MXPA04007744A - Nuevos derivados de piridina y pirimidina. - Google Patents

Nuevos derivados de piridina y pirimidina.

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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de formula (I):(Ver formula I)en donde R1, R2, R3, R4 y X son como se definen en la descripcion, y en las reivindicaciones, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos son utiles para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades que estan asociadas con DPP IV, tales como diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, y disminucion de la tolerancia a la glucosa.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE PIRIDINA Y PIRIMIDINA DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a derivados de pirimidina y piridina, su elaboración y su uso como medicamentos. En particular, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) en donde X es N o C-R5; R2 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; es heterociclilo; heterociclilo mono-, di-, o tri- sustituido, independientemente, por alquilo inferior, perfluoro-alquilo inferior, amino, alcoxi inferior o halógeno; arilo; o arilo mono-, di-, o tri-sustituido, independientemente, por halógeno, alquilo inferior, amino, alcoxi inferior o perfluoro-alquilo inferior; es alquilo inferior; alcoxi inferior; tioalquilo inferior; heterociclo; heterociclo mono-, di-, o tri- sustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxi inferior, perfluoro-alquilo inferior, amino o halógeno; arilo; arilo mono-, di-, o tri-sustituido, (Ref. 157420) independientemente, por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, amino, o perfluoro-alquilo inferior, ariloxi -alquilo inferior o cicloalquilo ; R5 es hidrógeno o alquilo inferior; y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. La enzima dipeptidilo peptidasa IV (EC .3.4.14.5. abreviada en lo siguiente como DPP-IV) está implicada en la regulación de las actividades de varias hormonas. En particular DPP-IV es degradado eficiente y rápidamente por péptido de tipo glucagón 1 (GLP-1) , que es uno de los más potentes estimuladores de la producción y secreción de insulina. Inhibir DPP-IV potenciaría el efecto de GLP-1 endógeno, y conducirla a concentraciones de insulina en plasma superiores. En pacientes que padecen disminución de la tolerancia a la glucosa y diabetes mellitus tipo 2, concentraciones de insulina en plasma altas podrían moderar el peligro de hiperglicemia y consecuentemente reducir el riesgo de daño tisular. Consecuentemente, los inhibidores de DPP-IV han sido sugeridos como candidatos de fármacos para el tratamiento de la disminución de tolerancia a glucosa y diabetes mellitus tipo 2 (por ejemplo Vilhauer, W098/19998) . Otros estados relacionados de la técnica se puede encontrar en WO 99/38501, DE 19616486, DE 19834591, WO 01/40180, WO 01/55105, US 6110949," WO 00/34241 y US6011155.
Se ha encontrado que los nuevos inhibidores de DPP-IV disminuyen eficientemente los niveles de glucosa en plasma. Consecuentemente, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento y/o prevención de la diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina y/o disminución de la tolerancia a la glucosa, así como de otras condiciones en donde la amplificación de la acción de un péptido normalmente inactivado por DPP-IV da un beneficio terapéutico. Sorprendentemente, los compuestos de la presente invención pueden también ser usados en el tratamiento y/o prevención de la obesidad de la enfermedad de Bowl, colitis ulcerosas, enfermedad de Crohn y/o síndrome metabólico. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser usados como agentes diuréticos y para el tratamiento y/o prevención de la hipertensión. Inesperadamente, los compuestos de la presente invención exhiben mejores propiedades terapéuticas y farmacológicas en comparación con otros inhibidores de DPP IV conocidos en la técnica, tales como por ejemplo, en el contexto de farmacocinética y biodisponibilidad. A menos que sea indicado de otra manera, las siguientes definiciones se muestran para ilustrar y definir el significado y alcance de los diversos términos usados para describir la presente invención. En esta especificación el término "inferior" es usado para indicar un grupo consistente de' uno a seis, preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono.
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, con flúor, bromo y cloro siendo preferidos. El halógeno más preferido es cloro. El término "alquilo", sólo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarbúro alifático saturado monovalente de cadena lineal o ramificada de uno a veinte átomos de carbono, de preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, de más preferencia de uno a diez átomos de carbono. El término "alquilo inferior", sólo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical alquilo monovalente de cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono, de preferencia de uno a cuatro átomos de carbono. Este término es además ejemplificado por radicales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, 3 -metilbutilo, n-hexilo, 2-etilbutilo y similares. Los residuos alquilo inferior preferidos son metilo y etilo, con metilo siendo especialmente, preferido. El término "perfluoro-alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo inferior en donde todos los hidrógenos del grupo alquilo inferior están sustituidos o reemplazados por flúor. Entre los grupos perfluoro-alquilo inferior preferidos están trifluorometilo, pentafluoroetilo y heptafluoropropilo , con trifluorometilo siendo' especialmente preferido.
El término "alcoxi" se refiere al grupo R'-O-, en donde R' es alquilo. El término "alcoxi inferior" se refiere al grupo R'-O-, en donde R' es alquilo inferior. Ejemplos de grupos alcoxi inferior son por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi , isopropoxi, butoxi, isobutoxi y hexiloxi, con metoxi siendo especialmente preferido. El término "tioalquilo inferior" se refiere al grupo R'-S-, en donde R' es alquilo inferior tal como se define anteriormente. El término "cicloalquilo" se refiere a un radical carbocíclico monovalente de tres a seis, de preferencia de tres a cinco átomos de carbono. Este término es además ejemplificado por radicales tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, con ciclopropilo siendo preferido. El término "heterociclilo" se refiere a un radical tricíclico de 13 miembros o uno bicíclico de 9 miembros y monocíclico de 5 a 7 miembros monovalente aromático, insaturado o saturado teniendo al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, azufre y oxígeno, o una combinación de los mismos. Ejemplos de residuos heterociclilo son piridilo, pirimidinilo , furilo, tienilo, indolilo, benzo [1 , 3] dioxolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo , dibenzofuranilo , oxazolilo, imidazolilo, " tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo , tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatriazolilo, tiatriazolilo, piridazilo, pirimidinilo , pirazinilo, pirrolidinilo, azepanilo, y morfolino. Dichos residuos heterociclilo pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos , independientemente, por halógeno, amino, perfluoro-alquilo inferior, alquilo inferior o alcoxi inferior, de preferencia por alquilo inferior o alcoxi inferior. El término "arilo" se refiere a un radical mono- o policarbocíclico monovalente aromático, tal como fenilo y naftilo, de preferencia fenilo, que puede estar opcionalmente mono-, di- o tri -sustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, amino o perfluoro-alquilo inferior, de preferencia por alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno. El término "ariloxi -alquilo inferior" se refiere a un residuo arilo como se define anteriormente unido a un grupo alquileno inferior vía un radical oxi , esto es aril-O-R, en donde R es alquileno inferior. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca sales de compuestos de fórmula (I) con ácidos orgánicos o inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico-, ácido maleico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido 'metanosulfónico, ácido salicílico, ácido p-toluenosulfónico y similares, que no son tóxicos para los organismos vivos. Las sales preferidas con ácidos son los formiatos, maleatos, citratos, clorhidratos, bromhidratos y sales del ácido metanosulfónico, con clorhidratos siendo especialmente los preferidos. En una modalidad de la presente invención, R1 es alquilo inferior, con metilo e isopropilo siendo preferidos. En una modalidad preferida, R1 es hidrógeno. En otra modalidad de la presente invención, R2 es alquilo inferior, con metilo siendo preferido. En una modalidad preferida, R2 es hidrógeno. En una modalidad de la presente invención, X es N. En otra modalidad, X es C-R5. De preferencia X es N. En una modalidad, R3 es heterociclilo , tal como piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, indolilo, benzo [1 , 3] dioxolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, dibenzofuranilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatriazolilo, tiatriazolilo, piridazilo, pirazinilo, pirrolidinilo, azepanilo y morfolino, cuyos residuos heterociclilo pueden opcionalmente estar mono-, di- o tri- sustituidos, independientemente, por alquilo inferior, alcoxi inferior, perfluoro-alquilo inferior, amino o halógeno, de preferencia por alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno. Los residuos heterociclilo preferidos R3 son' tienilo no sustituido y benzo [1 , 3 ] dioxolilo no sustituido. En una modalidad preferida, R3 es arilo, de preferencia fenilo, opcionalmente orto-, meta- y/o para-, de preferencia orto- y para- sustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, amino o perfluoro-alquilo inferior, de preferencia por halógeno, alquilo inferior, perfluoro-alquilo inferior o alcoxi inferior. El residuo R3 más preferido es 2 , 4-dicloro-fenilo . En una modalidad, R4 es arilo tal como fenilo ó naftilo, con fenilo siendo preferido. Residuos fenilo R4 pueden estar opcionalmente orto-, meta- y/o para-sustituidos , independientemente, por halógeno, amino, alquilo inferior, perfluoro-alquilo inferior o alcoxi inferior, de preferencia por halógeno, tal como flúor, por alquilo inferior, tal como metilo o alcoxi inferior, tal como metoxi . Los residuos naftilo R4 son de preferencia no