JP4359146B2 - 新規なピリジン−およびピリミジン−誘導体 - Google Patents
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Description
Xは、NまたはC−R5であり、
R1およびR2は、独立して水素または低級アルキルであり;
R3は、ヘテロシクリル;独立して低級アルキル、ペルフルオロ−低級アルキル、アミノ、低級アルコキシまたはハロゲンにより一、二または三置換されたヘテロシクリル;アリール;または独立してハロゲン、低級アルキル、アミノ、低級アルコキシまたはペルフルオロ−低級アルキルにより一、二または三置換されたアリールであり;
R4は、低級アルキル;低級アルコキシ;低級アルキルチオ;ヘテロシクリル;独立して低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ−低級アルキル、アミノまたはハロゲンにより一、二または三置換されたヘテロシクリル;アリール;独立して低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノまたはペルフルオロ−低級アルキルにより一、二または三置換されたアリール;アリールオキシ低級アルキルまたはシクロアルキルであり;
R5は、水素または低級アルキルである)
の化合物およびこれらの薬学的に許容され得る塩に関する。
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−2−フェニル−6−p−トリル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−2−フェニル−6−o−トリル−ピリミジン−4−イルアミン、
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5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(4−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−6−イル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−2−ベンゾフラン−2−イル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(1H−インドール−2−イル)−ピリミジン−4−イルアミン、
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2−(4−アミノ−3−メトキシ−フェニル)−5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン、
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5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルアミン、
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5−アミノメチル−2−(4−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピリジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メトキシ−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−2−シクロプロピル−6−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−p−トリル−ピリミジン−4−イルアミン、
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5−アミノメチル−2−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン、
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5−アミノメチル−2−ベンゾ〔b〕チオフェン−2−イル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−2−フェニル−6−m−トリル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(4−クロロ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−2−フェニル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2−メトキシ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−o−トリル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2−クロロ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2−ブロモ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−2−ジベンゾフラン−2−イル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−2−(1H−インドール−2−イル)−6−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イル−2−シクロプロピル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2−フルオロ−フェニル)−2−フェニル−ピリジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−2−フェニル−6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−2−ベンゾフラン−2−イル−6−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(4−フルオロ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−6−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−フェニル−2−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(3−クロロ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
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5−アミノメチル−6−(3−フルオロ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−2,6−ジフェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(4−メトキシ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−2−フェニル−6−チオフェン−3−イル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(3−メトキシ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチルアミノメチル−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
3−アミノメチル−4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−6−フェニル−ピリジン−2−イルアミン、
