JP2005526035A - 新規なピリジン−およびピリミジン−誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物
（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＸは、明細書および請求項に定義したとおりである）
およびこれらの薬学的に許容され得る塩に関する。これらの化合物は、DPP-IVに関連する病気、例えば糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病および耐糖能異常の治療および／または予防に有用である。

Description

本発明は、ピリジン−およびピリミジン−誘導体、これらの製造およびこれらの医薬としての使用に関する。特に、本発明は、式（Ｉ）

（式中、
Ｘは、ＮまたはＣ−Ｒ⁵であり、
Ｒ¹およびＲ²は、独立して水素または低級アルキルであり；
Ｒ³は、ヘテロシクリル；独立して低級アルキル、ペルフルオロ−低級アルキル、アミノ、低級アルコキシまたはハロゲンにより一、二または三置換されたヘテロシクリル；アリール；または独立してハロゲン、低級アルキル、アミノ、低級アルコキシまたはペルフルオロ−低級アルキルにより一、二または三置換されたアリールであり；
Ｒ⁴は、低級アルキル；低級アルコキシ；低級アルキルチオ；ヘテロシクリル；独立して低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ−低級アルキル、アミノまたはハロゲンにより一、二または三置換されたヘテロシクリル；アリール；独立して低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノまたはペルフルオロ−低級アルキルにより一、二または三置換されたアリール；アリールオキシ低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ⁵は、水素または低級アルキルである）
の化合物およびこれらの薬学的に許容され得る塩に関する。

酵素ジペプチジルペプチダーゼIV（EC.3.4.14.5、以下、DPP-IVと略記する）は、幾つかのホルモンの活性制御に関与している。特に、DPP-IVは、インスリンの産生および分泌の最も強力な刺激物質の一つであるグルカゴン様ペプチド１（GLP-1）を効率的および急速に分解する。DPP-IVを阻害することにより、内因性GLP-1の効果が強化され、血漿インスリン濃度が高くなるであろう。耐糖能異常およびタイプ２糖尿病の患者では、高血漿インスリン濃度は、危険な高血糖症を緩和し、従って、組織損傷の危険性を低減するであろう。そのため、DPP-IV阻害剤が、耐糖能異常およびタイプ２糖尿病を処置するための薬剤候補として提案されている（例えば、Vilhauer, ＷＯ９８／１９９９８）。他の関連する現在の技術水準は、ＷＯ９９／３８５０１、ＤＥ１９６１６４８６、ＤＥ１９８３４５９１、ＷＯ０１／４０１８０、ＷＯ０１／５５１０５、ＵＳ６１１０９４９、ＷＯ００／３４２４１およびＵＳ６０１１１５５に記載されている。

我々は、血漿グルコースレベルを効率的に下げる新規なDPP-IV阻害剤を発見した。従って、本発明の化合物は、糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病、および／または耐糖能異常、ならびにDPP-IVにより通常不活性化されるペプチドの作用を増幅することが処置上有益である他の状態の治療および／または予防に有用である。驚くべきことに、本発明の化合物は、肥満症、Bowl病、潰瘍性大腸炎、クローン病および／または代謝性症候群の治療および／または予防にも使用できる。さらに、本発明の化合物は、利尿薬として、および高血圧の治療および／または予防に使用できる。予期せぬことに、本発明の化合物は、この分野で公知の他のDPP-IV阻害剤と比較して、例えば薬物動態学および生物学的利用能に関して、改良された治療上のおよび薬理学的特性を示す。

他に指示がない限り、本発明の説明に使用する様々な用語の意味および範囲を例示および定義するために、下記の定義を記載する。

本明細書では、用語「低級」は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる基を意味するのに使用する。

用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味し、フッ素、臭素および塩素が好ましい。最も好ましいハロゲンは、塩素である。

用語「アルキル」は、単独で、または他の基との組合せで、分岐鎖状または直鎖状の、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する、１価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。用語「低級アルキル」は、単独で、または他の基との組合せで、分岐鎖状または直鎖状の、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、１価のアルキル基を意味する。この用語の例としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチル、等の基が挙げられる。好ましい低級アルキル残基は、メチルおよびエチルであり、メチルが特に好ましい。

用語「ペルフルオロ−低級アルキル」は、低級アルキル基のすべての水素がフルオロにより置換されているか、または置き換えられている低級アルキル基を意味する。ペルフルオロ−低級アルキル基の中で、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよびヘプタフルオロプロピルが好ましく、トリフルオロメチルが特に好ましい。

用語「アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｏ−を意味し、ここでＲ′は、アルキルである。用語「低級アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｏ−を意味し、ここでＲ′は、低級アルキルである。低級アルコキシ基の例は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシおよびヘキシルオキシであり、メトキシが特に好ましい。

用語「低級アルキルチオ」は、基Ｒ′−Ｓ−を意味し、ここでＲ′は上に定義する低級アルキルである。

用語「シクロアルキル」は、３〜６、好ましくは３〜５個の炭素原子を有する１価の炭素環式基を意味する。この用語の例としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルがあり、シクロプロピルが好ましい。

用語「ヘテロシクリル」は、飽和、不飽和または芳香族１価の、５〜７員単環式、９員二環式または１３員三環式の、窒素、硫黄および酸素、またはこれらの組合せから選択された少なくとも１個のヘテロ原子を有する基を意味する。ヘテロシクリル残基の例は、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、インドリル、ベンゾ〔１，３〕ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾフラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリダジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、アゼパニルおよびモルホリノである。該ヘテロシクリル残基は、独立して、ハロゲン、アミノ、ペルフルオロ−低級アルキル、低級アルキルまたは低級アルコキシにより、好ましくは低級アルキルまたは低級アルコキシにより一、二または三置換されていてもよい。

用語「アリール」は、芳香族１価の単または多炭素環式基、例えばフェニルおよびナフチル、好ましくはフェニルを意味し、これらは、場合により独立して低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノまたはペルフルオロ−低級アルキルにより、好ましくは低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンにより一、二または三置換されていてもよい。

用語「アリールオキシ低級アルキル」は、上に定義したアリール残基が、オキシ基を介して低級アルキレン基に付加したもの、すなわちアリール−Ｏ−Ｒを意味し、ここでＲは低級アルキレンである。

用語「薬学的に許容され得る塩」は、式（I）の化合物と、生物に対して無毒性の無機または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、等との塩を意味する。好ましい酸との塩は、ギ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩およびメタンスルホン酸塩であり、塩酸塩が特に好ましい。

本発明の一実施態様では、Ｒ¹は、低級アルキルであり、メチルおよびイソプロピルが好ましい。好ましい実施態様では、Ｒ¹は水素である。

本発明の別の実施態様では、Ｒ²は、低級アルキルであり、メチルが好ましい。好ましい実施態様では、Ｒ²は水素である。

本発明の一実施態様では、ＸはＮである。別の実施態様では、ＸはＣ−Ｒ⁵である。好ましいＸはＮである。

一実施態様では、Ｒ³は、ヘテロシクリル、例えばピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、インドリル、ベンゾ〔１，３〕ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾフラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリダジル、ピラジニル、ピロリジニル、アゼパニルおよびモルホリノであり、該ヘテロシクリル残基は、場合により、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ−低級アルキル、アミノまたはハロゲンにより、好ましくは低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより一、二または三置換されていてもよい。好ましいヘテロシクリル残基Ｒ³は、置換されていないチエニルおよび置換されていないベンゾ〔１，３〕ジオキソリルである。好ましい実施態様では、Ｒ³は、場合により、独立して低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノまたはペルフルオロ−低級アルキルにより、好ましくはハロゲン、低級アルキル、ペルフルオロ−低級アルキルまたは低級アルコキシにより、オルト、メタおよび／またはパラ、好ましくはオルトおよびパラ置換されたアリール、好ましくはフェニルである。最も好ましい残基Ｒ³は、２，４−ジクロロ−フェニルである。

