ES2345096T3 - Nuevos derivados de piridina y pirimidina. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde X es N o C-R5; R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; R3 es heterociclilo; un heterociclilo mono-, di-, o tri-sustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxilo inferior, perfluoro-alquilo inferior, amino o halógeno; arilo; o arilo mono-, di-, o tri-sustituido, independientemente, por halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, amino o perfluoro-alquilo inferior; R4 es alquilo inferior; alcoxilo inferior; tioalquilo inferior; heterociclilo; heterociclilo mono-, di-, o tri-sustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxilo inferior, perfluoro-alquilo inferior, amino o halógeno; arilo; arilo mono-, di-, o tri-sustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, amino, o perfluoro-alquilo inferior; ariloxilo alquilo inferior o cicloalquilo; R5 es hidrógeno o alquilo inferior; y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables en donde el término "inferior" se utiliza para designar un grupo que comprende de uno a seis átomos de carbono.
Description
Nuevos derivados de piridina y pirimidina.
La presente invención se refiere a derivados de
pirimidina y piridina, su elaboración y su uso como medicamentos.
En particular, la invención se refiere a un compuesto de fórmula
(I)
en
donde
- X
- es N o C-R^{5};
R^{1} y R^{2} son
independientemente hidrógeno o alquilo
inferior;
- R^{3}
- es heterociclilo; heterociclilo mono-, di-, o tri-sustituido, independientemente, por alquilo inferior, perfluoro-alquilo inferior, amino, alcoxilo inferior o halógeno; arilo; o arilo mono-, di-, o tri-sustituido, independientemente, por halógeno, alquilo inferior, amino, alcoxilo inferior o perfluoro-alquilo inferior;
- R^{4}
- es alquilo inferior; alcoxilo inferior; alquiltio inferior; heterociclo; heterociclo mono-, di-, o tri-sustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxilo inferior, perfluoro-alquilo inferior, amino o halógeno; arilo; arilo mono-, di-, o tri-sustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, amino, o perfluoro-alquilo inferior; ariloxilo alquilo inferior o cicloalquilo;
- R^{5}
- es hidrógeno o alquilo inferior;
y sales de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
El enzima dipeptidilo peptidasa IV (EC.3.4.14.5.
abreviado seguidamente como DPP-IV) está implicado
en la regulación de las actividades de varias hormonas. En
particular DPP-IV es degradado eficiente y
rápidamente por péptido de tipo glucagón 1 (GLP-1),
que es uno de los más potentes estimuladores de la producción y
secreción de insulina. Inhibir DPP-IV potenciaría
el efecto de GLP-1 endógeno, y conduciría a
concentraciones de insulina en plasma superiores. En pacientes que
padecen disminución de la tolerancia a la glucosa y diabetes
mellitus tipo 2, concentraciones de insulina en plasma altas
podrían moderar el peligro de hiperglicemia y consecuentemente
reducir el riesgo de daño tisular. Consecuentemente, los inhibidores
de DPP-IV han sido sugeridos como candidatos de
fármacos para el tratamiento de la disminución de tolerancia a
glucosa y diabetes mellitus tipo 2 (por ejemplo Vilhauer,
WO98/19998). Otros estados relacionados del campo se pueden
encontrar en WO 99/38501, DE 19616486, DE 19834591, WO 01/40180, WO
01/55105, US 6110949, WO 00/34241, US6011155 y WO 01/64679.
Nosotros hemos encontrado nuevos inhibidores de
DPP-IV que disminuyen eficientemente los niveles de
glucosa en plasma. Consecuentemente, los compuestos de la presente
invención son útiles para el tratamiento y/o prevención de la
diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de
insulina, disminución de la tolerancia a la glucosa, además de
otras condiciones en donde la amplificación de la acción de un
péptido normalmente inactivado por DPP-IV aporta un
beneficio terapéutico. Sorprendentemente, los compuestos de la
presente invención pueden también ser usados en el tratamiento y/o
prevención de la obesidad de la enfermedad de Bowl, colitis
ulcerosas, enfermedad de Crohn y/o síndrome metabólico. Aún más, los
compuestos de la presente invención pueden ser usados como agentes
diuréticos y para el tratamiento y/o prevención de la hipertensión.
Inesperadamente, los compuestos de la presente invención exhiben
mejores propiedades terapéuticas y farmacológicas en comparación
con otros inhibidores DPP IV conocidos en el campo, tales como por
ejemplo, en el contexto de farmacocinética y biodisponibilidad.
A menos que sea indicado de otra manera, las
siguientes definiciones se muestran para ilustrar y definir el
sentido y alcance de varios términos usados par describir esta
invención.
En esta especificación el término
"inferior" es usado para indicar un grupo consistente de 1 a 6,
preferiblemente de uno a cuatro átomo(s) de carbono.
El término "halógeno" se refiere a flúor,
cloro, bromo e yodo, con flúor, bromo y cloro siendo preferidos. El
halógeno más preferido es cloro.
El término "alquilo", sólo o en combinación
con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifático
saturado monovalente de cadena lineal o ramificada de uno a veinte
átomos de carbono, preferiblemente de uno a dieciseis átomos de
carbono, más preferiblemente de uno a diez átomos de carbono. El
término "alquilo inferior", sólo o en combinación con otros
grupos, se refiere a un radical alquilo monovalente de cadena lineal
o ramificada de uno a seis átomos de carbono, preferiblemente de
uno a cuatro átomos de carbono. Este término es además
ejemplificado por radicales como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
s-butilo, isobutilo, t-butilo,
n-pentilo, 3-metilbutilo,
n-hexilo, 2-etilobutilo y similares.
Los residuos alquilo inferior preferidos son metilo y etilo, con
metilo siendo especialmente preferido.
El término "perfluoro-alquilo
inferior" se refiere a un grupo alquilo inferior en donde todos
los hidrógenos del grupo alquilo inferior están sustituidos o
reemplazados por flúor. Entre los grupos perfluoro alquilo inferior
preferidos están trifluorometilo, pentafluoroetilo y
heptafluoropropilo, con trifluorometilo siendo especialmente
preferido.
El término "alcoxilo" se refiere al grupo
R'-O-, donde R' es alquilo. El término "alcoxilo
inferior" se refiere al grupo R'-O-, donde R' es
alquilo inferior. Ejemplos de grupos alcoxilo inferior son por
ejemplo metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo,
isobutoxilo y hexiloxilo, con metoxilo siendo especialmente
preferido.
El término "tioalquilo inferior" se refiere
al grupo R'-S-, en donde R' es alquilo inferior tal
como se define anteriormente.
El término "cicloalquilo" se refiere a un
radical carbocíclico monovalente de tres a seis, preferiblemente de
tres a cinco átomos de carbono. Este término es además ejemplificado
por radicales tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo, con ciclopropilo siendo preferido.
El término "heterociclilo" se refiere a un
radical tricíclico de 13 miembros o uno bicíclico de 9 miembros y
monocíclico de 5 a 7 miembros monovalente aromático, insaturado o
saturado teniendo al menos un heteroátomo seleccionado de
nitrógeno, azufre y oxígeno, o una combinación de los mismos.
Ejemplos de residuos heterociclilo son piridilo, pirimidinilo,
furilo, tienilo, indolilo, benzo[1,3]dioxolilo,
benzofuranilo, benzotiofenilo, dibenzofuranilo, oxazolilo,
imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatriazolilo,
tiatriazolilo, piridazilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolidinilo,
azepanilo, y morfolino. Dichos residuos heterociclilo pueden estar
mono-, di- o tri-sustituidos, independientemente,
por halógeno, amino, perfluoro-alquilo inferior,
alquilo inferior o alcoxilo inferior, preferiblemente por alquilo
inferior o alcoxilo inferior.
El término "arilo" se refiere a un radical
mono- o policarbocíclico monovalente aromático, tal como fenilo y
naftilo, preferiblemente fenilo, que puede estar opcionalmente
mono-, di- o tri-sustituido, independientemente,
por alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, amino o
perfluoro-alquilo inferior, preferiblemente por
alquilo inferior, alcoxilo inferior y halógeno.
El término "ariloxilo alquilo inferior" se
refiere a un residuo arilo como se define anteriormente unido a un
grupo alquileno inferior vía un radical oxilo, esto es
aril-O-R, en donde R es alquileno
inferior.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" abarca sales de compuestos de fórmula (I) con ácidos
orgánicos o inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
cítrico, ácido fórmico, ácido maléico, ácido acético, ácido
fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico,
ácido salicílico, ácido p-toluenosulfónico y
similares, que no son tóxicos para los organismos vivos. Las sales
preferidas con ácidos son los formiatos, maleatos, citratos,
hidrocloruros, hidrobromuros y sales del ácido metanosulfónico, con
hidrocloruros siendo los preferidos.
En otra realización de la presente invención,
R^{1} es alquilo inferior, con metilo e isopropilo siendo
preferidos. En una realización preferida, R^{1} es hidrógeno.
En otra realización de la presente invención,
R^{2} es alquilo inferior, con metilo siendo preferido. En una
realización preferida, R^{2} es hidrógeno.
En una realización de la presente invención, X
es N. En otra realización, X es C-R^{5}.
Preferiblemente X es N.