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〔5−アミノメチル−6−(4−クロロ−フェニル)−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イル〕−メチル−アミン、
5−アミノメチル−6−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イル−2−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イル−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
〔5−アミノメチル−6−(4−クロロ−フェニル)−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イル〕−イソプロピル−アミン、
(5−アミノメチル−2,6−ジフェニル−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミン、
3−アミノメチル−4−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−6−フェニル−ピリジン−2−イルアミン、
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3−アミノメチル−4,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミン、及び
3−アミノメチル−4−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イル−6−フェニル−ピリジン−2−イルアミン、
からなる群から選択された化合物およびこれらの薬学的に許容され得る塩である。
および発光波長505nmで、10〜30分間15秒毎に連続で検出した。初期速度定数は、最適直線回帰により計算した。
MS=質量分析法、aq=水性、r.t.=室温、THF=テトラヒドロフラン、TFA=トリフルオロ酢酸、NMR=核磁気共鳴分光、DMF=ジメチルホルムアミド、DMSO=ジメチルスルホキシド、DCM=ジクロロメタン。
アリールメチリデンマロノニトリルの合成
(反応スキームIの工程1)
2−(2,4−ジクロロ−ベンジリデン)−マロノニトリル
アルゴン雰囲気下で、2,4−ジクロロ−ベンズアルデヒド(30.00g、171mmol)およびマロノニトリル(13.59g、206mmol)を1−ブタノール(350ml)中に懸濁させた。15分間攪拌後、ピペリジン8滴を室温で加えた。さらに3時間攪拌後、ジエチルエーテルを加えた。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、標記化合物、MS:m/e=222.8(M+)を無色固体として得た(35.34g、92%)。
1H−NMR(300MHz,d6−DMSO,25℃):δ(ppm)=7.45(1H,m),7.59(1H,m),8.18(2H,m)。
2−(4−トリフルオロメチル−ベンジリデン)−マロノニトリル、MS:m/e=222.9(M+)は、4−トリフルオロメチル ベンズアルデヒドから、固体(1.35g、48%)として調製した。
2−(2−メチル−ベンジリデン)−マロノニトリル、MS:m/e=168.8(M+)は、オルト−トリルアルデヒドから、固体(1.99g、73%)として調製した。
2−(3−メトキシ−ベンジリデン)−マロノニトリル、MS:m/e=184.7(M+)は、メタ−アニスアルデヒドから、固体(1.71g、55%)として調製した。
2−(2,4−ジメトキシ−ベンジリデン)−マロノニトリル、MS:m/e=214.8(M+)は、2,4−ジメトキシベンズアルデヒドから、固体(2.48g、96%)として調製した。
2−(2,4−ジメチル−ベンジリデン)−マロノニトリル、MS:m/e=182.8(M+)は、2,4−ジメチルベンズアルデヒドから、固体(1.75g、63%)として調製した。
2−(2−フルオロ−4−メトキシ−ベンジリデン)−マロノニトリル、MS:m/e=202.7(M+)は、2−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒドから、固体(1.56g、64%)として調製した。
2−(2,4−ジフルオロ−ベンジリデン)−マロノニトリル、MS:m/e=190.7(M+)は、2,4−ジフルオロベンズアルデヒドから、固体(2.38g、96%)として調製した。
2−(4−フルオロ−ベンジリデン)−マロノニトリル、MS:m/e=172.8(M+)は、4−フルオロベンズアルデヒドから、固体として(1.87g、84%)調製した。
2−(2−ブロモ−ベンジリデン)−マロノニトリル、MS:m/e=233.8(M+)は、2−ブロモベンズアルデヒドから、固体(1.59g、57%)として調製した。
2−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジリデン)−マロノニトリル、MS:m/e=290.7(M+)は、2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドから、固体(1.10g、92%)として調製した。
2−(2−フルオロ−ベンジリデン)−マロノニトリル、MS:m/e=172.9(M+)は、2−フルオロベンズアルデヒドから、固体(1.55g、75%)として調製した。
2−チオフェン−3−イルメチレン−マロノニトリルは、3−チオフェンカルバルデヒドから、固体(0.4g、21%)として調製した。
2−(3−フルオロ−ベンジリデン)−マロノニトリル、MS:m/e=160.8(M+)は、3−フルオロベンズアルデヒドから、固体(1.72g、83%)として調製した。
2−(3−メチル−ベンジリデン)−マロノニトリル、MS:m/e=168.7(M+)は、m−トリルアルデヒドから、固体(0.74g、37%)として調製した。
2−(2−トリフルオロメチル−ベンジリデン)−マロノニトリル、MS:m/e=222.8(M+)は、2−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから、固体(2.20g、83%)として調製した。
2−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イルメチレン−マロノニトリル、MS:m/e=189.8(M+)は、ピペロナールから、固体(19.4g、98%)として調製した。
2−(4−メチル−ベンジリデン)−マロノニトリル、MS:m/e=168.9(M+)は、4−メチルベンズアルデヒドから、固体として調製した。
2−(4−クロロ−ベンジリデン)−マロノニトリル、MS:m/e=188.7(M+)は、4−クロロベンズアルデヒドから、固体として調製した。
2−(2−メトキシ−ベンジリデン)−マロノニトリル、MS:m/e=184.8(M+)は、2−メトキシベンズアルデヒドから、固体として調製した。
2−(2−クロロ−ベンジリデン)−マロノニトリル、MS:m/e=188.9(M+)は、2−クロロベンズアルデヒドから、固体として調製した。
2−(3−クロロ−ベンジリデン)−マロノニトリル、MS:m/e=188.9(M+)は、3−クロロベンズアルデヒドから、固体として調製した。
2−(4−メトキシ−ベンジリデン)−マロノニトリル、MS:m/e=184.7(M+)は、4−メトキシベンズアルデヒドから、固体として調製した。
2−チオフェン−3−イルメチレン−マロノニトリル、MS:m/e=160.8(M+)は、3−チオフェンカルバルデヒドから、固体として調製した。
2−(3−メトキシ−ベンジリデン)−マロノニトリル、MS:m/e=184.8(M+)は、3−メトキシベンズアルデヒドから、固体として調製した。
ベンズアミジンの合成
(反応スキームIの工程2)
3,5−ジメトキシ−ベンズアミジン