一実施態様では、Ｒ⁴は、アリール、例えばフェニルまたはナフチルであり、フェニルが好ましい。フェニル残基Ｒ⁴は、場合により、独立してハロゲン、アミノ、低級アルキル、ペルフルオロ−低級アルキルまたは低級アルコキシにより、好ましくはハロゲン、例えばフルオロにより、低級アルキル、例えばメチルまたは低級アルコキシ、例えばメトキシにより、オルト、メタおよび／またはパラ置換されていてもよい。ナフチル残基Ｒ⁴は、好ましくは置換されていないか、または低級アルコキシ、例えばメトキシにより一置換されている。別の実施態様では、Ｒ⁴は、低級アルコキシ、好ましくはメトキシである。さらに別の実施態様では、Ｒ⁴は、低級アルキルである。好ましい低級アルキル残基Ｒ⁴は、メチルおよびイソプロピルである。別の実施態様では、Ｒ⁴は、シクロアルキルであり、シクロプロピルが好ましい。別の実施態様では、Ｒ⁴は、低級アルキルチオ、好ましくはメチルチオである。別の実施態様では、Ｒ⁴は、ヘテロシクリルである。好ましいヘテロシクリル残基Ｒ⁴は、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、インドリル、ベンゾ〔１，３〕ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾフラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリダジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、アゼパニルおよびモルホリノである。より好ましい化合物は、ピリジル、チエニル、インドリル、ベンゾ〔１，３〕ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾフラニル、ピロリジニル、アゼパニルおよびモルホリノである。該ヘテロシクリル残基は、場合により、独立して、ハロゲン、アミノ、ペルフルオロ−低級アルキル、低級アルキルまたは低級アルコキシにより、好ましくは低級アルキルまたは低級アルコキシにより、一、二または三置換、好ましくは一または二置換されていてもよい。さらに別の実施態様では、Ｒ⁴は、アリールオキシ低級アルキルである。好ましいアリールオキシ低級アルキルは、フェニル部分がハロゲンにより置換されたフェノキシ低級アルキルである。最も好ましいアリールオキシ低級アルキルは、４−フルオロフェノキシメチルである。

本発明の一実施態様では、Ｒ⁵は、低級アルキルであり、メチルが好ましい。別の実施態様では、Ｒ⁵は水素である。

本発明の好ましい化合物は、式Ｉの、ＸがＮであり、Ｒ¹およびＲ²が水素であり、Ｒ³が上に定義したアリール残基、好ましくは、独立して低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノまたはペルフルオロ−低級アルキルにより、オルトおよびパラ置換されたフェニル残基、最も好ましくは２，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｒ⁴が、アルコキシ、好ましくはメトキシ、アルキルチオ、好ましくはメチルチオ、アリール、好ましくは、場合により、独立して、上に定義したように、ハロゲン、例えばフルオロにより、低級アルキル、例えばメチルまたは低級アルコキシ、例えばメトキシにより、オルト、メタおよび／またはパラ置換されていてもよいフェニル残基、または上に定義したヘテロシクリル残基、好ましくはピロリジニルまたはアゼパニルである、化合物である。

式（I）の化合物は、本発明の好ましい実施態様を代表し、式（I）の化合物の薬学的に許容され得る塩も個別に本発明の好ましい実施態様を代表する。

一般式（I）の好ましい化合物は、
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−２−フェニル−６−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−２−フェニル−６−ｏ−トリル−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（２，４−ジメチル−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−２−ベンゾフラン−２−イル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イルアミン、
２−（４−アミノ−３−メトキシ−フェニル）−５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−２−アゼパン−１−イル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−チオフェン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−２−シクロプロピル−６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−２−（３−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ナフタレン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（４−エチル−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−イソプロピル−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−２−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−２−フェニル−６−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−２−フェニル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ｏ−トリル−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（２−ブロモ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−２−ジベンゾフラン−２−イル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−ピリジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−２−フェニル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−２−ベンゾフラン−２−イル−６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−フェニル−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−フェニル−２−チオフェン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−２−フェニル−６−チオフェン−３−イル−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチルアミノメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フェニル−ピリジン−２−イルアミン、
３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−６−フェニル−ピリジン−２−イルアミン、
〔５−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イル〕−メチル−アミン、
５−アミノメチル−６−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
５−アミノメチル−６−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
〔５−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イル〕−イソプロピル−アミン、
（５−アミノメチル−２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミン、
３−アミノメチル−４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−６−フェニル−ピリジン−２−イルアミン、
３−アミノメチル−４−（４−クロロ−フェニル）−６−フェニル−ピリジン−２−イルアミン、
３−アミノメチル−４，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン、及び
３−アミノメチル−４−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−６−フェニル−ピリジン−２−イルアミン、
からなる群から選択された化合物およびこれらの薬学的に許容され得る塩である。

式Ｉの、ＸがＣ−Ｒ⁵であり、Ｒ⁵が低級アルキルであり、Ｒ³が、オルト置換されたフェニルである化合物は、光学的に純粋な鏡像異性体の形態で、またはラセミ化合物として存在することができる。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。

本発明における一般式（I）の化合物は、官能基で誘導体化し、生体内で親化合物に逆転化し得る誘導体を提供することができる。

本発明の化合物は、下記の反応スキームＩおよびIIに概略を示すようにして製造することができる。

本発明は、式Ｉの化合物の製造方法にも関する。本方法は、式IV、IVa、IXおよびIXaのニトリルをそれぞれ式IaおよびIcのアミンに還元することを含む。この還元は、この分野で公知の方法により行うことができる。例えば、還元は、金属水素化物、例えば水素化アルミニウムリチウムを使用し、不活性溶媒中で行うことができる。

式IVおよびIVaのニトリルは、この分野で公知であるか、または式ＶのアリーリデンマロノニトリルおよびアミジンVIIから、この分野で公知の方法により製造することができる。例えば、その反応は塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で不活性溶媒、例えばメタノール中で行うことができる。

式IXおよびIXaのニトリルは、この分野で公知であるか、またはこの分野で公知の方法により製造することができる。そのような方法の一つは、式Ｖのアリーリデンマロノニトリルおよび式Ｘのケトンの反応である。例えば、その反応は、不活性溶媒、例えばメタノール中で酢酸アンモニウムと共に加熱することによりで行うことができる。

式Ｖのアリーリデンマロノニトリルは、この分野で公知であるか、またはこの分野で公知の方法により、例えば芳香族アルデヒドVIをマロノニトリルと、塩基、例えばピペリジンの存在下で、反応させることにより製造することができる。

式VIIのアミジンは、この分野で公知であるか、またはこの分野で公知の方法により製造することができる。例えば、式VIIのアミジンは、この分野でPinner反応と呼ばれる方法によりニトリルVIIIから製造することができる。

式IbおよびIdの化合物は、それぞれ対応する式IaおよびIcの化合物から、この分野で公知のアルキル化製法（Bar-Haim, G.; Kol, M. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2663）により製造することができる。

本発明は、さらに、上に定義する方法により製造される場合、上に定義する式（I）の化合物に関する。

上記のように、本発明の式（I）の化合物は、DPP IVに関連する病気、例えば糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、Bowl病、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満症および／または代謝性症候群、好ましくは非インスリン依存性糖尿病および／または耐糖能異常を治療および／または予防するための医薬として使用できる。さらに、本発明の化合物は、利尿薬として、または高血圧の治療および／または予防に使用できる。

したがって、本発明は、上に定義する化合物および薬学的に許容され得る担体および／または佐剤を含む医薬組成物にも関する。

さらに、本発明は、処置的に活性な物質として、特にDPP IVに関連する病気、例えば糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、Bowl病、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満症および／または代謝性症候群の治療および／または予防のための処置的に活性な物質として、好ましくは非インスリン依存性糖尿病および／または耐糖能異常を治療および／または予防するための処置的に活性な物質として使用するための、上に定義する化合物に関する。さらに、本発明は、利尿薬として、または高血圧の治療および／または予防のための処置的に活性な物質として使用するための、上に定義する化合物に関する。