En una realización, R^{3} es heterociclilo,
tal como piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, indolilo,
benzo[1,3]dioxolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo,
dibenzofuranilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo,
pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, oxatriazolilo, tiatriazolilo, piridazilo, pirazinilo,
pirrolidinilo, azepanilo y morfolino, cuyos residuos heterociclilo
pueden opcionalmente estar mono-, di- o
tri-sustituidos, independientemente, por alquilo
inferior, alcoxilo inferior, perfluoro-alquilo
inferior, amino o halógeno, preferiblemente por alquilo inferior,
alcoxilo inferior o halógeno. Los residuos heterociclilo preferidos
R^{3} son tienilo no sustituidos y
benzo[1,3]dioxolilo no sustituido. En una realización
preferida, R^{3} es arilo, preferiblemente fenilo, opcionalmente
orto-, meta- y/o para-, preferiblemente
orto- y para- sustituido, independientemente, por
alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, amino o
perfluoro-alquilo inferior, preferiblemente por
halógeno, alquilo inferior, perfluoro-alquilo
inferior o alcoxilo inferior. El residuo R^{3} más preferido es
2,4-dicloro-fenilo.
\newpage
En una realización, R^{4} es arilo tal como
fenilo o naftilo, con fenilo siendo preferido. Residuos fenilo
R^{4} pueden estar opcionalmente orto-, meta- y/o
para-sustituidos, independientemente, por halógeno, amino,
alquilo inferior, perfluoro-alquilo inferior o
alcoxilo inferior, preferiblemente por halógeno, tal como flúor,
por alquilo inferior, tal como metilo o alcoxilo inferior, tal como
metoxilo. Los residuos naftilo R^{4} son preferiblemente no
sustituidos o mono-sustituidos por alcoxilo
inferior, tal como metoxilo. En otra realización R^{4} es
alcoxilo inferior, preferiblemente metoxilo. En aún otra realización
R^{4} es alquilo inferior. Preferiblemente los residuos alquilo
inferior R^{4} son metilo e isopropilo. En otra realización
R^{4} es cicloalquilo, con ciclopropilo siendo preferido. En otra
realización R^{4} es tioalquilo inferior, preferiblemente
tiometilo. En otra realización R^{4} es heterociclilo. Los
residuos heterociclilo R^{4} preferidos son piridilo,
pirimidinilo, furilo, tienilo, indolilo,
benzo[1,3]dioxolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo,
dibenzofuranilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo,
pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, oxatriazolilo, tiatriazolilo, piridazilo, pirimidinilo,
pirazinilo, pirrolidinilo, azepanilo, y morfolino. Más
preferiblemente son piridilo, tienilo, indolilo,
benzo[1,3]dioxolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo,
dibenzofuranilo, pirrolidinilo, azepanilo y morfolino. Dichos
residuos heterociclilo pueden estar opcionalmente mono-, di- o
tri-sustituidos, preferiblemente mono- o
di-sustituidos, independientemente, por halógeno,
amino, perfluoro-alquilo inferior, alquilo inferior
o alcoxilo inferior, preferiblemente por alquilo inferior o
alcoxilo inferior. Aún en otra realización, R^{4} es ariloxilo
alquilo inferior. El ariloxilo alquilo inferior preferido es
fenoxilo alquilo inferior, en donde la porción fenilo está
sustituida por halógeno. El ariloxilo alquilo inferior más
preferido es 4-fluorofenoximetilo.
En una realización de la presente invención,
R^{5} es alquilo inferior, con metilo siendo preferido. En otra
realización, R^{5} es hidrógeno.
Los compuestos preferidos de acuerdo con la
presente invención son aquellos compuestos de fórmula I, en donde X
es N, R^{1} y R^{2} son hidrógeno, R^{3} es un residuo arilo
como se define anteriormente, preferiblemente un residuo fenilo que
está orto- y para-sustituido, independientemente, por
alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, amino o
perfluoro-alquilo inferior, más preferiblemente
2,4-dicloro-fenilo, y R^{4} es
alcoxilo, preferiblemente metoxilo, tioalquilo, preferiblemente
tiometilo, arilo, preferiblemente un residuo fenilo que puede
opcionalmente estar orto-, meta- y/o
para-sustituido, independientemente, como se define
anteriormente, preferiblemente por halógeno, como flúor, por alquilo
inferior, tal como metilo o alcoxilo inferior, tal como metoxilo, o
un residuo heterociclilo tal como se define anteriormente,
preferiblemente pirrolidinilo o azepanilo.
Compuestos de fórmula (I) representan una
realización preferida de la presente invención y sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I)
individualmente también representan una realización preferida de la
presente invención.
Los compuestos preferidos de fórmula general (I)
son aquellos seleccionados a partir del grupo consistente en:
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-2-fenil-6-p-tolil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-2-fenil-6-o-tolil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-difluoro-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-m-tolil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dimetil-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(3-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(4-metoxi-1-metil-1H-indol-6-ilo)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-2-benzofuran-2-il-6-(2,4-dicloro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(1H-indol-2-ilo)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-m-tolil-pirimidin-4-ilamina,
2-(4-Amino-3-metoxi-fenil)-5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-2-azepan-1-il-6-(2,4-dicloro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(3,4-difluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-pirrolidin-1-il-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-tiofen-2-il-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(2-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-2-(4-cloro-fenil)-6-(2,4-dicloro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-2-ciclopropilo-6-fenil-pirimidin-4-ilamina5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-p-tolil-pirimi-
din-4-ilamina,
din-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-2-benzo[1,3]dioxo-5-il-6-(2,4-dicloro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(3-trifluorometilo-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-morfolino-4-il-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(4-trifluorometilo-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-2-(3-cloro-fenil)-6-(2,4-dicloro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-naftalen-2-il-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-naftalen-1-il-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(3,5-difluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(4-etilo-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-isopropil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(2,4-dicloro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-2-benzo[b]tiofen-2-il-6-(2,4-dicloro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(6-metoxi-naftalen-2-il)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-2-fenil-6-m-tolil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(4-cloro-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-2-fenil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2-metoxi-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-o-tolil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-2-(3,5-bis-trifluorometilo-fenil)-6-(2,4-dicloro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(4-fluoro-fenoximetil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2-cloro-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2-bromo-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-2-dibenzofuran-2-il-6-(2,4-dicloro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-bis-trifluorometilo-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-2-(1H-indol-2-il)-6-fenil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-ciclopropilo-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2-fluoro-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-2-fenil-6-(2-trifluorometilo-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-2-benzofuran-2-il-6-fenil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(4-fluoro-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-fenil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-fenil-2-piridin-4-il-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(3-cloro-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-fenil-2-tiofen-2-il-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(3-fluoro-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-2,6-difenilo-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(4-metoxi-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-2-fenil-6-tiofen-3-il-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(3-metoxi-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,
6-(2,4-Dicloro-fenil)-5-metilaminometilo-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,
3-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-6-fenil-piridin-2-ilamina,
3-Aminometilo-4-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-6-fenil-piridin-2-ilamina,
[5-Aminometil-6-(4-cloro-fenil)-2-piridin-3-il-pirimidin-4-ilo]-metil-amina,
5-Aminometil-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,
[5-Aminometil-6-(4-cloro-fenil)-2-piridin-3-il-pirimidin-4-ilo]-isopropil-amina,
(5-Aminometil-2,6-difenil-pirimidin-4-ilo)-metil-amina,
3-Aminometil-4-(4-cloro-fenil)-5-metil-6-fenil-piridin-2-ilamina,
3-Aminometil-4-(4-cloro-fenil)-6-fenil-piridin-2-ilamina,
3-Aminometil-4,6-bis-(4-fluoro-fenil)-piridin-2-ilamina,
y
3-Aminometil-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-fenil-piridin-2-ilamina,
y sales farmacéuticamente aceptables de las
mismas.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos de fórmula I en donde X es
C-R^{5}, R^{5} es alquilo inferior y R^{3} es
un fenilo orto-sustituido pueden existir en la
forma de enatiómeros ópticamente puros, o racémicos. La invención
abarca todas éstas formas.
Será apreciado, que los compuestos de fórmula
general (I) en esta invención pueden derivarse en los grupos
funcionales para proporcionar derivados que son capaces de
reconvertirse de nuevo en el compuesto original in vivo.
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar según lo esquematizado en el Esquema de Reacción I
y II posterior:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
II
La presente invención también se refiere a un
proceso para la elaboración de compuestos de fórmula I. Este
proceso comprende la reducción de nitrilos de fórmulas IV, IVa, IX y
IXa en aminas de fórmulas Ia y Ic, respectivamente. Esta reducción
puede ser realizada de acuerdo con los métodos conocidos en el
campo. Por ejemplo, la reducción puede ser llevada a cabo usando un
hidruro metálico tal como hidruro de litio aluminio en un disolvente
inerte.
Nitrilos de fórmula IV y IVa son conocidos en el
campo o pueden ser preparados a partir de arilideno malonitrilos de
fórmula V y amidinas VII por procesos conocidos en el campo. Por
ejemplo, la reacción puede ser realizada en presencia de una base
como carbonato potásico en un disolvente inerte como metanol.
