TW200303199A - Novel pyridin-and pyrimidin-derivatives - Google Patents

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dichloro
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Markus Boehringer
Bernd Michael Loeffler
Jens-Uwe Peters
Matthias Steger
Peter Weiss
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Hoffmann La Roche
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Description

200303199 ⑴ 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 技術領領 本發明係關於吡啶及嘧啶衍生物、彼等之製造及彼等 作為藥劑之用途。特定言之，本發明係關於式（I)化合物
X 係 N或 C-R5 ; R1及R2係獨立為氫或低碳烷基； R3係雜環基、獨立以低碳烷基、全氟低碳烷基、胺基 、低碳烷氧基或自素經單-、二-或三-取代之雜環基 、芳基或獨立以自素、低碳烷基、胺基、低碳烷氧 基或全氟低碳燒基經單-、二-或三-取代之芳基； R4係低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷硫基、雜環基、 獨立以低竣燒基、低竣燒氧基、全氟低碳燒基、胺 基或_素經單-、二-或三-取代之雜環基、芳基、獨 立以低碳烷基、低碳烷氧基、自素、胺基或全氟低 > 碳熔基經單-、二-或三-取代之芳基、芳氧基低碳烷 基或環烷基； R5係氫或低碳烷基； 及彼等在醫藥上可接受之鹽類。 先前技術 -6- 200303199 (2) 「發明說明續頁 酵素二·肽基肤酶IV (EC.3.4.H.5，在以下縮寫成Dpp-iv) 涉入許多激素的活性調節作用。特定言之，以Dpp_IV有效 快速降解似胰高血糖之肽1 (GLP-1)，其係一種最有效力之 胰島素生產及分泌刺激物。抑制ΐ)Ρρ·1ν可能加強内源 GLP-1的效應及造成更高的血漿胰島素濃度。在受葡萄糖 耐受不良及2型糖尿病所苦之病患中’較高的血漿胰島素 濃度可能緩和危險的高血糖症及因此降低組織受損的風 險。因此，已建議以DPP-^抑制劑作為治療葡萄糖耐受不 良及2型糖尿病之候選藥物（例如，維浩爾（vilhauer)之w〇 98/19998)。可在 WO 99/38501、DE 19616486、DE 19834591、 WO 01/40180、WO 〇1/55105、US 611〇949、w〇 〇〇/34241及 us 601 1155中發現本技藝其它相關的症狀。 吾等已發現非常有效降低血漿葡萄糖值 =特因此’本發明的化合物有用於治療二與預防 二其：二非：島中素依賴型糖尿病)及/或葡萄糖耐受 两，兄，其中以DPP-IV正當失活> π 得到治療利益。人“ V正吊失活<肽的作用放大 治療及/或預防肥胖症、腸病、溃癌性、：明的化合物 及/或代謝徵候群 ~火、慢性腸犬 利尿劑及治療：。而且，可以使用本發明的化合物作為 現與本技4Γ 高血壓。本發明的化合物意外展 藥理特性，如^的其謂p _制劑比較改進的治療及 發明内交—力如關於藥物動態及生物利用率。 以下陳述的定義係例證 及疋義在本又說明本說明所使 200303199 _ (3) 發明說明續頁 用的各種.術語之意義及範圍，除非有其它另外的指定。 在本說明書中，使用“低碳”術語代表由1至6個碳原子（以1 至4個較佳）所組成的基團。 以“鹵素”術語表示氟、氯、溴及碘，以氟、溴及氯較佳 。以氯係最佳的函素。 以單獨或與其它基團組合之“烷基”術語表示1至20個碳 原子之支鏈或直鏈單價飽和脂肪族烴基，以1至16個碳原 子較佳，以1至10個碳原子更佳。以單獨或與其它基團組 合之“低碳：¾基”術語表示1至6個碳原子之支鏈或直鏈單 價烷基，以1至4個碳原子較佳。以如甲基、乙基、正丙基 、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、特丁基、正戊基 、3-甲丁基、正己基、2-乙丁基及類似物之基團進一步示 範該術語。較佳的低碳烷殘基係曱基及乙基，以甲基尤其 較佳。 以“全氟低碳烷基”術語表示其中將低碳烷基所有的氫 以氟取代或置換之低碳烷基。其中較佳的全氟低碳烷基係 三氟甲基、五氟乙基及七氟丙基，以三氟甲基尤其較佳。 以“烷氧基’’術語表示R’-O-基，其中R’係烷基。以“低碳 烷氧基”術語表示R’-O-基，其中R’係低碳烷基。低碳烷氧 基之實例係例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁 ί» — 氧基、異> 氧基及己氧基，以甲氧基尤其較佳。 以“低碳烷硫基”術語表示R’-S-基，其中R’係如以上定義 之低碳燒基。 以“環烷基”術語表示3至6個碳原子（以3至5個碳原子較 200303199 _ (4) 發明說明續頁 佳）之單價碳環基。以如環丙基、環丁基、環戊基及環己 基及類似物之基團進一步示範該術語。以環丙基較佳。
以“雜環基”術語表示具有至少1個選自氮、硫及氧或彼 等之組合的雜原子之飽和、不飽和或芳族單價5-至7-員單 環基、9-員雙環基或13-員三環基。雜環殘基之例係吡啶基 、嘧啶基、呋喃基、噹嗯基、啕哚基、苯并[1，3]二噁茂基 、苯并呋喃、苯并嘍吩基、二苯并呋喃基、噁唑基、咪唑 基、P塞吐基、異U惡峻基、p比X7坐基、異p塞也基、嗔二Π坐基、 P塞二坐基、三峻基、四峻基、Ρ惡三咬基、P塞三咬基、噠噃 基、喊淀基、峨ρ井基、Ρ比ρ各淀基、氮呼基及嗎淋代。可將 該雜環殘基獨立以_素、胺基、全氟低碳烷基、低碳烷基 或低碳烷氧基經單·、二-或三-取代，以低碳烷基或低碳烷 氧基較佳。
以“芳基”術語表示芳族單價單-或多碳環基，如苯基及 莕基，以苯基較佳，可將其視需要獨立以低碳烷基、低碳 烷氧基、自素、胺基或全氟低碳烷基經單-、二-或三-取代 ，以低碳燒基、低碳燒氧基及卣素較佳。 以“芳氧基低碳烷基”術語表示經由氧基附著於低碳伸 烷基之如以上定義之芳殘基，即芳基-0-R，其中R係低碳 伸燒基。 以“在醫藥上可接受之鹽類”術語包含具有無機或有機 酸之式（I >化合物的鹽類，如氫氯酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、 磷酸、擰檬酸、甲酸、馬來酸、醋酸、富馬酸、琥珀酸、 酒石酸、甲烷磺酸、水楊酸、對-甲苯磺酸及類似物，其對 -9- 200303199 _ (5) 發明說明續頁 有生命的·有機體不具毒性。較佳的具有酸之鹽類係甲酸鹽 、馬來酸鹽、擰檬酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽及曱燒橫酸 鹽，以氫氯酸鹽尤其較佳。 在本發明的一個具體實施例中，R1係低碳烷基，以甲基 及異丙基較佳。在較佳的具體實施例中，R1係氫。 在本發明的另一個具體實施例中，R2係低碳烷基，以甲 基較佳。在較佳的具體實施例中，R2係氫。 在本發明的一個具體實施例中，X係N。在另一個具體 實施例中，X係C-R5。較佳的X係N。 在一個具體實施例中，R3係雜環基，如p比淀基、喊淀基 、呋喃基、噻嗯基、喇哚基、苯并[1，3 ]二噁茂基、苯并 呋喃基、苯并嘧吩基、二苯并呋喃基、噁唑基、咪唑基、 邊u坐基、異鳴、η坐基、p比1^坐基、異魂嗅基、p惡二嗅基、p塞二 吐基、三嗅基、四17坐基、17惡三吐基、ρ塞三σ坐基、璉嗪基、 外匕p井基、说咯淀基、氮呼基及嗎琳代，可將該雜環殘基視 需要獨立以低碳烷基、低碳烷氧基、全氟低碳烷基、胺基 或鹵素經單-、二-或三-取代，以低碳烷基、低碳烷氧基或 鹵素較佳。較佳的雜環殘基R3係未經取代之噻嗯基及未經 取代之苯并[1，3]二噁茂基。在較佳的具體實施例中，R3 係芳基，以苯基較佳，將其視需要獨立以低碳烷基、低碳 ， 〜 __ 烷氧基、函素、胺基或全氟低碳烷基經鄰-、間-及/或對位 -取代（以鄰-及對位-取代較佳），以自素、低碳烷基、全氟 低碳烷基或低碳烷氧基較佳。最佳的殘基R3係2,4-二氯-苯 基0 200303199 _ (6) I發明說明續頁 在一個.具體實施例中，R4係芳基，如苯基或莕基，以苯 基較佳。可將苯殘基R4視需要獨立以鹵素、胺基、低碳烷 基、全氟低碳烷基或低碳烷氧基經鄰-、間-及/或對位-取
代，以鹵素（如氟基）、低碳烷基（如甲基）或低碳烷氧基（如 甲氧基）較佳。莕殘基R4係以未經取代或以低碳烷氧基（如 甲氧基）經單-取代較佳。在另一個具體實施例中，R4係低 碳烷氧基（以甲氧基較佳）。在還有的另一個具體實施例中 ，R4係低碳烷基。較佳的低碳烷殘基R4係甲基及異丙基。 在另一個具體實施例中，R4係環烷基（以環丙基較佳）。在 另一個具體實施例中，R4係低碳烷硫基（以甲硫基較佳）。 在另一個具體實施例中，R4係雜環基。較佳的雜環殘基R4 叶匕淀基、p密症基、吱喃基、屢嗯基、吲嗓基、苯并[1，3 ] 二噁茂基、苯并呋喃基、苯并嘧吩基、二苯并呋喃基、噁 峻基、咪σ坐基、p塞咬基、異鳴、嗅基、p比咬基、異ρ塞咬基、
ρ惡二σ坐基、ρ塞二唆基、三峻基、四嗅基、噁三咬基、0塞三 u坐基、噠唤基、嘧淀基、峨畊基、Ρ比洛淀基、氮呼基及嗎 啉代。以吡啶基、嶁嗯基、吲哚基、苯并[1，3 ]二噁茂基 、苯并呋喃基、苯并噻基、二苯并呋喃基、吡咯啶基、氮 呼基及嗎啉代更佳。可將該雜環殘基視需要獨立以自素、 胺基、全氟低碳烷基、低碳烷基或低碳烷氧基經單-、二-或三-取代（以單-或二-取代較佳），以低碳烷基或低碳烷氧 基較佳。在還有的另一個具體實施例中，R4係芳氧基低碳 烷基。較佳的芳氧基低碳烷基係其中將苯基部份以自素取 代之苯氧基低碳烷基。最佳的芳氧基低碳烷基係4-氟苯氧 -11 - 200303199 ⑺ 發明說明續頁 基-甲基。 在本發明的一個具體實施例中，R5係低碳烷基，以甲基 較佳。在另一個具體實施例中，R5係氫。 根據本發明較佳的化合物係那些式I化合物，其中X係N ，R1及R2係氫，R3係如以上定義之芳殘基，以苯殘基較佳
，將其獨立以低碳烷基、低碳烷氧基、||素、胺基或全氟 低碳烷基經鄰-及對位-取代，以2,4-二氯-苯基最佳，及R4 係烷氧基（以甲氧基較佳）、烷硫基（以甲硫基較佳）、芳基（ 以苯殘基較隹，可將其視需要獨立如以上之定義經鄰-、 間-及/或對位-取代，以卣素（如氟基）、低碳烷基（如甲基）或 低碳烷氧基（如曱氧基）較佳）或如以上定義之雜環殘基（以 叶匕嘻淀基或氮呼基較佳）。 式（I)化合物代表本發明較佳的具體實施例，及式（I)化合 物在醫藥上可接受之鹽類也個別代表本發明較佳的具體 實施例。