別の実施態様では、本発明は、DPP IVに関連する病気、例えば糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、Bowl病、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満症および／または代謝性症候群の治療および／または予防のための、好ましくは非インスリン依存性糖尿病および／または耐糖能異常の治療および／または予防のための方法であって、上に定義する化合物をヒトまたは動物に投与することを含む方法に関する。さらに、本発明は、上に定義する治療および／または予防のための方法であって、病気が高血圧であるか、または利尿剤が有益な効果を有する方法に関する。

本発明はさらに、DPP IVに関連する病気、例えば糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、Bowl病、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満症および／または代謝性症候群の治療および／または予防のための、好ましくは非インスリン依存性糖尿病および／または耐糖能異常の治療および／または予防のための、上に定義する化合物の使用に関する。さらに、本発明は、病気が高血圧である上に定義する使用、または利尿剤としての使用に関する。

さらに、本発明は、DPP IVに関連する病気、例えば糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、Bowl病、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満症および／または代謝性症候群を治療および／または予防する、好ましくは非インスリン依存性糖尿病および／または耐糖能異常を治療および／または予防する医薬を製造するための、上に定義する化合物の使用に関する。そのような医薬は、上に定義する化合物を含む。さらに、本発明は、病気が高血圧である上に定義する使用、または利尿剤の製造への使用に関する。

上に定義する方法および使用の状況では、下記の病気、すなわち糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、肥満症および／または代謝性症候群、好ましくは非インスリン依存性糖尿病および／または耐糖能異常が好ましい実施態様に合致する。

式（I）の化合物は、下記の方法、例として記載する方法または類似の方法により製造することができる。個々の反応工程に関する適切な反応条件は、当業者には公知である。出発材料は、市販されているか、あるいは下記のまたは例に記載する方法と類似した方法により、もしくはこの分野で公知の方法により製造することができる。

式Ｉの化合物の活性を測定するために下記の試験を行った。

DPP-IV阻害剤の活性は、ヒト血漿プールから得られる天然のヒトDPP-IVで、または組換えヒトDPP-IVで試験した。異なったドナーから得たヒトクエン酸血漿をプールし、無菌条件下で０．２ミクロンメンブランを通して濾過し、１mlアリコートを衝撃凍結させ、使用するまで−１２０℃で保存した。総検定量１００μｌ中、比色DPP-IV検定でヒト血漿５〜１０μｌおよび蛍光検定でヒト血漿１．０μｌを酵素供給源として使用した。Ｎ−末端およびトランスメンブラン領域に関して制限した、アミノ酸３１〜７６６のヒトDPP-IV配列のｃＤＮＡを、ピキアパストリス（pichia pastoris）中にクローン化した。ヒトDPP-IVを発現させ、サイズ除外を包含する通常のカラムクロマトグラフィーおよび陰イオンおよび陽イオンクロマトグラフィーを使用して培地から精製した。クーマシーブルー（Coomassie blue）SDS-PAGEの最終的な酵素標本の純度は＞９５％であった。総検定量１００μｌ中、比色DPP-IV検定でrec.-h DPP-IV２ngおよび蛍光検定でrec.-h DPP-IV２０ngを酵素供給源として使用した。

蛍光発生検定（fluorogenic assay）では、Ａｌａ−Ｐｒｏ−７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリン（Calbiochem No 125510）を基質として使用した。１０％ＤＭＦ／Ｈ₂Ｏ中２０mM原液を、使用するまで−２０℃で保存した。ＩＣ５０測定では、最終的な基質濃度５０μMを使用する。Ｋｍ、Ｖｍａｘ、Ｋｉのような運動パラメータを測定する検定では、基質濃度を１０μM〜５００μMで変化させた。

比色検定では、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ｐＮＡ．ＨＣｌ（Bachem L-1115）を基質として使用する。１０％ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ中１０mM原液を、使用するまで−２０℃で保存した。ＩＣ５０測定では、最終的な基質濃度２００μMを使用する。Ｋｍ、Ｖｍａｘ、Ｋｉのような動態パラメータを測定する検定では、基質濃度を１００μM〜２０００μMで変化させた。

蛍光は、Perkin Elmer Luminescence Spectrometer LS 50B中、励起波長４００nm
および発光波長５０５nmで、１０〜３０分間１５秒毎に連続で検出した。初期速度定数は、最適直線回帰により計算した。

比色基質から放出させるｐＮＡの吸収は、Packard SpectraCountで４０５nMで３０〜１２０分間２分毎に連続で検出した。初期速度定数は、最適直線回帰により計算した。

DPP-IV活性検定は、９６穴プレート中、３７℃で、総検定量１００μｌで行った。検定緩衝液は、ＢＳＡ０．１mg/mlおよびＮａＣｌ１００mMを含む５０mM Tris/ＨＣｌ pH７．８からなる。供試化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解させ、１０％ＤＭＳＯ／Ｈ₂Ｏで所望の濃度に希釈した。検定中の最終的なＤＭＳＯ濃度は、１％（v/v）であった。この濃度で、ＤＭＳＯによる酵素の不活性化は、＜５％である。化合物は、酵素で予備インキュベーション（３７℃で１０分間）した、およびしなかった。酵素反応は、基質を加えて開始し、直ちに攪拌する。

供試化合物のＩＣ５０測定は、少なくとも５種類の異なった化合物濃度のDPP-IV阻害の非直線最適回帰により計算した。酵素反応の動態パラメータは、少なくとも５種類の異なった基質濃度および少なくとも５種類の異なった供試化合物濃度で計算した。

本発明の好ましい化合物は、下記の表に示すように、１nM〜１０μM、より好ましくは１〜１００nMのＩＣ５０値を示した。

式Ｉの化合物および／またはこれらの薬学的に許容され得る塩は、医薬として、例えば経腸、非経口または局所投与用の医薬製剤の形態で使用することができる。これらの医薬は、例えば経口的に、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣剤、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態で、直腸内に、例えば坐剤の形態で、非経口的に、例えば注射液剤または注入液剤の形態で、あるいは局所的に、例えば軟膏剤、クリーム剤または油剤の形態で投与することができる。経口投与が好ましい。

医薬製剤の製造は、当業者には周知の様式で、上記の式Ｉの化合物および／またはこれらの薬学的に許容され得る塩を、場合により他の処置的に有用な物質との組合せで、好適な非毒性で不活性な、処置的に適合した固体または液体担体材料および場合により通常の製薬佐剤と共に、製剤投与形態に加工することにより、行うことができる。

担体材料としては、無機担体材料のみならず、有機担体材料も好適である。例えば、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣剤および硬質ゼラチンカプセル剤用の担体材料として使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤用に好適な担体材料は、例えば植物油、ワックス、脂肪および半固体および液体ポリオールである（しかし、軟質ゼラチンカプセル剤の場合には、活性成分の性質に応じて、担体を必要としないこともある）。液剤およびシロップ剤の製造に好適な担体材料は、例えば水、ポリオール、スクロース、転化糖、等である。注射液剤用に好適な担体材料は、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油である。坐剤に好適な担体材料は、例えば天然または硬化油、ワックス、脂肪および半液体または液体ポリオールである。局所用製剤に好適な担体材料は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、水素化油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。

製薬佐剤としては、通常の安定剤、保存剤、湿潤剤および乳化剤、堅さ（consistency）改良剤、香味改良剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤およびマスキング剤および酸化防止剤が挙げられる。

式Ｉの化合物の使用量は、処置すべき病気、患者の年齢および個々の状態および投与様式に応じて広い限度内で変えることができ、無論、それぞれ特定の場合における個別の必要条件に適合させる。成人の患者には、毎日の投与量は約１〜１０００mg、特に約１〜１００mgである。病気の重度および正確な薬物動態学的プロファイルに応じて、本化合物は、１回または数回の一日用量単位、例えば１〜３用量単位で投与することができる。

医薬製剤は、式Ｉの化合物約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mgを含むのが好都合である。

下記の例により、本発明をより詳細に説明する。しかし、これらの例は、本発明の範囲を決して制限するものではない。

略号
ＭＳ＝質量分析法、aq＝水性、r.t.＝室温、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＤＣＭ＝ジクロロメタン。