Nitrilos de fórmula IX y IXa son conocidos en el
campo o pueden ser preparados por procesos conocidos en el campo.
Uno de tales procesos es la reacción de arilideno malonitrilos de
fórmula V y cetonas de fórmula X. Por ejemplo, la reacción puede
ser realizada por calentamiento con acetato de amonio en un
disolvente inerte como me-
tanol.
tanol.
Los arilideno malonitrilos de fórmula V son
conocidos en el campo o pueden prepararse por procesos conocidos en
el campo, por ejemplo por reacción de aldehidos aromáticos VI con
malonitrilo en presencia de una base tal como piperidina.
Las amidinas de fórmula VII son conocidos en el
campo o pueden ser preparados por procesos conocidos en el campo.
Por ejemplo, amidinas de fórmula VII pueden ser preparadas a partir
de nitrilos VIII por un proceso conocido en el campo como una
reacción Pinner.
Los compuestos de fórmulas Ib y Id pueden ser
preparados a partir de los correspondientes compuestos de fórmula
Ia y Ic, respectivamente, por un proceso de alquilación conocido en
el campo (Bar-Haim, G.; Kol, M. Tetrahedron Lett.
1998, 39, 2663).
La invención además se refiere a compuestos de
fórmula (I) como se definen anteriormente, cuando se elaboran de
acuerdo a un proceso como se define anteriormente.
Tal como se describe anteriormente, los
compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden ser usados
como medicamentos para el tratamiento y/o prevención de
enfermedades que están asociadas con DPP IV tales como diabetes,
particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina,
disminución de la tolerancia a la glucosa, enfermedad de Bowl,
colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, obesidad, y/o síndrome
metabólico, preferiblemente diabetes mellitus no dependiente de
insulina y/o disminución de la tolerancia a la glucosa. Además, los
compuestos de la presente invención pueden ser usados como agentes
diuréticos o para el tratamiento y/o prevención de la hiper-
tensión.
tensión.
La invención por consiguiente también se refiere
a composiciones farmacéuticas comprendiendo un compuesto como se
define anteriormente y un vehículo aceptable farmacéuticamente y/o
adyuvante.
Además, la invención se refiere a compuestos
como se definen anteriormente para su uso como sustancias activas
terapéuticamente, particularmente como sustancias activas
terapéuticamente para el tratamiento y/o prevención de enfermedades
que están asociadas con DPP IV tal como diabetes, particularmente
diabetes mellitus no dependiente de insulina, disminución de la
tolerancia a la glucosa, enfermedad de Bowl, colitis ulcerosa,
enfermedad de Crohn, obesidad, y/o síndrome metabólico,
preferiblemente para usarlas como sustancias activas
terapéuticamente para el tratamiento y/o prevención de diabetes
mellitus no dependiente de insulina y/o disminución de la tolerancia
a la glucosa. Además de esto, la invención se refiere a compuestos
como se definen anteriormente para usar como agentes diuréticos o
para usar como sustancias activas terapéuticamente para el
tratamiento y/o prevención de la hiper-
tensión.
tensión.
Además, la invención se refiere al uso de
compuestos como se define anteriormente para la preparación de
medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que
están asociadas a DPP IV tales como diabetes, particularmente
diabetes mellitus no dependiente de insulina, disminución de la
tolerancia a la glucosa, enfermedad de Bowl, colitis ulcerosa,
enfermedad de Crohn, obesidad, y/o síndrome metabólico,
preferiblemente para el tratamiento y/o prevención de diabetes
mellitus no dependiente de insulina y/o disminución de la tolerancia
a la glucosa. Tales medicamentos comprenden un compuesto como se
define anteriormente. Además de esto, la invención se refiere al
uso como se define anteriormente, en donde la enfermedad es
hipertensión o el uso para la preparación de agentes
diuréticos.
En relación con los métodos y usos definidos
anteriormente, las siguientes enfermedades se refieren a una
realización preferida: diabetes, particularmente diabetes mellitus
no dependiente de insulina, disminución de la tolerancia a la
glucosa, obesidad, y/o síndrome metabólico, preferiblemente diabetes
mellitus no dependiente de insulina y/o disminución de la
tolerancia a la glucosa.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden elaborar
por los métodos mostrados posteriormente, por los métodos dados en
los ejemplos o por métodos análogos. Las condiciones de reacción
apropiadas para los pasos de reacción individuales son conocidos
por personas expertas en el campo. Los materiales de partida están
comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos
análogos a los métodos mostrados posteriormente o en los ejemplos o
por métodos conocidos en el campo.
Los siguientes ensayos son llevados a cabo con
el fin de determinar la actividad de los compuestos de fór-
mula I.
mula I.
La actividad de los inhibidores
DPP-IV se ensayaron con DPP-IV
humano natural derivado a partir de un fondo de plasma humano o con
DPP-IV humano recombinante. El plasma de citrato
humano de diferentes donadores se juntó, se filtró a través de una
membrana de 0,2 micras bajo condiciones estériles y alícuotas de 1
ml se congelaron y guardaron a -120ºC hasta su uso. En el ensayo
colorimétrico DPP-IV de 5 a 10 \mul de plasma
humano y en el ensayo fluorométrico 1,0 \mul de plasma humano en
un volumen de ensayo total de100 \mul se usó como fuente de
enzimas. El cDNA de una secuencia DPP-IV humana del
aminoácido 31 al 766, restringida por el extremo
N-terminal y el dominio transmembrana, se clonó IN
en pichia pastoris. El DPP-IV humano se
expresó y purificó a partir del medio de cultivo usando una
cromatografía en columna convencional incluyendo exclusión por
tamaño y una cromatografía catión y anión. La pureza de la
preparación de enzima final de Coomassie blue
SDS-PAGE es >95%. En el ensayo
DPP-IV colorimétrico 20 ng rec.-h
DPP-IV y en el ensayo fluorométrico 2 ng
rec-h DPP-IV en un volumen de ensayo
total de 100 \mul se usó como fuente de enzima.
En el ensayo fluorogénico
Ala-Pro-7-amido-4-trifluorometilcumarina
(Calbiochem No 125510) se usó como sustrato. En 20 mM de solución
estoc en 10% DMF/H_{2}O se conservó a -20ºC hasta su uso. En las
determinaciones de IC_{50} se usó una concentración sustrato
final de 50 \muM. En ensayos para determinar los parámetros
cinéticos como Km, Vmax, Ki, la concentración de sustrato varió
entre 10 \muM y 500 \muM.
En el ensayo colorimétrico
H-Ala-Pro-pNA.HCl
(Bachem L-1115) se usó como un sustrato. En 10 mM de
solución estoc al 10% MeOH/H_{2}O se guardó a -20ºC hasta su uso.
En ensayos para determinar parámetros cinéticos como Km, Vmax, Ki,
la concentración de sustrato varió entre 100 \muM y 2000
\muM.
La fluorescencia se detectó en un Espectrómetro
de Luminiscencia Perkin Elmer LS 50B en una longitud de onda de
excitación de 400 nm y una longitud de onda de emisión de 505 nm
continuamente cada 15 segundos durante 10 a 30 minutos. Las
constantes de proporción iniciales se calcularon por el mejor ajuste
de la regresión lineal.
La absorción de pNA liberado a partir del
sustrato colorimétrico se detecto en Packard SpectraCount a 405 nM
continuamente cada 2 minutos durante 30 a 120 minutos. Las
constantes de proporción iniciales se calcularon por la regresión
lineal que más se ajusta.
Los ensayos de actividad DPP-IV
se realizaron en placas de 96 pocillos a 37ºC en un volumen de
ensayo total de 100 \mul. El tampón del ensayo consiste de 50 mM
Tris/HCl pH 7,8 conteniendo 0,1 mg/ml BSA y 100 mM NaCl. Los
compuestos del ensayo se disolvieron en 100% DMSO, diluidos a la
concentración deseada en 10% DMSO/H_{2}O. La concentración DMSO
final en el ensayo fue de 1% (v/v). A esta concentración la
inactivación del enzima por DMSO es <5%. Los compuestos están
con (10 minutos a 37ºC) y sin preincubación con el enzima. Las
reacciones enzimáticas empezaron con aplicación de sustrato seguido
de un mezclado inmediato.
Las determinaciones de IC_{50} de compuestos
del ensayo se calculó por la regresión lineal que más ajustaba de
la inhibición DPP-IV de al menos 5 concentraciones
de sustratos diferentes. Los parámetros cinéticos de la reacción
enzimátiva se calcularon de al menos 5 concentraciones de sustrato
diferentes y al menos a 5 concentraciones de los compuestos de
ensayo diferentes.
Los compuestos preferidos de la presente
invención mostraron unos valores de IC_{50} de 1 nM a 10 \muM,
más preferiblemente de 1-100 nM, como se muestran en
la siguiente tabla:
Los compuestos de fórmula I y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden ser usados como medicamentos,
por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas para
administración tópica, parenteral o enteral. Éstos pueden
administrarse, por ejemplo, peroralmente, por ejemplo en forma de
comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina
blanda y dura, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente,
por ejemplo en forma de soluciones inyectables o soluciones para
infusión, o tópicamente, por ejemplo en forma de ungüentos, cremas
o aceites. La administración oral es la preferida.