較佳的通式（I)化合物係那些選自由以下所組成的群組： 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-2-苯基-6-對-甲苯基-嘧啶-4-胺， 5-胺曱基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(3-甲氧基-苯基）-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-2-苯基-6-鄰-甲苯基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(2,4-二氟-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-胺， 5 -胺甲基-6 - (2，4 --一鼠-冬基）-2 -間-甲冬基-p密淀-4 -胺’ 5-胺甲基-6-(2,4-二氯·苯基）-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-嘧 -12- 200303199 _ (8) 發明說明續頁 5-胺甲基-6-(2,4-二甲基-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(3,5-二甲氧基-苯基）-嘧啶 -4-胺， 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(3-氟-苯基）-嘧啶-4·胺， 5-胺甲基-6-(2，4-二氣-本基）-2-(4 -氣基）-A淀-4 -胺’ 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(4-甲氧基-1-甲基-1H-啕哚 -6-基）-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-2-苯并呋喃-2-基-6-(2,4-二氯-苯基）-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基β-(2,4-二氯-苯基）-2-(1Η-4|哚-2-基）-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-間-甲苯基-嘧啶-4-胺， 2-(4-胺基-3-甲氧基-苯基）-5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-嘧 淀-4-胺’ 5-胺甲基-2-氮呼-1-基-6-(2,4-二氯-苯基）-嘧啶-4-胺， 5-胺曱基-6-(2，4-二氣-苯基）-2-(3，4-二氣-冬基）-口密淀-4-胺’ 5-胺曱基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-吡咯啶-1-基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-甲硫基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(3,4-二甲氧基-苯基）-嘧啶 -4 -胺， 5 -胺甲基-6 - (2，4 -—鼠-冬基）-2 -p塞吩-2 -基-口企淀-4 -胺’ 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(2-氟-苯基）-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-2-(4-氯-苯基）-6-(2,4-二氯-苯基）-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-甲氧基·嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-2-環丙基-6-苯基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-對-甲苯基-嘧啶-4-胺， 200303199 _ (9) 發明說明續頁 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(4-甲氧基-苯基）-嘧啶-4-胺， 5_胺甲基-2-苯并[1，3]二噁茂-5-基-6-(2,4-二氯-苯基）-嘧 啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(2,4-二氯·苯基）-2-(3-三氟甲基-苯基）-嘧啶-4-胺， 5 -胺甲基-6 - (2，4 -二氣-冬基）-2 -嗎淋· 4 -基-p企淀-4 -胺’ 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(4-三氟甲基-苯基）-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-2-(3-鼠-本基）-6-(2,4-二氣-+基）-。密淀-4-胺’ 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-甲基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-莕-2-基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(2，4-二鼠-麥基）-2 -奈-1、-基-_淀-4 -胺’ 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(3-曱氧基-苯基）-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(2，4-二氣-本基）-2-(3，5 -二氣基）-口密淀-4 -胺’ 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(2-曱氧基-苯基）-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(4-乙基-苯基）-2-苯基·嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-異丙基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-2-(2-氯基-4-氟-苯基）-6-(2,4-二氯-苯基）-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-2-苯并[b]嘧吩-2-基-6-(2,4-二氯-苯基）-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(6-曱氧基莕-2-基）-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-2-苯基-6-間-甲苯基-嘧啶-4-胺， 200303199 _ (10) 發明說明續頁 5-胺甲基-6-(4-氯-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-2-苯基-6-(4-三氟甲基-苯基）-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(2-曱氧基-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-鄰-甲苯基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-2-(3,5-雙三氟甲基·苯基）-6-(2,4-二氯-苯基）-嘧 啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(4-氟苯氧基-甲基）-嘧啶-4-
胺， 5-胺甲基-0-(2-氣-冬基）-2-+基-口密淀-4 -胺’ 5-胺甲基-6-(2-溴-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-2-二本并17夫喃-2-基-6-(2,4-二氣-冬基）-+淀-4-胺， 5-胺甲基-6-(2,4-雙三氟甲基-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(2-氟基-4-甲氧基-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-胺， 5-胺曱基-6-(2,4-二甲氧基-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-胺， 5-胺曱基-2-(1Η-吲哚-2-基）-6-苯基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-苯并[1，3]二噁茂-5-基-2-環丙基-嘧啶-4-胺，
5-胺甲基-6-(2-氣-冬基）·2-冬基-_淀-4-胺’ 5-胺甲基-2-苯基-6-(2-三氟甲基-苯基）-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-2-苯并呋喃-2-基-6-苯基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(4-氣-冬基）-2-冬基-口密淀-4-胺’ 5-胺甲基-2-(3,4-二曱氧基-苯基）-6-苯基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-苯基-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(3-氯-苯基）-2-苯基·嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-苯基-2-嘧吩-2-基-嘧啶-4-胺， -15- 200303199 _ (11) 發明說明續頁 5-胺曱基-6-(3-氟-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-胺， 5-胺曱基-2,6-二苯基-嘧啶-4-胺， 5-胺曱基-6-(4-甲氧基-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-2-苯基-6-嘧吩-3-基-嘧啶-4-胺， 5- 胺甲基-6-(3-甲氧基-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-胺， 6- (2,4-二氯-苯基）-5-甲基胺基甲基-2-苯基-嘧啶-4-胺， 3-胺曱基-4-(2，4-二氣-苯基）-6-+基-外匕症-2 -胺’
3-胺甲基-4-(2,4-二氯-苯基）-5-甲基-6-苯基-吡啶-2-胺， [5-胺甲基-6-(4-氣-+基）-2-17比淀-3-基-口企咬-4-基]-甲胺’ 5-胺曱基-6-苯并[1，3]-二噁茂-5-基-2-(4-甲氧基-苯基）-嘧 啶-4-胺， 5-胺曱基-6-苯并[1，3]-二噁茂-5-基-2-苯基-嘧啶-4-胺， [5-胺甲基-6-(4-氯-苯基）-2-吡啶-3-基-嘧啶-4-基]-異丙胺， (5-胺甲基-2,6-二苯基-嘧啶-4-基）-甲胺， 3·胺甲基-4-(4-氯-苯基）-5-曱基-6-苯基-吡啶-2-胺， 3-胺甲基-4-(4-氯-苯基）-6-苯基-吡啶-2-胺，
3-胺甲基-4,6-雙（4-氟-苯基）-吡啶-2-胺，及 3-胺甲基-4-苯并[1，3]-二噁茂-5-基-6-苯基-吡啶-2-胺， 及彼在醫藥上可接受之鹽類。 其中X係C-R5, R5係低碳烷基及R3係經鄰位取代之苯基的 式I化合物可以旋光純對映異構物或以外消旋物形式存在 。本發明包含所有這些形式。 應認知的是可在官能基上衍生本發明的通式（I)化合物 ，以提供能夠在體内轉回母體化合物之衍生物。 可如以下反應流程I及II的陳述製備本發明的化合物： -16- 200303199 (12)
反應流程I 發明說明續頁 R ^ HN NHR2 nV 4 乂 N次 R3 lb 步驟6
FT
、RJ VI
VII
VIII 步驟9 •R1
HN
Π R IVa
反應流程II
-17- 200303199 發明說明續頁 (13) 本發明.也關於製造式I化合物之方法。該方法包含將式 IV、IVa、IX及IXa之腈分別還原成式la及1C之胺。可以根據 本技藝已知的方法進行該還原作用。例如，可以使用在惰 性溶劑中的金屬氫化物（如氫化經鋁）進行還原作用。 本技藝已知式IV及IVa之腈，或可自式V之芳叉丙二腈VII 以本技藝已知的方法製備式IV及IVa之腈。例如，可在鹼 的存在下（如碳酸鉀）及在惰性溶劑中（如甲醇）進行反應。