例１
アリールメチリデンマロノニトリルの合成
（反応スキームＩの工程１）
２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリル
アルゴン雰囲気下で、２，４−ジクロロ−ベンズアルデヒド（３０．００g、１７１mmol）およびマロノニトリル（１３．５９g、２０６mmol）を１−ブタノール（３５０ml）中に懸濁させた。１５分間攪拌後、ピペリジン８滴を室温で加えた。さらに３時間攪拌後、ジエチルエーテルを加えた。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、標記化合物、ＭＳ：m/e＝２２２．８（Ｍ⁺）を無色固体として得た（３５．３４g、９２％）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ｄ⁶−ＤＭＳＯ，２５℃）：δ（ppm）＝７．４５（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｍ），８．１８（２Ｈ，ｍ）。

下記のメチリデンマロノニトリルを上記の手法に準じて製造した。
２−（４−トリフルオロメチル−ベンジリデン）−マロノニトリル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２２．９（Ｍ⁺）は、４−トリフルオロメチル ベンズアルデヒドから、固体（１．３５ｇ、４８％）として調製した。
２−（２−メチル−ベンジリデン）−マロノニトリル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６８．８（Ｍ⁺）は、オルト−トリルアルデヒドから、固体（１．９９ｇ、７３％）として調製した。
２−（３−メトキシ−ベンジリデン）−マロノニトリル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８４．７（Ｍ⁺）は、メタ−アニスアルデヒドから、固体（１．７１ｇ、５５％）として調製した。
２−（２，４−ジメトキシ−ベンジリデン）−マロノニトリル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１４．８（Ｍ⁺）は、２，４−ジメトキシベンズアルデヒドから、固体（２．４８ｇ、９６％）として調製した。
２−（２，４−ジメチル−ベンジリデン）−マロノニトリル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８２．８（Ｍ⁺）は、２，４−ジメチルベンズアルデヒドから、固体（１．７５ｇ、６３％）として調製した。
２−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジリデン）−マロノニトリル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０２．７（Ｍ⁺）は、２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドから、固体（１．５６ｇ、６４％）として調製した。
２−（２，４−ジフルオロ−ベンジリデン）−マロノニトリル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９０．７（Ｍ⁺）は、２，４−ジフルオロベンズアルデヒドから、固体（２．３８ｇ、９６％）として調製した。
２−（４−フルオロ−ベンジリデン）−マロノニトリル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７２．８（Ｍ⁺）は、４−フルオロベンズアルデヒドから、固体として（１．８７ｇ、８４％）調製した。
２−（２−ブロモ−ベンジリデン）−マロノニトリル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３３．８（Ｍ⁺）は、２−ブロモベンズアルデヒドから、固体（１．５９ｇ、５７％）として調製した。
２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジリデン）−マロノニトリル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０．７（Ｍ⁺）は、２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから、固体（１．１０ｇ、９２％）として調製した。
２−（２−フルオロ−ベンジリデン）−マロノニトリル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７２．９（Ｍ⁺）は、２−フルオロベンズアルデヒドから、固体（１．５５ｇ、７５％）として調製した。
２−チオフェン−３−イルメチレン−マロノニトリルは、３−チオフェンカルバルデヒドから、固体（０．４ｇ、２１％）として調製した。
２−（３−フルオロ−ベンジリデン）−マロノニトリル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６０．８（Ｍ⁺）は、３−フルオロベンズアルデヒドから、固体（１．７２ｇ、８３％）として調製した。
２−（３−メチル−ベンジリデン）−マロノニトリル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６８．７（Ｍ⁺）は、ｍ−トリルアルデヒドから、固体（０．７４ｇ、３７％）として調製した。
２−（２−トリフルオロメチル−ベンジリデン）−マロノニトリル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２２．８（Ｍ⁺）は、２−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから、固体（２．２０ｇ、８３％）として調製した。
２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチレン−マロノニトリル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８９．８（Ｍ⁺）は、ピペロナールから、固体（１９．４ｇ、９８％）として調製した。
２−（４−メチル−ベンジリデン）−マロノニトリル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６８．９（Ｍ⁺）は、４−メチルベンズアルデヒドから、固体として調製した。
２−（４−クロロ−ベンジリデン）−マロノニトリル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８８．７（Ｍ⁺）は、４−クロロベンズアルデヒドから、固体として調製した。
２−（２−メトキシ−ベンジリデン）−マロノニトリル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８４．８（Ｍ⁺）は、２−メトキシベンズアルデヒドから、固体として調製した。
２−（２−クロロ−ベンジリデン）−マロノニトリル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８８．９（Ｍ⁺）は、２−クロロベンズアルデヒドから、固体として調製した。
２−（３−クロロ−ベンジリデン）−マロノニトリル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８８．９（Ｍ⁺）は、３−クロロベンズアルデヒドから、固体として調製した。
２−（４−メトキシ−ベンジリデン）−マロノニトリル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８４．７（Ｍ⁺）は、４−メトキシベンズアルデヒドから、固体として調製した。
２−チオフェン−３−イルメチレン−マロノニトリル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６０．８（Ｍ⁺）は、３−チオフェンカルバルデヒドから、固体として調製した。
２−（３−メトキシ−ベンジリデン）−マロノニトリル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８４．８（Ｍ⁺）は、３−メトキシベンズアルデヒドから、固体として調製した。

例２
ベンズアミジンの合成
（反応スキームＩの工程２）
３，５−ジメトキシ−ベンズアミジン
乾燥ＨＣｌガスを、３，５−ジメトキシ−ベンゾニトリル（１．５０g、９．２０mmol）の冷却（−１５℃）溶液中に３０分間発泡させた。この反応混合物を冷蔵庫の中に一晩放置した。溶媒を蒸発させた後、白色固体が得られたので、これをエタノール中に溶解させた。アンモニアのメタノール中２モル溶液９．２mlを加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ）により、標記化合物、ＭＳ：m/e＝１８１．２（Ｍ＋Ｈ⁺）、（１．２１g、７１％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ｄ⁶−ＤＭＳＯ，２５℃）：δ（ppm）＝３．８０（６Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Hz），７．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Hz），９．３５（３Ｈ，ｂｓ）。

下記のベンズアミジンを上記の手法に準じて製造した。
３−トリフルオロメチル−ベンズアミジン、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８９．２（Ｍ＋Ｈ⁺）は、３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルから、固体（１．１４ｇ、６９％）として調製した。
２−メトキシ−ベンズアミジン、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１５１．２（Ｍ＋Ｈ⁺）は、２−メトキシベンゾニトリルから、固体（１１３mg、７％）として調製した。
３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミジン、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１１．３（Ｍ＋Ｈ⁺）は、３，４，５−トリメトキシ−ベンズアルデヒドから、固体として調製した。
３，４−ジメトキシ−ベンズアミジン、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８１．２（Ｍ＋Ｈ⁺）は、３，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒドから、固体として調製した。
チオフェン−２−カルボキサミジン、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１２７．１（Ｍ＋Ｈ⁺）は、チオフェン−３−カルボニトリルから、固体として調製した。
２−フルオロベンズアミジン、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１３９．２（Ｍ＋Ｈ⁺）は、２−フルオロベンゾニトリルから、固体として調製した。
４−クロロベンズアミジン、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１５４．２（Ｍ＋Ｈ⁺）は、４−クロロベンゾニトリルから、固体として調製した。
４−メチルベンズアミジン、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１３５．１（Ｍ＋Ｈ⁺）は、４−メチルベンゾニトリルから、固体として調製した。
４−メトキシベンズアミジン、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１５１．３（Ｍ＋Ｈ⁺）は、４−メトキシベンゾニトリルから、固体として調製した。
ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボキサミジン、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６５．２（Ｍ＋Ｈ⁺）は、ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボニトリルから、固体として調製した。
ナフタレン−１−カルボキサミジン、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７１．２（Ｍ＋Ｈ⁺）は、ナフタレン−１−カルボニトリルから、固体として調製した。
３−メトキシ−ベンズアミジン、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１５１．３（Ｍ＋Ｈ⁺）は、３−メトキシ−ベンゾニトリルから、固体として調製した。
２−クロロ−４−フルオロベンズアミジン、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７３．１（Ｍ＋Ｈ⁺）は、３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルから、固体として調製した。
２−メチルベンズアミジン、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１３４．１（Ｍ＋Ｈ⁺）は、２−メチル−ベンゾニトリルから、固体として調製した。
１Ｈ−インドール−２−カルボキサミジン、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６０．２（Ｍ＋Ｈ⁺）は、１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルから、固体として調製した。
ベンゾフラン−２−カルボキサミジン、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６１．３（Ｍ＋Ｈ⁺）は、ベンゾフラン−２−カルボニトリルから、固体として調製した。
イソニコチンアミジン、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１２２．２（Ｍ＋Ｈ⁺）は、４−シアノピリジンから、固体として調製した。