La producción de preparaciones farmacéuticas se
puede efectuar de una manera que puede ser familiar para cualquier
persona experta en el campo llevando los compuestos descritos de
fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente, opcionalmente
en combinación con otras sustancias valiosas terapéuticamente, en
una forma de administración galénica junto con un vehículo
adecuado, no tóxico, inerte, líquido o sólido compatible
terapéuticamente y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos
convencionales.
Los materiales vehículos adecuados no son sólo
materiales vehículos inorgánicos, sino también materiales vehículos
orgánicos. Así, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados de
los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales pueden ser usados
como materiales vehículo para comprimidos, comprimidos recubiertos,
grageas y cápsulas de gelatina dura. Los materiales vehículos
adecuados para cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo, aceites
vegetales, ceras, grasas y polioles líquidos y semisólidos
(dependiendo de la naturaleza de los ingredientes activos, se
podría dar el caso que no se requirieran vehículos en el caso de
cápsulas de gelatina blanda). Los materiales vehículo adecuados
para la producción de soluciones o jarabes, son, por ejemplo agua,
polioles, sacarosa, azúcar invertido y similares. Los materiales
vehículos adecuados para soluciones inyectables son, por ejemplo,
agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Los
materiales vehículos adecuados para supositorios son, por ejemplo,
aceites endurecidos o naturales, ceras, grasas y polioles líquidos o
semilíquidos. Materiales vehículos adecuados para preparaciones
tópicas son glicéridos, glicéridos sintéticos y
semi-sintéticos, aceites hidrogenados, ceras
líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteroles,
polietilenglicoles y derivados de celulosa.
Estabilizantes usuales, conservantes, agentes
emulsionantes y humectantes, agentes mejoradores de la consistencia,
agentes mejoradores del sabor, sales para variar la presión
osmótica, sustancias tampón, solubilizantes, colorantes y agentes
de enmascaramiento y antioxidantes entran en consideración como
adyuvantes farmacéuticos.
La dosis de los compuestos de fórmula I pueden
variar ampliamente dependiendo de la enfermedad a controlar, la
edad y las condiciones individuales del paciente y el modo de
administración, y será, naturalmente, ajustada a los requisitos
individuales en cada caso en particular. Para pacientes adultos la
dosis diaria es de 1 a 1000 mg, especialmente de 1 a 100 mg, entra
en consideración. Dependiendo de la gravedad de la enfermedad y de
los datos del perfil farmacocinético el compuesto puede ser
administrado con una o varias dosis unitarias diarias, por ejemplo
de 1 a 3 dosis unitarias.
Las preparaciones farmacéuticas convenientemente
contienen cerca de 1-500 mg, preferiblemente
1-100 mg, de un compuesto de fórmula I.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
presente invención con más detalle. Éstos, sin embargo, no intentan
limitar el alcance de ninguna manera.
\vskip1.000000\baselineskip
MS= espectrometría de masa, ac = acuoso, T.A.=
temperatura ambiente, THF= tetrahidrofurano, TFA= ácido
trifluoroacético, RMN=espectroscopía de resonancia magnética
nuclear, DMF= dimetilformamida, DMSO= dimetilsulfóxido, DCM=
diclorometano.
(Procedimiento 1 en el Esquema de
Reacción
1)
Bajo una atmósfera de argón,
2,4-diclorobenzaldehído (30,00 g, 171 mmol) y
malonitrilo (13,59 g, 206 mmol) fueron suspendidos en
1-butanol (350 ml). Después de agitar durante 15
min, 8 gotas de piperidina fueron añadidas a temperatura ambiente.
Después de agitar durante 3 horas adicionales, fue añadido
dietiléter. El precipitado fue filtrado y lavado con dietiléter y
hexano para dar el compuesto del título, MS: m/e = 222,8 (M^{+})
en forma de sólido incoloro (35,34 g, 92%).
^{1}H-RMN (300 MHz,
d^{6}-DMSO, 25ºC): \delta (ppm) = 7,45 (1H, m),
7,59 (1H, m), 8,18 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes metilideno malonitrilos fueron
preparados en analogía con el procedimiento descrito
anteriormente:
2-(4-Trifluorometil-benciliden)-malonitrilo,
MS: m/e = 222,9 (M^{+}) fue preparado a partir de
4-trifluorometilo benzaldehído en forma de sólido
(1,35 g, 48%).
2-(2-metil-benciliden)-malonitrilo,
MS: m/e = 168,8 (M^{+}), fue preparado a partir de
orto-tolil aldehído en forma de sólido (1,99 g, 73%).
2-(3-metoxi-benciliden)-malonitrilo,
MS: m/e = 184,7 (M^{+}), fue preparado a partir de
meta-anisaldehído en forma de sólido (1,71 g, 55%).
2-(2,4-Dimetoxi-benciliden)-malonitrilo,
MS: m/e = 214,8 (M^{+}), fue preparado a partir de
2,4-dimetoxibenzaldehído en forma de sólido (2,48
g, 96%).
2-(2,4-Dimetil-benciliden)-malonitrilo,
MS: m/e = 182,8 (M^{+}), fue preparado a partir de
2,4-dimetilbenzaldehído en forma de sólido (1,75 g,
63%).
2-(2-fluoro-4-metoxi-benciliden)-malonitrilo,
MS: m/e = 202,7 (M^{+}), fue preparado a partir de
2-fluoro-4-metoxibenzaldehído
en forma de sólido (1,56 g, 64%).
2-(2,4-Difluoro-benciliden)-malonitrilo,
MS: m/e = 190,7 (M^{+}), fue preparado a partir de
2,4-difluorobenzaldehído en forma de sólido (2,38
g, 96%).
2-(4-fluoro-benciliden)-malonitrilo,
MS: m/e = 172,8 (M^{+}), fue preparado a partir de
4-fluorobenzaldehído en forma de sólido (1,87 g,
84%).
2-(2-Bromo-benciliden)-malonitrilo,
MS: m/e = 233,8 (M^{+}), fue preparado a partir de
2-bromobenzaldehído en forma de sólido (1,59 g,
57%).
2-(2,4-Bis-trifluorometil-benciliden)-malonitrilo,
MS: m/e = 290,7 (M^{+}), fue preparado a partir de
2,4-bis(trifluorometilo)benzaldehído
como sólido (1,10 g, 92%).
2-(2-fluoro-benciliden)-malonitrilo,
MS: m/e = 172,9 (M^{+}), fue preparado a partir de
2-fluorobenzaldehído en forma de sólido (1,55 g,
75%).
2-Tiofen-3-ilmetilen-malonitrilo
fue preparado a partir de 3-tiofenocarbaldehído en
forma de sólido (0,4 g, 21%).
2-(3-fluoro-benciliden)-malonitrilo,
MS: m/e = 160,8 (M^{+}), fue preparado a partir de
3-fluorobenzaldehído en forma de sólido (1,72 g,
83%).
2-(3-metil-benciliden)-malonitrilo,
MS: m/e = 168,7 (M^{+}), fue preparado a partir de
m-tolil aldehído en forma de sólido (0,74 g,
37%).
2-(2-Trifluorometil-benciliden)-malonitrilo,
MS: m/e = 222,8 (M^{+}), fue preparado a partir de
2-trifluorometilbenzaldehído en forma de sólido
(2,20 g, 83%).
2-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetileno-malonitrilo,
MS: m/e = 189,8 (M^{+}), fue preparado a partir de piperonal en
forma de sólido (19,4 g, 98%).
2-(4-metil-benciliden)-malonitrilo,
MS: m/e = 168,9 (M^{+}), fue preparado a partir de
4-metilbenzaldehído en forma de sólido.
2-(4-Cloro-benciliden)-malonitrilo,
MS: m/e = 188,7 (M^{+}), fue preparado a partir de
4-clorobenzaldehído en forma de sólido.
2-(2-metoxi-benciliden)-malonitrilo,
MS: m/e = 184,8 (M^{+}), fue preparado a partir de
2-metoxibenzaldehído en forma de sólido.
2-(2-Cloro-benciliden)-malonitrilo,
MS: m/e = 188,9 (M^{+}), fue preparado a partir de
2-clorobenzaldehído en forma de sólido.
2-(3-Cloro-benciliden)-malonitrilo,
MS: m/e = 188,9 (M^{+}), fue preparado a partir de
3-clorobenzaldehído en forma de sólido.
2-(4-metoxi-benciliden)-malonitrilo,
MS: m/e = 184,7 (M^{+}), fue preparado a partir de
4-metoxibenzaldehído en forma de sólido.
2-Tiofen-3-ilmetileno-malonitrilo,
MS: m/e = 160,8 (M^{+}), fue preparado a partir de
3-tiofencarbaldehído en forma de sólido.
2-(3-metoxi-benciliden)-malonitrilo,
MS: m/e = 184,8 (M^{+}), fue preparado a partir de
3-metoxibenzaldehído en forma de sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento 2 en el Esquema de
la Reacción
I)
HCl seco en gas fue burbujeado a través de una
solución fría (-15ºC) de 3,5-dimetoxibenzonitrilo
(1,50 g, 9,20 mmol) durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue
colocada en un congelador toda la noche. Después de la evaporación
del disolvente, un sólido blanco fue obtenido que se disolvió en
etanol. 9,2 ml de una solución 2 molar de amoníaco en metanol fue
añadido y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente
toda la noche. Después de la evaporación del disolvente, se obtuvo
el compuesto del título, MS: m/e = 181,2 (M+H^{+}), (1,21 g, 71%)
por purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, MeOH,
DCM).