本技藝已知式IX及IXa之腈或可以本技藝已知的方法製 備。一個這樣的方法係式V之芳叉丙二腈與式X之酮反應 。例如，以加熱在惰性溶劑中（如甲醇）的醋酸銨可以進行 反應。 本技藝已知式V之芳叉丙二腈或可以本技藝已知的方 法製備，例如，以芳族醛VI與丙二腈在鹼的存在下（如哌 啶）反應。 本技藝已知式VII之脒或可以本技藝已知的方法製備。 例如，可自腈VIII以本技藝已知的方法（如皮納（Pinner)反應） 製備式VII之脒。 可自式la及Ic之對應化合物以本技藝已知的烷基化法（巴 -亥姆（Ba卜Haim)G·;寇爾（Kol)，μ.之 Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2663)分別製備式lb及Id化合物。 本發明進一步係關於在如以上定義之方法製造時的如 以上定義之式（I)化合物。 如以上的說明，可以使用本發明的式⑴化合物作為治療 及/或預防與DPP-IV有關連之疾病的藥劑’如糖尿病（特別 •18· 200303199 (14) —_ 發明說明續頁 是非胰島素依賴型糖尿病）、葡 瘍性結腸炎、慢性腸炎、肥胖磨耐受不良、腸病、溃 用於非姨島素依賴型糖尿病及代謝徵候群，較適 ，可以使用本發明的化合物作2㈣糖耐受不良。而且 預防高血壓。 為利尿劑或用於治療及/或 本發明因此也關於含有如以至、 ΡάΓϋ- 疋我之化合物及在醫藥 上了接雙之載體及/或佐劑之醫藥組合物。 -头 本發明進一步係關於用作治 、仏人 潦/舌性物質之如以上定轟 又化合物，特別係用作治療及/ 我 乂預防與DPP-ΐν有關連之 屄病的治療活性物質，如糖尿病 (特別疋非胰島素依賴型 搪尿病）、葡萄糖耐受不良、腸病、、主 土 W届、潰瘍性結腸炎、慢性 腸炎、肥胖症及/或代謝徵候群，以> ,, 以用作治療及/或預防非 胰島素依賴型糖尿病及/或葡萄糖耐 、 4又不艮之治療活性物 質較佳。而且，本發明係關於用作丨 J邛利尿劑或用作治療及/ 或預防高血壓之治療活性物質的如以上定義之化入物 在另一個具體實施例中，本發明俏關' m Λ月係關於用於治療及/或 預防與DPP IV有關連之疾病的方法，如榼ρ 、/ιΐ+ 如糖尿病（特別是非騰 島素依賴型糖尿病）、葡萄糖耐受不良、m^ 又叫艮知病、溃瘍性結 腸炎、慢性腸炎、肥胖症及/或代謝徵候群，以用於产療 及/或預防非胰島素依賴型糖尿病及/或葡萄糖耐受不$ 較佳’該方法包含以如以上定義之化合物投予人類或動物 。而且’本發明係關於其中疾病係高血壓或其中利尿劑具 有利效應的如以上定義之治療及/或預防法。 本發明進一步係關於用於治療及/或預防與Dpp ιν有關 -19- (15) 200303199
^J ，疾病的如以上定義之化合物的用途，如糖尿病（特別 :非胰島素依賴型糖尿病）、葡萄糖耐受不良、腸病一 瘍·性結腊·六 ^ 火、性腸炎、肥胖症及/或代謝徵候群， 於治療；5 / 以用 ^ ·、 或預防非胰島素依賴型糖尿病及/或葡萄捧紐 雙不良幹伟 ° ^ 以上a X 。而且，本發明係關於其中疾病係高血壓的如 ^成之用途或關於作為利尿劑之用途。 本發明係關於用於製備藥劑的如以上定義之化入 物的用途，Β 糖尿病(特別/療及/或預防與DPP IV有關連之疾病，如 疋非胰島素依賴型糖尿病）、葡萄糖耐受不良 病、、、主、洁 氏 候群，以，湯性結腸炎、慢性腸炎、肥胖症及/或代謝徵 或葡3 Γ用於治療及/或預防非胰島素依賴型糖尿病及/ 高血Lt:受不良較佳。而且，本發明係關於其中疾病係 關於以上定義之用途或用於製備利尿劑之用途。 具體督*我 < 万法及用途，以下的疾病係關於較佳的 “耐Γ::糖尿病(特別是非姨島素依賴型糖尿病)、葡 _ 島素依賴刑：嚴肥胖症及/或代謝徵候群，較適用於非姨 — 、土搪尿病及/或葡萄糖耐受不良。 製：t ::、下提供的方法、由實例提供的方法或類似的方法 驟合物。熟悉本技藝的人已知適用於各個反應步 或由原料或是市售商品或可以類似於以下提供 :供的万法或本技藝已知的方法製備。 以Γ:定式1化合物的活性’故進行以下的試驗。 于人類血聚混合液之天然人類DPP_IV或重組體人 -20- 200303199 (16) I發明說明續ϊ 類DPP-IV測試DPP-IV抑制劑之活性。收集來自不同捐贈者 的人類檸檬酸鹽血漿，在無菌條件下經由〇.2微米薄膜過 濾，並將1毫升份量急速冷凍及貯存在-12〇它下，直到使 用為止。在比色DPP-IV檢定中使用在100微升總檢定體積 中的5至10微米人類血漿及在螢光檢定中使用在ι〇〇微升 總檢定體積中的1.0微米人類血漿作為酵素來源。將限定 為N-末端及轉薄膜區域的胺基酸31至766的人類DPP-IV, 列之cDNA選殖在巴斯德畢赤酵母(pichia pastoris)中。表現 人類DPP-IV，，並使用慣例的管柱色層分離法（包括尺寸排 斥色層分離法）及陰離子和陽離子色層分離法自培養介質 純化。最終的Coomassie blue SDS-PAGE酵章製品之純度>95% 。在比色DPP-IV檢定中使用在1〇〇微升總檢定體積中的20 毫微克rec.-h DPP-IV及在螢光檢定中使用在1〇〇微升總檢定 體積中的2毫微克rec.-h DPP-IV作為酵素來源。 在螢光檢定作用中使用Ala-Pro-7-胺基-4-三氟甲基香豆 素（Calbiochem第125510號）作為受質。將在10% DMF/H20中的 20 mM儲存溶液貯存在-20°C下，直到使用為止。在測定IC50 時使用最終50 μΜ之受質濃度。在測定Km、Vmax、Ki動態 參數之檢定中，受質濃度在介於10 μΜ至500 μΜ之間改變。 在比色檢定作用中，使用H-Ala-Pro_pNA.HCl (Bachem L-1115)作為受質。將在10% Me0H/H20中的10 mM儲存溶液 貯存在-2Q°C下，直到使用為止。在測定IC50時使用最終200 μΜ之受質濃度。在測定Km、Vmax、Ki動態參數之檢定中 ，受質濃度在介於100 μΜ至2〇〇〇 μΜ之間改變。 -21- 200303199 _ (17) 發明說明續頁 在 Perkin Elmer Luminescence Spectrometer LS 50B 中以 400毫 微米激發波長及505毫微米放射波長以每15秒連續經10至 30分鐘偵測螢光值。以最適合的線性回歸校正法計算初速 度常數。 在Packard SpectraCount中以405毫微米波長以每2分鐘連 續經30至120分鐘偵測自比色受質放出的pNA吸收值。以最 適合的線性回歸校正法計算初速度常數。
在96井中及在37 °C下在100微升總檢定體積中進行 DPP-IV活性檢定。檢定緩衝液係由包括0.1毫克/毫升BSA 之50mMTris/HCl(pH7.8)及100mMNaCl所組成的。將試驗 化合物溶解在100% DMSO中，在10% DMS0/H20中稀釋成預 期濃度。在檢定中的最終DMSO濃度係1% (體積/體積）。在 該濃度時以DMSO的酵素失活作用<5%。將化合物以及不 以酵素預培育（在37°C下10分鐘）。以塗覆受質開始酵素反 應，並接著立即混合。
以至少5種不同的化合物濃度的DPP-IV抑制作用最適合 的非線性回歸校正法計算試驗化合物的IC50測定值。以至 少5種不同的受質濃度及至少5種不同的試驗化合物濃度 計算酵素反應的動態參數。 本發明較佳的化合物展現1 nM至10 μΜ之IC50值，以1-100 η Μ更佳，如下表的展示： -22- 200303199 (18) 發明說明續頁 實例 IC5〇 [μΜ] 76 0.391 13 0.0002 12 0.0001 23 0.013 20 0.003 43 0.389 11 0.172 16 0.0007 79 0.873 以式I化合物及/或彼等在醫藥上可接受之鹽類作為 使用，例如，具有經腸、非經腸或局部投藥的醫藥製 式。可將彼等經例如口服（例如，以藥片、塗佈之藥 糖衣錠、硬及軟白明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形 直腸（例如，以栓劑形式）、非經腸（例如，以注射溶液 注溶液形式）或局部（例如，以軟膏、乳膏或油形式） 。以口服投藥較佳。 任何熟悉本技藝的人熟悉的方式可以完成醫藥製品 產作用，其係藉由使得所說明之式I化合物及/或彼等 藥上可接受之鹽類視需要與其它有治療價值之物質 合的無毒性、惰性及在治療上相容的固態或液態載體 及若必要時常見的醫藥佐劑一起組合成醫師式治療 之投藥形式。 合的載體物質不僅係無機載體物質，並也是有機載體
可 藥劑 品形 片、 式）、 或灌 投藥 以 的生 ， 在醫 和適 物質 法用 適
-23- 200303199 _ (19) 發明說明續頁 物質。因此，例如，可以使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物 、滑石粉、硬脂酸或其鹽類作為藥片、塗佈之藥片、糖衣 錠及硬白明膠膠囊之載體物質。適合於軟白明膠膠囊之載 體物質係例如植物油、蠟、脂及及半固態和液態多元醇（依 據活性成份的本性而定，但是，在軟白明膠膠囊的案例中 可能不需要任何載體）。適合於生產溶液及糖漿之載體物 質係例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖及類似物。適合於注 射溶液之載體物質係例如水、醇、多元醇、甘油及植物油 。適合於栓劑之載體物質係例如天然或硬化油、蠟、脂及 半固態或液態多元醇。適合於局部製品之載體物質係甘油 酉旨、半合成及合成甘油S旨、氫化油、液態堪、液態石堪、 液態脂肪醇、留醇、聚乙二醇及纖維素衍生物。 考慮常見的穩定劑、保存劑、濕潤劑及乳化劑、稠度改 進劑、氣味改進劑、改變滲透壓之鹽類、緩衝物質、溶解 劑、著色劑及遮蔽劑及抗氧化劑作為醫藥佐劑。 式I化合物的劑量可在依據欲控制之疾病、病患年齡及 個別病況和投藥模式而定的寬範圍内改變，並且當然將配 合每一個特殊案例的個別要求。就成人病患而言，則考慮 約1至1000毫克之日劑量，尤其係約1至100毫克。依據疾病 的嚴重性及精密的藥物動力學分布而定，可將化合物以一 或數次的日劑量單元投藥（例如，以1至3次劑量單元）。 醫藥製_品方便包括約1-500毫克式I化合物，以1-100毫克 較佳。 以下的實例具有更詳細例證本發明的目的。但是不希望 -24- 200303199 (20) I發明說明續頁 彼等以任何方式限制其範圍。 f例一 縮寫· MS-貝邊法’ aq=水性，r t =室溫，thf=四氫吱喃，TFA= 二氟醋紅’ NMR=核磁共振光譜法，DMF=二甲基甲疏胺， DMSO=二甲基亞石風，DCM=二氯甲基。 實例1 芳基甲叉丙二腈之合成作用 (在反應流程I中的步驟1) 2-(2,4-二氯-爷又）·丙二腈 將2,4-二氯苯醛（30·00公克，m毫莫耳）及丙二腈（13 59公 克，206毫莫耳）在氬氣下懸浮在丨·丁醇（35〇毫升）中。在攪 捽15分鐘之後，在室溫下加入8滴哌啶。在再攪拌3小時之 後，加入二乙醚。將沉澱物過濾，並以二乙醚及己烷清洗 ，以得到成為無色固體之標題化合物（35·34公克，92%)， MS: m/e=222.8 (Μ+) ° •H-NMR (300 MHz, d6-DMSO, 25〇C ): δ (ppm)=7.45 (1H, m), 7.59 (1H，m)，8·18 (2H，m) 〇 以類似於以上所說明之步驟製備以下的甲又丙二腈： 自4-三氟甲基苯醛製備成為固體之2_(4•三氟甲基-芊叉 丙二腈（1.35公克，48%)，MS: m/e=：222.9 。 自鄰-甲苯酸製備成為固體之2_(2•甲基·节又）_丙二腈（ι·99 公克，73%)，MS:m/e=168.8(M+)。 自間-菌香醛製備成為固體之2_(3_曱氧基-芊又）_丙二腈 -25- 200303199 (21) 「發明說明續頁 (1.71公克，55%)，MS: m/e=184.7 (M+)。 自2,4-二甲氧基苯酸製備成為固體之2-(2,4-二曱氧基-芊叉） -丙二腈（2.48公克，96%)，1^:111“=214.8(1^+)。 自2,4-二甲基苯酸製備成為固體之2-(2,4-二甲基-芊叉丙 二腈（1·75公克，63%)，MS:m/e=182.8(M+)。 自2-說基-4-甲氧基苯醛製備成為固體之2-(2_氟基甲氧 基叉）-丙二腈（1.56公克，64〇/0)，MS: m/e=202.7 (M+)。 自2,4-二氟苯酸製備成為固體之孓（2,4-二氟-苄叉）_丙二腈 (2.38公克 ’ 96%)，MS: m/e=190.7 (M+)。 自4-乳苯駿製備成為固體之2_(4-氟-苄叉）·丙二腈（187公克 ，84%)，MS:m/e=172.8(M+)。 自2-漠苯駿製備成為固體之2_(2•溴-芊叉丙二腈（159公克 ，57%)，MS: m/e=233.8 (M+) 〇 自2,4-雙（二氟甲基）苯駿製備成為固體之2_(2,4•雙-三氟曱 基-爷叉）-丙二腈（1.10公克，92%)，MS: m/e=290.7 (M+)。 自2-氟苯醛製備成為固體之2-(2·氟-苄叉丙二腈（1·55公克 ，75%)，MS: m/e=172.9 (Μ+)。 自3-魂吩甲酸製備成為固體之2_噻吩基亞甲基丙二腈 (0.4公克，21%)。 自3-氟苯醛製備成為固體之2_(3_氟_苄叉）·丙二腈（1·72公克 ，83%)，MS: m/e=160.8 (Μ+)。 自間-甲萃醛製備成為固體之2·(3_甲基·芊叉）_丙二腈（〇·74 公克 ’ 37%)，MS: m/e=168.7 (Μ+)。 自2-二氟甲基苯趁製備成為固體之2_(2•三氟曱基-芊叉）_ -26- 200303199 _ (22) 發明說明續頁 丙二腈（2.20公克，83%)，MS: m/e=222.8 (M+)。 自胡椒醛製備成為固體之2-苯并[1，3]二噁茂-5-基亞甲基 丙二腈（19.4公克，98%)，MS:m/e=189.8(M+)。 自4-甲基苯醛製備成為固體之2-(4-甲基-芊叉）-丙二腈，MS: m/e= 168·9 (M+) 〇 自4-氯苯醛製備成為固體之2-(4-氯-芊叉）-丙二腈，MS: m/e=188.7 (M+)。