例３
４−アミノ−ピリミジン−５−カルボニトリルの合成
（反応スキームＩの工程３）
４−アミノ−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
炭酸カリウム（４．３４g、３１．４mmol）およびベンズアミジン（２．５９g、２１．５mmol）を２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリル（４g、１７．９mmol）のメタノール懸濁液に加えた。黄色の混合物を室温で１時間攪拌し、次いでさらに２時間還流加熱した。冷却後、溶媒を減圧除去し、残留物を酢酸エチル／氷中に入れた。有機相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、オレンジ色の残留物をアセトン中に入れ、マンガン酸カリウム１．９１gを加えた。９０分間攪拌した後、反応混合物をデカライト（decalite）を通して濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、標記化合物、ＭＳ：m/e＝３４０．８（Ｍ⁺）を固体として得た（２．６３g、４３％）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ⁶−ＤＭＳＯ，２５℃）：δ（ｐｐｍ）＝７．４８−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ），８．３０（２Ｈ，ｂｓ），８．６０−８．７０（２Ｈ，ｍ）。

下記の４−アミノ−ピリミジン−５−カルボニトリルを上記の手法に準じて製造した。
４−アミノ−６−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−２−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１５．９（Ｍ⁺）は、２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチレン−マロノニトリルから、固体（６２９mg、２３％）として調製した。
４−アミノ−６−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４６．２（Ｍ⁺）は、２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチレン−マロノニトリル及びｐ−メトキシベンズアミジンから、固体（７８mg、２６％）として調製した。
４−アミノ−２−フェニル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０．１（Ｍ⁺）は、２−（４−トリフルオロメチル−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体（３１２mg、２０％）として調製した。
４−アミノ−２−フェニル−６−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボニトリル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６．８（Ｍ＋Ｈ⁺）は、２−（２−メチル−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体（７００mg、２２％）として調製した。
４−アミノ−６−（３−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０１．８（Ｍ⁺）は、２−（３−メトキシ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体（３９１mg、１５％）として調製した。
４−アミノ−２−フェニル−６−ｍ−トリル−ピリミジン−５−カルボニトリル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６．１（Ｍ⁺）は、２−（３−メチル−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体（５１５mg、２８％）として調製した。
４−アミノ−２−フェニル−６−ｐ−トリル−ピリミジン−５−カルボニトリル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６．０（Ｍ⁺）は、２−（４−メチル−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体（３．１３ｇ、３７％）として調製した。
４−アミノ−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．２（Ｍ＋Ｈ⁺）は、２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリル及び３−メトキシベンズアミジンから、固体（１７mg、３２％）として調製した。
４−アミノ−６−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリルは、２−（２，４−ジフルオロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体（４３０mg、８８％）として調製した。
４−アミノ−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ｍ−トリル−ピリミジン−５−カルボニトリル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．１（Ｍ⁺）は、２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリル及び３−メチルベンズアミジンから、固体（１５０mg、８７％）として調製した。
４−アミノ−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．０（Ｍ⁺）は、２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリル及び３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミジンから、固体（１．４ｇ、９６％）として調製した。

例４
５−アミノメチル−ピリミジン−４−イルアミンの合成
（反応スキームＩの工程４）
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン

アルゴン雰囲気下で、４−アミノ−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（１．１６g、０．３４mmol）のＴＨＦ溶液（６ml）を、ＬｉＡｌＨ₄のＴＨＦ懸濁液（３ml）に徐々に加えた。４０℃で２時間攪拌した後、反応混合物を−２０℃に冷却し、水（０．６ml）を加えた。１５分後、酢酸エチルを加え、混合物をDecaliteを通して濾過した。次いで、有機相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール、ジクロロメタン）で精製することにより、標記化合物、ＭＳ：m/e＝３４４．２（Ｍ⁺）を明黄色固体として得た（０．４４６g、４０％）。
¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO, 25℃): δ (ppm) = 3.35 (1H, d, J=11 Hz), 3.50 (1H, d, J=11 Hz), 7.28 (bs, 2H), 7.38-7.46 (3H, m), 7.50-7.58 (2H, m), 7.75 (1H, m), 8.20-8.30 (2H, m)。

例５
５−アミノメチル−２−フェニル−６−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８９．９（Ｍ⁺）は、例４に記載の方法と同様にして、４−アミノ−２−フェニル−６−ｐ−トリル−ピリミジン−５−カルボニトリルから、固体（１９０mg、３７％）として調製した。

例６
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．９（Ｍ⁺）は、例４に記載の方法と同様にして、４−アミノ−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリルから、固体（１．５mg、９％）として調製した。

例７
５−アミノメチル−２−フェニル−６−ｏ−トリル−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０．８（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例４に記載の方法と同様にして、４−アミノ−２−フェニル−６−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボニトリルから、固体（６２mg、３１％）として調製した。

例８
５−アミノメチル−６−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．１（Ｍ⁺）は、例４に記載の方法と同様にして、４−アミノ−２−フェニル−６−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボニトリルから、固体（２１mg、１０％）として調製した。

例９
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．１（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例４に記載の方法と同様にして、４−アミノ−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ｍ−トリル−ピリミジン−５−カルボニトリルから、固体（１．４mg、９２％）として調製した。

例１０
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３４．９（Ｍ⁺）は、例４に記載の方法と同様にして、４−アミノ−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリルから、固体（１６４mg、１２％）として調製した。

例１１
アリールメチリデンマロノニトリルから高処理（High-Throughput）量合成による５−アミノメチル−ピリミジン−４−イルアミン
（反応スキームＩの工程５）
５−アミノメチル−６−（２，４−ジメチル−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン

ベンズアミジン（４８mg、０．４mmol）および炭酸カリウム（９７mg、０．７mmol）を反応バイアルに入れ、ＭｅＯＨ２ml中に懸濁させた。２−（２，４−ジメチル−ベンジリデン）−マロノニトリル（８７mg、０．４８mmol）を加え、バイアルに栓をし、先ずr.t.で３０分間、次いで６０℃で３時間振とうした。冷却後、混合物を濾過し、濾液を真空遠心分離（zentrifuge）（４５℃）で蒸発させた。残留物をアセトン２mlに溶解させ、ＫＭｎＯ₄６３mg（０．４mmol）を加え、混合物をr.t.で２時間振とうした。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を真空遠心分離（４５℃）で蒸発させた。残留物を再溶解させた液（ＤＭＦ、１ml）を自動化された調製用ＨＰＬＣ（YMC CombiPrep C18カラム５０ｘ２０mm、溶媒勾配０．１％ＴＦＡ（aq）中、６．０分で５〜９５％ＣＨ₃ＣＮ、λ＝２３０nm、流量４０ml／分）で精製することにより、中間体２２mgがえられたので、これをＴＨＦ（１ml）に溶解させ、アルゴン雰囲気下で、水素化アルミニウムリチウム１００mgをＴＨＦ１mlに入れ、冷却（０℃）した懸濁液に反応バイアル中で加えた。この反応混合物を先ずr.t.で２時間、続いて４０℃で４時間振とうした。冷却後、水を注意深く加え、混合物を濾過した。濾液を真空遠心分離（４５℃）で蒸発させた。残留物を再溶解させた液（ＤＭＦ、１ml）を自動化された調製用ＨＰＬＣ（YMC CombiPrep C18カラム５０ｘ２０mm、溶媒勾配０．１％ＴＦＡ（aq）中、６．０分で５〜９５％ＣＨ₃ＣＮ、λ＝２３０nm、流量４０ml／分）で精製することにより、標記化合物８mg（７％）、ＭＳ：m/e＝３０４．９（Ｍ⁺）を固体として得た。