^{1}H-RMN (300 MHz,
d^{6}-DMSO, 25ºC): \delta (ppm) = 3,80 (6H, s),
6,82 (1H, t, J = 2 Hz), 7,05 (2H, t, J = 2Hz), 9,35 (3H, bs).
Los siguientes benzamidinas se prepararon en
analogía al procedimiento descrito anteriormente:
3-Trifluorometil-benzamidina,
MS: m/e = 189,2 (M+H^{+}), se preparó a partir de
3-trifluorometil-benzonitrilo en
forma de sólido (1,14 g, 69%).
2-metoxi-benzamidina,
MS: m/e = 151,2 (M+H^{+}), fue preparado a partir de
2-metoxibenzonitrilo en forma de sólido (113 mg,
7%).
3,4,5-Trimetoxi-benzamidina,
MS: m/e = 211,3 (M+H, fue preparado a partir de
3,4,5-trimetoxi-benzaldehido como
sólido.
3,4 -Dimetoxi-benzamidina, MS:
m/e = 181,2 (M+H^{+}), fue preparado a partir de
3,4-Dimetoxi-benzaldehido como
sólido.
Tiofeno-2-carboxamidina,
MS: m/e = 127,1 (M+H^{+}), fue preparado a partir de
tiofeno-3-carbonitrilo como
sólido.
2-fluorbenzamidina, MS: m/e =
139,2 (M+H^{+}), fue preparado a partir de
2-fluorbenzonitrilo como sólido.
4-Clorobenzamidina, MS: m/e =
154,2 (M+H^{+}), fue preparado a partir de
4-clorobenzonitrilo como sólido.
4-metilbenzamidina, MS: m/e =
135,1 (M+H^{+}), fue preparado a partir de
4-metilbenzonitrilo como sólido.
4-Metoxibenzamidina, MS: m/e =
151,3 (M+H^{+}), fue preparado a partir de
4-metoxibenzonitrilo como sólido.
Benzo[1,3]dioxol-5-carboxamidina,
MS: m/e = 165,2 (M+H^{+}), fue preparado a partir de
benzo[1,3]dioxol-5-carbonitrilo
como sólido.
Naftaleno-1-carboxamidina,
MS: m/e = 171,2 (M+H^{+}), fue preparado a partir de
Naftaleno-1-carbonitrilo como
sólido.
3-metoxi-benzamidina,
MS: m/e = 151,3 (M+H^{+}), fue preparado a partir de
3-metoxi-benzonitrilo como
sólido.
2-Cloro-4-fluorbenzamidina,
MS: m/e = 173,1 (M+H^{+}), fue preparado a partir de
3-cloro-4-fluorbenzonitrilo
como sólido.
2-metilbenzamidina, MS: m/e =
134,1 (M+H^{+}), fue preparado a partir de
2-metil-benzonitrilo como
sólido.
1H-indol-2-carboxamidina,
MS: m/e = 160,2 (M+H^{+}), fue preparado a partir de
1H-indol-2-carbonitrilo como
sólido.
Benzofurano-2-carboxamidina,
MS: m/e = 161,3 (M+H^{+}), fue preparado a partir de
benzofurano-2-carbonitrilo como
sólido.
Isonicotinamidina, MS: m/e = 122,2 (M+H^{+}),
fue preparado a partir de 4-cianopiridina como
sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento 3 en el Esquema de
la Reacción
I)
Carbonato potásico (4,34 g, 31,4 mmol) y
benzamidina (2,59 g, 21,5 mmol) fueron añadidos a una suspensión de
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
(4 g, 17,9 mmol) en metanol. La mezcla amarilla fue agitada durante
1 h a temperatura ambiente y luego calentada a reflujo durante dos
horas adicionales. Después de enfriar, el disolvente se eliminó a
presión reducida, el residuo fue llevado a acetato de etilo/hielo.
La fase orgánica se separó, se lavó con agua, y se secó sobre
sulfato de sodio. El disolvente fue evaporado, el residuo naranja
se recogió en acetona, y se añadieron 1,91 g de manganato potásico.
Después de agitar durante 90 min, la mezcla reacción se filtró a
través de decalite y se evaporó. La purificación por cromatografía
flash (gel de sílice, EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del
título, MS: m/e = 340,8 (M^{+}), como sólido (2,63 g, 43%).
^{1}H-RMN (300 MHz,
d^{6}-DMSO, 25ºC): \delta (ppm) =
7,48-7,60 (3 H, m), 7,62-7,68 (2H,
m), 7,77 (1H, s), 8,30 (2H, bs), 8,60-8,70 (2H,
m).
Los siguientes
4-Amino-pirimidin-5-carbontrilos
fueron preparados en analogía con el procedimiento descrito
anteriormente:
4-Amino-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-fenil-pirimidin-5-carbonitrilo,
MS: m/e = 315,9 (M^{+}), fue preparado a partir de
2-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetileno-malonitrilo
como sólido (629 mg, 23%).
4-Amino-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-5-carbonitrilo,
MS: m/e = 346,2 (M^{+}), fue preparado a partir de
2-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetileno-malonitrilo
y p-Metoxibenzamidina como sólido (78 mg, 26%).
4-Amino-2-fenil-6-(4-trifluorometilo-fenil)-pirimidin-5-carbonitrilo,
MS: m/e = 340,1 (M^{+}), fue preparado a partir de
2-(4-trifluorometil-benciliden)-malonitrilo
como sólido (312 mg, 20%).
4-Amino-2-fenil-6-o-tolil-pirimidin-5-carbonitrilo,
MS: m/e = 286,8 (M+H^{+}), fue preparado a partir de
2-(2-metil-benciliden)-malonitrilo
como sólido (700 mg, 22%).
4-Amino-6-(3-metoxi-fenil)-2-fenil-pirimidin-5-carbonitrilo,
MS: m/e = 301,8(M^{+}), fue preparado a partir de
2-(3-metoxi-benciliden)-malonitrilo
como sólido (391 mg, 15%).
4-Amino-2-fenil-6-m-tolil-pirimidin-5-carbonitrilo,
MS: m/e = 286,1 (M^{+}), fue preparado a partir de
2-(3-metil-benciliden)-malonitrilo
como sólido (515 mg, 28%).
\newpage
4-Amino-2-fenil-6-p-tolil-pirimidin-5-carbonitrilo,
MS: m/e = 286,0 (M^{+}), fue preparado a partir de
2-(4-metil-benciliden)-malonitrilo
como sólido (3,13 g, 37%).
4-Amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-5-carbonitrilo,
MS: m /e = 371,2 (M+H^{+}), fue preparado a partir de
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
y 3-metoxibenzamidina como sólido (17 mg, 32%).
4-Amino-6-(2,4-difluoro-fenil)-2-fenil-pirimidin-5-carbonitrilo
fue preparado a partir de
2-(2,4-difluoro-benciliden)-malonitrilo
como sólido (430 mg, 88%).
4-Amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-m-tolil-pirimidin-5-carbonitrilo,
MS: m/e = 308,1 (M^{+}), fue preparado a partir de
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
y 3-metilbenzamidina como sólido (150 mg, 87%).
4-Amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-pirimidin-5-carbonitrilo,
MS: m/e = 430,0 (M^{+}), fue preparado a partir de
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
y 3,4,5-trimetoxi-benzamidina como
sólido (1,4 g, 96%).
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(Procedimiento 4 en el Esquema de
la Reacción
I)
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Bajo una atmósfera de argón, una solución de
4-Amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-fenil-pirimidin-5-carbonitrilo
(1,16 g, 0,34 mmol) en THF (6 ml) se añadió lentamente a una
suspensión de LiAlH_{4} en THF (3 ml). Después de agitar durante
2 h a 40ºC, la mezcla reacción se enfrió a -20ºC y se añadió agua
(0,6 ml). Después de 15 min, se añadió acetato de etilo y la mezcla
fue filtrada a través de decalite. La fase orgánica fue luego
separada, lavada con agua, y secada sobre sulfato de sodio. La
purificación por cromatografía flash (gel de sílice, metanol,
diclorometano) proporcionó el compuesto del título, MS: m/e = 344,2
(M^{+}), como sólido amarillo ligero (0,446 g, 40%).
^{1}H-RMN (300 MHz,
d^{6}-DMSO, 25ºC): \delta (ppm) = 3,35 (1H, d, J
= 11Hz), 3,50 (1H, d, J = 11 Hz), 7,28 (bs, 2H),
7,38-7,46 (3H, m), 7,50-7,58 (2H,
m), 7,75 (1H, m), 8,20-8,30 (2H, m).
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El compuesto del título, MS: m/e = 289,9
(M^{+}), fue preparado a partir de
4-amino-2-fenil-6-p-tolil-pirimidin-5-carbonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 4 como sólido (190
mg, 37%).