sustituidos o mono-sustituidos por alcoxi inferior, tal como metoxi. En otra modalidad R4 es alcoxi inferior, de preferencia metoxi. En aún otra modalidad R4 es alquilo inferior. De preferencia los residuos alquilo inferior R4 son metilo e isopropilo. En otra modalidad R4 es cicloalquilo , con ciclopropilo siendo preferido. En otra modalidad R4 es tioalquilo inferior, de preferencia tiometilo. En otra modalidad R4 es heterociclilo . Los residuos heterociclilo R4 preferidos son piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, indolilo, benzo [1, 3] dioxolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo , dibenzofuranilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatriazolilo, tiatriazolilo, piridazilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolidinilo, azepanilo, y morfolino. De más preferencia son piridilo, tienilo, indolilo, benzo [1, 3] dioxolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, dibenzofuranilo, pirrolidinilo, azepanilo y morfolino. Dichos residuos heterociclilo pueden estar opcionalmente mono-, di-o tri-sustituidos, de preferencia mono- o di-sustituidos, independientemente, por halógeno, amino, perfluoro-alquilo inferior, alquilo inferior o alcoxi inferior, de preferencia por alquilo inferior o alcoxi inferior. Aún en otra modalidad, R4 es ariloxi-alquilo inferior. El ariloxi -alquilo inferior preferido es fenoxi -alquilo inferior, en donde la porción fenilo está sustituida por halógeno. El ariloxi -alquilo inferior más preferido es 4-fluorofenoximetilo . En una modalidad de la presente invención, R5 es alquilo inferior, con metilo siendo preferido. En otra modalidad, R5 es hidrógeno. Los compuestos preferidos de acuerdo con la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I, en donde X es N, R1 y R2 son hidrógeno, R3 es un residuo arilo como se define anteriormente, de preferencia un residuo fenilo que está orto- y para-sustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, amino o perfluoro-alquilo inferior, de más preferencia 2,4-dicloro-fenilo, y R4 es alcoxi, de preferencia metoxi, tioalquilo, de preferencia tiometilo, arilo, de preferencia un residuo fenilo que puede opcionalmente estar orto-, meta- y/o para-sustituido, independientemente, como se define anteriormente, de preferencia por halógeno, como flúor, por alquilo inferior, tal como metilo o alcoxi inferior, tal como metoxi, o un residuo heterociclilo tal como se define anteriormente, de preferencia pirrolidinilo o azepanilo. Compuestos de fórmula (I) representan una modalidad preferida de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) individualmente también representan una modalidad preferida de la presente invención . Los compuestos preferidos de fórmula general (I) son aquellos seleccionados a partir del grupo que consiste de: 5 -Aminometil -6- (2 , 4 -dicloro- fenil ) -2 -fenil -pirimidin-4 - ilamina, 5 -Aminometil -2 - fenil -6 -p-tolil -pirimidin-4 -ilamina, 5 -Aminometil -6- (2 , 4-dicloro-fenil) -2- (3 -metoxi -fenil) -pirimidin-4-ilamina, 5 -Aminometil -2 - fenil -6-o- tolil -pirimidin- - ilamina , 5 -Aminometil -6- (2 , 4 -difluoro-fenil) -2-fenil-pirimidin-4 - ilamina , 5-Aminometil-6- (2 , 4 -dicloro- fenil) -2-m-tolil-pirimidin- 4 - ilamina , 5-Aminometil-6 - (2 , 4 -dicloro- fenil) -2 - (3 , 4 , 5-trimetoxi - fenil ) -pirimidin-4 -ilamina , 5-Aminometil-6- (2 , 4-dimetil-fenil) -2 -fenil -pirimidin-4 - ilamina, 5-Aminometil-6- (2 , 4 -dicloro-fenil) -2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-6- (2 , 4 -dicloro- fenil ) -2- (3-fluoro-fenil) -pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-6- (2 , 4 -dicloro- fenil ) -2- (4-fluoro-fenil) -pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil -6- (2 , 4 -dicloro- fenil ) -2- (4-metoxi-l-metil -lH-indol -6-il) -pirimidin-4 -ilamina, 5-Aminometil-2-benzofuran-2-il-6- (2 , 4 -dicloro-fenil) -pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil -6- (2 , 4 -dicloro-fenil ) -2- (lH-indol-2-il) -pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-6- (2 , 4 -dicloro- fenil ) -2-m-tolil-pirimidin-4 -ilamina, 2- (4-Amino-3-metoxi-fenil) -5-aminometil-6- (2,4-dicloro- fenil) -pirimidin-4 - ilamina , 5-Aminometil-2-azepan-l-il-6- (2 , 4 -dicloro-fenil) - . pirimidin-4 -ilamina, 5-Aminome il -6- (2 , 4 -dicloro-fenil) - 2- '(3 , 4-difluoro-fenil ) -pirimidin-4 - ilamina , 5-Aminometil-6- (2,4-dicloro-fenil) -2-pirrolidin-l-il -pirimidin-4 - ilamina , 5-Aminometil-6- (2 , 4-dicloro-fenil) -2 -metilsulfañil -pirimidin-4 - ilamina, 5-Aminometil-6- (2,4-dicloro-fenil) -2- (3 , 4 -dimetoxi -fenil) -pirimidin-4-ilamina , 5-Aminometil-6- (2,4-dicloro-fenil) -2-tiofen-2-il-pirimidin-4 -ilamina, 5-Aminometil-6- (2,4-dicloro-fenil) -2- (2-fluoro-fenil) -pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-2- (4-cloro-fenil) -6- (2,4-dicloro-fenil) -pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-6- (2,4-dicloro-fenil) -2-metoxi-pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-2-ciclopropil-6-fenil-pirimidin-4-ilamina 5-Aminometil-6- (2,4-dicloro-fenil) -2-p-tolil-pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-6- (2,4-dicloro-fenil) -2- (4-metoxi-fenil) -pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-2-benzo[l,3]dioxol-5-il-6- (2,4-dicloro-fenil) -pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-6- (2,4-dicloro-fenil) -2- (3-trifluorometil-fenil) -pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-6- (2,4-dicloro-fenil) -2-morfol'in-4-il-pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-6- (2,4-dicloro-fenil) -2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-4-ilamina, 5-Anúnometil-2- (3-cloro-fenil) -6- (2, 4-dicloro-fenil) -pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-6- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-pirimidin-4-ilamina, 5-Aminome il-6- (2,4-dicloro-fenil) -2-naftalen-2-il-pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-6- (2, 4-dicloro-fenil) -2-naftalen-l-il-pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-6- (2,4-dicloro-fenil) -2- (3-metoxi-fenil) -pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-6- (2,4-dicloro-fenil) -2- (3, 5-difluoro-fenil) -pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-6- (2,4-dicloro-fenil) -2- (2-metoxi-fenil) -pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-6- (4-etil-fenil) -2-fenil-pirimidin-4-ilamina, -Aminometil-6- (2,4-dicloro-fenil) -2-isopropil-pirimidin-4-ilamina, 5-Arninometil-2- (2-cloro-4-fluoro- fenil) -6- (2,4-dicloro-fenil) -pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-2-benzo [b] tiofen-2-il-6- (2 , 4-dicloro-fenil) -pirimidin-4 - ilamina-, 5-Aminometil-6- (2 , 4-dicloro-fenil) -2 - '( 6 -metoxi -naftalen-2 - il) -pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-2-fenil-6-m-tolil-pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-6- (4-cloro-fenil) -2-fenil-pirimidin-4-ilamina, 5-Aminoin til-2-fenil-6- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin- 4-ilamina, 5-Aminometil-6- (2-metoxi-fenil) -2-fenil-pirimidin-4-ilamina, 5-Aminome il-6- (2,4-dicloro-fenil) -2-o-tolil-pirimidin-4-ilarnina, 5-Aminometil-2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -6- (2,4-dicloro-fenil) -pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-6- (2,4-dicloro-fenil) -2- (4-fluoro-fenoximetil) -pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-6- (2-cloro-fenil) -2-fenil-pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-6- (2-bromo-fenil) -2-fenil-pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-2-dibenzofuran-2-il-6- (2,4-dicloro-fenil) -pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-6- (2,4-bis-trifluorometil-fenil) -2-fenil-pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-6- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -2-fenil-pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-6- (2,4-dimetoxi-fenil) -2-fenil-pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-2- (lH-indol-2-il) -6-fenil-pirimidin-4-ilaniina, 5-Aminometil-6-benzo [1,3] dioxol-5-il-2-ciclbpropil-pirimidin-4-ilamina, 5 -Aminometil -6- (2-fluoro-fenil ) -2 - fenil -pirimidin- 4 - ilamina, 5-Aminometil-2-fenil-6- (2-trifluorometil-fenil) -pirimidin-4 -ilamina, 5 -Aminometil-2 -benzofuran-2 -il -6 - fenil -pirimidin-4 -ilamina , 5-Aminometil-6- (4-fluoro-fenil) -2-fenil-pirimidin- 4-ilamina, 5-Aminometil-2- (3 ,4-dimetoxi-fenil) -6-fenil-pirimidin-4 - ilamina, 5 -Aminometil -6-fenil -2 -piridin-4 -il -pirimidin-4 -ilamina, 5 -Aminometil- 6- (3-cloro-fenil) -2-fenil-pirimidin-4-ilamina, 5 -Aminometil -6-fenil -2-tiofen-2-il -pirimidin-4 -ilamina, 5-Aminometil-6- (3 -fluoro-fenil ) -2-fenil -pirimidin- 4 -ilamina, 5 -Aminometil-2 , 6-difenil -pirimidin-4 - ilamina , 5-Aminometil -6- (4-metoxi-fenil) -2 -fenil -pirimidin- 4 - ilamina , 5 -Aminometil-2 - fenil -6-tiofen-3 -il -pirimidin-4 -ilamina, 5-Aminometil-6- (3-metoxi-fenil) -2-fenil-pirimidin-4-ilamina, 6- (2 , 4 -Dicloro-fenil) -5-metilaminometil-2-fenil-pirimidin-4 -ilamina, 3 -Aminometil -4 - (2 , 4 -dicloro- fenil) -6 - fenil-piridin- 2-ilamina, 3 -Aminometil -4 - (2 , 4 -dicloro- fenil ) -5 -métil -6-fenil -piridin-2 -ilamina, [5 -Aminometil - 6 - (4-cloro-fenil) -2 -piridin- 3 -il -pirimidin-4-il] -metil -amina, 5 -Aminometil- 6 -benzo [1,3] dioxol-5-il -2 - (4-metoxi-fenil) -pirimidin-4-ilamina, 5 -Aminometil -6 -benzo [1,3] dioxol-5-il-2-fenil-pirimidin-4 - ilamina , [5 -Aminometil - 6 - (4-cloro-fenil) -2-piridin-3-il-pirimidin- 4 - il ] - isopropil -amina , (5 -Aminometil -2 , 6-difenil-pirimidin-4-il) -metil-amina, 3-Aminometil-4- (4-cloro-fenil) -5-metil-6-fenil-piridin-2 ilamina, 3 -Aminometil-4 - (4-cloro-fenil) -6-fenil-piridin-2-ilamina 3 -Aminometil - , 6-bis- (4-fluoro-fenil) -piridin-2-ilamina, y 3 -Aminometil -4 -benzo [1,3] dioxol-5-il-6-fenil-piridin-2 - ilamina , y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Compuestos de fórmula I en donde X es C-R , R es alquilo inferior y R3 es un fenilo orto-sustituido, pueden existir en la forma de enantiomeros ópticamente puros, o como racematos. La invención abarca todas éstas formas. Será apreciado, que los compuestos ' de fórmula general (I) en esta invención pueden derivarse en los grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de convertirse de nuevo en el compuesto original in vivo. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar según lo esquematizado en el Esquema de Reacción I y II a continuación: Esquema de Reacción I IVa Esquema de Reacción II La presente invención también se refiere a un proceso para la elaboración de compuestos de fórmula I. Este proceso comprende la reducción de nitrilos de fórmulas IV, IVa, IX y IXa en aminas de fórmulas la y Ic, respectivamente. Esta reducción puede ser realizada de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, la reducción puede ser llevada a cabo usando un hidruro metálico tal como hidruro de litio y aluminio en un disolvente inerte. Los nitrilos de fórmula IV y IVa son conocidos en la técnica o pueden ser preparados a partir de arilideno malononitrilos de fórmula V y amidinas VII por procesos conocidos en la técnica. Por ejemplo, la reacción puede ser realizada en presencia de una base como carbonato potásico en un disolvente inerte como metanol. Los nitrilos de fórmula IX y IXa son conocidos en la técnica o pueden ser preparados por procesos conocidos en la técnica. Uno de tales procesos es la reacción de arilideno malononitrilos de fórmula V y cetonas de fórmula X. Por ejemplo, la reacción puede ser realizada por calentamiento con acetato de amonio en un disolvente inerte como metanol. Los arilideno malononitrilos de fórmula V son conocidos en la técnica o pueden prepararse por procesos conocidos en la técnica, por ejemplo por reacción de aldehidos aromáticos VI con malononitrilo en presencia de una base tal como piperidina. Las amidinas de fórmula VII son conocidas en la técnica o pueden ser preparadas por procesos conocidos en la técnica. Por ejemplo, amidinas de fórmula VII pueden ser preparadas a partir de nitrilos VIII por un proceso conocido en la técnica como una reacción Pinner. Los compuestos de fórmulas Ib y Id pueden ser preparados a partir de los correspondientes compuestos de fórmulas la y Ic, respectivamente, por un proceso de alquilación conocido en la técnica (Bar-Haim, G. ; Kol , M. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2663) . La invención además se refiere a compuestos de fórmula (I) como se definen anteriormente, cuando se elaboran de acuerdo a un proceso como se define anteriormente. Tal como se describe anteriormente, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden ser usados como medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con DPP IV tales como diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, disminución de la tolerancia a la glucosa, enfermedad de Bowl, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, obesidad, y/o síndrome metabólico, de preferencia diabetes mellitus no dependiente de insulina y/o disminución de la tolerancia a la glucosa. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser usados como agentes diuréticos o para el tratamiento y/o prevención de la hipertensión. La invención por consiguiente también se refiere a composiciones farmacéuticas comprendiendo un compuesto como se define anteriormente y un vehículo aceptable farmacéuticamente y/o adyuvante. Además, la invención se refiere a compuestos como se definen anteriormente para uso como sustancias activas terapéuticas, particularmente como sustancias activas terapéuticas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con DPP IV tal como diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, disminución de la tolerancia a la glucosa, enfermedad de Bowl, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, obesidad, y/o síndrome metabólico, de preferencia para uso como sustancias activas terapéuticas para el tratamiento y/o prevención de diabetes mellitus no dependiente de insulina y/o disminución de la tolerancia a la glucosa. Además, la invención se refiere a compuestos como se definen anteriormente para uso como agentes diuréticos o para uso como sustancias activas terapéuticas para el tratamiento y/o prevención de la hipertensión. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con DPP IV como diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, disminución de la tolerancia a la glucosa, enfermedad de Bowl, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, obesidad, y/o síndrome metabólico, de preferencia para el tratamiento y/o prevención de diabetes mellitus no dependiente de insulina y/o disminución de la tolerancia a la glucosa, cuyo método comprende la administración de un compuesto tal como se define anteriormente a un ser humano o un animal. Además, la invención se refiere a un método para el tratamiento y/o prevención tal como se define anteriormente, en donde la enfermedad es hipertensión o en donde el agente diurético tiene un efecto beneficioso. La invención además se refiere al uso de compuestos como se define anteriormente para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con DPP IV tales como diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, disminución de la tolerancia a la glucosa, enfermedad de Bowl, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, obesidad, y/o síndrome metabólico, de preferencia para el tratamiento y/o prevención de diabetes mellitus no dependiente de insulina y/o disminución de la tolerancia a la glucosa. Además, la invención se refiere al uso como se define anteriormente, en donde la enfermedad es ' hipertensión o al uso como agente diurético. Además, la invención se refiere al uso de compuestos como se define anteriormente para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con DPP IV tales como diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, disminución de la tolerancia a la glucosa, enfermedad de Bowl, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, obesidad, y/o síndrome metabólico, de preferencia para el tratamiento y/o prevención de diabetes mellitus no dependiente de insulina y/o disminución de la tolerancia a la glucosa. Tales medicamentos comprenden un compuesto como se define anteriormente. Además, la invención se refiere al uso como se define anteriormente, en donde la enfermedad es hipertensión o el uso para la preparación de agentes diuréticos. Según el contexto con los métodos y usos definidos anteriormente, las siguientes enfermedades se refieren a una modalidad preferida: diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, disminución de la tolerancia a la glucosa, obesidad, y/o síndrome metabólico, de preferencia diabetes mellitus no dependiente de insulina y/o disminución de la tolerancia a la glucosa. Los compuestos de fórmula (I) se pueden elaborar por los métodos dados posteriormente, por los métodos dados en los Ejemplos o por métodos análogos. Las condiciones de reacción apropiadas para las etapas de reacción individuales son conocidas por personas expertas en la técnica. Los materiales de partida están comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos análogos a los métodos dados a continuación o en los Ejemplos o por métodos conocidos en la técnica. Las siguientes pruebas son llevadas .a cabo con el fin de determinar la actividad de los compuestos de fórmula I . La actividad de los inhibidores DPP-IV se ensayaron con DPP-IV humano natural derivado a partir de un fondo de plasma humano o con DPP-IV humano recombinante . El plasma de citrato humano de diferentes donadores es juntó, se filtró a través de una ' membrana de 0.2 mieras bajo condiciones estériles y alícuotas de 1 mi se congelaron y almacenaron a -120°C hasta su uso. En el ensayo colorimétrico DPP-IV de 5 a 10 µ? de plasma humano y en el ensayo fluorométrico de 1.0 µ? de plasma humano en un volumen de ensayo total de 100 µ? se usó como fuente de enzimas. El cDNA de una secuencia DPP-IV humana del aminoácido 31 al 766, restringida por el extremo N-terminal y el dominio transmembrana, se clonó en pichia pastoris . El DPP-IV humano se expresó y purificó a partir del medio de cultivo usando una cromatografía en columna convencional incluyendo exclusión por tamaño y una cromatografía catión y anión. La pureza de la preparación de enzima final de Coomassie blue SDS-PAGE es >95 %. En el ensayo DPP-IV colorimétrico 20 ng rec.-h DPP-IV y en el ensayo fluorométrico 2 ng rec-h DPP-IV en un volumen de ensayo total de 100 µ? se usó como fuente de enzimas. En el ensayo fluorogénico Ala-Pro-7-amido-4-trifluorometilcumarina (Calbiochem No. 125510) se usó como sustrato. En 20 mM de solución madre en 10 % de DMF/H20 se almacenó a -20°C hasta su uso. En las determinaciones de IC50 se usó una concentración de sustrato final de 50 µ?. En ensayos para determinar los parámetros cinéticos como Km, Vmax, Ki, la concentración de sustrato varió entre 10 µ? y 500 µ?. En el ensayo colorimétrico H-Ala-Pro-pNA. HC1 (Bachem L-1115) se usó como un sustrato. En 10 mM de solución madre al 10% de MeOH/H20 se almacenó a -20°C hasta su uso. En determinaciones de IC50 se usó una concentración de sustrato final de 200 µ?. En ensayos para determinar parámetros cinéticos como Km, Vmax, Ki, Ta concentración de sustrato varió entre 100 µ? y 2000 µ?. La fluorescencia se detectó en un Espectrómetro de Luminiscencia Perkin Elmer LS 50B en una longitud de onda de excitación de 400 nm y una longitud de onda de emisión de 505 nm continuamente cada 15 segundos durante 10 a 30 minutos. Las constantes de proporción iniciales se calcularon por el mejor ajuste de la regresión lineal. La absorción de pNA liberado a partir del sustrato colorimétrico se detectó en Packard SpectraCount a 405 nM continuamente cada 2 minutos durante 30 a 120 minutos. Las constantes de proporción iniciales se calcularon por la regresión lineal que más se ajusta. Los ensayos de actividad DPP-IV se realizaron en placas de 96 pocilios a 37 °C en un volumen de ensayo total de 100 µ?. El tampón del ensayo consiste de 50 mM Tris/HCl pH 7.8 conteniendo 0.1 mg/ml de BSA y 100 mM de NaCl . Los compuestos del ensayo se resolvieron en 100% de DMSO, diluidos a la concentración deseada en 10% de DMSO/H20. La concentración de DMSO final en el ensayo fue del 1% (v/v) . A esta concentración la inactivación del enzima por DMSO es <5%. Los compuestos están con (10 minutos a 37°C) y sin preincubación con el enzima. Las reacciones enzimáticas empezaron con aplicación de sustrato seguido de un mezclado inmediato. Las determinaciones de IC50 de compuestos del ensayo se calculó por la regresión lineal que más ajustaba de la inhibición DPP-IV en al menos 5 concentraciones de sustratos diferentes. Los parámetros cinéticos de la reacción enzimática se calcularon en al menos 5 concentraciones de sustrato diferentes y al menos a 5 concentraciones de los compuestos de ensayo diferentes.
