54 2-페닐에틸 ch 1 백색 고체; 융점 275-280 ℃(분해);13C-NMR: 121.52(ppm)
55 펜틸 ch 1 백색 고체; 융점 176-178 ℃;13C-NMR: 121.67(ppm)
56 부틸 ch 1 백색 고체; 융점 180-182 ℃;13C-NMR: 121.53(ppm)
57 시클로도데실 ch 1 백색 솜털형 고체;13C-NMR: 121.52(ppm)
58 시클로옥틸 ch 1 백색 솜털형 고체;13C-NMR: 121.64(ppm)
59 프로필 ch 1 백색 고체; 융점 193-194 ℃;13C-NMR: 121.57(ppm)
60 에틸 ch 1 회백색 고체;13C-NMR: 121.67(ppm)
61 헵틸 ch 1 백색 고체; 융점 170-172 ℃;13C-NMR: 121.7(ppm)
62 헥실 ch 1 백색 고체; 융점 174-176 ℃;13C-NMR: 121.75(ppm)
실시예 R 형태 유사한 실시예 특성 데이타
63 3-[(5-시아노-2-피리디닐)아미노]프로필 dch 116) 백색 점성 고체; 융점 210-212 ℃;3C-NMR: 119.33(ppm)
64 1-에틸프로필 ch 1 백색 솜털형 고체;13C-NMR: 119.35(ppm)
65 2,3-디히드로-1H-인덴-2-일 ch 1 백색 고체; 융점 182-184 ℃;13C-NMR: 121.38(ppm)
66 1-벤질피페리딘-4-일 ch 1 백색 고체; 융점 280-283 ℃;13C-NMR: 121.39(ppm)
b= 유리 염기 형태, ch= 모노히드로클로라이드 형태, dch=디히드로클로라이드 형태dec.=분해, m.p.=융점1)용출제로서 염화메틸렌 중의 5 % 메탄올을 사용하는 2-[(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)아미노]에틸아민으로부터 출발1a)용출제로서 염화메틸렌 중의 10 % 메탄올 사용2)무수 테트라히드로푸란 중의 (1-히드록시메틸)시클로펜틸아민을 실온에서 18 시간 동안 황산칼슘 건조 튜브하에서 반응시킴3)용출제로서 90:10:0.5의 염화메틸렌, 메탄올 및 수산화암모늄 사용3a)용출제로서 염화메틸렌 중의 5 % 메탄올의 혼합물을 사용하여 풀래쉬 크로마토그래피를 수행함3b)용출제로서 염화메틸렌 중의 3 % 메탄올 사용4)용출제로서 80:20:1의 염화메틸렌, 메탄올 및 수산화암모늄 사용5)용출제로서 90:10:1의 염화메틸렌, 메탄올 및 수산화암모늄 사용6)테트라히드로푸란 중의 (1-아미노시클로헥산)메탄올을 1-클로로아세틸-2-(S)-시아노피롤리딘(클로로아세틸클로라이드 및 L-프롤린아미드로부터 제조되고, 생성되는 물질을 트리플루오로아세트산 무수물과 반응시킴)과 냉각-온도에서 황산칼슘 건조 튜브하에서 반응시키고, 용출제로서 염화메틸렌 중의 5 % 메탄올 사용하는 실리카겔상에서 반응 혼합물을 정제함7)출발 물질로서 (3R)-(-)-1-벤질-3-아미노피롤리딘을 사용함8)출발 물질로서 (-)-시스-미르타닐아민을 사용함9)출발 물질로서 (+/-)-엑소-2-아미노노르볼난을 사용함10)출발 물질로서 (1R,2R,3R,5S)-(-)-이소피노캄페일아민을 사용함11)출발 물질로서 (S)-(+)-2-아미노-1-부타놀을 사용함12)출발 물질로서 2-(2-아미노메틸)페닐티오)벤질 알코올을 사용함13)출발 물질로서 (S)-(+)-루시놀을 사용함14)출발 물질로서 (1R,2S)-(-)-노레페드린을 사용함15)출발 물질로서 (1S,2S,3S,5R)-(-)-이소피노캄페일아민을 사용함16)출발 물질로서 2-(3-아미노프로필아미노)-5-시아노피리딘을 사용함
*NMR:
유리 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 형태의 본 발명의 화합물( 이후 간단하게 "본 발명의 제제"라고 부름), 특히 유리 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물은 약물학적 활성을 갖는다. 따라서, 이들은 약제로서의 용도로서 사용된다.