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El compuesto del título, MS: m/e = 374,9
(M^{+}), se preparó a partir de
4-amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-5-carbonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 4 como sólido (1,5
mg, 9%).
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El compuesto del título, MS: m/e = 290,8
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
4-amino-2-fenil-6-o-tolil-pirimidin-5-carbonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 4 como sólido (62 mg,
31%).
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El compuesto del título, MS: m/e = 312,1
(M^{+}), fue preparado a partir de
4-amino-2-fenil-6-o-tolil-pirimidin-5-carbonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 4 como sólido (21 mg,
10%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 359,1
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
4-amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-m-tolil-pirimidin-5-carbonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 4 como sólido (1,4
mg, 92%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 434,9
(M^{+}), fue preparado a partir de
4-amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-pirimidin-5-carbonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 4 como sólido (164
mg, 12%).
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento 5 en el Esquema de
la Reacción
I)
Benzamidina (48 mg, 0,4 mmol) y carbonato
potásico (97 mg, 0,7 mmol) fueron añadidos a un vial de reacción y
se suspendió en 2 ml de MeOH. Se añadió
2-(2,4-dimetil-benciliden)-malonitrilo
(87 mg, 0,48 mmol), el vial fue parado y agitado primero durante 30
min a temperatura ambiente, luego durante 3 h a 60ºC. Después de
enfriar, la mezcla fue filtrada y el filtrado fue evaporado por
centrifugación al vacío (45ºC). El residuo fue disuelto en 2 ml de
acetona, se añadieron 63 mg (0,4 mmol) de KMnO_{4}, y la mezcla
fue agitada durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción fue luego filtrada y el filtrado evaporado por
centrifugación al vacío (45ºC). La purificación del residuo
redisuelto (DMF, 1 ml) por HPLC automatizada preparativa (YMC
CombiPrep C18 columna a 50 x 20 mm, gradiente del disolvente
5-95% CH_{3}CN en 0,1% TFA (ac) durante 6,0 min,
\lambda = 230 nm, tasa de flujo 40 ml/min) dieron 22 mg de un
intermediario que fue disuelto en THF (1 ml) y añadido, bajo una
atmósfera de argón, a una suspensión enfriada a (0ºC) de 100 mg de
hidruro de aluminio litio en 1 ml de THF en un vial de reacción. La
mezcla reacción fue agitada primero durante 2 h a temperatura
ambiente y seguidamente durante 4 h a 40ºC. Una vez enfriado, se
añadió agua cuidadosamente y la mezcla fue filtrada. El filtrado
fue evaporado por centrifugación al vacío (45ºC). La purificación
del residuo redisuelto (DMF, 1 ml) por HPLC automatizada
preparativa (YMC CombiPrep C18 columna 50 x 20 mm, gradiente del
disolvente 5-95% CH_{3}CN en 0,1% TFA (ac)
durante 6,0 min, \lambda = 230 nm, tasa de flujo 40 ml/min) dieron
8 mg (7%) del compuesto del título, MS: m/e = 304,9 (M^{+}), como
sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 405,4
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
3,5-dimetoxi-benzamidina y
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 362,9
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
3-fluoro-benzamidina y
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 362,9
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
4-fluoro-benzamidina y
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 428,0
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
4-metoxi-1-metil-1H-indol-6-carboxamidina
y
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 385,3
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
benzofuran-2-carboxamidina y
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 383,9
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
1H-indol-2-carboxamidina y
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 359,1
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
3-metil-benzamidina y
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 389,9
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
4-amino-3-metoxi-benzamidina
y
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 366,0
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
azepan-1-carboxamidina y
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 381,3
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
3,4-difluoro-benzamidina y
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 337,8
(M^{+}), fue preparado a partir de
pirrolidin-1-carboxamidina y
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 315,2
(M^{+}), fue preparado a partir de
2-metil-isotiourea y
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 405,3
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
3,4-dimetoxi-benzamidina y
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 351,2
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
tiofen-2-carboxamidina y
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 363,0
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
2-flúorbenzamidina y
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 377,8
(M^{+}), fue preparado a partir del
4-cloro-benzamidina y
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 337,8
(M^{+}), fue preparado a partir de
2-metil-isourea y
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 240,1
(M^{+}), fue preparado a partir de ciclopropanocarboxamidina y
2-bencilideno-malonitrilo en
analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 358,2
(M^{+}), fue preparado a partir de
4-metilbenzamidina y
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 375,3
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
4-metoxibenzamidina y
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 388,2
(M^{+}), fue preparado a partir de
benzo[1,3]dioxol-5-carboxamidina
y
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 412,9
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
3-trifluorometil-benzamidina y
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 353,9
(M^{+}), fue preparado a partir de
morfolino-4-carboxamidina y
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 412,9
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
4-trifluorometil-benzamidina y
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 378,8
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
3-clorobenzamidina y
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 282,9
(M+H^{+}), fue preparado a partir de acetamidina y
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 394,9
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
naftaleno-2-carboxamidina y
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 395,3
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
naftaleno-1-carboxamidina y
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
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El compuesto del título, MS: m/e = 374,8
(M^{+}), fue preparado a partir de
3-metoxibenzamidina y
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
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El compuesto del título, MS: m/e = 380,9
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
3,5-diflúorbenzamidina y
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto del título, MS: m/e = 374,8
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
2-metoxibenzamidina y
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 304,8
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
2-(4-etil-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 311,2
(M+H^{+}), fue preparado a partir de isobutiramidina y
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 396,8
(M^{+}), fue preparado a partir de
2-cloro-4-fluoro-benzamidina
y
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 400,9
(M+H^{+}), fue preparado a partir del
benzo[b]tiofeno-2-carboxamidina
y
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 425,0
(M+H^{+}), fue preparado a partir del
6-metoxi-naftaleno-2-carboxamidina
y
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 291,2
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
4-Amino-2-fenil-6-m-tolil-pirimidin-5-carbonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título MS: m/e = 311,0
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
2-(4-cloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 344,0
(M^{+}), fue preparado a partir del
2-(4-trifluormetil-benciliden)-maloni-trilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 306,8
(M^{+}), fue preparado a partir de
2-(2-metoxi-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 358,9
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
2-metil-benzamidina y
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 481,2
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
3,5-bis-trifluorometil-benzamidina
y
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 392,8
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
2-(4-fluoro-fenoxi)-acetamidina
y
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 311,0
(M^{+}), fue preparado a partir de
2-(2-cloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 354,8
(M^{+}), fue preparado a partir de
2-(2-bromo-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 434,9
(M^{+}), fue preparado a partir de
dibenzofuran-2-carboxamidina y
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 413,0
(M+H^{+}), fue preparado a partir del
2-(2,4-bis-trifluorometilo-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 324,8
(M^{+}), fue preparado a partir de
2-(2-fluoro-4-metoxi-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 336,8
(M^{+}), fue preparado a partir de
2-(2,4-dimetoxi-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 315,8
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
1H-indol-2-carboxamidina y
2-benciliden-malonitrilo en analogía
al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 284,7
(M+H^{+}), fue preparado a partir de ciclopropilcarboxamidina y
2-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetileno-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 294,9
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
2-(2-fluoro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 345,1
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
2-(2-trifluorometil-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 316,7
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
benzofuran-2-carboxamidina y
2-bencilideno-malonitrilo en
analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 294,8
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
2-(4-fluoro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 336,8
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
3,4-dimetoxibenzamidina y
2-bencilideno-malonitrilo en
analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 278,0
(M+H^{+}), fue preparado a partir de isonicotinamidina y
2-bencilideno-malonitrilo en
analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 31,0
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
2-(3-cloro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 282,8
(M+H^{+}), fue preparado a partir del
tiofeno-2-carboxamidina y
2-bencilideno-malonitrilo en
analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 294,8
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
2-(3-fluoro-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 276,9
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
2-bencilideno-malonitrilo en
analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 306,9
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
2-(4-metoxi-benciliden)-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 283,0
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
2-tiofen-3-ilmetileno-malonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 307,2
(M+H^{+}), fue preparado a partir de
4-Amino-6-(3-metoxi-fenil)-2-fenil-pirimidin-5-carbonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento 6 Esquema de la
Reacción
I)
Bajo una atmósfera de argón,
9-BBN (0,348 ml de una solución 0,5 molar en hexano,
0,174 mmol) fue añadido a una solución de
4-amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-fenil-pirimidin-5-carbonitrilo
(60 mg, 0,174 mmol) en THF (1 ml) y agitado durante 2,5 h a
temperatura ambiente. Se añadió terc-butilato de potasio (20
mg, 0,174 mmol), seguido de unas gotas de yoduro de metilo después
de 10 min. La mezcla fue agitada toda la noche, luego se añadió
etanolamina (11 mg, 0,174 mmol) y la mezcla fue calentada a 50ºC
durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla fue filtrada, y el
filtrado fue evaporado. La purificación del sólido redisuelto (DMF,
1 ml) por HPLC automatizada preparativa (YMC CombiPrep C18 columna
50 x 20 mm, gradiente del disolvente 5-95%
CH_{3}CN en 0,1% TFA (ac) durante 6,0 min, \lambda = 230 nm,
tasa de flujo 40 ml/min) proporcionaron el compuesto del título,
MS: m/e = 358,9 (M+H^{+}), (12 mg, 19%) como una espuma.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento 7 en el Esquema de
la Reacción
II)
Una mezcla del
2-(2,4-dicloro-benciliden)-malonitrilo
(1,125 g, 5 mmol), acetofenona (601 mg, 5 mmol), acetato de amonio
(578 mg, 7,5 mmol), y tolueno (5 ml) se agitó durante 3 h a reflujo.