乾燥HClガスを、3,5−ジメトキシ−ベンゾニトリル(1.50g、9.20mmol)の冷却(−15℃)溶液中に30分間発泡させた。この反応混合物を冷蔵庫の中に一晩放置した。溶媒を蒸発させた後、白色固体が得られたので、これをエタノール中に溶解させた。アンモニアのメタノール中2モル溶液9.2mlを加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物のクロマトグラフィー精製(シリカゲル、MeOH、DCM)により、標記化合物、MS:m/e=181.2(M+H+)、(1.21g、71%)を得た。
1H−NMR(300MHz,d6−DMSO,25℃):δ(ppm)=3.80(6H,s),6.82(1H,t,J=2Hz),7.05(2H,t,J=2Hz),9.35(3H,bs)。
3−トリフルオロメチル−ベンズアミジン、MS:m/e=189.2(M+H+)は、3−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルから、固体(1.14g、69%)として調製した。
2−メトキシ−ベンズアミジン、MS:m/e=151.2(M+H+)は、2−メトキシベンゾニトリルから、固体(113mg、7%)として調製した。
3,4,5−トリメトキシ−ベンズアミジン、MS:m/e=211.3(M+H+)は、3,4,5−トリメトキシ−ベンズアルデヒドから、固体として調製した。
3,4−ジメトキシ−ベンズアミジン、MS:m/e=181.2(M+H+)は、3,4−ジメトキシ−ベンズアルデヒドから、固体として調製した。
チオフェン−2−カルボキサミジン、MS:m/e=127.1(M+H+)は、チオフェン−3−カルボニトリルから、固体として調製した。
2−フルオロベンズアミジン、MS:m/e=139.2(M+H+)は、2−フルオロベンゾニトリルから、固体として調製した。
4−クロロベンズアミジン、MS:m/e=154.2(M+H+)は、4−クロロベンゾニトリルから、固体として調製した。
4−メチルベンズアミジン、MS:m/e=135.1(M+H+)は、4−メチルベンゾニトリルから、固体として調製した。
4−メトキシベンズアミジン、MS:m/e=151.3(M+H+)は、4−メトキシベンゾニトリルから、固体として調製した。
ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−カルボキサミジン、MS:m/e=165.2(M+H+)は、ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−カルボニトリルから、固体として調製した。
ナフタレン−1−カルボキサミジン、MS:m/e=171.2(M+H+)は、ナフタレン−1−カルボニトリルから、固体として調製した。
3−メトキシ−ベンズアミジン、MS:m/e=151.3(M+H+)は、3−メトキシ−ベンゾニトリルから、固体として調製した。
2−クロロ−4−フルオロベンズアミジン、MS:m/e=173.1(M+H+)は、3−クロロ−4−フルオロベンゾニトリルから、固体として調製した。
2−メチルベンズアミジン、MS:m/e=134.1(M+H+)は、2−メチル−ベンゾニトリルから、固体として調製した。
1H−インドール−2−カルボキサミジン、MS:m/e=160.2(M+H+)は、1H−インドール−2−カルボニトリルから、固体として調製した。
ベンゾフラン−2−カルボキサミジン、MS:m/e=161.3(M+H+)は、ベンゾフラン−2−カルボニトリルから、固体として調製した。
イソニコチンアミジン、MS:m/e=122.2(M+H+)は、4−シアノピリジンから、固体として調製した。
4−アミノ−ピリミジン−5−カルボニトリルの合成
(反応スキームIの工程3)
4−アミノ−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニトリル
炭酸カリウム(4.34g、31.4mmol)およびベンズアミジン(2.59g、21.5mmol)を2−(2,4−ジクロロ−ベンジリデン)−マロノニトリル(4g、17.9mmol)のメタノール懸濁液に加えた。黄色の混合物を室温で1時間攪拌し、次いでさらに2時間還流加熱した。冷却後、溶媒を減圧除去し、残留物を酢酸エチル/氷中に入れた。有機相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、オレンジ色の残留物をアセトン中に入れ、マンガン酸カリウム1.91gを加えた。90分間攪拌した後、反応混合物をデカライト(decalite)を通して濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン)で精製することにより、標記化合物、MS:m/e=340.8(M+)を固体として得た(2.63g、43%)。
1H−NMR(300MHz,d6−DMSO,25℃):δ(ppm)=7.48−7.60(3H,m),7.62−7.68(2H,m),7.77(1H,s),8.30(2H,bs),8.60−8.70(2H,m)。
4−アミノ−6−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イル−2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニトリル、MS:m/e=315.9(M+)は、2−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イルメチレン−マロノニトリルから、固体(629mg、23%)として調製した。
4−アミノ−6−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イル−2−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボニトリル、MS:m/e=346.2(M+)は、2−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イルメチレン−マロノニトリル及びp−メトキシベンズアミジンから、固体(78mg、26%)として調製した。
4−アミノ−2−フェニル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−5−カルボニトリル、MS:m/e=340.1(M+)は、2−(4−トリフルオロメチル−ベンジリデン)−マロノニトリルから、固体(312mg、20%)として調製した。
4−アミノ−2−フェニル−6−o−トリル−ピリミジン−5−カルボニトリル、MS:m/e=286.8(M+H+)は、2−(2−メチル−ベンジリデン)−マロノニトリルから、固体(700mg、22%)として調製した。
4−アミノ−6−(3−メトキシ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニトリル、MS:m/e=301.8(M+)は、2−(3−メトキシ−ベンジリデン)−マロノニトリルから、固体(391mg、15%)として調製した。
4−アミノ−2−フェニル−6−m−トリル−ピリミジン−5−カルボニトリル、MS:m/e=286.1(M+)は、2−(3−メチル−ベンジリデン)−マロノニトリルから、固体(515mg、28%)として調製した。
4−アミノ−2−フェニル−6−p−トリル−ピリミジン−5−カルボニトリル、MS:m/e=286.0(M+)は、2−(4−メチル−ベンジリデン)−マロノニトリルから、固体(3.13g、37%)として調製した。
4−アミノ−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボニトリル、MS:m/e=371.2(M+H+)は、2−(2,4−ジクロロ−ベンジリデン)−マロノニトリル及び3−メトキシベンズアミジンから、固体(17mg、32%)として調製した。
4−アミノ−6−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニトリルは、2−(2,4−ジフルオロ−ベンジリデン)−マロノニトリルから、固体(430mg、88%)として調製した。