특히, 이들은 DPP-IV를 억제한다. 이러한 활성은 DPP-IV를 억제하는 시험 화합물의 활성을 측정하는 Caco-2-DPP-IV 분석을 수행하여 입증할 수 있다. 사람의 집락적 암세포계 Caco-2는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(ATCC HTB 37)로부터 입수할 수 있다. DPP-IV 발현을 유도하는 세포의 분화(differentiation)는 레이셔(Reisher) 등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90(1993) 5757-5761]에 기재된 바와 같이 수행하였다. 세포 추출물은 10 mM Tris-HCl, 0.15 M NaCl, 0.04 t.i.u.(트립신 억제제 단위) 아프로티닌, 0.5 % 비이온성 세제 P40, pH 8.0에 용해시킨 세포로부터 제조하였고, 이를 4 ℃에서 30 분 동안 35000 g에서 원심 분리하여 세표 찌꺼기를 제거하였다. 용해시킨 Caco-2 단백질 20 mg를 가하고, 마이크로티터 플레이트 웰에 분석용 완충액(25 mM Tris-HCl pH 7.4, 140 mM NaCl, 10 mM KCl, 1 % 소혈청 알부민)으로 최종 부피 125 ml까지 희석시켜 분석을 수행하였다. 1 mM 기질(H-알라닌-프롤린-pNA;pNA은 p-니트로아닐린) 25 ml을 가함으로써 반응을 시작하였다. 반응을 실온에서 10 분 동안 수행하고, 그 후, 19 ml의 25 % 빙초산을 가하여 반응을 중지시켰다. 시험 화합물은 통상적으로 30 ml의 부가하여 가하고, 분석용 완충액 부피를 95 ml로 감소시켰다. 분석 완충액 중의 0 내지 500 mM 유리 pNA 용액을 사용하여 유리 p-니트로아닐린의 표준 곡선을 만들었다. 생성된 곡선은 직선상이고, 이는 기질 소비의 인터폴레이션(interpolation)(분해된 기질 nmol의 촉매 활성/분)으로 사용되었다. 분자용 장치(Molecular Devices) UV 맥스 마이크로티터 플레이터 리더에서 405 nm에서의 흡광도를 측정함으로써 종말점을 결정하였다. DPP-IV 억제제로서의 시험 화합물의 활성은 IC50로서 나타내지며, 4-파라미터-로지스틱(logistic) 함수를 사용하여 투여량-반응 곡선, 8-포인트로부터 계산하였다.
상기 시험에서, 본 발명의 제제, 예를 들어, 실시예 3의 제제 22 nM로써 약 10 nM 내지 약 900 nM의 IC50값을 얻었다.
또한, DPP-IV 억제는 쿠보타 등의 문헌[Clin. Exp. Immunol. 89(1992)192-197]에 기재된 분석의 변형판을 사용하여 사람 및 랫트 혈장내 DPP-IV 활성에 대하여 시험 화합물의 효과를 측정함으로써 입증할 수 있다. 간단히, 5 ml의 혈장을 96의 평평한 바닥의 마이크로티터 웰(Falcon)에 가한 후, 인큐베이션 완충액(25 mM HEPEA, 140 mM NaCl, 1 % RIA-등급 BSA, pH 7.8) 중의 80 mM MgCl25 ml을 가였다. 실온에서 5 분 동안 인큐베이션 후, 0.1 mM 기질(H-글리신-프롤린-AMC;AMC는 7-아미노-4-메틸쿠마린임)을 함유하는 인큐베이션 완충액 10 ml을 가하여 반응을 시작하였다. 플레이트를 알루미늄 호일로 덮어서(또는 어두운 곳에 둠) 실온에서 20 분 동안 인큐베이팅하였다. 반응 20 분 후, 시토플루로(Cytofluro) 2350 형광측정계(여기 상태(Excitation) 380 nm, 발광(Emission) 460 nm; 감도 셋팅 4)를 사용하여 형광을 측정하였다. 통상적으로 시험 화합물을 2 ml을 부가적으로 가하고, 분석용 완충액 부피를 13 ml로 감소시켰다. 분석용 완충액 중 0 내지 50 mM의 AMC 용액을 사용하여 유리 AMC의 형광-농도 곡선을 생성하였다. 생성된 곡선은 직선상이고, 이는 기질 소비의 인터폴레이션(interpolation)(분해된 기질 nmol의 촉매 활성/분)으로 사용되었다. 상기 분석에서과 같이, DPP-IV 억제제로서의 시험 화합물의 활성은 IC50로서 표현되며, 4-파라미터-로지스틱(logistic) 함수를 사용하여 투여량-반응 곡선, 8-포인트로부터 계산하였다.