Una vez enfriada a temperatura ambiente, la mezcla fue llevada a
acetato de etilo y extraída con NaHCO_{3} saturada, agua, y NaCl
saturado, y secada sobre Na_{2}SO_{4,} El disolvente fue luego
evaporado y el compuesto del título (600 mg, 35%), MS: m/e = 339,5
(M+H^{+}), fue aislado a partir del residuo por cromatografía en
columna (gel de sílice, hexanos, acetato de etilo).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}, 25ºC): \delta (ppm) = 5,38 (2H, bs), 7,13 (1H, s),
7,30-7,58 (6H, m), 7,95-8,02 (2H,
m).
Los siguientes
2-amino-nicotinonitrilo fueron
preparados en analogía al procedimiento descrito anteriormente:
2-Amino-4-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-6-fenil-nicotinonitrilo,
MS: m/e = 353,9 (M+H^{+}), fue preparado a partir de propiofenona
como sólido (425 mg, 24%).
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento 8 en el Esquema de
la Reacción
II)
Bajo una atmósfera de argón, una solución de
2-amino-4-(2,4-dicloro-fenil)-6-fenil-nicotinonitrilo
(580 mg, 1,71 mmol) en THF (2 ml) es añadido lentamente a una
suspensión de LiAlH_{4} (324 mg, 8,52 mmol) en THF (2 ml).
Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, la mezcla
reacción es enfriada a -20ºC y se añade agua (0,4 ml). Después de
15 min, se añade acetato de etilo y la mezcla se filtra a través de
decalite. La fase orgánica es luego separada, lavada con agua, y
secada sobre sulfato de sodio. La purificación por cromatografía
flash (gel de sílice, metanol, diclorometano) proporcionó el
compuesto del título, MS: m/e = 343,8 (M+H^{+}), como un sólido
de color amarillo pálido (36 mg, 6%).
^{1}H-RMN (300MHz, CDCl_{3},
25ºC): \delta (ppm) = 3,40 (1H, d, J = 10Hz), 3,59 (1H, d, J =
10Hz), 6,49 (2H, bs), 6,90 (1H, s), 7,30-7,55 (5H,
m), 7,57 (1H, s), 7,90-8,10 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 357,9
(M^{+}), fue preparado a partir de
2-amino-4-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-6-fenil-nicotinonitrilo
en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 78 como sólido (22
mg, 9%).
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento 9 en el Esquema de
la Reacción I y
II)
4-(4-Clorofenil)-6-(dimetilamino)-2-(3-piridinil)-5-pirimidincarbonitrilo
(Bionet) (50 mg, 0,155 mmol) fue disuelto en THF (1 ml) y añadido,
bajo una atmósfera de argón a una suspensión enfriada a (0ºC) de 100
mg de hidruro de aluminio litio en 1 ml de THF en un vial de
reacción. La mezcla de reacción se agitó primero durante 2 h a
temperatura ambiente y seguidamente durante 4 h a 40ºC. Una vez
enfriada, se añadió agua cuidadosamente y la mezcla fue filtrada.
El filtrado fue evaporado por centrifugación al vacío (45ºC). La
purificación del residuo redisuelto (DMF, 1 ml) por HPLC
automatizada preparativa (YMC CombiPrep C18 columna 50 x 20 mm,
gradiente del disolvente 5-95% CH_{3}CN en 0,1%
TFA (ac) durante 6,0 min, \lambda = 230 nm, tasa de flujo 40
ml/min) dieron 17 mg (34%) del compuesto del título, MS: m/e =
326,0 (M+H^{+}), como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 351,0
(M+H^{+}), se preparó en analogía al proceso descrito en el
Ejemplo 80 a partir de
4-amino-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-5-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 321,0
(M+H^{+}), fue preparado en analogía al proceso descrito en el
Ejemplo 80 a partir del
4-amino-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-fenil-pirimidin-5-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 354,1
(M+H^{+}), fue preparado en analogía al proceso descrito en el
Ejemplo 80 a partir de
4-(4-clorofenil)-6-(isopropilamino)-2-(3-piridinil)-5-pirimidincarbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 290,9
(M+H^{+}), fue preparado en analogía al proceso descrito en el
Ejemplo 80 a partir de
4-(metilamino)-2,6-difenil-5-pirimidin-carbonitrilo
(Bionet).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 323,9
(M+H^{+}), fue preparado en analogía al proceso descrito en el
Ejemplo 80 a partir de
2-amino-4-(4-clorofenil)-5-metil-6-fenilnicotinonitrilo
(Bionet).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 310,3
(M+H^{+}), fue preparado en analogía al proceso descrito en el
Ejemplo 80 a partir de
2-amino-4-(4-clorofenil)-6-fenilnicotinonitrilo
(Bionet).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 311,9
(M+H^{+}), fue preparado en analogía al proceso descrito en el
Ejemplo 80 a partir del
2-amino-4,6-bis(4-fluorofenil)nicotinonitrilo
(Bionet).
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento 10 en el Esquema de
la Reacción
II)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
2-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetileno-malonitrilo
(79 mg, 0,4 mmol), benzofenona (48 mg, 0,4 mmol), acetato de amonio
(78 mg, 1,2 mmol), y tolueno (4 ml) fueron colocados en un vial de
reacción y agitado toda la noche a 118ºC. Una vez enfriado y
filtrado, la solución fue evaporada por centrifugación al vacío
(45ºC) y el residuo fue purificado por HPLC preparativa
automatizada (YMC CombiPrep C18 columna 50 x 20 mm, gradiente del
disolvente 5-95% CH_{3}CN en 0,1% TFA (ac) sobre
6,0 min, \lambda = 230 nm, tasa de flujo 40 ml/min). El sólido
obtenido (28 mg) fue disuelto en THF (1 ml) y añadido, bajo una
atmósfera de argón, a una suspensión enfriada (0ºC) de 100 mg de
hidruro de aluminio litio en 1 ml de THF en un vial de reacción. La
mezcla reacción fue agitada primero durante 2 h a temperatura
ambiente y seguidamente durante 4 h a 40ºC. Una vez enfriado, se
añadió agua cuidadosamente y la mezcla fue filtrada. El filtrado
fue evaporado por centrifugación al vacío (45ºC). La purificación
del residuo redisuelto (DMF, 1 ml) por HPLC preparativa automatizada
(YMC CombiPrep C18 columna 50 x 20 mm, gradiente del disolvente
5-95% CH_{3}CN en 0,1% TFA(ac) durante 6,0
min, \lambda = 230 nm, tasa de flujo 40 ml/min) dieron 11 mg (7%)
del compuesto del título, MS: m/e = 320,1 (M+H^{+}), como
sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A
Comprimidos con recubierta pelicular que
contienen los siguientes ingredientes pueden ser elaborados de un
modo convencional:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo es tamizado y mezclado con
la celulosa microcristalina y la mezcla es granulada con una
solución de polivinilpirrolidona. El granulado es mezclado con
glicolato de almidón sódico y estearato magnésico y se comprimió
para obtener núcleos de 120 a 350 mg respectivamente. Los núcleos
son lacados con una solución/suspensión acuosa de la capa pelicular
descrita arriba.
\newpage
Ejemplo
B
Cápsulas que contienen los siguientes
ingredientes pueden ser fabricadas de una manera convencional:
Los componentes son tamizados y mezclados e
introducidos en cápsulas del número 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C
Soluciones inyectables pueden tener las
siguientes composiciones:
El ingrediente activo se disuelve en una mezcla
de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (parte). El pH es
ajustado a 5 por ácido acético. El volumen es ajustado a 1,0 ml por
la adición de una cantidad residual de agua. La solución se filtra,
y se llenan los viales usando un dispositivo apropiado y
esterilizado.
\vskip1.000000\baselineskip
Las cápsulas de gelatina blandas que contienen
los siguientes ingredientes pueden ser elaboradas de una manera
convencional:
El ingrediente activo se disuelve en una mezcla
fundida de los otros ingredientes, y la mezcla se dispone en
cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado. El llenado de las
cápsulas de gelatina es procesado de acuerdo con los procedimientos
usuales.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
E
Saquitos que contienen los siguientes
ingredientes pueden ser elaborados de una manera convencional:
El ingrediente activo es mezclado con lactosa,
celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica y granulado
con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. El granulado es
mezclado con estearato de magnesio y los aditivos aromatizantes e
introducidos en los saquitos.