例１２
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０５．４（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、３，５−ジメトキシ−ベンズアミジン及び２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例１３
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．９（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、３−フルオロ−ベンズアミジン及び２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例１４
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．９（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、４−フルオロ−ベンズアミジン及び２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例１５
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２８．０（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミジン及び２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例１６
５−アミノメチル−２−ベンゾフラン−２−イル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８５．３（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、ベンゾフラン−２−カルボキサミジン及び２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例１７
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８３．９（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、１Ｈ−インドール−２−カルボキサミジン及び２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例１８
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．１（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、３−メチル−ベンズアミジン及び２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例１９
２−（４−アミノ−３−メトキシ−フェニル）−５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８９．９（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、４−アミノ−３−メトキシ−ベンズアミジン及び２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例２０
５−アミノメチル−２−アゼパン−１−イル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６６．０（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、アゼパン−１−カルボキサミジン及び２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例２１
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８１．３（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、３，４−ジフルオロ−ベンズアミジン及び２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例２２
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７．８（Ｍ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、ピロリジン−１−カルボキサミジン及び２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例２３
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１５．２（Ｍ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、２−メチル−イソチオウレア及び２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例２４
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０５．３（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、３，４−ジメトキシ−ベンズアミジン及び２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例２５
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−チオフェン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．２（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、チオフェン−２−カルボキサミジン及び２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例２６
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３．０（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、２−フルオロベンズアミジン及び２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例２７
５−アミノメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７７．８（Ｍ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、４−クロロ−ベンズアミジン及び２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例２８
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７．８（Ｍ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、２−メチル−イソウレア及び２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例２９
５−アミノメチル−２−シクロプロピル−６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４０．１（Ｍ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、シクロプロパンカルボキサミジン及び２−ベンジリデン−マロノニトリルから、固体として調製した。

例３０
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．２（Ｍ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、４−メチルベンズアミジン及び２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例３１
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７５．３（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、４−メトキシベンズアミジン及び２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例３２
５−アミノメチル−２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．２（Ｍ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボキサミジン及び２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例３３
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１２．９（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、３−トリフルオロメチル−ベンズアミジン及び２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例３４
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３．９（Ｍ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、モルホリン−４−カルボキサミジン及び２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例３５
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１２．９（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、４−トリフルオロメチル−ベンズアミジン及び２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例３６
５−アミノメチル−２−（３−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８．８（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、３−クロロベンズアミジン及び２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例３７
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．９（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、アセトアミジン及び２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例３８
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ナフタレン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９４．９（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、ナフタレン−２−カルボキサミジン及び２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例３９
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５．３（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、ナフタレン−１−カルボキサミジン及び２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例４０
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．８（Ｍ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、３−メトキシベンズアミジン及び２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例４１
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８０．９（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、３，５−ジフルオロベンズアミジン及び２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例４２
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．８（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、２−メトキシベンズアミジン及び２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例４３
５−アミノメチル−６−（４−エチル−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４．８（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、２−（４−エチル−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例４４
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−イソプロピル−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１．２（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、イソブチルアミジン及び２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例４５
５−アミノメチル−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９６．８（Ｍ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアミジン及び２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例４６
５−アミノメチル−２−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００．９（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミジン及び２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例４７
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２５．０（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、６−メトキシ−ナフタレン−２−カルボキサミジン及び２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例４８
５−アミノメチル−２−フェニル−６−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１．２（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、４−アミノ−２−フェニル−６−ｍ−トリル−ピリミジン−５−カルボニトリルから、固体として調製した。

例４９
５−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１．０（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、２−（４−クロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例５０
５−アミノメチル−２−フェニル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．０（Ｍ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、２−（４−トリフルオロメチル−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例５１
５−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６．８（Ｍ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、２−（２−メトキシ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例５２
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ｏ−トリル−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．９（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、２−メチル−ベンズアミジン及び２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例５３
５−アミノメチル−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８１．２（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミジン及び２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例５４
５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２．８（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、２−（４−フルオロ−フェノキシ）−アセトアミジン及び２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例５５
５−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１．０（Ｍ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、２−（２−クロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例５６
５−アミノメチル−６−（２−ブロモ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４．８（Ｍ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、２−（２−ブロモ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例５７
５−アミノメチル−２−ジベンゾフラン−２−イル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３４．９（Ｍ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、ジベンゾフラン−２−カルボキサミジン及び２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例５８
５−アミノメチル−６−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１３．０（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例５９
５−アミノメチル−６−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．８（Ｍ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、２−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例６０
５−アミノメチル−６−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．８（Ｍ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、２−（２，４−ジメトキシ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例６１
５−アミノメチル−２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１５．８（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、１Ｈ−インドール−２−カルボキサミジン及び２−ベンジリデン−マロノニトリルから、固体として調製した。

例６２
５−アミノメチル−６−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８４．７（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、シクロプロピルカルボキサミジン及び２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチレン−マロノニトリルから、固体として調製した。

例６３
５−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４．９（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、２−（２−フルオロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例６４
５−アミノメチル−２−フェニル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５．１（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、２−（２−トリフルオロメチル−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例６５
５−アミノメチル−２−ベンゾフラン−２−イル−６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６．７（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、ベンゾフラン−２−カルボキサミジン及び２−ベンジリデン−マロノニトリルから、固体として調製した。

例６６
５−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４．８（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、２−（４−フルオロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例６７
５−アミノメチル−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．８（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、３，４−ジメトキシベンズアミジン及び２−ベンジリデン−マロノニトリルから、固体として調製した。

例６８
５−アミノメチル−６−フェニル−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７８．０（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、イソニコチンアミジン及び２−ベンジリデン−マロノニトリルから、固体として調製した。

例６９
５−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１．０（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、２−（３−クロロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例７０
５−アミノメチル−６−フェニル−２−チオフェン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．８（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、チオフェン−２−カルボキサミジン及び２−ベンジリデン−マロノニトリルから、固体として調製した。

例７１
５−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４．８（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、２−（３−フルオロ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例７２
５−アミノメチル−２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７６．９（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、２−ベンジリデン−マロノニトリルから、固体として調製した。

例７３
５−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６．９（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、２−（４−メトキシ−ベンジリデン）−マロノニトリルから、固体として調製した。

例７４
５−アミノメチル−２−フェニル−６−チオフェン−３−イル−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８３．０（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、２−チオフェン−３−イルメチレン−マロノニトリルから、固体として調製した。

例７５
５−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０７．２（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例１１に記載の方法と同様にして、４−アミノ−６−（３−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリルから、固体として調製した。

例７６
（反応スキームＩの工程６）
６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチルアミノメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン

アルゴン雰囲気下で、９−ＢＢＮ（ヘキサン中０．５モル溶液０．３４８ml、０．１７４mmol）を、４−アミノ−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（６０mg、０．１７４mmol）のＴＨＦ（１ml）溶液に加え、r.t.で２．５時間攪拌した。カリウム−tert−ブチラート（２０mg、０．１７４mmol）を加え、続いて１０分後にヨウ化メチル１滴を加えた。この混合物を一晩攪拌し、次いでエタノールアミン（１１mg、０．１７４mmol）を加え、混合物を５０℃に３時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を再溶解させた液（ＤＭＦ、１ml）を自動化された調製用ＨＰＬＣ（YMC CombiPrep C18カラム５０ｘ２０mm、溶媒勾配０．１％ＴＦＡ（aq）中、６．０分で５〜９５％ＣＨ₃ＣＮ、λ＝２３０nm、流量４０ml／分）で精製することにより、標記化合物、ＭＳ：m/e＝３５８．９（Ｍ＋Ｈ⁺）、（１２mg、１９％）を発泡物質として得た。