Los compuestos preferidos de la presente invención mostraron unos valores de IC50 de 1 nM a 10 µ?, de más preferencia de 1 - 100 nM, como se muestran en la siguiente tabla : Los compuestos de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser usados como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas para administración tópica, parenteral o enteral. Éstos pueden administrarse, por ejemplo, peroralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, - grageas, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones, emulsiones o ' suspensiones, rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones inyectables o soluciones para infusión, o tópicamente, por ejemplo en forma de ungüentos, cremas o aceites. La administración oral es la preferida. La producción de preparaciones farmacéuticas se puede efectuar de una manera que puede ser familiar para cualquier persona experta en la técnica llevando los compuestos descritos de fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente, opcionalmente en combinación con otras sustancias valiosas terapéuticamente, en una forma de administración galénica junto con materiales vehículos adecuados, no tóxicos, inertes, líquidos o sólidos compatibles terapéuticamente y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos convencionales. Los materiales vehículos adecuados no son sólo materiales vehículos inorgánicos, sino también materiales vehículos orgánicos. Así, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales pueden ser usados como materiales vehículos para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los materiales vehículos adecuados para cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles líquidos y semisólidos (dependiendo de la naturaleza de los ingredientes activos, se podría dar el caso que no se requirieran vehículos en el caso de cápsulas de gelatina blanda) . Los materiales vehículos adecuados para la producción de soluciones o jarabes, son, por ejemplo agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y similares. Los materiales vehículos adecuados para soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Los materiales vehículos adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites endurecidos o naturales, ceras, grasas y polioles líquidos o semilíquidos . Materiales vehículos adecuados para preparaciones tópicos son glicéridos, glicéridos sintéticos y semisintéticos , aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteróles, polietilenglicoles y derivados de celulosa. Estabilizantes usuales, conservantes, agentes emulsionantes y humectantes, agentes mej oradores de la consistencia, agentes mej oradores del sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancias tampón, solubilizantes, colorantes y agentes de enmascaramiento y antioxidantes entran en consideración como adyuvantes farmacéuticos. La dosis de los compuestos de fórmula I pueden variar ampliamente dependiendo de la enfermedad a controlar, la edad y las condiciones individuales del paciente y el modo de administración, y será, naturalmente, ajustada a los requisitos individuales en cada caso en particular. Para pacientes adultos la dosis diaria es de aproximadamente 1 a 1000 mg, especialmente de aproximadamente 1 a 100 mg, entra en consideración. Dependiendo de la gravedad de la enfermedad y de los datos del perfil farmacocinético el compuesto podría ser administrado con una o varias dosis unitarias diarias, por ejemplo de 1 a 3 dosis unitarias. Las preparaciones farmacéuticas convenientemente contienen aproximadamente 1-500 mg, de preferencia 1-100 mg, de un compuesto de fórmula I . Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la presente invención con más detalle. Éstos, sin embargo, no intenta limitar su alcance de ninguna manera. Ejemplos Abreviaciones: EM = espectrometría de masas, ac = acuoso, t.a. = temperatura ambiente, THF = tetrahidrofurano, TFA = ácido trifluoro-acético, RM = espectroscopia de resonancia magnética nuclear, DMF = dimetilformamida, DMSO = dimetilsulfóxido, DCM = diclorometano . Ejemplo 1 Síntesis de aril metilideno malononitrilos (Procedimiento 1 en el Esquema de Reacción 1) 2 - (2,4 -Dicloro-benciliden) -malononitrilo Bajo una atmósfera de argón,- 2,4-diclorobenzaldehído (30.00 g, 171 mmol) y' malononitrilo (13.59 g, 206 mmol) se suspendieron en 1-butanol (350 mi).
Después de agitar durante 15 minutos, se agregaron 8 gotas a temperatura ambiente. Después de agitar durante unas 3 horas adicionales, se agregó dietiléter. El precipitado se filtró y lavó con dietiléter y hexano para dar el compuesto del título, EM: m/e = 222.8 (Nf) , como un sólido incoloro (35.34 g, 92%) . RMN-^ (300 MHz, d6-DMSO, 25°C) : d (ppm) = 7.45 (1H, m) , 7.59 (1H, m) , 8.18 (2H, tn) . Los siguientes metilideno malononitrilos fueron preparados en analogía al procedimiento descrito anteriormente: 2 - (4 -Trifluorometil-benciliden) -malononitrilo, EM: m/e 222.9 (M+) , se preparó a partir del 4-trifluorometil benzaldehído como un sólido (1.35 g, 48%) . 2- (2-Metil-benciliden) -malononitrilo, EM: m/e = 168.8 (M*) , se preparó a partir del orto-tolil aldehido como un sólido (1.99 g, 73%) . 2- (3-Metoxi-benciliden) -malononitrilo, EM: m/e = 184.7 (M*) , se preparó a partir del n?eta-anisaldehído como un sólido (1.71 g, 55%) . 2- (2 , 4 -Dimetoxi-benciliden) -malononitrilo, EM: m/e = 214.8 (M+) , se preparó a partir del 2 , -dimetoxibenzaldehído como un sólido (2.48 g, 96%). 2- (2 , 4-Dimetil-benciliden) -malononitrilo, EM: m/e = 182.8 (M+) , se preparó a partir del 2 , 4 -dimetilbenzaldehído como un sólido (1.75 g, 63%) . 2- (2-Fluoro-4-metoxi-benciliden) -malononitrilo, EM: ¦ m/e 202.7 (M+) , se preparó a partir del 2-fluoro-4-metoxibenzaldehído como un sólido (1.56 g, 64%)·. 2 - (2 , 4-Difluoro-benciliden) -malononitrilo, EM: m/e = 190.7 (M+) , se preparó a partir del 2 , 4-difluorobenzaldehído como un sólido (2.38 g, 96%). 2- (2 -Fluoro-benciliden) -malononitrilo, EM: m/e = 172.8 (M+) , se preparó a partir del 4 -fluorobenzaldehído cómo un sólido (1.87 g, 84%) . 2- (2 -Bromo-benciliden) -malononitrilo, EM: m/e = 233.8 (M+) , se preparó a partir del 2 -bromobenzaldehído como un sólido (1.59 g, 57%) . 2- (2, 4-Bis-trifluorometil-benciliden) -malononitrilo, EM: m/e = 290.7 (M*) , se preparó a partir del 2,4-bis (trifluorometil) -benzaldehído como un sólido (1.10 g, 92%). 2- (2 -Fluoro-benciliden) -malononitrilo, EM: m/e = 172.9 (M+) , se preparó a partir del 2 -fluorobenzaldehído como un sólido (1.55 g, 75%) . 2 -Tiofen-3 -ilmetilen-malononitrilo se preparó a partir del 3-tiofencarbaldehído como un sólido (0.4 g, 21%) . 2 - (3 -Fluoro-benciliden) -malononitrilo, EM: m/e = 160.8 (M+) , se preparó a partir del 3 -fluorobenzaldehído como un sólido (1.72 g, 83%) . 2- (3 -Metil-benciliden) -malononitrilo, EM: m/e = 168.7 (M*) , se preparó a partir del m-tolilaldehído como un sólido (0.74 g, 37%) . 2- (2-Trifluorometil-benciliden) -malononitrilo, EM: m/e = 222.8 (M+) , se preparó a partir del 2-trifluorometilbenzaldehído 'como un sólido (2.20 g, 83%) . 2-Benzo[l,3]dioxol-5-ilmetilen-malononitrilo, EM: ra/e = 189.8 (M*) , se preparó a partir del piperonal como un sólido (19.4 g, 98%) . 2- (4-Metil-benciliden) -malononitrilo , EM: m/e = 168.9 (M+) , se preparó a partir del 4-metilbenzaldehído como un sólido. 2 - (4 -Cloro-benciliden) -malononitrilo, EM: m/e = 188.7 (M+) , se preparó a partir del 4-clorobenzaldehído como un sólido. 2- (2 -Metoxi-benciliden) -malononitrilo, EM: m/e = 184.8 (M+) , se preparó a partir del 2 -metoxibenzaldehído como un sólido. 