Claims (22)
1. Compuestos de fórmula (I)
en
donde
- X
- es N o C-R^{5};
R^{1} y R^{2} son
independientemente hidrógeno o alquilo
inferior;
- R^{3}
- es heterociclilo; un heterociclilo mono-, di-, o tri-sustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxilo inferior, perfluoro-alquilo inferior, amino o halógeno; arilo; o arilo mono-, di-, o tri-sustituido, independientemente, por halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, amino o perfluoro-alquilo inferior;
- R^{4}
- es alquilo inferior; alcoxilo inferior; tioalquilo inferior; heterociclilo; heterociclilo mono-, di-, o tri-sustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxilo inferior, perfluoro-alquilo inferior, amino o halógeno; arilo; arilo mono-, di-, o tri-sustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, amino, o perfluoro-alquilo inferior; ariloxilo alquilo inferior o cicloalquilo;
- R^{5}
- es hidrógeno o alquilo inferior;
y sales de los mismos farmacéuticamente
aceptables en donde el término "inferior" se utiliza para
designar un grupo que comprende de uno a seis átomos de
carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de acuerdo con cualquiera de la
reivindicación 1, en donde R^{1} es hidrógeno.
3. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, donde R^{2} es hidrógeno.
4. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, donde X es N.
5. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, donde R^{3} es heterociclilo seleccionado
a partir de piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, indolilo,
benzo[1,3]dioxolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo,
dibenzofuranilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo,
pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, oxatriazolilo, tiatriazolilo, piridazilo, pirimidinilo,
pirazinilo, pirrolidinilo, azepanilo, y morfolino, cuyo
heterociclilo está opcionalmente mono-, di- o
tri-sustituido, independientemente, por halógeno,
amino, perfluoro-alquilo inferior, alquilo inferior
o alcoxilo inferior.
6. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
5, donde R^{3} es tienilo no sustituido o
benzo[1,3]dioxolilo no sustituido.
7. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en donde R^{3} es fenilo,
opcionalmente
orto-, meta- o para-sustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, amino o perfluoro-alquilo inferior.
orto-, meta- o para-sustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, amino o perfluoro-alquilo inferior.
8. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
7, en donde R^{3} es 2,4-dicloro- fenilo.
9. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en donde R^{4} es fenilo, opcionalmente
orto-, meta- y/o para-sustituido,
independientemente, por halógeno, amino, alquilo inferior,
perfluoro-alquilo inferior o alcoxilo inferior.
10. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 8, donde R^{4} es alcoxilo inferior.
11. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 8, en donde R^{4} es tioalquilo
inferior.
12. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, donde R^{4} es un residuo heterocíclico
seleccionado de piridilo, tienilo, indolilo,
benzo[1,3]dioxolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo,
dibenzofuranilo, pirrolidinilo, azepanilo y morfolino, cuyos
residuos heterocíclicos pueden estar mono-, di- o
tri-sustituidos, independientemente, por halógeno,
amino, perfluoro-alquilo inferior, alquilo inferior
o alcoxilo inferior.
13. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, donde X es N, R^{1} y R^{2} es
hidrógeno, R^{3} es
2,4-dicloro-fenilo, y R^{4} es
metoxilo, tiometilo, un residuo heterocíclico seleccionado a partir
de pirrolidinilo y azepanilo, o un residuo fenilo que puede estar
opcionalmente orto-, meta- y/o
para-sustituido, independientemente, por fluoro, metilo o
metoxilo.
14. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, donde X es N o C-R^{5},
R^{1} es hidrógeno o alquilo inferior, R^{2} es hidrógeno o
alquilo inferior, R^{3} es tienilo sustituido,
benzo[1,3]dioxolilo no sustituido, o fenilo que puede
estar orto-, meta- y/o para-sustituido,
independientemente, por alquilo inferior, alcoxilo inferior,
halógeno o perfluoro-alquilo inferior, R^{4} es
alquilo inferior, alcoxilo inferior, tioalquilo inferior,
C_{3-6}-cicloalquilo,
heterociclilo seleccionado de piridilo, tienilo, indolilo,
benzo[1,3]dioxolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo,
dibenzofuranilo, pirrolidinilo, azepanilo y morfolino, cuyos
residuos heterocíclicos pueden estar mono- o
di-sustituidos, independientemente, por alquilo
inferior o alcoxilo inferior, un residuo naftilo que puede estar
mono-sustituido por un alcoxilo inferior, un
residuo fenilo que puede estar orto-, meta- y/o
para-sustituido, independientemente, por halógeno, amino,
alquilo inferior, perfluoro-alquilo inferior o
alcoxilo inferior, o fenoxi alquilo inferior, donde esta porción
está sustituida por halógeno, y R^{5} es hidrógeno o alquilo
inferior.
15. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, seleccionado del grupo consistente en:
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-2-fenil-6-p-tolil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-2-fenil-6-o-tolil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-difluoro-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-m-tolil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-Dimetil-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(3-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(4-metoxi-1-metil-1H-indol-6-ilo)-
pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-2-benzofuran-2-il-6-(2,4-dicloro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(1H-indol-2-ilo)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-m-tolil-pirimidin-4-ilamina,
2-(4-Amino-3-metoxi-fenil)-5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-2-azepan-1-il-6-(2,4-dicloro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(3,4-difluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-pirrolidin-1-il-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-tiofen-2-il-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(2-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-2-(4-cloro-fenil)-6-(2,4-dicloro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-2-ciclopropil-6-fenil-pirimidin-4-ilamina5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-p-tolil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-2-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-(2,4-dicloro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(3-trifluorometilo-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-morfolino-4-il-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-2-(3-cloro-fenil)-6-(2,4-dicloro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-naftalen-2-il-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-naftalen-1-il-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(3,5-difluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(4-etilo-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-isopropilo-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(2,4-dicloro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-2-benzo[b]tiofen-2-il-6-(2,4-dicloro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(6-metoxi-naftalen-2-ilo)-pirimidin-4-
ilamina,
5-Aminometil-2-fenil-6-m-tolil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(4-cloro-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-2-fenil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2-metoxi-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-o-tolil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-6-(2,4-dicloro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(4-fluoro-fenoximetil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2-cloro-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2-bromo-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-2-dibenzofuran-2-il-6-(2,4-dicloro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-bis-trifluorometil-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2,4-Dimetoxi-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-2-(1H-indol-2-ilo)-6-fenil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-ciclopropilo-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(2-fluoro-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-2-fenil-6-(2-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-2-benzofuran-2-il-6-fenil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(4-fluoro-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-6-fenil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-fenil-2-piridin-4-il-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(3-cloro-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-fenil-2-tiofen-2-il-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(3-fluoro-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-2,6-difenil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(4-metoxi-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-2-fenil-6-tiofen-3-il-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-(3-metoxi-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,
6-(2,4-Dicloro-fenil)-5-metilaminometil-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,
3-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-6-fenil-piridin-2-ilamina,
3-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-6-fenil-piridin-2-ilamina,
[5-Aminometil-6-(4-cloro-fenil)-2-piridin-3-il-pirimidin-4-il]-metil-amina,
5-Aminometil-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamina,
5-Aminometil-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,
[5-Aminometil-6-(4-cloro-fenil)-2-piridin-3-il-pirimidin-4-il]-isopropil-amina,
(5-Aminometil-2,6-difenil-pirimidin-4-il)-metil-amina,
3-Aminometil-4-(4-cloro-fenil)-5-metil-6-fenil-piridin-2-ilamina,
3-Aminometil-4-(4-cloro-fenil)-6-fenil-piridin-2-ilamina,
3-Aminometil-4,6-bis-(4-fluoro-fenil)-piridin-2-ilamina,
y
3-Aminometil-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-fenil-piridin-2-ilamina,
y sales farmacéuticamente aceptables de las
mismas
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un proceso para la elaboración de
compuestos de fórmula (I) como se define en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, cuyo proceso comprende:
(a) reducción de un nitrilo de fórmula:
o
en donde R^{1}, R^{3} y R^{4}
son tal como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a
15;
a una amina de fórmula
en donde R^{1}, R^{3} y R^{4}
son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a
15,
(b) reducción de un nitrilo de fórmula:
en donde R^{1}, R^{3}, R^{4},
y R^{5} son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones
1 a
15;
a una amina de fórmula Ic
en donde R^{1}, R^{3}, R^{4},
y R^{5} son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones
1 a 15;
o
(c) alquilando una amina de fórmula Ia
en donde R^{1}, R^{3} y R^{4}
son tal como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a
15.
Para dar un compuesto de fórmula Ib
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones
1 a
15
(d) alquilando una amina de fórmula Ic
en donde R^{1}, R^{3}, R^{4}
y R^{5} son tal como se definen en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a
15;
para dar un compuesto de fórmula Id
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y R^{5} son como se definen en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a
15.
17. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 cuando se elaboran por un proceso de
acuerdo con la reivindicación 16.
18. Composiciones farmacéuticas que comprenden
un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
15 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
19. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 para su uso como una sustancia activa
terapéuticamente.
20. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 para usar como sustancias terapéuticamente
activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades es que
están asociadas con DPP IV.
21. El uso de compuestos de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la preparación de
medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que
están asociadas con DPP IV.
22. El uso de compuestos de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la preparación de
medicamentos para el tratamiento y/o prevención de diabetes,
diabetes mellitus no dependiente de insulina, disminución de la
tolerancia a la glucosa, enfermedad de Bowl, colitis ulcerosa,
enfermedad de Crohn, hipertensión, enfermedad en donde un agente
diurético puede ser beneficioso, obesidad, y/o síndrome
metabólico.
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