例７７
２−アミノニコチノニトリルの合成
（反応スキームIIの工程７）
２−アミノ−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フェニル−ニコチノニトリル
２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリル（１．１２５g、５mmol）、アセトフェノン（６０１mg、５mmol）、酢酸アンモニウム（５７８mg、７．５mmol）およびトルエン（５ml）の混合物を３時間還流攪拌した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルに入れ、飽和ＮａＨＣＯ₃、水および飽和ＮａＣｌで抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物から標記化合物（６００mg、３５％）、ＭＳ：m/e＝３３９．５（Ｍ＋Ｈ⁺）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン、酢酸エチル）により単離した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ₃，２５℃）：δ（ppm）＝５．３８（２Ｈ，ｂｓ），７．１３（Ｈ，ｓ），７．３０−７．５８（６Ｈ，ｍ），７．９５−８．０２（２Ｈ，ｍ）。

下記の２−アミノ−ニコチノニトリルを上記の手法に準じて製造した。
２−アミノ−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−６−フェニル−ニコチノニトリルＭＳ：m/e＝３５３．９（Ｍ＋Ｈ⁺）をプロピオフェノンから固体として製造した（４２５mg、２４％）。

例７８
３−アミノメチル−ピリジン−２−イルアミンの合成
（反応スキームIIの工程８）
３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フェニル−ピリジン−２−イルアミン

アルゴン雰囲気下で、２−アミノ−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フェニル−ニコチノニトリル（５８０mg、１．７１mmol）のＴＨＦ溶液（２ml）を、ＬｉＡｌＨ₄（３２４mg、８．５２mmol）のＴＨＦ懸濁液（２ml）に徐々に加えた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を−２０℃に冷却し、水（０．４ml）を加えた。１５分後、酢酸エチルを加え、混合物をDecaliteを通して濾過した。次いで、有機相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール、ジクロロメタン）で精製することにより、標記化合物、ＭＳ：m/e＝３４３．８（Ｍ＋Ｈ⁺）を明黄色固体として得た（３６mg、６％）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，２５℃）：δ（ｐｐｍ）＝３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．４９（２Ｈ，ｂｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．５５（５Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．９０−８．１０（２Ｈ，ｍ）。

例７９
３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−６−フェニル−ピリジン−２−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．９（Ｍ⁺）は、例７８に記載の方法と同様にして、２−アミノ−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−６−フェニル−ニコチノニトリルから、固体（２２mg、９％）として調製した。

例８０
カルボニトリルからアミノメチル化合物への高処理量還元
（反応スキームＩおよびIIの工程９）
〔５−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イル〕−メチル−アミン

カルボニトリルからアミノメチル化合物への高処理量還元
４−（４−クロロフェニル）−６−（ジメチルアミノ）−２−（３−ピリジニル）−５−ピリミジンカルボニトリル（Bionet）（５０mg、０．１５５mmol）をＴＨＦ（１ml）に溶解させ、アルゴン雰囲気下で、水素化アルミニウムリチウム１００mgをＴＨＦ１mlに入れた懸濁液に反応バイアル中で加えた。反応混合物を先ずr.t.で２時間、続いて４０℃で４時間振とうした。冷却後、水を注意深く加え、混合物を濾過した。濾液を真空遠心分離（４５℃）で蒸発させた。残留物を再溶解させた液（ＤＭＦ、１ml）を自動化された調製用ＨＰＬＣ（YMC CombiPrep C18カラム５０ｘ２０mm、溶媒勾配０．１％ＴＦＡ（aq）中、６．０分で５〜９５％ＣＨ₃ＣＮ、λ＝２３０nm、流量４０ml／分）で精製することにより、標記化合物１７mg（３４％）、ＭＳ：m/e＝３２６．０（Ｍ＋Ｈ⁺）を固体として得た。

例８１
５−アミノメチル−６−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．０（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例８０に記載の方法と同様にして、４−アミノ−６−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリルから調製した。

例８２
５−アミノメチル−６−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２１．０（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例８０に記載の方法と同様にして、４−アミノ−６−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−２−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリルから調製した。

例８３
〔５−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イル〕−イソプロピル−アミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４．１（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例８０に記載の方法と同様にして、４−（４−クロロフェニル）−６−（イソプロピルアミノ）−２−（３−ピリジニル）−５−ピリミジンカルボニトリルから調製した。

例８４
（５−アミノメチル−２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０．９（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例８０に記載の方法と同様にして、４−（メチルアミノ）−２，６−ジフェニル−５−ピリミジンカルボニトリル（Ｂｉｏｎｅｔ）から調製した。

例８５
３−アミノメチル−４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−６−フェニル−ピリジン−２−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２３．９（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例８０に記載の方法と同様にして、２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−６−フェニルニコチノニトリル（Ｂｉｏｎｅｔ）から調製した。

例８６
３−アミノメチル−４−（４−クロロ−フェニル）−６−フェニル−ピリジン−２−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．３（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例８０に記載の方法と同様にして、２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−６−フェニルニコチノニトリル（Ｂｉｏｎｅｔ）から調製した。

例８７
３−アミノメチル−４，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン

標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１．９（Ｍ＋Ｈ⁺）は、例８０に記載の方法と同様にして、２−アミノ−４，６−ビス（４−フルオロフェニル）ニコチノニトリル（Ｂｉｏｎｅｔ）から調製した。

例８８
（反応スキームIIの工程１０）
３−アミノメチル−４−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−６−フェニル−ピリジン−２−イルアミン

２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチレン−マロノニトリル（７９mg、０．４mmol）、ベンゾフェノン（４８mg、０．４mmol）、酢酸アンモニウム（７８mg、１．２mmol）およびトルエン（４ml）を反応バイアルに入れ、１１８℃で一晩振とうした。冷却および濾過した後、溶液を真空遠心分離（４５℃）で蒸発させ、残留物を自動化された調製用ＨＰＬＣ（YMC CombiPrep C18カラム５０ｘ２０mm、溶媒勾配０．１％ＴＦＡ（aq）中、６．０分で５〜９５％ＣＨ₃ＣＮ、λ＝２３０nm、流量４０ml／分）により精製した。得られた固体（２８mg）をＴＨＦ（１ml）に溶解させ、アルゴン雰囲気下で、水素化アルミニウムリチウム１００mgをＴＨＦ１mlに入れ、冷却した（０℃）懸濁液に反応バイアル中で加えた。この反応混合物を先ずr.t.で２時間、続いて４０℃で４時間振とうした。冷却後、水を注意深く加え、混合物を濾過した。濾液を真空遠心分離（４５℃）で蒸発させた。残留物を再溶解させた液（ＤＭＦ、１ml）を自動化された調製用ＨＰＬＣ（YMC CombiPrep C18カラム５０ｘ２０mm、溶媒勾配０．１％ＴＦＡ（aq）中、６．０分で５〜９５％ＣＨ₃ＣＮ、λ＝２３０nm、流量４０ml／分）で精製することにより、標記化合物１１mg（７％）、ＭＳ：m/e＝３２０．１（Ｍ＋Ｈ⁺）を固体として得た。

製剤例
例Ａ
下記の成分を含む被膜コーティング錠を通常の様式で製造することができる。

活性成分を篩にかけ、結晶セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒した。顆粒をグリコール酸デンプンナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮してそれぞれ１２０または３５０mgの核（kernel）を得た。これらの核を上記被膜コーティングの水溶液または水性懸濁液で被覆した。

例Ｂ
下記の成分を含むカプセル剤を通常の様式で製造することができる。

これらの成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセル中に充填した。

例Ｃ
注射液剤は下記の組成を有することができる。

活性成分をポリエチレングリコールおよび注射用水（一部）の混合物に溶解させた。ｐＨは酢酸で５．０に調節した。水の残留量を加えて体積を１．０mlに調節した。この溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌した。

例Ｄ
下記の成分を含む軟質ゼラチンカプセル剤を通常の様式で製造することができる。

活性成分を他の成分の温溶融物に溶解させ、混合物を適当なサイズの軟質ゼラチンカプセル中に充填した。充填された軟質ゼラチンカプセル剤を通常の手順で処理した。

例Ｅ
下記の成分を含むサシェ（Sachet）を通常の様式で製造することができる。

活性成分をラクトース、微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、ポリビニルピロリドンと水の混合物で造粒した。顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび香料添加剤と混合し、サシェに充填した。