自2-甲氧基苯醛製備成為固體之2-(2-甲氧基-苄叉）-丙二 腈，MS: m/e=184.8 (M+)。 自2-氯苯醛製備成為固體之2-(2-氯-芊叉）-丙二腈，MS: m/e=188.9 (M+)。 自3-氯苯醛製備成為固體之2-(3-氯-芊叉）-丙二腈，MS: m/e=188.9 (M+) 〇 自4-甲氧基苯醛製備成為固體之2-(4-甲氧基-苄叉）-丙二 腈，MS: m/e=184.7 (M+)。
自3-嘍吩甲醛製備成為固體之2-噻吩-3-基亞甲基丙二腈 ，MS: m/e=160.8 (M+) 〇 自3-甲氧基苯醛製備成為固體之2-(3-甲氧基-苄叉）-丙二 腈，MS: m/e=184.8 (M+)。 實例2 芊脒之合成作用 (在反應流程I中的步驟2) 3,5-二甲氧基-芊脒 將無水HC1氣體以起泡流經3,5-二甲氧基芊腈（1.50公克 -27- 200303199 (23) 發明說明續頁 ，9·20毫莫耳）之冷卻（_15°C )的溶液30分鐘。將反應混合物 放入冰箱中隔夜。在將溶劑蒸發之後獲得白色固體，將其 溶解在乙醇中。加入9.2毫升在甲醇中的2莫耳氨溶液，並 將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在將溶劑蒸發之後，以 殘餘物的色層分離純化作用（矽膠，MeOH，DCM)獲得標題 化合物（1.21公克，71%)，MS:m/e=181.2(M+H+)。 ^-NMR (300 MHz, d6-DMSO, 25〇C ):δ (ppm)=3.80 (6H5 s)5 6.82 (1H，t，J=2Hz)，7.05 (2H，t，J=2Hz)，9·35 (3H，bs)。 以類似於以上所說明之步驟製備以下的芊脒： 自3-三氟甲基-苄腈製備成為固體之三氟甲基-芊脒（114 公克，69%)，MS:m/e=189.2(M+H+)。 自2-甲氧基-苄腈脒製備成為固體之孓甲氧基苄脒（113毫克 ，7%)，MS: m/e=151.2 (M+H+) 〇 自3,4,5-三曱氧基.苯醛製備成為固體之3,4,5·三甲氧基-爷 脒，MS: m/e=211.3 (M+H+)。 自3,4-二甲氧基·苯醛製借+ ^ 灰備成為固體之3，4-二曱氧基-芊脒 ，MS: m/e=181.2 (M+H+) 〇 自0塞吩-3-腈製備成為固骨重 (M+H+) 〇 之噻吩-2-羰脒 MS: m/e=127.1 自2 -氣卞赌製備成為固 自4 -氣卞製備成為固體 自4-甲基；腈製備成為 (M+H+) 〇 體之 2-氟苄脒，MS: m/e=139.2 (M+H+)。 之 氣苄脉，MS:m/e=154.2(M+H+)。 固體之4-甲基芊脒，MS: m/e=135.1 自4-甲氧基芊腈脒製借 顶成為固體之4-甲氧基芊脒MS: '28- 200303199 (24) 發明說明續頁 m/e= 15 1.3 (M+H+) 〇 自苯并[1，3]二噁茂_5-腈製備成為固體之苯并[i，3]二噁茂 -5-羰月米 ’ MS: m/e=165.2 (M+H+)。 自奈小如製備成為固體之莕小裝脒，ms: 。 自甲氧基下如脒製備成為固體之3_甲氧基_宇脒，Ms: m/e=151.3 (M + H+) 〇 體之2-氯基-4-氟芊脒，MS: 自3、氯基-4-氟苄腈製備成為固 m/e=173.1 (M+H+) 〇 自2-甲基爷腈製備成、 (M+H+)。 ^ 之 甲基苄脒，MS: m/e= 134.1 自1Η-<嗓-2-腈製備 ▲=2，旳。 為固體之1HH2-談脉，MS·· 備成為 固體之苯并呋喃-2-羰脒，MS: 自苯并呋喃-2-腈製 m/e= 161 ·3 (M+H+) 驗脒，MS: m/e=122.2 自4-氰基卩比淀製備成 死為固體之里菸 (M+H+)。 /、於 實例3 4_胺基-嘧― S疋腈之合成作用 (在反應流程丨中的步驟 4-胺基-M2,4-二氣_笨 T °’驟3) 土 2_笨基-嘧淀-5-腈 將碳酸鉀（4.34公克， $ & a ^ -^ X λ y- ^ ，31·4毫莫耳）及苄脒（2·59公克，21·5 Φ莫耳）力口入在甲醇中 贫π、、 9 2·(2,4-二氯-芊叉）-丙二腈（4公克 ’ 17.9¾莫耳）< 懸浮 T ^ 文甲。將黃色混合物在室溫下攪拌1 小時及接耆加熱至回 α再、纟災2小時。在冷卻之後，在減壓 -29- 200303199 (25) I發明說明續頁 下除去溶劑，將殘餘物溶解在醋酸乙酯/冰中。將有機相 分開’以水清洗及經硫酸鈉乾燥。將溶劑蒸發，將橘色殘 餘物溶解在丙酮中，並加入1.91公克ί孟酸钾。在揽拌90分 鐘之後，將反應混合物經迪卡利特（decalite)過濾及蒸發。 以閃蒸色層分離法（碎膠，Et0Ac/己烷）的純化作用供應成為 固體之標題化合物（2.63公克，43%)，MS: m/e=340.8 (M+)。 ^-NMR (300 MHz, d6-DMSO, 25〇C )： δ (ppm)= 7.48-7.60 (3H? m)5 7.62-7.68 (2H，m)，7·77 (1H，s)，8.30 (2H，bs)，8.60-8.70 (2H，m)。 以類似於以上所說明之步驟製備以下的4-胺基-嘧啶-5-腈： 自2·苯并[1，3]二噁茂-5-基亞甲基丙二腈製備成為固體之4-胺基·6-苯并[1，3]二噁茂-5-基-2-苯基-嘧啶-5-腈（629毫克， 23%)，MS: m/e=315.9 (Μ+)。
自2-苯并[ι，3]二噁茂-5-基亞甲基丙二腈及對-甲氧基苄脒 製備成為固體之4-胺基-6-苯并[1,3]二噁茂-5_基-2-(4-甲氧 基-苯基）-嘧啶-5-腈（78毫克，26%)，MS: m/e=346.2 (M+)。 自2-(4-三氟曱基-苄叉）-丙二腈製備成為固體之4-胺基-2· 苯基-6-(4-三氟甲基-苯基）-嘧啶-5-腈（312毫克，20%)，MS: m/e=340.1 (M+) 〇 自2-(2-甲基-芊叉）-丙二腈製備成為固體之4-胺基-2-苯基-6-鄰-甲苯基-嘧啶-5-腈（700毫克，22%)，MS: m/e=286.8(M+H+)。 自2-(3-甲，氧基-苄叉）-丙二腈製備成為固體之4-胺基-6-(3-甲氧基-苯基）-2-苯基-嘧啶-5-腈（391毫克，15%)，MS: m/e=301 ·8 (M+)。 -30- 200303199 (26) I發明說明績ΐ 自2-(3-甲基-卞叉）-丙二腈製備成為固體之4_胺基_2_苯基-& 間-甲苯基-口密咬-5-腈（515毫克，28%)，歡m/e=286 l (μ+)。 自2-(4-甲基-下叉）-丙二腈製備成為固體之4_胺基-2•苯基j 對-甲苯基.嘧啶-5-腈（3·13公克，37%)，MS: m/e=286 〇 (μ+)。 自2-(2,4-二氯-芊叉）-丙二腈及3-甲氧基芊脒製備成為固體 之4-胺基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(3_甲氧基·苯基）_嘧啶j腈 (17毫克，32%)，MS:m/e=371.2(M+H+)。 自2-(2,4-二氟-苄叉）-丙二腈製備成為固體之4·胺基 (2，4 · 二氟-苯基）-2-苯基-嘧淀-5-腈（430毫克，88%)。 自2-(2,4-二氯-苄叉）-丙二腈及3-甲基苄脒製備成為固㉒之 4-胺基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-間-甲苯基密咬-5-腈（ΐ5〇*克 ，87%)，MS: m/e=308.1 (Μ+)。 自2-(2,4-二氯-爷叉）-丙二腈及3,4,5-三甲氧基节腺翻^ 為固體之4·胺基-6-(2，4· 一氣-苯基）-2-(3，4,5-二甲氧基μ | 土 _本基） -嘧啶-5-腈（1.4公克，96%)，MS:m/e=430.0 (M+)。 實例4
5-胺甲基-嘧啶-4-胺之合成作用 (在反應流程I中的步驟4) 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-苯基-嘧啶胺
基苯基-下緩慢加入 將在THF (6毫升）中的4-胺基-6-(2,4-二氯-笨 嘧啶·5-腈（1·16公克，0·34毫莫耳）之溶液在氬氣 •31- 200303199 (27) 發明說明續頁
在THF (3毫升）中的LiAlH4之懸浮液中。在40°C下攪拌2小時 之後，將反應混合物冷卻至-20°C，並加入水（〇·6毫升）。在 15刀4里之後，加入酷酸乙酉旨及將混合物經迪卡利特過遽。 接著將有機相分開，以水清洗及經硫酸鈉乾燥。以閃蒸色層 分離法（矽膠，甲醇，二氯甲烷）的純化作用供應成為淺黃色 固體之標題化合物（〇·446公克，40%)，MS: m/e=344.2 (Μ+)。 i-NMR (300 MHz，d6-DMSO，25°C ): δ (ppm)=3.35 (iH，d J=llHz)，3·50 (1H，d，J=llHz)，7·28 (bs，2H)，7.38-7.46 (3H， 7.50-7.58 (2H，m)，7·75 (1H，m)，8.20-8.30 (2H，m)。 實例5 5-胺甲基-2-苯基-6-對-甲苯基-嘧啶-4-胺
NH, NM
自4-胺基-2-苯基-6-對-甲苯基-嘧啶-5·腈以類似於實例4 所說明之方法製備成為固體之標題化合物（19〇毫克，37〇/) ，MS: m/e=289.9 (M+) 〇 實例6 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(3-甲氧基-苯基）·嘧啶胺 、〇
-32- 200303199 _ (28) 發明說明續頁 自4-胺基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(3-甲氧基-苯基）-嘧啶-5-腈 以類似於實例4所說明之方法製備成為固體之標題化合物 (1.5毫克，9%)，MS:m/e=374.9 (M+)。 實例7 5-胺甲基-2-苯基-6-鄰-甲苯基-嘧啶-4-胺
自4-胺基-2-苯基-6-鄰·甲苯基-嘧啶-5-腈以類似於實例4 所說明之方法製備成為固體之標題化合物（62毫克，31%) ，MS: m/e=290.8 (M+H+)。 實例8 5-胺甲基-6-(2，4-二氣-冬基）-2-冬基-口密淀-4 -胺