2- (2 -Cloro-benciliden) -malononitrilo, EM: m/e = 188.9 (M+) , se preparó a partir del 2-clorobenzaldehído como un sólido. 2- (3 -Cloro-benciliden) -malononitrilo, EM: m/e = 188.9 (M+) , se preparó a partir del 3 -clorobenzaldehído como un sólido. 2- (4-Metoxi-benciliden) -malononitrilo, EM: m/e = 184.7 (M+) , se preparó a partir del 4-metoxibenzaldehído como un sólido. 2-Tiofen-3-ilmetilen-malononitrilo, EM: m/e = 160.8 (M+) , se preparó a partir del 3 -tiofencarbaldehído como un sólido. 2- ( 3 -Metoxi -benciliden) -malononitrilo, EM: m/e = 184.8 (M+) , se preparó a partir del 3 -metoxibenzaldehído como un sólido. Ejemplo 2 Síntesis de Benzamidinas (Procedimiento 2 en el Esquema de Reacción I) 3 , 5 -Dimetoxi -benzamidina Gas HC1 seco se burbujeó a través de una solución fría (-15°C) de 3 , 5-dimetoxibenzonitrilo (1.50' g, 9.20 mmol) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se colocó en un congelador durante la noche. Después de la evaporación del disolvente, se obtuvo un sólido color blanco que se disolvió en etanol . 9.2 mi de una solución 2 molar de amoníaco en Metanol se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la evaporación del disolvente, se obtuvo el compuesto del título, EM: m/e = 181.2 (M+H*) , (1.21 g, 71%) por purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, MeOH , DCM) . RM -^ (300 MHz, ds-DMSO, 25°C) : d (ppm) = 3.80 (6H, s) , 6.82 (1H, t, J = 2Hz) , 7.05 (2H, t, J = 2Hz) , 9.35 (3H, s amplio). Las siguientes benzamidinas se prepararon en analogía al procedimiento descrito anteriormente: 3 -Trifluorometil-benzamidina, EM: m/e = 189.2 (M+H+) , se preparó a partir del 3 -trifluorometil-benzonitrilo como un sólido (1.14 g, 69%) . 2 -Metoxi-benzamidina, EM: m/e = 151.2 (M+H+) , se preparó a partir del 2 -metoxibenzonitrilo como un sólido (113 mg, 7%) . 3,4, 5-Trimetoxi-benzamidina, EM: m/e = 211.3 (M+H*) , se preparó a partir del 3,4,5-trimetoxi-benzaldehído como un sólido. 3 , 4 -Dimetoxi -benzamidina, EM: m/e = 181.2 (M+H+) , se preparó a partir del 3 , 4 -dimetoxi -benzaldehído como un sólido. Tiofen-2-carboxamidina, EM: m/e = 127.1 (M+H+) , se preparó a partir del tiofen-3-carbonitrilo como un sólido. 2 -Fluorobenzamidina, EM: m/e = 139.2 (M+H+) , se preparó a partir del 2-fluorobenzonitrilo como un sólido. 4-Clorobenzamidina, EM: m/e = 154.2 (M+H+) , se preparó a partir del 4-clorobenzonitrilo como un sólido. 4-Metilbenzamidina, EM: m/e = 135.1 (M+H+) , se preparó a partir del 4 -metilberizonitrilo como un sólido. 4-Metoxibenzamidina, EM: m/e = 151.3 (M+H+) , se preparó a partir del 4 -metoxibenzonitrilo como un sólido. Benzo [1, 3] dioxol-5-carboxamidina, EM: m/e = 165.2 (M+H+) , se preparó a partir del benzo [1 , 3] dioxol-5-carbonitrilo como un sólido . Naftalen- 1-carboxamidina, EM: m/e = 171.2 (M+H+) , se preparó a partir del naftalen-l-carbonitrilo como un sólido. 3-Metoxi-benzamidina, EM: m/e = 151.3 (M+H+) , se preparó a partir del 3-metoxi-benzonitrilo como un sólido. 2-Cloro-4-fluorobenzamidina, EM: m/e = 173.1 (M+H+) , se preparó a partir del 3-cloro-4-fluorobenzonitrilo como un sólido. 2 -Metilbenzamidina, EM: m/e = 134.1 (M+H+) , se preparó a partir del 2-metil-benzonitrilo como un sólido. lH-indol-2-carboxamidina, EM: m/e = 160.2 (M+H+) , se preparó a partir del lH-indol-2-carbonitrilo como un sólido. Benzofuran-2-carboxamidina, EM: m/e = 161.3 (M+H+) , se preparó a partir del benzofuran-2 -carbonitrilo como un sólido. Isonicotinamidina, EM: m/e = 122.2 (M+H+) , se preparó a partir de la 4 -cianopiridina como un sólido.
Ejemplo 3 Síntesis de 4 -Amino-pirimidin- 5 -carbonitrilos (Procedimiento 3 en el Esquema de Reacción I) 4-Amino-6- (2,4-dicloro-fenil) -2-fenil-pirimidin-5-carbonitrilo Carbonato de potasio (4.34 g, 31.4 mmol) y benzamidina (2.59 g, 21.5 mmol) se agregaron a una suspensión de 2- (2 , 4-dicloro-benciliden) -malononitrilo (4 g, 17.9 mmol) en metanol . Se agitó la mezcla de color amarillo durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se calentó a reflujo durante unas 2 horas adicionales. Después de enfriar, se eliminó el disolvente a presión reducida, el residuo se recogió en acetato de etilo/hielo. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó, el residuo color naranja se recogió en acetona, y se agregó 1.91 g de manganato de potasio. Después de agitar durante 90 minutos, la mezcla de reacción se filtró a través de decalite y se evaporó. La purificación por cromatografía de evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc/hexanos) produjo el compuesto del título, EM: m/e = 340.8 (M+) , como un sólido (2.63 g, 43%). RM -1H (300MHz, d6-DMS0, 25°C) : d (ppm) = 7.48-7.60 (3H, m) , 7.62-7.68 (2H, m) , 7.77 (1H, s) , 8.30 (2H, s amplio) , 8.60-8.70 (2H, m) . Los siguientes 4-Amino-pirimidin-5-carbonitrilos se prepararon en analogía al procedimiento descrito anteriormente. 4 -Amino-6-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2-fenil-pirimidin-5-carbonitrilo , EM: m/e = 315.9 (M+) , se preparó a partir del 2 -benzo [1 , 3 ] dioxol -5-ilmetilen-malononitrilo como un sólido (629 mg, 23%) . 4-Amino-6-benzo [1,3] dioxol -5 -il -2- (4-metoxi-fenil) -pirimidin- 5-carbonitrilo, EM: m/e = 346.2 (M+) , se preparó a partir del 2 -benzo [1 , 3] dioxol -5-ilmetilen-malononitrilo y del p-Metoxibenzamidina como un sólido (78 mg, 26%) . 4-Amino-2-fenil-6- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin- 5-carbonitrilo, EM: m/e = 340.1 (M+) , se preparó a partir del 2- (4-trifluorometil -benciliden) -malononitrilo como un sólido (312 mg, 20%) . 4-Amino-2-fenil-6-o-tolil-pirimidin-5-carbonitrilo, EM: m/e = 286.8 (M+H+) , se preparó a partir del 2 - (2 -metil -benciliden) -malononitrilo como un sólido (700 mg, 22%) . 4-Amino-6- (3-metoxi-fenil) -2-fenil-pirimidin-5-carbonitrilo, EM: m/e = 301.8 (M+) , se preparó a partir del 2- (3-metoxi-benciliden) -malononitrilo como un sólido (391 mg, 15%). 4-Amino-2-fenil-6-m-tolil-pirimidin-5-carbonitrilo, EM: m/e = 286.1 (M+) , se preparó a partir del 2- (3-metil-benciliden) -malononitrilo como un sólido (515 mg, 28%) . 4-Amino-2-fenil - 6 -p- tolil -pirimidin- 5 -carbonitrilo , EM: m/e = 286.0 (M+) , se preparó a partir del 2 - (4 -metil -benciliden) -malononitrilo como un sólido (3.13 g, 37%) . 4-Amino-6- ( 2 , 4 -dicloro- fenil ) -2- (3-metoxi-fenil) -pirimidin- 5-carbonitrilo, EM: m/e = 371.2 (M+H+) , se preparó a partir del 2- (2, -dicloro-benciliden) -malononitrilo y de la 3-metoxibenzamidina como un sólido (17 mg, 32%) . 4-Amino-6- (2, 4-difluoro-fenil) -2-fenil-pirimidin-5-carbonitrilo se preparó a partir del 2- (2, 4-difluoro-benciliden ) -malononitrilo como un sólido (430 mg, 88%). 4-Amino-6- (2 , -dicloro-fenil) -2-m-tolil-pirimidin-5-carbonitrilo, EM: m/e = 308.1 (M+) , se preparó a partir del 2- (2, 4-dicloro-benciliden) -malononitrilo y de la 3-metilbenzamidina como un sólido (150 mg, 87%) . 4-Amino-6- (2, 4-dicloro-fenil) -2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -pirimidin-5-carbonitrilo, EM: m/e = 430.0 (M+) , se preparó a partir del 2- ( 2 , 4-dicloro-benciliden) -malononitrilo y de la 3 , , 5-trimetoxi-benzamidina como un sólido (1.4 g, 96%). Ejemplo 4 Síntesis de 5-Aminometil-pirimidin-4-ilaminas (Procedimiento 4 en el Esquema de Reacción I) 5-Aminometil-6- (2, 4-dicloro-fenil ) -2-fenil-pirimidin-4- ilamina Bajo una atmósfera de argón, se agregó lentamente una solución de 4 -Amino-6- ( 2 , 4 -dicloro-fenil ) -2-fenil-pirimidin-5-carbonitrilo (1.16 g, 0.34 mmol) en THF (6 mi) a una suspensión de LiAlH<¡ en THF (3 mi) . Después de agitar durante 2 horas a 40 °C, la mezcla de reacción se enfrió a -20°C y se agregó agua (0.6 mi) .