Claims (26)

1. 式（Ｉ）
   

   

   
   （式中、
   Ｘは、ＮまたはＣ−Ｒ⁵であり、
   Ｒ¹およびＲ²は、独立して水素または低級アルキルであり；
   Ｒ³は、ヘテロシクリル；独立して低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ−低級アルキル、アミノまたはハロゲンにより一、二または三置換されたヘテロシクリル；アリール；または独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノまたはペルフルオロ−低級アルキルにより一、二または三置換されたアリールであり；
   Ｒ⁴は、低級アルキル；低級アルコキシ；低級アルキルチオ；ヘテロシクリル；独立して低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ−低級アルキル、アミノまたはハロゲンにより一、二または三置換されたヘテロシクリル；アリール；独立して低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノまたはペルフルオロ−低級アルキルにより一、二または三置換されたアリール；アリールオキシ低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
   Ｒ⁵は、水素または低級アルキルである）
   の化合物およびこれらの薬学的に許容され得る塩。
2. Ｒ¹が水素である、請求項１記載の化合物。
3. Ｒ²が水素である、請求項１または２記載の化合物。
4. ＸがＮである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
5. Ｒ³が、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、インドリル、ベンゾ〔１，３〕ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾフラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリダジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、アゼパニルおよびモルホリノからなる群から選択されたヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが、場合により、独立してハロゲン、アミノ、ペルフルオロ−低級アルキル、低級アルキルまたは低級アルコキシにより一、二または三置換されている、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
6. Ｒ³が、置換されていないチエニルまたは置換されていないベンゾ〔１，３〕ジオキソリルである、請求項５記載の化合物。
7. Ｒ³が、場合により、独立して低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノまたはペルフルオロ−低級アルキルによりオルト、メタまたはパラ置換されたフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
8. Ｒ³が、２，４−ジクロロ−フェニルである、請求項７記載の化合物。
9. Ｒ⁴が、場合により、独立してハロゲン、アミノ、低級アルキル、ペルフルオロ−低級アルキルまたは低級アルコキシによりオルト、メタおよび／またはパラ置換されたフェニルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
10. Ｒ⁴が、低級アルコキシである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
11. Ｒ⁴が、低級アルキルチオである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
12. Ｒ⁴が、ピリジル、チエニル、インドリル、ベンゾ〔１，３〕ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾフラニル、ピロリジニル、アゼパニルおよびモルホリノから選択された複素環式残基であり、前記複素環式残基が、独立して、ハロゲン、アミノ、ペルフルオロ−低級アルキル、低級アルキルまたは低級アルコキシにより一、二または三置換されていてよい、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
13. ＸがＮであり、Ｒ¹およびＲ²が水素であり、Ｒ³が２，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｒ⁴が、メトキシ、メチルチオ、ピロリジニルおよびアゼパニルから選択された複素環式残基、または場合により、独立して、フルオロ、メチルまたはメトキシによりオルト、メタおよび／またはパラ置換されていてもよいフェニル残基である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
14. ＸがＮまたはＣ−Ｒ⁵であり、Ｒ¹が水素または低級アルキルであり、Ｒ²が水素または低級アルキルであり、Ｒ³が、置換されていないチエニル、置換されていないベンゾ〔１，３〕ジオキソリル、または独立して低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはペルフルオロ−低級アルキルによりオルト、メタおよび／またはパラ置換されていてよいフェニルであり、Ｒ⁴が、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、Ｃ_3-6シクロアルキル、ピリジル、チエニル、インドリル、ベンゾ〔１，３〕ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾフラニル、ピロリジニル、アゼパニルおよびモルホリノから選択されたヘテロシクリル（前記ヘテロシクリル残基は、独立して低級アルキルまたは低級アルコキシにより一または二置換されていてよい）、低級アルコキシにより一置換されていてよいナフチル残基、独立してハロゲン、アミノ、低級アルキル、ペルフルオロ−低級アルキルまたは低級アルコキシによりオルト、メタおよび／またはパラ置換されていてよいフェニル残基、またはフェニル部分がハロゲンにより置換されているフェノキシ低級アルキルであり、Ｒ⁵が水素または低級アルキルである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
15. ５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−２−フェニル−６−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−２−フェニル−６−ｏ−トリル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（２，４−ジメチル−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−２−ベンゾフラン−２−イル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ２−（４−アミノ−３−メトキシ−フェニル）−５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−２−アゼパン−１−イル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−チオフェン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−２−シクロプロピル−６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−２−（３−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ナフタレン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（４−エチル−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−イソプロピル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−２−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−２−フェニル−６−ｍ−トリル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−２−フェニル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ｏ−トリル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（２−ブロモ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−２−ジベンゾフラン−２−イル−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−２−フェニル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−２−ベンゾフラン−２−イル−６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−フェニル−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−フェニル−２−チオフェン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−２−フェニル−６−チオフェン−３−イル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチルアミノメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フェニル−ピリジン−２−イルアミン、
    ３−アミノメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−６−フェニル−ピリジン−２−イルアミン、
    〔５−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イル〕−メチル−アミン、
    ５−アミノメチル−６−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン、
    ５−アミノメチル−６−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン、
    〔５−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イル〕−イソプロピル−アミン、
    （５−アミノメチル−２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミン、
    ３−アミノメチル−４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−６−フェニル−ピリジン−２−イルアミン、
    ３−アミノメチル−４−（４−クロロ−フェニル）−６−フェニル−ピリジン−２−イルアミン、
    ３−アミノメチル−４，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン、及び
    ３−アミノメチル−４−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−６−フェニル−ピリジン−２−イルアミン、
    からなる群から選択された、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物およびこれらの薬学的に許容され得る塩。
16. 請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（I）の化合物の製造方法であって、
    （ａ）式
    

    

    
    （式中、Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴は、請求項１〜１５のいずれか一項に定義したとおりである）
    のニトリルを式
    

    

    
    （式中、Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴は、請求項１〜１５のいずれか一項に定義したとおりである）
    のアミンに還元すること、
    （ｂ）式
    

    

    
    （式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、請求項１〜１５のいずれか一項に定義したとおりである）
    のニトリルを式Ic
    

    

    
    （式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、請求項１〜１５のいずれか一項に定義したとおりである）
    のアミンに還元すること、
    （ｃ）式Ia
    

    

    
    （式中、Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴は、請求項１〜１５のいずれか一項に定義したとおりである）
    のアミンを式Ib
    

    

    
    （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、請求項１〜１５のいずれか一項に定義したとおりである）
    の化合物にアルキル化すること、
    （ｄ）式Ic
    

    

    
    （式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、請求項１〜１５のいずれか一項に定義したとおりである）
    アミンを式Id
    

    

    
    （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、請求項１〜１５のいずれか一項に定義したとおりである）
    の化合物にアルキル化すること
    を含む方法。
17. 請求項１６記載の方法により製造される、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
18. 請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容され得る担体および／または佐剤を含む医薬組成物。
19. 治療的に活性な物質として使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
20. DPP IVに関連する病気を治療および／または予防するための治療的に活性な物質として使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
21. DPP IVに関連する病気、例えば糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、Bowl病、潰瘍性大腸炎、クローン病、高血圧、利尿剤が有益な効果を有する病気、肥満症および／または代謝性症候群を治療および／または予防するための方法であって、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む方法。
22. DPP IVに関連する病気を治療および／または予防するための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物の使用。
23. 糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、Bowl病、潰瘍性大腸炎、クローン病、高血圧、利尿剤が有益な効果を有する病気、肥満症および／または代謝性症候群を治療および／または予防するための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物の使用。
24. DPP IVに関連する病気の治療および／または予防用医薬を製造するための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物の使用。
25. 糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、Bowl病、潰瘍性大腸炎、クローン病、高血圧、利尿剤が有益な効果を有する病気、肥満症および／または代謝性症候群の治療および／または予防用医薬を製造するための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物の使用。
26. 実質的に明細書に記載するような、新規な化合物、そのような化合物の製法および方法、ならびに使用。