상기 분석에서, 실시예 3의 제제를 사람 혈장에 7 nM 및 랫트 혈장에 6 nM 사용시, 사람 혈장에서는 약 7 nM 내지 약 2000 nM의 IC50값을, 랫트 혈장에서는 약 3 nM 내지 약 400 nM의 IC50값을 얻었다.
DPP-IV를 억제하는 이들의 활성에 있어서, 본 발명의 제제는 DPP-IV에 의해서 유발된 증상을 치료하는데 사용되는 것으로 나타났다. 본 명세서에 기재된 화합물은 비-인슐린 의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 칼시토닌-골다공증과 같은 골다공증의 치료에 유용힌 것으로 추측된다. 본 발명의 제제는 경구 글로코스 챌린지에 대하여 초기 인슐린 반응을 개선하므로, 특히, 비-인슐린 의존성 당뇨병 및 손상된 글루코스 내성(IGT)의 상태를 치료하는데 사용된다.
경구 글루코스 챌린지에 대하여 초기 인슐린 반응을 개선시키는 본 발명의 제제의 활성은 예를 들어, 하기 방법에 따라서 인슐린 저항성 랫트에서 측정하였다.
2 내지 3 주 동안 높은 지방 식이(포화 지방=57 % 칼로리)로 사육한 수컷 스프라그-다울리(Sprague-Dawley) 랫트를 시험 당일에 약 2 시간 동안 절식시키고, 8 내지 10 개의 군으로 나누고, 카르복시메틸셀룰로스(CMC) 중의 시험 화합물 10 밀리몰/kg으로 경구 투여하였다. 시험 화합물 투여 30 분 후, 시험 동물의 위에 1 g/kg의 경구용 글루코스를 직접 주사하였다. 통상적인 경정맥 카테터로 다양한 시점에서 얻은 혈액 시료를 혈장 글루코스 및 면역 활성 인슐린(IRI) 농도 및 혈장 DPP-IV 활성에 대하여 분석하였다. 미국 미저리주 세인트 루이스 소재의 린코 리서치 (Linco Research)로부터 입수한 특정 항체-랫트 인슐린 항체를 사용하여 이중 항체 방사 면역분석 시험(RIA)으로부터 혈장 인슐린 수준을 분석하였다. RIA는 5 % 미만의 분석간 및 분석내 변이를 갖는 0.5 mU/ml의 보다 낮은 검출 한계를 가졌다. 데이타는 대조 동물의 평균 증가률%로서 나타내었다.
경구 투여시, 시험한 각 화합물은 인슐린 저항 시험 동물에서 글루코스 내성을 향상시키는 초기 인슐린 반응을 증가시키는 것을 발견하였다. 하기의 결과를 얻었다.
화합물 10 mmol/kg에서 인슐린 반응 증가율
실시예 1 61 %
실시예 3 66 %
실시예 5 108 %
실시예 8 144 %
실시예 12 59 %
DPP-IV 억제에 의해서 유발된 증상을 치료하는데 사용될 본 발명의 제제의 정확한 투여량은 숙지, 치료될 상태의 특성 및 심각성, 투여 형태 및 사용된 특정 화합물을 포함하여 몇몇 인자에 의존한다. 그러나, 통상적으로, DPP-IV 억제에 의해서 유발된 증상은, 체중 1 kg 당 약 0.002 mg 내지 약 5 mg, 바람직하게는 약 0.02 mg 내지 약 2.5 mg의 1 일 투여량으로, 또는 대부분의 보다 큰 영장류에 대해서는, 체중 1 kg 당 약 0.1 mg 내지 약 250 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 100 mg의 1 일 투여량으로 장내로 투여하거나, 예를 들어, 경구 또는 비경구 투여, 예를 들어, 정맥 투여, 바람직하게는 경구 투여한다. 전형적인 경구 투여 단위는 1 일 1 내지 3 회 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.75 mg/kg이다. 통상적으로, 초기에는 소량의 투여량이 투여되고, 치료중인 숙주에 대하여 최적 투여량이 결정될 때까지 투여량을 점차 증가시킨다. 투여량의 상한선은 부작용에 의해서 정해지고, 치료될 숙주에 대하여 시도함으로써 결정할 수 있다.