自4-胺基-2-苯基-6-鄰-甲苯基-嘧啶-5-腈以類似於實例4 所說明之方法製備成為固體之標題化合物（21毫克，10%) ，MS: m/e=312.1 (M+)。 實例9 5-胺甲基-6-(2，4-二鼠-苯基）-2-間-甲冬基密淀-4 -胺 -33- 200303199 _ (29) 發明說明續頁
自4-胺基-6-(2,4-二氯·苯基）-2-間-甲苯基-嘧啶-5-腈以類 似於實例4所說明之方法製備成為固體之標題化合物（1.4 毫克，92%)，MS: m/e=359.1 (M+H+)。 實例10 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）·2-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-嘧啶 -4 -胺
自4-胺基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-嘧 啶-5-腈以類似於實例4所說明之方法製備成為固體之標題 化合物（164毫克，12%)，MS: m/e=434.9 (Μ+)。 實例11 自芳基甲叉丙二腈以高物料通過合成之 5 -胺甲基-0密淀-4 -胺 (在反應流程I中的步驟5) 5-胺甲基-6-(2,4-二甲基-苯基）-2·苯基-嘧啶-4-胺
•34- 200303199 發明說明續頁 (30)
將苄脒(48毫克，0.4毫莫耳）及碳酸鉀（97毫克’ 0,7毫莫耳） 放入反應小瓶中及懸浮在2毫升MeOH中。加入2_(2,4-二甲 基-芊叉）-丙二腈（87毫克，0.48毫莫耳），將小瓶塞好，並先在 室溫下搖動30分鐘及接著在60t：下搖動3小時。在冷卻之後 ，將混合物過濾及將過濾物在真空離心機中蒸發（45°C )。 將殘餘物溶解在2毫升丙酮中，加入63毫克（0·4毫莫耳） ΚΜη04，並將混合物在室溫下搖動2小時。接著將反應混 合物過濾及將過濾物在真空離心機中蒸發（45°C )。以自動 化製備性 HPLC (YMC CombiPrep C18管柱 50 X 20毫米，在 0.1% TFA (水性）中的5-95%CH3CN之溶劑梯度（經6.0分鐘），久=230 毫微米，40毫升/分鐘之流速）純化再溶解（DMF，1毫升）之 殘餘物，以得到22毫克中間物，將其溶解在THF (1毫升） 中，並在氬氣下加入在反應小瓶中在1毫升THF中的100毫 克氫化鋰鋁之冷卻（〇°C )的懸浮液中。將反應混合物先在 室溫下搖動2小時及接著在40°C下搖動4小時。在一經冷卻 時，小心加入水及將混合物過濾。將過濾物在真空離心機 中蒸發（45°C )。以自動化製備性HPLC (YMC CombiPrep C18 管柱50 X 20毫米，在O.P/oTFA(水性）中的5-95%CH3CN之溶劑 梯度（經6·0分鐘）’又=230耄微米，4〇毫升/分鐘之流速）純化 再溶解（DMF，1毫升）之殘餘物，以得到成為固體之8毫克 (7%)標題化合物 ’ MS: m/e=3〇4.9 (Μ+)。 實例12 5-胺甲基-6-(2,4-二氟-麥基）-2-(3,5-二甲氧基-苯基）密唉胺 •35- 200303199 _ (31) I發明說明續頁 、〇
自3,5-二甲氧基-苄脒及2-(2,4-二氯-芊叉）-丙二腈以類似 於實例11所說明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=405.4 (M+H+)。 實例13 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(3-氟-苯基）-嘧啶-4-胺
自3-氟芊脒及2-(2,4-二氯-苄叉）-丙二腈以類似於實例11 所說明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=362.9 (M+H+)。 實例14 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(4-氟-苯基）-嘧啶-4-胺 NK NH,
自4-氟芊脒及2-(2,4-二氣-芊叉）-丙二腈以類似於實例11 所說明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=362.9 (M+H+)。 -36- 200303199 (32) 發明說明續頁 實例15 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(4-甲氧基 -1-甲基-1H-蚓哚-6-基）-嘧啶-4-胺
自4-甲氧基-1-甲基-1H-4丨哚-6-羧脒及2-(2,4-二氯-苄叉）· 丙二腈以類似於實例11所說明之方法製備成為固體之標 題化合物，MS:m/e=428.0 (M+H+)。 實例16 5-胺甲基-2-苯并p夫喃-2 -基-6-(2，4 -二氣-+基）-^密淀-4 -胺
自苯并呋喃-2-基羧脒及2-(2,4-二氯-芊叉）-丙二腈以類 似於實例11所說明之方法製備成為固體之標題化合物， MS: m/e=385.3 (M+H+)。 實例17 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(1Η-啕哚-2-基）-嘧啶-4-胺
自1H-W哚-2-羧脒及2-(2,4-二氣-芊叉）-丙二腈以類似於 -37- 200303199 _ (33) 發明說明續頁 實例11所.說明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=383.9 (M+H+)。 實例18 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-間-甲苯基-嘧啶-4-胺
自3-甲基苄脒及2-(2,4-二氯-芊叉）-丙二腈以類似於實例 11所說明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=359.1 (M+H+) 〇 實例19 2-(4-胺基-3-甲氧基-苯基）-5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-嘧啶-4-胺
自4-胺基-3-甲氧基芊脒及2-(2,4-二氯-芊叉）-丙二腈以類 似於實例11所說明之方法製備成為固體之標題化合物， MS: m/e=389.9 (Μ+Η+) 0 實例20 5-胺甲基-2-氮呼-1-基-6-(2,4-二氯-苯基）-嘧啶-4-胺
NH. NH
CI -38- 200303199 發明說明續頁 (34) 自氮呼· -1-羧脒及2-(2,4-二氯-苄叉）-丙二腈以類似於實 例11所說明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=366.0 (M+H+)。 實例21 5-胺甲基-6-(2，4-·一氣-冬基）-2-(3，4-一氣-麥基）-口备淀-4 -胺
自3,4-二氟-苄脒及2-(2,4-二氯-苄叉）-丙二腈以類似於實 例11所說明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=381.3 (M+H+)。 實例22 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-吡咯啶-1-基-嘧啶-4-胺
自吡咯啶-1-羧脒及2-(2,4-二氯-芊叉）-丙二腈以類似於 實例11所說明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=337.8 (M+)。 實例23 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-甲硫基-嘧啶-4-胺 -39- 200303199 發明說明續頁 (35)
自2-甲基異硫脲及2-(2,4-二氯-苄叉）-丙二腈以類似於實 例11所說明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=315.2 (M + )。 實例24
5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(3,4-二甲氧基-苯基）-嘧啶-4-胺
自3,4-二甲氧基-苄脒及2-(2,4-二氯-苄叉）-丙二腈以類似 於實例11所說明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=405.3 (M+H+)。 實例25 5-胺曱基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-嘧吩-2-基-嘧啶-4-胺
NH, NK CI 自噻吩-2-羧脒及2-(2,4-二氯-芊叉）-丙二腈以類似於實 例11所說明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e= 351.2 (M+H+)。 實例26 -40- 200303199 (36) 發明說明續頁 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(2-氟·苯基）-嘧啶-4-胺
Ci 自2-氟芊脒及2-(2,4-二氯-苄叉）-丙二腈以類似於實例11 所說明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=363.0 (M+H+)。
實例27 5-胺甲基-2-(4-氯-苯基）-6-(2,4-二氯-苯基）-嘧啶-4-胺
自4-氯苄脒及2-(2,4-二氯-芊叉）-丙二腈以類似於實例11 所說明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=377.8 (M+)。
實例28 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-甲氧基-嘧啶-4-胺 ΝΗλ ΝΗ.
Ο〆 自2-甲基尿素及2-(2,4-二氯-苄叉）-丙二腈以類似於實例 11所說明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=337.8 (M+)。 實例29 -41 - 200303199 _ (37) I發明說明續頁 5-胺甲基-2-環丙基-6-苯基-嘧啶-4-胺
自環丙烷羧脒及2-苄叉丙二腈以類似於實例11所說明 之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=240.1 (M+)。 實例30
5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-對-甲苯基-嘧啶-4-胺
自4·甲基苄脒及2-(2,4-二氯-苄叉）-丙二腈以類似於實例 11所說明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=358.2 (M+) 〇 實例3 1
5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(4-甲氧基-苯基）-嘧啶-4-胺
CI
自4-甲氧基苄脒及2-(2,4-二氯-芊叉）-丙二腈以類似於實 例11所說明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=375.3 (M+H+)。 實例32 5-胺甲基-2-苯并[1，3]二噁茂-5-基-6-(2,4-二氯-苯基）-嘧啶-4-胺 -42- 200303199 _ (38) 發明說明續頁
ci 自苯并[1，3]二噁茂-5-羧脒及2-(2,4-二氯-芊叉）-丙二腈以 類似於實例11所說明之方法製備成為固體之標題化合物 ，MS: m/e=388.2 (M+) ° 實例33 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(3-三氟甲基-苯基）-嘧啶-4-胺 NHL NH.