Después de 15 minutos, se agregó acetato de etilo y la mezcla se filtró a través de Decalité. La fase orgánica se separó luego, se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de sodio. La purificación por cromatografía de evaporación instantánea (gel de sílice, metanol, diclorometano ) produjo el compuesto del título, EM: m/e = 344.2 (M+), como un sólido color amarillo claro (0.446 g, 40%). RMN-1H (300MHz, d6-DMSO, 25°C): d (ppm) = 3.35 (1H, d, J = 11Hz), 3.50 (1H, d, J = llHz), 7.28 (s amplio, 2H) , 7.38-7.46 (3H, m) , 7.50-7.58 (2H, m) , 7.75 (1H, m) , 8.20-8.30 (2H, m) . Ejemplo 5 5-Aminometil-2-fenil-6-p-tolil-pirimidin-4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 289.9 (M+) , se preparó a partir del 4-amino-2-fenil-6-p-tolil-pirimidin-5-carbonitrilo en analogía al proceso descrito eñ el Ejemplo 4 como un sólido (190 mg, 37%).
Ejemplo 6 5-Aminometil-6- (2, -dicloro-fenil) -2- ( 3-metoxi-fenil) pirimidin- -ilamina El compuesto del título, E : m/e = 374.9 (M+) , se preparó a partir del 4-amino-6- (2, 4-dicloro-fenil) -2- (3-metoxi-fenil) -pirimidin-5-carbonitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 4 como un sólido (1.5 mg, 9%) . Ejemplo 7 5-Aminometil-2-fenil-6-o-tolil-pirimidin-4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 290.8 (M+H+) , se preparó a partir del 4-amino-2-fenil-6-o-tolil-pirimidin-5-carbonitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 4 como un sólido (62 mg, 31%) .
Ejemplo 8 5-Aminometil-6- (2, 4-difluoro-fenil) -2-fenil-pirimidin-4- ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 312.1 ( +) , se preparó a partir del 4-amino-2-fenil-6-o-tolil-pirimidin-5-carbonitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 4 como un sólido (21 mg, 10%) . Ejemplo 9 5-Aminometil-6- (2, -dicloro-fenil) -2-m-tolil-pirimidin-4- ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 359.1 (M+H+) , se preparó a partir del 4-amino-6- (2, 4-dicloro-fenil) -2-m-tolil-pirimidin-5-carbonitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 4 como un sólido (1.4 mg, 92%).
Ejemplo 10 5-Aminometil-6- (2, -dicloro-fenil) -2- (3,4, 5-triraetoxi-fenil) - pirimidin-4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 434.9 (M+) , se preparó a partir del 4-amino-6- (2 , 4 -dicloro-fenil ) -2- ( 3, 4 , 5-trimetoxi-fenil ) -piriniidin-5-carbonitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 4 como un sólido (164 mg, 12%) . Ejemplo 11 5- dnometil-piriitddin-4-ilaminas por síntesis de alto rendimiento a partir de aril metilideno malononitrilos (Procedimiento 5 en el Esquema de Reacción I) 5-¾minometil-6- (2, -dimetil-fenil) -2-fenil-pirimidin-4-ilamina Benzamidina (48 mg, 0.4 mmol) y carbonato de potasio (97 mg, 0.7 mmol) se colocaron en un frasco pequeño (vial) de reacción y se suspendió en 2 mi de MeOH. Se agregó 2- (2, 4-dimetil-benciliden) -malononitrilo (87 mg, 0.48 mmol), el vial se tapó y se agitó primero durante 30 minutos a temperatura ambiente, luego durante 3 horas a 60 °C. Después de enfriar, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó en una centrífuga al vacío (45°C) . El residuo se disolvió en 2 mi de acetona, se agregaron 63 mg (0.4 mmol) de KMn0 , y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró luego y el filtrado se evaporó en una centrífuga al vacío (45°C) . La purificación del residuo redisuelto (DMF, 1 mi) por CLAR preparativa, automatizada (YMC CombiPrep C18 columna a 50x20 mm, gradiente del disolvente 5-95% CH3CN en 0.1% de TFA (ac) durante 6.0 minutos, ? = 230 nm, tasa de flujo 40 ml/min) dieron 22 mg de un intermediario que se disolvió en THF (1 mi) y agregado, bajo una atmósfera de argón, a una suspensión enfriada (0°C) de 100 mg de hidruro de litio y aluminio en 1 mi de THF en un vial de reacción. La mezcla de reacción se agitó primero durante 2 horas a temperatura ambiente y seguidamente durante 4 horas a 40°C. Después de enfriar, se agregó agua cuidadosamente y la mezcla se filtró. El filtrado se evaporó en una centrífuga al vacío (45°C) . La purificación del residuo redisuelto (DMF, 1 mi) por CLAR preparativa, automatizada (YMC CombiPrep C18 columna 50x20 mm, gradiente del disolvente 5-95% de CH3CN en 0.1% de TFA (ac) durante 6.0 min, ? = 230 nm¿ tasa de flujo 40 ml/min) dieron 8 mg (7%) del compuesto del título, EM: m/e = 304.9 (M+) , como un sólido.
Ejemplo 12 5-Aminometil-6- (2 , -dicloro-fenil ) -2- (3, 5-dimetoxi-fenil) pirimidin-4-ilamina El compuesto del titulo, EM: m/e = 405.4 (M+H+) , se preparó a partir de la 3, 5-dimetoxi-benzamidina y del 2- (2, 4-dicloro-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido. Ejemplo 13 5-Aminometil-6- (2, -dicloro-fenil ) -2- (3-fluoro-fenil) - pirimidin-4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 362.9 (M+H+) , se preparó a partir de la 3-fluoro-benzamidina y del- 2- (2, 4-dicloro-benciliden) -malononitrilo en analogíá al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido.
Ejemplo 14 5-Aminometil-6- (2, -dicloro-fenil) -2- ( -fluoro-fenil ) - pirimidin-4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 362.9 (M+H+) , se preparó a partir de la 4-fluoro-benzamidina y del 2- (2, 4-dicloro-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido. Ejemplo 15 5-Aminometil-6- (2, -dicloro-fenil) -2- ( 4-metoxi-l-metil-lH- indol-6-il) -pirimidin-4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 428.0 ( +H+) , se preparó a partir de la 4-metoxi-l-metil-lH-indol-6-carboxamidina y del 2- (2,-4-dicloro-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido .
Ejemplo 16 5-Aminometil-2-benzofuran-2-il-6- ( 2 , 4-dicloro-fenil ) - pirimidin-4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 385.3 (M+H+) , se preparó a partir de la benzofuran-2-carboxamidina y del 2-(2, 4-dicloro-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido. Ejemplo 17 5-Aminometil-6- (2, 4-dicloro-fenil ) -2- (lH-indol-2-il) - pirimidin-4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 383.9 (M+H+) , se preparó a partir de la lH-indol-2-carboxamidina y del- 2-(2,4-dicloro-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido.