본 발명의 제제는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 임의로, 하나 이상의 다른 통상적인 약제학적 보조제와 배합할 수 있고, 장내로 투여하거나, 예를 들어, 정제, 캡슐, 캡렛(caplet) 등의 형태로 경구 투여, 또는 예를 들어, 살균 주사 용액 또는 현탁액 형태로 정맥내 투여와 같이 비경구 투여할 수 있다. 장내 및 비경구용 조성물은 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 제제는 DPP-IV 억제에 의해서 유발된 증상의 치료에 효과적인 활성 물질의 양을 함유하는 장내 및 비경구용 약제학적 조성물, 단위 투여량 형태의 조성물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 그러한 조성물을 제조할 수 있다.
예를 들어, 화학식 I의 본 발명의 이러한 제제는 에탄티오머성 순수(S) 형태(예를 들어. ≥98 %의 순도, 바람직하게는 ≥99 %의 순도) 또는 라세미 형태의 다른 에난티오머와 함께 투여할 수 있다. 상기 투여량의 범위는 화학식 I의 화합물(R 에난티오머의 양은 제외)을 기초로 한다.
따라서, 본 발명은 약제 용도를 위한 본 발명의 제제, 특히 상기 정의한 유리 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 또한, 본 발명의 제제, 특히 상기 정의한 유리 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 또한, 본 발명의 제제와 제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 혼합하는 것으로 이루어진 방법에 의해서 DPP-IV 억제 또는 DPP-IV 억제에 의해서 유발된 증상 치료용 의약 제조에 있어서 본 발명의 제제, 특히 상기 정의한 유리 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다. 또한 이는 그러한 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 화합물, 특히 유리 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 DPP-IV 억제 또는 DPP-IV 억제에 의해서 유발된 증상의 치료 방법을 제공한다.
실시예 1, 3, 5, 8 및 12 특히, 실시예 1,3,5 및 12는 본 발명의 바람직한 제제이고, 바람직하게는 히드로클로라이드산 부가염 형태, 특히 실시예 3의 제제, 즉, 1-[2-[(5-(시아노피리딘-2-일)아미노]-에틸아미노]아세틸-2-시아노-(S)-피롤리딘, 바람직하게는 염화이수소산 부가염 형태이다. 히드로클로라이드 형태에서 이들은 Caco-2 DPP-IV 분석에서 각각 36, 22, 26, 8 및 279 nM의 IC50값을, 또한 상기 변형된 쿠보타 분석에서 사람 및 랫트 혈장 DPP-IV 각각에 대하여 27 및 22 nM (실시예 1); 7 및 6 nM (실시예 3); 37 및 18 nM (실시예 5); 12 및 11 nM (실시예 8); 95 및 38 nM (실시예 12)의 IC50값을 나타내었다. 따라서, 상기 용도를 위하여, 통상적으로 메트포르민으로 사용하는 것과 유사한 투여량 및 투여 형태로 실시예 1, 3, 5, 8 및 12의 화합물을 더 큰 포유 동물, 예를 들어 사람에게 투여할 수 있다.

Claims (10)

  1. N-(N'-치환된 글리실)-2-시아노피롤리딘.
  2. 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    식 중, R은
    a) R1R1aN(CH2)m-(여기서, R1은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로에 의해 임의로 일치환되거나 독립적으로 이치환된 피리디닐 또는 피리미디닐 잔기; 또는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 일치환되거나 독립적으로 이치환된 페닐이고, R1a는 수소 또는 (C1-8)알킬이고, m은 2 또는 3임);
    b) (C3-12)시클로알킬(이는 (C1-3)히드록시알킬에 의해 1-위치에서 임의로 일치환됨);
    c) R2(CH2)n-(여기서, R2는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐 또는 임의로 페닐 고리에 히드록시메틸에 의해 일치환된 페닐티오에 의해 임의로 일치환되거나 독립적으로 이- 또는 삼치환된 페닐; (C1-8)알킬; (C1-8)알킬에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 [3.1.1]비시클릭 카르보시클릭 잔기; (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 일치환되거나 독립적으로 이치환된 피리디닐 또는 나프틸 잔기; 시클로헥센; 또는 아다만틸이고, n은 1 내지 3이거나, R2는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 일치환되거나 독립적으로 이치환된 페녹시이고, n은 2 또는 3임);
    d) (R3)2CH(CH2)2-(여기서, R3은 각각 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 일치환되거나 독립적으로 이치환된 페닐임);
    e) R4(CH2)p(여기서, R4는 2-옥소피롤리디닐 또는 (C2-4)알콕시이고, p는 2 내지 4임);
    f) 이소프로필(이는 (C1-3)히드록시알킬에 의해 임의로 1-위치에서 일치환됨);
    g) R5(여기서, R5는 인다닐; 임의로 벤질에 의해 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 잔기; (C1-8)알킬에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 [2.1.1] 또는 [3.1.1]비시클릭 카르보시클릭 잔기; 아다만틸; 히드록시, 히드록시메틸 또는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 일치환되거나 독립적으로 이치환된 페닐로 일치환되거나 다치환된 (C1-8)알킬임)이다.