自3-三氟甲基苄脒及2-(2,4-二氯-芊叉）-丙二腈以類似於 實例11所說明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=412.9 (M+H+)。 實例34 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-胺
NH. NH
自嗎啉-4-羧脒及2-(2,4-二氯-苄叉）-丙二腈以類似於實 例11所說明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=353.9 (M+) ° 實例35 -43- 200303199 _ (39) 發明說明續頁 5-胺甲基.-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(4-三氟甲基-苯基）-嘧啶-4-胺
自4-三氟甲基苄脒及2-(2,4-二氯-芊叉）-丙二腈以類似於 實例11所說明之方法製備成為固體之標題化合物，MS:
m/e=412.9 (M+H+) 〇 實例36 5-胺甲基-2-(3-氯-苯基）-6-(2,4-二氯-苯基）-嘧啶-4-胺
CI
自3-氯芊脒及2-(2,4-二氯-苄叉）-丙二腈以類似於實例11 所說明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=378.8 (M+H+)。 實例37 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-甲基-嘧啶-4-胺 NH0 NH，
自乙脒及2-(2,4-二氯-芊叉）-丙二腈以類似於實例11所說 -44- 200303199 (40) 發明說明績頁 明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=282.9 (M+H+)。 實例38 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-莕-2-基-嘧啶-4-胺
自莕-2-羧脒及2-(2,4-二氯-苄叉）-丙二腈以類似於實例11 所說明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=394.9 (M+H+)。 實例39 5-胺甲基-6-(2，4 -二氣-+基）-2 -奈-1-基-_淀-4 -胺
自莕-1-羧脒及2-(2,4-二氯-苄叉）-丙二腈以類似於實例11 所說明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=395.3 (M+H+)。 實例40 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(3-甲氧基-苯基）-嘧啶-4-胺 、〇
-45- 200303199 _ (41) 發明說明續頁 自3-甲.氧基苄脒及2-(2,4-二氯-芊叉）-丙二腈以類似於實 例11所說明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=374.8 (M+) ° 實例41 5-胺甲基-6-(2,4-« —鼠-冬基）-2-(3，5-> —氣-冬基）-¾淀-4 -胺
自3,5-二氟-苄脒及2-(2,4-二氯-苄叉）-丙二腈以類似於實 例11所說明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=380.9 (M+H+)。 實例42 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(2-甲氧基-苯基）-嘧啶-4-胺
自2-甲氧基芊脒及2-(2,4-二氯-芊叉）-丙二腈以類似於實 例11所說明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=374.8 (M+H+)。 實例43 5-胺甲基-6-(4-乙基-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-胺 -46- 200303199 _ (42) I發明說明續頁
自2-(4-乙基芊叉）-丙二腈以類似於實例11所說明之方法 製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=304.8(M+H+)。 實例44
5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-異丙基-嘧啶-4-胺
NH, NM
自異丁脒及2-(2,4-二氯-芊叉）-丙二腈以類似於實例11所 說明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=311.2 (M+H+)。 實例45
5-胺甲基-2-(2-氯基-4-氟-苯基）-6-(2,4-二氯-苯基）-嘧啶-4-胺
自2-氯基-4-氟苄脒及2-(2,4-二氣-苄叉）-丙二腈以類似於 實例11所說明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=396.8 (M+) 0 實例46 5-胺甲基-2-苯并[b]噻吩-2-基-6-(2,4-二氯-苯基）-嘧啶-4-胺 -47- 200303199 發明說明續頁 (43)
自苯并[b]嘍吩-2-羧脒及2-(2,4-二氯-芊叉）-丙二腈以類 似於實例11所說明之方法製備成為固體之標題化合物， MS: m/e=400.9 (M+H+)。
實例47 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(6-甲氧基莕-2-基）-嘧啶-4-胺 NH„ NH0
自6-甲氧基莕-2-羧脒及2-(2,4-二氯-苄叉）-丙二腈以類似 於實例11所說明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=425. 0(Μ+Η+)。
實例48 5-胺甲基-2-苯基-6-間-甲苯基-嘧啶-4-胺
MW MM
自4-胺基-2-苯基-6-間-甲苯基-嘧啶-5-腈以類似於實例11 所說明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=291.2 (M+H+) 〇 -48- 200303199 _ (44) 發明說明續頁 實例49 5-胺甲基-6-(4-氯-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-胺
自2-(4-氯-芊叉）-丙二腈以類似於實例11所說明之方法 製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=311.0 (M+H+)。 實例50 5-胺甲基-2-苯基-6-(4-三氟甲基·苯基）-嘧啶-4-胺
自2-(4-三氟甲基·苄叉）-丙二腈以類似於實例11所說明 之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=344.0 (M+)。 實例5 1 5-胺甲基-6-(2-甲氧基-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-胺
自2-(2-甲氧基-芊叉）-丙二腈以類似於實例11所說明之 方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=306.8 (M+)。 實例52 5-胺甲基-6-(2,4-二氣-苯基）-2-鄰-甲苯基-嘧啶-4-胺 -49- 200303199 _ (45) I發明說明續頁 NK NH0
Cl〆 v、CI 自2-甲基苄脒及2-(2,4-二氯-芊叉）-丙二腈以類似於實例 11所說明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=358.9 (M+H+)。 實例53
5-胺甲基-2-(3,5-雙三氟甲基-苯基）-6-(2,4-二氯-苯基）- 嘧啶-4-胺
F
自3,5-雙三氟甲基苄脒及2-(2,4-二氯-苄又）-丙二腈以類 似於實例11所說明之方法製備成為固體之標題化合物， MS: m/e=481.2 (M+H+)。 實例54 5-胺甲基-6-(2，4 -二氣-表基）-2-(4 -氣本乳基-甲基）密咬-4 -胺 nh2 nh2
自2-(4-氟苯氧基）乙脒及2-(2,4-二氯-芊叉）-丙二腈以類 似於實例11所說明之方法製備成為固體之標題化合物， -50- 200303199 _ (46) 發明說明續頁 MS: m/e=392.8 (M+H+)。 實例55 5-胺甲基-6-(2-氯-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-胺
自2-(2-氯-芊叉）-丙二腈以類似於實例11所說明之方法 製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=311.0 (M+)。 實例56 5-胺甲基-6-(2-溴-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-胺
自2-(2-溴-苄叉）-丙二腈以類似於實例11所說明之方法 製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=354.8 (M+)。 實例57 5-胺甲基-2-二苯并呋喃-2-基-6-(2,4-二氯-苯基）-嘧啶-4-胺
自二苯并呋喃-2-羧脒及2-(2,4-二氯-苄叉）-丙二腈以類 似於實例11所說明之方法製備成為固體之標題化合物， MS: m/e=434.9 (M+) 〇 實例58 -51 - 200303199 _ (47) 發明說明續頁 5-胺甲基-6-(2,4-雙三氟甲基-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-胺
自2-(2,4-雙三氟甲基-芊叉）-丙二腈以類似於實例11所說 明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=413.0 (M+H+)。 實例59 5-胺甲基-6-(2-氟基-4-甲氧基-苯基）-2-苯基-嘧啶-4_胺
自2-氟基-4-甲氧基-苄叉）-丙二腈以類似於實例11所說明 之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=324.8 (M+)。 實例60 5-胺甲基-6-(2,4-二甲氧基-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-胺
MW NJW
自2·(2,4-二甲氧基-芊叉）-丙二腈以類似於實例11所說明 之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=336.8 (Μ+)。 實例61 5-胺甲基-2-(1Η-吲哚-2-基）-6-苯基-嘧啶-4-胺 -52- 200303199 _ (48) 發明說明續頁
NH, NK
自1H-蚓哚-2-羧脒及2-苄叉丙二腈以類似於實例11所說 明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=315.8 (M+H+)。
實例62 5-胺甲基-6-苯并[1，3]二噁茂-5-基·2-環丙基-嘧啶-4-胺
自環丙烷羧脒及2-苯并[1，3]二噁茂-5-基亞甲基丙二腈 以類似於實例11所說明之方法製備成為固體之標題化合 物，MS: m/e=284.7 (Μ+Η+)。
實例63 5-胺甲基-6-(2-氟-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-胺
自2-(2-氟-芊叉）-丙二腈以類似於實例11所說明之方法 製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=294.9 (M+H+)。 實例64 5-胺甲基-2-苯基-6-(2-三氟甲基-苯基）-嘧啶-4-胺 -53- 200303199 _ (49) 發明說明續頁
自2-(2-三氟甲基-芊叉）-丙二腈以類似於實例11所說明之 方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=345.1 (M+H+)。 實例65 5-胺甲基-2-苯并呋喃-2-基-6-苯基-嘧啶-4-胺
自苯并呋喃-2-羧脒及2-苄叉丙二腈以類似於實例11所 說明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=316.7 (M+H+) 〇 實例66 5-胺甲基-6-(4-氟-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-胺
自2-(4-氟-芊叉）-丙二腈以類似於實例11所說明之方法 製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=294.8 (Μ+Η+)。 實例67 5-胺甲基-2-(3,4-二甲氧基-苯基）-6-苯基-嘧啶-4-胺
-54- 200303199 _ (50) 發明說明續頁 自3,4-二甲氧基-芊脒及2-芊叉丙二腈以類似於實例11所 說明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=336.8 (M+H+)。 實例68 5-胺甲基-6-苯基-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-胺
自異菸鹼脒及2-苄叉丙二腈以類似於實例11所說明之 方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=278.0 (M+H+)。 實例69 5-胺甲基-6-(3-氯-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-胺
自2-(3-氯-芊叉）-丙二腈以類似於實例11所說明之方法 製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=31.0 (M+H+)。 實例70 5 -胺甲基-6 -苯基-2 -p塞吩-2 -基-喃症-4 -胺
自噻吩-2-羧脒及2-芊叉丙二腈以類似於實例11所說明 之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=282.8 (M+H+)。 -55- 200303199 發明說明續頁 實例71 5-胺甲基-6-(3-氟-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-胺
自2-(3-氟-芊叉）-丙二腈以類似於實例11所說明之方法 製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=294.8 (M+H+)。 實例72 5-胺甲基-2,6-二冬基密淀-4 -胺
自2-苄叉丙二腈以類似於實例11所說明之方法製備成 為固體之標題化合物，MS: m/e=276.9 (M+H+)。 實例73 5-胺甲基-6-(4-甲氧基-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-胺
自2-(4-甲氧基-苄叉）-丙二腈以類似於實例11所說明之 方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=306.9 (M+H+)。 實例74 5 -胺甲基-2 -冬基-6 -p塞吩-3 -基-11密- 4 -胺 NH. NH«