Ejemplo 18 -Aminometi1-6- (2,4 -dicloro-fenil ) -2-m-tolil-pirimidin ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 359.1 (M+H+) , se preparó a partir de la 3-metil-benzamidina y del 2- (2, -dicloro-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido. Ejemplo 19 2- ( 4-Amino-3-metoxi-fenil ) -5-aminometil-6- (2 , 4-dicloro- fenil) -pirimidin-4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 389.9 (M+H+) , se preparó a partir de la 4-amino-3-metoxi-benzamidina y del 2-(2 , 4-dicloro-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido.
Ejemplo 20 -Aminometil-2-azepan-l-il-6- (2, 4-dicloro-fenil) -pirimidin ilamina El compuesto del titulo, EM: m/e = 366.0 (M+H+) , se preparó a partir de la azepan-l-carboxamidina y del 2- (2, 4-dicloro-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido. Ejemplo 21 5-Aminometil-6- (2, -dicloro-fenil) -2- (3, 4-difluoro-fenil ) - pirimidin-4 -ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 381.3 (M+H+) , se preparó a partir de la 3 , 4-difluoro-benzamidina y del 2- (2, 4-dicloro-benciliden) -malononitrilo en analogiá al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido.
Ejemplo 22 5-Aminometil-6- (2, 4-dicloro-fenil ) -2-pirrolidin-l-il- piriraidin-4-ilamina El compuesto del titulo, EM: m/e = 337.8 (M+) , se preparó a partir de la pirrolidin-l-carboxamidina y del 2- (2 , 4-dicloro-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido. Ejemplo 23 5-Aminometil-6- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin- 4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 315.2 (M+) , se preparó a partir de la 2-metil-isotiourea y del 2- (2, - dicloro-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido.
Ejemplo 24 5-Aminometil-6- (2, 4-dicloro-fenil) -2- (3, -dimetoxi-fenil ) - pirimidin-4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 405.3 (M+H+) , se preparó a partir de la 3 , 4-dimetoxi-benzamidina y del 2- (2, 4-dicloro-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido. Ejemplo 25 5-Aminometil-6- (2, -dicloro-fenil) -2-tiofen-2-il-pirimidin-4- ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 351.2 (M+H+) , se preparó a partir de la tiofen-2-carboxamidina y del 2- (2, 4-dicloro-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido.
Ejemplo 26 5-Aminometil-6- (2, -dicloro-fenil) -2- (2-fluoro-fenil) - pirimidin-4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 363.0 (M+H+) , se preparó a partir de la 2-fluorobenzamidina y del 2- (2, 4- dicloro-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido. Ejemplo 27 5-Aminometil-2- (4-cloro-fenil) -6- (2, 4-dicloro-fenil) - pirimidin-4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 377.8 (M+) , se preparó a partir de la 4-cloro-benzamidina y del 2- (2, 4- dicloro-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido.
Ejemplo 28 5-Aminometil-6- (2, 4-dicloro-fenil ) -2-metoxi-pirimidin-4- ilamina El compuesto del titulo, EM: m/e = 337.8 ( +) , se preparó a partir de la 2-metil-isourea y del 2- ( 2 , 4-dicloro-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido. Ejemplo 29 5-Aminometil-2-ciclopropil-6-fenil-pirimidin-4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 240.1 (M+) , se preparó a partir de la ciclopropancarboxamidina y del 2-benciliden-malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido.
Ejemplo 30 -Aininometil-6- (2, 4-dicloro-fenil) -2-p-tolil-pirimidin- ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 358.2 (M+) , se preparó a partir de la 4-metilbenzamidina y del 2- (2, 4- dicloro-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido. Ejemplo 31 5-Aminometil-6- (2, 4-dicloro-fenil) -2- ( 4-metoxi-fenil ) - pirimidin-4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 375.3 (M+H+) , se preparó a partir de la 4-metoxibenzamidina y del 2- (2, 4- dicloro-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido.
Ejemplo 32 5-Aminometil-2-benzo [1, 3] dioxol-5-il-6- (2, 4-dicloro-fenil) - pirimidin-4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 388.2 ( +) , se preparó a partir de la benzo [ 1, 3] dioxol-5-carboxamidina y del 2- ( 2 , 4-dicloro-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido. Ejemplo 33 5-Aminometil-6- (2, 4-dicloro-fenil ) -2- ( 3-trifluorometil- fenil) -pirimidin-4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 412.9 (M+H+) , se preparó a partir de la 3-trifluorometil-benzamidina y del 2-(2 , 4-dicloro-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido.
Ejemplo 34 5-Aminometil-6- (2, 4-dicloro-fenil) -2-morfolin-4-il-pirimidin-4-ilandna El compuesto del titulo, EM: m/e = 353.9 (M+) , se preparó a partir de la morfolin-4-carboxamidina y del 2- (2, 4-dicloro-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido. Ejemplo 35 5-Aminometil-6- (2, 4-dicloro-fenil) -2- ( 4-trifluorometil- fenil) -pirimidin-4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 412.9 (M+H+) , se preparó a partir de la 4-trifluorometil-benzamidina y del 2-(2, 4-dicloro-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido.
Ejemplo 36 5-Aminometil-2- (3-cloro-fenil) -6- (2, 4-dicloro-fenil) - pirimidin-4-ilamina El compuesto del titulo, EM: m/e = 378.8 (M+H+) , se preparó a partir de la 3-clorobenzamidina y del 2- (2,4-dicloro-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido. Ejemplo 37 5-Aminometil-6- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-pirimidin-4- ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 282.9 (M+H+) , se preparó a partir de la acetamidina y del 2- ( 2 , 4-dicloro-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido.
Ejemplo 38 5-Aminometil-6- (2, 4-dicloro-fenil ) -2-naftalen-2-il-pirímidin- 4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 394.9 (M+H+) , se preparó a partir de la naftalen-2-carboxamidina y del 2- (2, -dicloro-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido. Ejemplo 39 5-Aminometil-6- (2, 4-dicloro-fenil ) -2-naftalen-l-il-pirimidin- 4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 395.3 (M+H+) , se preparó a partir de la naftalen-l-carboxamidina y del 2- (2, 4-dicloro-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido.
Ejemplo 40 5-Aminometil-6- (2, 4-dicloro-fenil ) -2- ( 3-metoxi-fenil ) - pirimidin-4-ilamina El compuesto del titulo, EM : m/e = 374.8 (M+) , se preparó a partir de la 3-metoxibenzamidina y del 2- (2, 4-dicloro-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido. Ejemplo 41 5-Aminometil-6- (2, 4-dicloro-fenil) -2- (3, 5-difluoro-fenil) - pirimidin-4 -ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 380.9 (M+H+) , se preparó a partir de la 3, 5-difluorobenzamidina y del 2-(2,4-dicloro-benciliden) -malononitrilo en analogíá al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido.
Ejemplo 42 5-Aminometil-6- (2, -dicloro-fenil) -2- ( 2-metoxi-fenil ) - pirimidin-4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 374.8 (M+H+) , se preparó a partir de la 2-metoxibenzamidina y del 2- (2, 4- dicloro-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido. Ejemplo 43 5-Aminometil-6- (4-etil-fenil) -2-fenil-pirimidin-4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 304.8 (M+H+) , se preparó a partir del 2- ( 4-etil-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido.
Ejemplo 44 -Aminometil-6- (2, 4-dicloro-fenil) -2-isopropil-pirimidin ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 311.2 (M+H+) , se preparó a partir de la isobutiramidina y del 2- (2 , 4-dicloro- benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido. Ejemplo 45 5-Aminometil-2- (2-cloro-4-fluoro-fenil ) -6- (2, 4-dicloro- fenil) -pirimidin-4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 396.8 (M+) , se preparó a partir de la 2-cloro-4-fluoro-benzamidina y del 2- (2 , 4-dicloro-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido.
Ejemplo 46 5-Aminometil-2-benzo [b] tiofen-2-il-6- (2, 4-dicloro-fenil ) - pirimidin-4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 400.9 ( +H+) , se preparó a partir de la benzo [b] tiofen-2-carboxamidina y del 2- (2, 4-dicloro-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido. Ejemplo 47 5-Aminometil-6- (2 , -dicloro-fenil) -2- ( 6-metoxi-naftalen-2- il) -pirimidin-4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 425.0 (M+H+) , se preparó a partir de la 6-metoxi-naftalen-2-carboxamidina y del 2- (2 , 4-dicloro-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido.
Ejemplo 48 5-Aminometil-2-fenil-6-m-tolil-pirimidin-4-ilamina El compuesto del titulo, E : m/e = 291.2 (M+H+) , se preparó a partir del 4-Arrdno-2-fenil-6-m-tolil-pirimidin-5-carbonitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido. Ejemplo 49 5-Aminometil-6- (4-cloro-fenil) -2-fenil-pirimidin-4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 311.0 (M+H+) , se preparó a partir del 2- ( 4-cloro-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido. Ejemplo 50 5-Aminometil-2-fenil-6- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-4- ilamina El compuesto del titulo, EM: m/e = 344.0 (M+) , se preparó a partir del 2- ( 4-trifluorometil-benciliden ) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido. Ejemplo 51 5-Aminometil-6- ( 2-metoxi-fenil ) -2-fenil-pirimidin-4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 306.8 (M+) , se preparó a partir del 2- (2-metoxi-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido. Ejemplo 52 5-Aminometil-6- (2, -dicloro-fenil) -2-o-tolil-pirimidin-4- ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 358.9 (M+H+) , se preparó a partir de la 2-metil-benzamidina y del 2- (2, 4-dicloro-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido.