4−アミノ−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−m−トリル−ピリミジン−5−カルボニトリル、MS:m/e=308.1(M+)は、2−(2,4−ジクロロ−ベンジリデン)−マロノニトリル及び3−メチルベンズアミジンから、固体(150mg、87%)として調製した。
4−アミノ−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボニトリル、MS:m/e=430.0(M+)は、2−(2,4−ジクロロ−ベンジリデン)−マロノニトリル及び3,4,5−トリメトキシ−ベンズアミジンから、固体(1.4g、96%)として調製した。
5−アミノメチル−ピリミジン−4−イルアミンの合成
(反応スキームIの工程4)
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO, 25℃): δ (ppm) = 3.35 (1H, d, J=11 Hz), 3.50 (1H, d, J=11 Hz), 7.28 (bs, 2H), 7.38-7.46 (3H, m), 7.50-7.58 (2H, m), 7.75 (1H, m), 8.20-8.30 (2H, m)。
5−アミノメチル−2−フェニル−6−p−トリル−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−2−フェニル−6−o−トリル−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−m−トリル−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン
アリールメチリデンマロノニトリルから高処理(High-Throughput)量合成による5−アミノメチル−ピリミジン−4−イルアミン
(反応スキームIの工程5)
5−アミノメチル−6−(2,4−ジメチル−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(4−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−6−イル)−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−2−ベンゾフラン−2−イル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(1H−インドール−2−イル)−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−m−トリル−ピリミジン−4−イルアミン
2−(4−アミノ−3−メトキシ−フェニル)−5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−2−アゼパン−1−イル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(2−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−2−(4−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メトキシ−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−2−シクロプロピル−6−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−p−トリル−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−2−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−2−(3−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ナフタレン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ナフタレン−1−イル−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(4−エチル−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−イソプロピル−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−2−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−2−ベンゾ〔b〕チオフェン−2−イル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−2−フェニル−6−m−トリル−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(4−クロロ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−2−フェニル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(2−メトキシ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−o−トリル−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(2−クロロ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(2−ブロモ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−2−ジベンゾフラン−2−イル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−2−(1H−インドール−2−イル)−6−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イル−2−シクロプロピル−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(2−フルオロ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−2−フェニル−6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−2−ベンゾフラン−2−イル−6−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(4−フルオロ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−6−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−フェニル−2−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(3−クロロ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−フェニル−2−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(3−フルオロ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−2,6−ジフェニル−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(4−メトキシ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−2−フェニル−6−チオフェン−3−イル−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−(3−メトキシ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン
(反応スキームIの工程6)
6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチルアミノメチル−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン
2−アミノニコチノニトリルの合成
(反応スキームIIの工程7)
2−アミノ−4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−6−フェニル−ニコチノニトリル
2−(2,4−ジクロロ−ベンジリデン)−マロノニトリル(1.125g、5mmol)、アセトフェノン(601mg、5mmol)、酢酸アンモニウム(578mg、7.5mmol)およびトルエン(5ml)の混合物を3時間還流攪拌した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルに入れ、飽和NaHCO3、水および飽和NaClで抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物から標記化合物(600mg、35%)、MS:m/e=339.5(M+H+)をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン、酢酸エチル)により単離した。
1H−NMR(300MHz,CDCl3,25℃):δ(ppm)=5.38(2H,bs),7.13(H,s),7.30−7.58(6H,m),7.95−8.02(2H,m)。
2−アミノ−4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−6−フェニル−ニコチノニトリルMS:m/e=353.9(M+H+)をプロピオフェノンから固体として製造した(425mg、24%)。
3−アミノメチル−ピリジン−2−イルアミンの合成
(反応スキームIIの工程8)
3−アミノメチル−4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−6−フェニル−ピリジン−2−イルアミン
1H−NMR(300MHz,CDCl3,25℃):δ(ppm)=3.40(1H,d,J=10Hz),3.59(1H,d,J=10Hz),6.49(2H,bs),6.90(1H,s),7.30−7.55(5H,m),7.57(1H,s),7.90−8.10(2H,m)。
3−アミノメチル−4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−6−フェニル−ピリジン−2−イルアミン
カルボニトリルからアミノメチル化合物への高処理量還元
(反応スキームIおよびIIの工程9)
〔5−アミノメチル−6−(4−クロロ−フェニル)−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イル〕−メチル−アミン
4−(4−クロロフェニル)−6−(ジメチルアミノ)−2−(3−ピリジニル)−5−ピリミジンカルボニトリル(Bionet)(50mg、0.155mmol)をTHF(1ml)に溶解させ、アルゴン雰囲気下で、水素化アルミニウムリチウム100mgをTHF1mlに入れた懸濁液に反応バイアル中で加えた。反応混合物を先ずr.t.で2時間、続いて40℃で4時間振とうした。冷却後、水を注意深く加え、混合物を濾過した。濾液を真空遠心分離(45℃)で蒸発させた。残留物を再溶解させた液(DMF、1ml)を自動化された調製用HPLC(YMC CombiPrep C18カラム50x20mm、溶媒勾配0.1%TFA(aq)中、6.0分で5〜95%CH3CN、λ=230nm、流量40ml/分)で精製することにより、標記化合物17mg(34%)、MS:m/e=326.0(M+H+)を固体として得た。
5−アミノメチル−6−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イル−2−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン
5−アミノメチル−6−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イル−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン
〔5−アミノメチル−6−(4−クロロ−フェニル)−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イル〕−イソプロピル−アミン
(5−アミノメチル−2,6−ジフェニル−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミン
3−アミノメチル−4−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−6−フェニル−ピリジン−2−イルアミン
3−アミノメチル−4−(4−クロロ−フェニル)−6−フェニル−ピリジン−2−イルアミン
3−アミノメチル−4,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミン
(反応スキームIIの工程10)
3−アミノメチル−4−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イル−6−フェニル−ピリジン−2−イルアミン
例A
下記の成分を含む被膜コーティング錠を通常の様式で製造することができる。
下記の成分を含むカプセル剤を通常の様式で製造することができる。
注射液剤は下記の組成を有することができる。
下記の成分を含む軟質ゼラチンカプセル剤を通常の様式で製造することができる。
下記の成分を含むサシェ(Sachet)を通常の様式で製造することができる。
Claims (25)
- 式(I)
Xは、NまたはC−R5であり、
R1およびR2は、独立して水素または低級アルキルであり;
R3は、ヘテロシクリル;独立して低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ−低級アルキル、アミノまたはハロゲンにより一、二または三置換されたヘテロシクリル;アリール;または独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノまたはペルフルオロ−低級アルキルにより一、二または三置換されたアリールであり;
R4は、低級アルキル;低級アルコキシ;低級アルキルチオ;ヘテロシクリル;独立して低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ−低級アルキル、アミノまたはハロゲンにより一、二または三置換されたヘテロシクリル;アリール;独立して低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノまたはペルフルオロ−低級アルキルにより一、二または三置換されたアリール;アリールオキシ低級アルキルまたはシクロアルキルであり;
R5は、水素または低級アルキルである)
の化合物(但し、4−アミノ−5−アミノメチル−6−フェニル−2−メトキシピリミジンは除く)およびこれらの薬学的に許容され得る塩。 - R1が水素である、請求項1記載の化合物。
- R2が水素である、請求項1または2記載の化合物。