  3. 제2항에 있어서, R이 Rp, 즉
    a) R1 pNH(CH2)2(여기서, R1 p는 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로에 의해 임의로 일치환되거나 독립적으로 이치환된 피리디닐 또는 피리미디닐 잔기임);
    b) (C3-7)시클로알킬(이는 1-위치에서 (C1-3)히드록시알킬에 의해 임의로 일치환됨);
    c) R2 p(CH2)2- (여기서, R2 p는 할로겐 또는 (C1-3)알콕시에 의해 임의로 일치환되거나 독립적으로 이- 또는 삼치환된 페닐임);
    d) (R3 p)2CH(CH2)2- (여기서, R3 p은 각각 독립적으로 할로겐 또는 (C1-3)알콕시에 의해 임의로 일치환된 페닐임);
    e) R4(CH2)3- (여기서, R4는 상기 정의된 바와 같음); 또는
    f) 이소프로필(이는 1-위치에서 (C1-3)히드록시알킬에 의해 임의로 일치환됨)
    인, 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물(화합물 Ip).
  4. 제2항에 있어서, R이 Rs, 즉,
    a) R1 sR1a s(CH2)ms- (여기서, R1 s는 염소, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로에 의해 임의로 일치환되거나 독립적으로 이치환된 피리디닐, 염소 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 일치환된 피리미디닐, 또는 페닐이고, R1a s는 수소 또는 메틸이고, ms는 2 또는 3임);
    b) (C3-12)시클로알킬(이는 1-위치에서 히드록시메틸에 의해 임의로 일치환됨);
    c) R2 s(CH2)ns- (여기서, R2 s는 임의로 할로겐, 탄소 원자수 1 또는 2의 알콕시 또는 히드록시메틸에 의해 페닐 고리에 일치환된 페닐티오에 의해 임의로 일치환되거나 독립적으로 이- 또는 삼치환된 페닐; (C1-6)알킬; 6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-2-일; 피리디닐; 나프틸; 시클로헥센; 또는 아다만틸이고, ns는 1 내지 3이거나, R2 s는 페녹시이고, ns는 2임);
    d) (3,3-디페닐)프로필;
    e) R4 s(CH2)ps(여기서, R4 s는 2-옥소피롤리딘-1-일 또는 이소프로폭시이고, ps는 2 또는 3임);
    f) 이소프로필(이는 1-위치에서 히드록시메틸에 의해 임의로 일치환됨);
    g) R5 s(여기서, R5 s는 인다닐; 벤질에 의해 임의로 N-치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 잔기; 비시클로[2.2.1]헵트-2-일; 2,6,6-트리메틸비시클로-[3,1,1]헵트-3-일; 아다만틸; 또는 히드록시, 히드록시메틸로 또는 페닐에 의해 임의로 일치환되거나 독립적으로 이치환된 (C1-8)알킬임)
    인, 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물(화합물 Is).
  5. 제2항에 있어서, R이 2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸, 즉, 유리 형태 또는 산 부가염 형태, 특히 디히드로클로라이드 산 부가염 형태의 1-[2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노]아세틸-2-시아노-(S)-피롤리딘, 또는 R이 2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]에틸, (1-히드록시메틸)시클로펜트-1-일, 2-[(5-니트로피리딘-2-일)아미노]에틸 또는 3-(이소프로폭시)프로필인 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  6. 반응성 (2-시아노피롤리디노)카르보닐메틸렌 화합물을 적절히 치환된 아민과 커플링시키거나, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 생성되는 화합물을 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 회수하는 것으로 이루어지는 제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    NH2R
    (식 중, X는 반응성기이고, R은 제2항에서 정의한 바와 같음)
  7. 유리 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 형태의 제1항에 따른 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 함유하는 약제학적 조성물.
  8. 약제로서의 용도를 위한 유리 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 형태의 제1항에 따른 화합물.
  9. 유리 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 형태의 제1항에 따른 화합물의, DPP-IV를 억제하거나 DPP-IV에 의해서 유발된 증상을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 용도.
  10. DPP-IV를 억제시키거나, DPP-IV에 의해서 유발된 증상의 치료가 필요한 환자에게 유리 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 형태의 제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, DPP-IV 억제 또는 상기 증상의 치료 방법.
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