-56· 200303199 (52) 發明說明續頁 自2-嘧吩基亞甲基丙二腈以類似於實例丨丨所說明之 方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e=283.0 (Μ+Η+)。 實例75 5-胺甲基-6-(3-甲氧基-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-胺
自4-胺基-6-(3-曱氧基-苯基）-2-苯基-嘧啶-5-腈以類似於 實例11所說明之方法製備成為固體之標題化合物，]vis: m/e=307.2 (M+H+) ° 實例76 (在反應流程I中的步騾6) 6-(2,4- 氯-苯基）-5-甲基胺基甲基-2-苯基-嘧啶_4·胺
將9-BBN (0.348毫升在己烷中的〇·5莫耳溶液，ο」”毫莫 耳）在氬氣下加入在THF (1毫升）中的（胺基_6_(2,4•二氣\苯 基）-2-苯基“密啶-5-腈（60毫克，0·174毫莫耳）之溶液中及在 室溫下攪拌2.5小時。加入特丁酸鉀（2〇毫克，〇174毫莫耳） ,接著在_10分鐘之後加入丨滴甲基碘。將混合物攪拌隔夜 ，接著加入乙醇胺⑴毫克，〇·174毫莫耳），並將混合物2 熱至50°C經3小時。在冷卻之後，將混合物過濾，並將過濾 -57- 200303199
發明說明續貢 物蒸發。以自動化製備性HPLC (YMC CombiPrep C18管柱5〇 χ 20毫米，在〇.l%TFA (水性）中的5-95% CH3CN之溶劑梯度（經 6·0分鐘），λ = 230毫微米，40毫升/分鐘之流速）純化再溶解 (DMF，1毫升）之殘餘物，以得到成為泡沫之標題化合物（12 毫克，19%)，MS: m/e=358.9 (Μ+Η+)。 實例77 2-胺基於驗腈之合成作用 (在反應流程II中的步驟7) 2 -胺基-4-(2,4-· —鼠-尽基）-6-苯基-於驗赌 將2-(2,4-二氯-苄又）-丙二腈（1.125公克，5毫莫耳）、乙醯 冬（6 01宅克’ 5宅莫耳）、醋故按（5 7 8毫克，7 · 5毫莫耳）與甲 苯（5毫升）之混合物在回流下攪拌3小時。在一經冷卻至室 溫時，將混合物溶解在醋酸乙酯中，以飽和NaHC03、水 及飽和NaCl萃取，並經Na2S04乾燥。接著將溶劑蒸發，並 以管柱色層分離法（碎膠，己燒，酷酸乙酯）自殘餘物分離 出標題化合物（600毫克，35%)，MS: m/e=339.5 (M+H+)。 lH-NMR (300 MHz, CDC13, 25〇C ): δ (ppm)=5.38 (2H, bs), 7.13 (1H5 s)，7.30-7.58 (6H，m)，7·95-8·02 (2H，m)。 以類似於以上所說明之步驟製備以下的2-胺基菸鹼腈： 自丙酿苯製備成為固體之2-胺基-4-(2,4-二氯-苯基）-5-甲基 I苯基於驗腈（425毫克，24%)，MS: m/e=353.9(M+H+)。 實例78 3-胺甲基-p比淀-2 -胺之合成作用 (在反應流程Π中的步驟8) -58- 200303199 _ (54) 發明說明續頁 3-胺甲基-4-(2,4-二氯-苯基）-6-苯基-吡啶-2-胺
將在THF (2毫升）中的2-胺基-4-(2,4-二氯-苯基）-6-苯基菸 鹼腈（580毫克，1.71毫莫耳）之溶液在氬氣下緩慢加入在 THF (2毫升）中的LiAlH4 (324毫克，8.52毫莫耳）之懸浮液中 。在室溫下攪拌2小時之後，將反應混合物冷卻至-20°C， 並加入水（0.4毫升）。在15分鐘之後，加入醋酸乙醋，並將 混合物經迪卡利特過滤。接著將有機相分開，以水清洗及 經硫酸鈉乾燥。以閃蒸色層分離法（矽膠，甲醇，二氯甲 烷）的純化作用供應成為淺黃色固體之標題化合物（36毫克 ，6%)，MS: m/e=343.8 (M+H+)。 b-NMR (300 MHz，CDC13, 25°C ): δ (ppm)=3.40 (1H，d，J=10Hz)，
3·59 (1H，d，J=10Hz)，6.49 (2H，bs)，6.90 (1H，s)，7.30-7.55 (5H，m)， 7.57 (1H，s)，7.90-8.10 (2H，m)。 實例79 3-胺曱基-4-(2,4-二氯-苯基）-5-曱基-6-苯基-吡啶-2-胺
自2-胺基-4-(2,4-二氯-苯基）-5-甲基-6-苯基菸鹼腈以類似 於實例78所說明之方法製備成為固體之標題化合物（22毫 克，9%)，MS: m/e=357.9 (M+) ° -59- 200303199 發明說明續頁 實例80 以赌的高物料通過還原成胺甲基化合物 (在反應流程I及II中的步驟9) [5-胺甲基-6-(4-氯-苯基比淀_3-基咬-4-基]-甲胺
以腈的高物料通過還原成胺甲基化合物 馨 將4-(4-氯-苯基）-6-(二甲基胺基）_2-(3-吡啶基）_5_嘧啶腈 (Bionet)(50毫克，0.155亳莫耳）溶解在THF (1毫升）中及在氬 氣下加入在反應小瓶中在i毫升THF中的ι〇〇毫克氫化鋰鋁 之冷卻（0°C )的懸浮液中。將反應混合物在室溫下搖動2小 時及接著在40°C下搖動4小時。在一經冷卻時，小心加入 水及將混合物過濾《將過濾物在真空離心機中蒸發（45°C ) 。以自動化製備性HPLC (YMC CombiPrep C18管柱50 X 20毫 米，在0· 1 % TFA (水性）中的5-95% CH3CN之溶劑梯度（經6·〇 分鐘），人=230毫微米，40毫升/分鐘之流速）純化再溶解（DMF ，1毫升）之殘餘物，以得到成為固體之17毫克（34%)標題化 合物，MS: m/e=326.0 (M+H+)。 實例81 . 5-胺甲基-6-苯并[1，3]_二嗯茂_5-基-2-(心甲氧基-本基）- 嘧啶-4-胺
-60 - 200303199 _ (^56) 發明說明續頁 自4-胺基-6-苯并[1，3]-二噁茂-5-基-2-(4-甲氧基-苯基）-嘧 啶-5-腈以類似於實例80所說明之方法製備標題化合物， MS: m/e=351.0 (M+H+)。 實例82 5-胺甲基-6-苯并[1，3]-二噁茂-5-基-2-苯基-嘧啶-4-胺 nh2 nh2
自4-胺基-6-苯并[1，3]-二噁茂-5-基-2-苯基-嘧啶-5-腈以 類似於實例80所說明之方法製備標題化合物，MS: m/e=321.0 (M+H+) 〇 實例83 [5-胺甲基-6-(4-氯-苯基）-2-吡啶-3-基-嘧啶-4-基]-異丙胺
自4-(4-氯-苯基）-6-(異丙胺基）-2-(3-吡啶基）-5-嘧啶腈以 類似於實例80所說明之方法製備標題化合物，MS: m/e=354.1 (M+H+)。 實例84 _ (5-胺曱基-2,6-二苯基-嘧啶-4-基）-甲胺
-61 - 200303199 發明說明續頁 自4-(甲基胺基）-2,6-二苯基-5-嘧啶腈（Bionet)以類似於實 例80所說明之方法製備標題化合物，MS: m/e=290.9 (M+H+)。 實例85 3-胺甲基-4-(4-氯-苯基）-5-甲基-6_苯基-吡啶-2-胺 νηλ νη〇
自2-胺基-4-(4-氯-苯基）-5-甲基-6-苯基菸鹼腈（Bionet)以 類似於實例80所說明之方法製備標題化合物，MS: m/e=323.9 (M+H+)。 實例86 3-胺甲基-4-(4-氯-苯基）-6-苯基-吡啶-2-胺
自2-胺基-4-(4-氯-苯基）-6-苯基菸鹼腈（Bionet)以類似於實 例80所說明之方法製備標題化合物，MS: m/e=310.3 (M+H+)。 實例87 3-胺甲基-4,6 -雙（4 -氣基）比淀-2 -胺
自2-胺基-4,6-雙（4-氟-苯基）菸鹼腈（Bionet)以類似於實例 80所說明之方法製備標題化合物，MS: m/e=311.9 (M+H+)。 (58) (58)200303199 發明說明續頁 實例88 (在反應流程II中的步驟1〇) 胺甲基-4·笨并π，3]·二噁茂_5·基-6_苯基4啶_2_胺
將2苯并[1，3]_一噁茂-5_基亞甲基丙二腈（79毫克，毫 莫耳）乙醯苯（48¾克，〇.4毫莫耳）、醋酸銨（78毫克，12 毫莫耳）與曱苯（4毫升）放入反應小瓶中及在U8t：下搖動 隔夜。在一經冷卻及過濾時，將溶液在真空離心機中蒸發 (45 C )，並將殘餘物以自動化製備性hPLC (YMC CombiPrep C18管柱50 X 20毫米，在〇1% TFA (水性）中的5_95%⑶^⑶之 溶劑梯度（經6.0分鐘），入=230毫微米，40毫升/分鐘之流速） 純化。將所獲得的固體（28毫克）溶解在THF (1毫升）中，並 在氬氣下加入在反應小瓶中在1毫升THF中的100毫克氫化 鋰鋁之冷卻（0 C )的懸浮液中。將反應混合物先在室溫下 搖動2小時及接著在40°C下搖動4小時。在一經冷卻時，小 心加入水及將混合物過濾。將過濾物在真空離心機中蒸發 (45。〇。以自動化製備性 HPLC (YMC CombiPrep C18管柱 50 X 20 毫米，在0.1%TFA(水性）中的5-95%CH3CN之溶劑梯度（經6.0 分鐘），又=230毫微米，40毫升/分鐘之流速）純化再溶解（DMF ，1毫升）之殘餘物，以得到成為固體之11毫克（7%)標題化 合物，MS:m/e=320.1 (M+H+)。 -63- 200303199 發明說明續頁 (59) 醫師式治療法用之實例
實例A 可以慣例的方式製造包括以下成份的以膜塗佈之藥片： 成份 每一個藥片 核心部份： 式（1)化合物 10.0毫克 200.0毫克 微結晶纖維素 23.5毫克 43.5毫克 無水乳糖 60.0毫克 70.0毫克 普威隆（povidone) K30 12.5毫克 15.0毫克 澱粉乙醇酸鈉 12.5毫克 17.0毫克 硬脂酸鎂 1.5毫克 4.5毫克 (核心部份的重量） 120.0毫克 350.0毫克 膜塗料： 羥丙基甲基纖維素 3.5毫克 7.0毫克 聚乙二醇6000 0.8毫克 1.6毫克 滑石粉 1.3毫克 2.6毫克 氧化鐵（黃） 0.8毫克 1.6毫克 二氧化鈦 0.8毫克 1.6毫克 將活性成份過篩及與微結晶纖維素混合，並將混合物以 在水中的聚乙烯基環吡啶酮之溶液粒化。將顆粒與澱粉乙 醇酸鈉及硬脂酸鎂混合，並壓製，分別產生120或350毫克 核心部份_。將核心部份以上述的膜塗料之水落液/懸洋液 塗覆。 -64- 200303199 _ (60) 發明說明續頁
實例B 可以慣例的方式製造 成份 式（I)化合物 乳糖 玉米澱粉 包括以下成份的膠囊·· 每一個膠囊 25.0毫克 150.0毫克 20.0毫克 滑石粉 5.0毫克
將成份過師及混合’並填充在尺寸2之膠囊内。 實例C 注射溶液可以具有以下的組合物： 式（I)化合物 3.0毫克 聚乙二醇400 150.0毫克 醋酸 調整至pH 5.0 注射溶液用的水 調整至1.0毫升
將活性成份溶解在聚乙二醇400與注射用的水（份量）之 混合物中。將pH以醋酸調整至5.0。將體積以加入殘餘的 水量調整至1.0毫升。將溶液過濾，使用適當過量的商品
填充在小瓶内及消毒。 實例D 可以慣例的方式製造包括以下成份的軟白明膠膠囊： 膠囊内容物 式（1)化_合物 5.0毫克 黃壞 8.0毫克 氫化之大豆油 8.0毫克 -65- 200303199 (61) 發明說明續頁 部份氫·化之植物油 34.0毫克 大豆油 110.0毫克 膠囊内容物的重量 165.0毫克 白明膠膠囊 白明膠 75.0毫克 甘油85% 32.0毫克
Karion 83 8.0毫克（乾物質）
二氧化鈦 0.4毫克 氧化鐵黃 1 · 1毫克 將活性成份溶解在溫熔融之其它成份中及將混合物填 充在適當尺寸之軟白明膠膠囊内。根據常見的步驟處理填 充之軟白明膠膠囊。
實例E 可以慣例的方式製造包括以下成份的藥袋包： 式（I)化合物 50.0毫克
細粉末乳糖 1015.0毫克 微結晶纖維素（AVICEL PH 102) 1400.0毫克 羧甲基纖維素鈉 14.0毫克 聚乙晞環吡啶酮K30 10.0毫克 硬脂酸鎂 10.0毫克 調味添加劑 1.0毫克 將活性_成份與乳糖、微結晶纖維素及羧甲基纖維素鈉混 合，並以在水中的聚乙烯基環吡啶酮之混合物粒化。將顆 粒與硬脂酸鎂及調味添加劑混合，並填充在藥袋包内。 -66-

Claims (1)

  1. 200303199 拾、申請專利範圍 1 . 一種式（I)化合物
    其中 X 係 N或 C-R5 ; R1及R2係獨立為氫或低碳烷基； R3係雜環基、獨立以低碳烷基、低碳烷氧基、全氟 低碳垸基、胺基或自素經單-、二-或三-取代之雜 環基、芳基或獨立以函素、低碳烷基、低碳烷氧 基、胺基或全氟低碳烷基經單-、二-或三-取代之 芳基； R4係低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷硫基、雜環基 、獨立以低碳烷基、低碳烷氧基、全氟低碳烷基 、胺基或卣素經單·、二-或三-取代之雜環基、芳 基、獨立以低碳燒基、低碳燒氧基、鹵素、胺基 或全氟低碳烷基經單-、二-或三-取代之芳基、芳 氧基低碳烷基或環烷基； R5係氫或低碳烷基； 及等彼在醫藥上可接受之鹽類。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1係氫。 3 .根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其中R2 200303199 申請專利範圍續頁 係氫。 4.根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其中X 係N。 5 .根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其中R3 係選自吡啶基吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噹嗯基、吲哚 基、苯并[1，3]二噁茂基、苯并呋喃、苯并噻吩基、二苯 并吱喃基、p惡峻基、咪峻基、p塞吐基、異嗯0坐基、p比17坐 基、異4吐基、噁二TT坐基、P塞二17坐基、三η坐基、四峻基 、口惡三V坐基、Ρ塞三Π坐基、Ρ達唤基、喊淀基、Ρ比Ρ井基、Ρ比 咯啶基、氮呼基及嗎啉代之雜環基，可將該雜環基視需 要獨立以卣素、胺基、全氟低碳烷基、低碳烷基或低碳 烷氧基經單-、二-或三-取代。 6. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中R3係未經取代 之嘧嗯基或未經取代之苯并[1，3]二噁茂基。 7. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其中R3 係視需要獨立以低碳烷基、低碳烷氧基、函素、胺基或 全氟低碳烷基經鄰-、間-或對位-取代之苯基。 8. 根據申請專利範圍第7項之化合物，其中R3係2,4-二氯-苯基。 9. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其中R4 係視需要獨立以卣素、胺基、低碳燒基、全氟*低竣fe基 或低碳·垸氧基經鄰位-、間位-及/或對位-取代之苯基。 10. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其中R4 係低碳燒基。 200303199 申請專利範圍續頁 11. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其中R4 係低碳燒硫基。 12. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其中R4 係選自吡啶基、嘧嗯基、啕哚基、苯并[1，3]二噁茂基、 苯并嗅喃基、苯并4吩基、二苯并呋喃基、吡咯啶基、 氮呼基及嗎啉代之雜環殘基，可將該雜環殘基獨立以鹵 素、胺基、全氟低碳烷基、低碳烷基或低碳烷氧基經單-、二-或三-取代。 13. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其中X 係N，R1及R2係氫，R3係2,4-二氯-苯基，及R4係甲氧基、 甲硫基、選自吡咯啶基及氮呼基之雜環殘基、或可視需 要獨立以氟基、甲基或甲氧基經鄰-、間-及/或對位-取 代之苯基。 14. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其中X 係N或C-R5，R1係氫或低碳烷基，R2係氫或低碳烷基， R3係未經取代之嘍嗯基、未經取代之苯并[1，3]二噁茂基 或可獨立以低碳烷基、低碳烷氧基、_素或全氟低碳烷 基經鄰位-、間位-及/或對位-取代之苯基，R4係低碳烷 基、低碳烷氧基、低碳烷硫基、C3_6-環烷基、選自吡啶 基、嘧嗯基、啕哚基、苯并[1，3]二噁茂基、苯并呋喃基 、苯并魂吩基、二苯并吱喃基、p比p各症基、氮呼基及嗎 啉代之·雜環基（並可將該雜環殘基獨立以低碳烷基或低 碳燒氧基經單-或二-取代）、可以低碳燒基經單-取代之 莕基、可獨立以卣素、胺基、低碳烷基、全氟低碳烷基 200303199 申請專利範圍續頁 或低碳烷氧基經鄰-、間-及/或對位-取代之苯殘基或其 中將苯基部份以鹵素取代之苯氧基低碳烷基，以R5係氫 ’ 或低緩烷基。 · 15.根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其係選 . 自下列化合物所組成群組： 5-胺甲基-6-(2，4 -二鼠-本基）-2-麥基密淀-4 -胺’ 5-胺甲基-2-苯基-6-對-甲苯基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(3-甲氧基-苯基）-嘧啶-4- φ 胺， 5-胺甲基-2-苯基-6-鄰-甲苯基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(2，4-二氣-苯基）-2-本基密淀-4 -胺’ 5-胺曱基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-間-甲苯基-嘧啶-4-胺， 5-胺曱基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(2,4-二甲基-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(3,5-二甲氧基-苯基）-嘧 啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(2,4-二氣-冬基）-2-(3-氣-本基）-口密淀-4 -胺’ 5_胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(4-氟-苯基）-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(4-甲氧基-1-甲基-1H-W , 嗓-6-基）-♦症-4-胺， 5-胺甲基-2-苯并呋喃-2-基-6-(2,4-二氯-苯基）-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-( 1Η-钏哚-2-基）-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-間-甲苯基·嘧啶-4·胺， 200303199 申請專利範圍續頁 2-(4-胺基-3-甲氧基-苯基）-5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）· p密淀-4-胺， 5-胺甲基-2-氮呼-1-基-6-(2,4-二氯-苯基）-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(2，4-二氣-冬基）-2-(3，4-一氣-冬基）-口密淀-4_ 胺， 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-吡咯啶-1-基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-甲硫基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(3,4-二甲氧基-苯基）-嘧 症-4 -胺’ 5-胺甲基-6-(2，4-二氣-本基）-2 -p塞吩-2 -基-p密淀-4 -胺’ 5-胺甲基-6-(2，4-二氣-本基）-2-(2 -氣基）-p密症-4 -胺’ 5-胺甲基-2-(4-鼠-冬基）-6-(2，4 --一氣-冬基）·Ά淀-4-胺’ 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-甲氧基-嘧啶-4-胺， 5 -胺甲基-2 -移丙基-6 -冬基-_淀-4 -胺， 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-對-甲苯基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(4-甲氧基-苯基）-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-2-苯并[1，3]二噁茂-5-基-6-(2,4-二氯-苯基）-。密症-4-胺， 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(3-三氟甲基-苯基）-嘧啶 -4-胺， 5-胺·甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(4-三氟甲基-苯基）-嘧啶 -4-胺， 200303199 申請專利範圍續頁 5-胺甲基-2-(3-氯-苯基）-6-(2,4-二氯-苯基）-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2·曱基-嘧啶-4-胺， A 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-莕-2-基-嘧啶-4-胺， - 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-萘-1-基-嘧啶-4-胺， ， 5-胺甲基-6·(2,4-二氯-苯基）-2-(3-甲氧基-苯基）-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(3,5-二氟-苯基）-嘧啶-4-胺， 0 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(2-甲氧基-苯基）-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(4-乙基-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2·異丙基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-2-(2-氯基-4-氟-苯基）-6-(2,4-二氯-苯基）·嘧啶 -4 -胺，
    5-胺甲基-2-苯并[b]噻吩-2-基-6-(2,4-二氯-苯基）-嘧啶 -4-胺， 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(6-甲氧基莕-2-基）-嘧啶 -4-胺， 5-胺甲基-2-苯基-6-間-甲苯基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(4-氯-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-2-苯基-6-(4-三氟甲基-苯基）-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(2-甲氧基-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-鄰-甲苯基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-2-(3,5-雙三氟甲基-苯基）-6-(2,4-二氯-苯基）- -6- 200303199 申請專利範圍續頁 p密淀-4-胺， 5-胺甲基-6-(2,4-二氯-苯基）-2-(4-氟苯氧基-甲基）-嘧啶 -4-胺， 5-胺甲基-6-(2-氯-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(2-溴-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-2-二苯并呋喃-2-基-6-(2,4-二氯-苯基）-嘧啶 -4 -胺， 5-胺甲基-6-(2,4-雙三氟甲基-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(2-氟基-4-甲氧基-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(2,4-二甲氧基-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-2-(1Η-啕哚-2-基）-6-苯基-嘧啶-4-胺， — 5-胺甲基-6-苯并[1，3]二噁茂-5-基-2-環丙基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(2-氟-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-2-苯基-6-(2-三氟甲基-苯基）-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-2-苯并呋喃-2-基-6-苯基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(4-氟-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-2-(3,4-二甲氧基-苯基）-6·苯基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-苯基-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(3-氯-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-苯基-2-嘧吩-2-基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(3-氟-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-2,6-二苯基-嘧啶-4-胺， 5-胺甲基-6-(4-甲氧基-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-胺， 5 -胺甲基-2 - +基-6 - p塞吩-3 -基-p密症-4 -胺’ 200303199 申請專利範圍續頁 5- 胺甲基-6-(3-甲氧基-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-胺， 6- (2,4-二氯-苯基）-5-甲基胺基甲基-2-苯基-嘧啶-4-胺， 3-胺甲基-4-(2,4-二氯-苯基）-6-苯基-吡啶-2-胺， 3-胺甲基-4-(2,4-二氯-苯基）-5-甲基-6-苯基-吡啶-2-胺， [5-胺甲基-6-(4-氯-苯基）-2-吡啶-3-基-嘧啶-4-基]-甲胺， 5-胺甲基-6-苯并[1，3]-二噁茂-5-基-2-(4-甲氧基-苯基）-口密淀-4-胺， 5-胺甲基-6-苯并[1，3]-二噁茂-5-基-2-苯基-嘧啶-4-胺， [5-胺甲基-6-(4-氯-苯基）-2-吡啶-3-基-嘧啶-4-基]-異丙 胺， (5-胺甲基-2,6-二苯基-嘧啶-4-基）-甲胺， 3-胺甲基-4-(4-氯-苯基）-5-甲基-6-苯基-吡啶-2-胺， 3-胺甲基-4-(4-氯-苯基）-6-苯基-吡啶-2-胺， 3-胺甲基-4,6-雙（4-氟-苯基）-吡啶-2-胺，及 3-胺甲基-4-苯并[1，3]-二噁茂-5-基-6-苯基-吡啶-2-胺， 及彼在醫藥上可接受之鹽類。 16.—種用於製造以申請專利範圍第1至2項中任一項定義 之式（I)化合物的方法，該方法包含：
    其中R1、R3及R4係如申請專利範圍第1至2項中任一項 之定義； 200303199 申請專利範圍續頁 R1 HN NH2 還原成式 R4^N^R3 之胺 la 其中R1、R3及R4係如申請專利範圍第1至2項中任一項 之定義 (b)將式
    其中R1、R3、R4及R5係如申請專利範圍第1至2項中任 一項之定義； 還原成式Ic R4
    Ic 之胺 其中R1、R3、R4及R5係如申請專利範圍第1至2項中任 一項之定義； (c)將式la 尸 HN NH
    la 之胺 其中R1、R3及R4係如申請專利範圍第1至2項中任一項 之定義； -9- 200303199 申請專利範圍續頁 燒基化成式lb R4^N^R3 lb 之化合物 其中R1、R2、R3及R4係如申請專利範圍第1至2項中任 一項之定義 (d)將式Ic
    之胺
    其中R1、R3、R4及R5係如申請專利範圍第1至2項中任 一項之定義； 烷基化成式Id
    之化合物
    其中R1、R2、R3、R4及R5係如申請專利範圍第1至2項 中任一項之定義。 17. 以根據申請專利範圍第16項之方法製造根據申請專利 範圍第1至2項中任一項之化合物。 18. —種醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1至2項中 任一項·之化合物及在醫藥上可接受之載體及/或佐劑。 19. 根據申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物，係作 為治療活性物質。 -10- 200303199 申請專利範圍續頁 20. 根據申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物，係作 為治療及/或預防與DPP IV有關連之疾病的治療活性物 \ § 質。 ^ 21. —種根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物用 · 於治療及/或預防與DPP IV有關連之疾病的用途。 22. —種根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物用 於治療及/或預防糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、葡 萄糖耐受不良、腸病、潰瘍性結腸炎、慢性腸炎、高血 $ 壓、其中以利尿劑具有利效應之疾病、肥胖症及/或代 謝徵候群的用途。 23. —種根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物用 於製備供治療及/或預防與DPP IV有關連之疾病的藥劑 之用途。 24. —種根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物用 於製備供治療及/或預防糖尿病、非胰島素依賴型糖尿 病、葡萄糖耐受不良、腸病、潰瘍性結腸炎、慢性腸炎 、高血壓、其中以利尿劑具有利效應之疾病、肥胖症及 /或代謝徵候群的藥劑之用途。 -11 - 200303199 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二)_、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： NHR1 NHR2
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