- XがNである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、インドリル、ベンゾ〔1,3〕ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾフラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリダジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、アゼパニルおよびモルホリノからなる群から選択されたヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが、場合により、独立してハロゲン、アミノ、ペルフルオロ−低級アルキル、低級アルキルまたは低級アルコキシにより一、二または三置換されている、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、置換されていないチエニルまたは置換されていないベンゾ〔1,3〕ジオキソリルである、請求項5記載の化合物。
- R3が、場合により、独立して低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノまたはペルフルオロ−低級アルキルによりオルト、メタまたはパラ置換されたフェニルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、2,4−ジクロロ−フェニルである、請求項7記載の化合物。
- R4が、場合により、独立してハロゲン、アミノ、低級アルキル、ペルフルオロ−低級アルキルまたは低級アルコキシによりオルト、メタおよび/またはパラ置換されたフェニルである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、低級アルコキシである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、低級アルキルチオである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、ピリジル、チエニル、インドリル、ベンゾ〔1,3〕ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾフラニル、ピロリジニル、アゼパニルおよびモルホリノから選択された複素環式残基であり、前記複素環式残基が、独立して、ハロゲン、アミノ、ペルフルオロ−低級アルキル、低級アルキルまたは低級アルコキシにより一、二または三置換されていてよい、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- XがNであり、R1およびR2が水素であり、R3が2,4−ジクロロ−フェニルであり、R4が、メトキシ、メチルチオ、ピロリジニルおよびアゼパニルから選択された複素環式残基、または場合により、独立して、フルオロ、メチルまたはメトキシによりオルト、メタおよび/またはパラ置換されていてもよいフェニル残基である、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
- XがNまたはC−R5であり、R1が水素または低級アルキルであり、R2が水素または低級アルキルであり、R3が、置換されていないチエニル、置換されていないベンゾ〔1,3〕ジオキソリル、または独立して低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはペルフルオロ−低級アルキルによりオルト、メタおよび/またはパラ置換されていてよいフェニルであり、R4が、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、C3-6シクロアルキル、ピリジル、チエニル、インドリル、ベンゾ〔1,3〕ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾフラニル、ピロリジニル、アゼパニルおよびモルホリノから選択されたヘテロシクリル(前記ヘテロシクリル残基は、独立して低級アルキルまたは低級アルコキシにより一または二置換されていてよい)、低級アルコキシにより一置換されていてよいナフチル残基、独立してハロゲン、アミノ、低級アルキル、ペルフルオロ−低級アルキルまたは低級アルコキシによりオルト、メタおよび/またはパラ置換されていてよいフェニル残基、またはフェニル部分がハロゲンにより置換されているフェノキシ低級アルキルであり、R5が水素または低級アルキルである、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
- 5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−2−フェニル−6−p−トリル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−2−フェニル−6−o−トリル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−m−トリル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジメチル−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(4−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−6−イル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−2−ベンゾフラン−2−イル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(1H−インドール−2−イル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−m−トリル−ピリミジン−4−イルアミン、
2−(4−アミノ−3−メトキシ−フェニル)−5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−2−アゼパン−1−イル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(2−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−2−(4−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メトキシ−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−2−シクロプロピル−6−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−p−トリル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−2−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−2−(3−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ナフタレン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ナフタレン−1−イル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(4−エチル−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−イソプロピル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−2−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−2−ベンゾ〔b〕チオフェン−2−イル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−2−フェニル−6−m−トリル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(4−クロロ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−2−フェニル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2−メトキシ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−o−トリル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2−クロロ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2−ブロモ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−2−ジベンゾフラン−2−イル−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−2−(1H−インドール−2−イル)−6−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イル−2−シクロプロピル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(2−フルオロ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−2−フェニル−6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−2−ベンゾフラン−2−イル−6−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(4−フルオロ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−6−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−フェニル−2−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(3−クロロ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−フェニル−2−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(3−フルオロ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−2,6−ジフェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(4−メトキシ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−2−フェニル−6−チオフェン−3−イル−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−(3−メトキシ−フェニル)−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチルアミノメチル−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
3−アミノメチル−4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−6−フェニル−ピリジン−2−イルアミン、
3−アミノメチル−4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−6−フェニル−ピリジン−2−イルアミン、
〔5−アミノメチル−6−(4−クロロ−フェニル)−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イル〕−メチル−アミン、
5−アミノメチル−6−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イル−2−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン、
5−アミノメチル−6−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イル−2−フェニル−ピリミジン−4−イルアミン、
〔5−アミノメチル−6−(4−クロロ−フェニル)−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イル〕−イソプロピル−アミン、
(5−アミノメチル−2,6−ジフェニル−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミン、
3−アミノメチル−4−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−6−フェニル−ピリジン−2−イルアミン、
3−アミノメチル−4−(4−クロロ−フェニル)−6−フェニル−ピリジン−2−イルアミン、
3−アミノメチル−4,6−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミン、及び
3−アミノメチル−4−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イル−6−フェニル−ピリジン−2−イルアミン、
からなる群から選択された、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物およびこれらの薬学的に許容され得る塩。 - 請求項1〜15のいずれか一項記載の式(I)の化合物の製造方法であって、
(a)式
のニトリルを式
のアミンに還元すること、
(b)式
のニトリルを式Ic
のアミンに還元すること、
(c)式Ia
のアミンを式Ib
の化合物にアルキル化すること、
(d)式Ic
のアミンを式Id
の化合物にアルキル化すること
を含む方法。 - 請求項16記載の方法により製造される、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容され得る担体および/または佐剤を含む医薬組成物。
- 治療的に活性な物質として使用するための、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
- DPP IVに関連する病気を治療および/または予防するための治療的に活性な物質として使用するための、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
- DPP IVに関連する病気、例えば糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、Bowl病、潰瘍性大腸炎、クローン病、高血圧、利尿剤が有益な効果を有する病気、肥満症および/または代謝性症候群を治療および/または予防するための方法であって、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物を動物(ヒトを除く)に投与することを含む方法。
- DPP IVに関連する病気を治療および/または予防するための、請求項18記載の医薬組成物。
- 糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、Bowl病、潰瘍性大腸炎、クローン病、高血圧、利尿剤が有益な効果を有する病気、肥満症および/または代謝性症候群を治療および/または予防するための、請求項18記載の医薬組成物。
- DPP IVに関連する病気の治療および/または予防用医薬を製造するための、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、Bowl病、潰瘍性大腸炎、クローン病、高血圧、利尿剤が有益な効果を有する病気、肥満症および/または代謝性症候群の治療および/または予防用医薬を製造するための、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物の使用。
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