Ejemplo 53 5-Aminometil-2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil ) -6- (2, 4-dicloro- fenil) -pirimidin-4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 481.2 (M+H+) , se preparó a partir de la 3, 5-bis-trifluorometil-benzamidina y del 2- (2, 4-dicloro-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido. Ejemplo 54 5-Aminometil-6- (2, 4-dicloro-fenil ) -2- ( 4-fluoro-fenoximetil ) - pirimidin-4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 392.8 ( +H+) , se preparó a partir de la 2- (4-fluoro-fenoxi ) -acetamidina y del 2- (2 , 4-dicloro-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido.
Ejemplo 55 5-Aminometil-6- (2-cloro-fenil) -2-fenil-pirimidin-4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 311.0 (M+) , se preparó a partir del 2- (2-cloro-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido. Ejemplo 56 ? 5-Aminometil-6- (2-bromo-fenil) -2-fenil-pirimidin-4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 354.8 (M+) , se preparó a partir del 2- (2-bromo-bencíliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido. Ejemplo 57 5-Aminometil-2-dibenzofuran-2-il-6- (2 , 4-dicloro-fenil) - pirimidin-4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = '434.9 (M+) , se preparó a partir de la dibenzofuran-2-carboxamidina y del 2- (2 , 4-dicloro-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido. Ejemplo 58 5-Aminometil-6- (2, 4-bis-trifluorometil-fenil) -2-fenil- pirimidin-4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 413.0 (M+H+) , se preparó a partir del 2- (2 , 4-bis-trifluorometil-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido. Ejemplo 59 5-Aminometil-6- ( 2-fluoro-4-metoxi-fenil ) -2-fenil-pirimidin-4- ílamina El compuesto del título, EM: m/e = 324.8 (M+) , se preparó a partir del 2- (2-fluoro-4-metoxi-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el- Ejemplo 11 como un sólido.
Ejemplo 60 5-Aminometil-6- (2, -dimetoxi-fenil) -2-fenil-pirimidin-4- ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 336.8 (M+) , se preparó a partir del 2- (2 , 4-dimetoxi-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido. Ejemplo 61 5-Aminometil-2- ( lH-indol-2-il) -6-fenil-pirimidin-4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 315.8 (M+H+) , se preparó a partir de la lH-indol-2-carboxamidina y del 2-benciliden-malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido.
Ejemplo 62 5-Aminometil-6-benzo [ 1 , 3] dioxol-5-il-ciclopropil-pirimidin-4- ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 284.7 (M+H+) , se preparó a partir de la ciclopropilcarboxamidina y del 2-benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetilen-malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido. Ejemplo 63 5-Aminometil-6- (2-fluoro-fenil) -2-fenil-pirimidin-4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 294.9 (M+H+) , se preparó a partir del 2- (2-fluoro-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido.
Ejemplo 64 5-Aminometil-2-fenil-6- (2-trifluorometil-fenil) -pirimidin-4-ilamina El compuesto del titulo, EM: m/e = 345.1 (M+H+) , se preparó a partir del 2- (2-trifluorometil-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido. Ejemplo 65 5-Aminometil-2-benzofuran-2-il-6-fenil-pirimidin-4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 316.7 (M+H+) , se preparó a partir de la benzofuran-2-carboxamidina y del 2-benciliden-malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido. Ejemplo 66 5-Aminometil-6- ( 4-fluoro-fenil ) -2-fenil-pirimidin-4-ilamina El compuesto del título, EM : m/e = 294.8 ( +H+ ) , se preparó a partir del 2-(4-fluoro-benc i 1 iden ) -ma lononi t r i 1 o en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido. Ejemplo 67 5-Aminometil-2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -6-fenil-pirimidin-4- ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 336.8 (M+H+) , se preparó a partir de la 3, -dimetoxibenzamidina y del 2-benciliden-malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido. Ejemplo 68 5-Aminometil-6-fenil-2-piridin-4-il-pirimidin-4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 278.0 (M+H+) , se preparó a partir de la isonicotinamidina y del 2-benciliden-malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido.
Ejemplo 69 5-Amínoraetil-6- ( 3-cloro-fenil ) -2-fenil-pirimidin-4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 31.0 (M+H+), se preparó a partir del 2 - ( 3 -cloro -benci 1 i den ) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido. Ejemplo 70 5-Aminometil-6-fenil-2-tiofen-2-il-pirimidin-4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 282.8 (M+H+) , se preparó a partir de la tiofen-2-carboxamidina y del 2-benciliden-malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido. Ejemplo 71 5-Aminometil-6- ( 3-fluoro-fenil ) -2-fenil-pirimidin-4-ilamina El compuesto del titulo, EM: m/e = 294. (M+H+), se preparó a partir del 2- ( 3-fluoro benciliden) -malononitrilo en analogía al proces descrito en el Ejemplo 11 como un sólido. Ejemplo 72 5-Aminometil-2, 6-difenil-pirimidin-4 -ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 276.9 (M+H+) , se preparó a partir del 2-benciliden-malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido. Ejemplo 73 5-Aminometil-6- (4-metoxi-fenil) -2-fenil-pirimidin-4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 306.9 (M+H+) , se preparó a partir del 2-(4-metoxi-benciliden) -malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido.
Ejemplo 74 5-Aminometil-2-fenil-6-tiofen-3-il-pirimidin-4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 283.0 (M+H+) , se preparó a partir del 2-tiofen-3-ilmetilen-malononitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido. Ejemplo 75 5-Aminometil-6- ( 3-metoxi-fenil ) -2-fenil-pirimidin-4-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 307.2 (M+H+) , se preparó a partir del 4-Amino-6- (3-metoxi-fenil) -2-fenil-pirimidin-5-carbonitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 11 como un sólido.
Ejemplo 76 (Procedimiento 6 en el Esquema de Reacción I) (2, 4-Dicloro-fenil) -5-metilaminometil-2-fenil-pirimidin- ilamina Bajo una atmósfera de argón, 9-BBN (0.348 mi de una solución 0.5 molar en hexano, 0.174 mmol) se agregó a una solución de 4-amino-6- (2 , -dicloro-fenil ) -2-fenil-pirimidin-5-carbonitrilo (60 mg, 0.174 mmol) en THF (1 mi) y se agitó durante 2.5 horas a temperatura ambiente. Se agregó ter-butilato de potasio (20 mg, 0.174 mmol), seguido por una gota de yoduro de metilo después de 10 minutos. La mezcla se agitó durante la noche, luego se agregó etanolamina (11 mg, 0.174 mmol) y la mezcla se calentó a 50°C durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. La purificación del residuo re-disuelto (DMF, 1 mi) por CLAR preparativa, automatizada (Y C CombiPrep C18 columna 50 x 20 mm, gradiente del disolvente 5-95% de CH3CN en 0.1% de TFA (ac) durante -6.0 min, ? = 230 nm, tasa de flujo 40 ml/min) dieron el compuesto del titulo, EM:~ m/e = 358.9 (M+H+) , (12 mg, 19%) como una espuma.
Ejemplo 77 Síntesis de 2 -Amino-nicotinonitrilos (Procedimiento 7 en el Esquema de Reacción II) 2-Amino-4- (2 , 4 -dicloro-fenil) -6-fenil-nicotinonitrilo Una mezcla de 2 - (2 , 4 -dicloro-benciliden) -malononitrilo (1.125 g, 5 mmol) , acetofenona (601 mg, 5 mmol), acetato de amonio (578 mg, 7.5 mmol) y tolueno (5 mi) se agitó durante 3 horas a reflujo. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se recogió en acetato de etilo y se extrajo con NaHC03 saturado, agua, y NaCl saturado, y se secó sobre Na2S04. El disolvente se evaporó luego y el compuesto del título (600 mg, 35%) , EM: m/e = 339.5 (M+H+) , se aisló del residuo por cromatografía de columna (gel de sílice, hexanos, acetato de etilo). RMN-1!* (300MHz, CDCl3, 25°C) : d (ppm) = 5.38 (2H, s amplio), 7.13 (1H, s) , 7.30-7.58 (6H, m) , 7.95-8.02 (2H, m) . El siguiente 2 -amino-nicotinonitrilo se preparó en analogía al procedimiento descrito anteriormente. 2-Amino-4- (2 , 4 -dicloro- fenil ) -5-metil-6-fenil-nicotinonitrilo, EM: m/e = 353.9 (M+H+) , se preparó a partir de la propiofenona como un sólido (425 mg, 24%) . Ejemplo 78 Síntesis de '3-Aminometil-piridin-2-ilaminas (Procedimiento 8 en el Esquema de Reacción II) 3-Aminometil-4- (2 , 4 -dicloro-fenil) -6-fenil-piridin-2-ilamina Bajo una atmósfera de argón, se agregó lentamente una solución de 2-amino-4- (2, -dicloro-fenil) -6-fenil-nicotinonitrilo (580 mg, 1.71 mmol) en THF (2 mi) a una suspensión de Li7AlH4 (324 mg, 8.52 mmol) en THF (2 mi). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió a -20°C y se agregó agua (0.4 mi). Después de 15 minutos, se agregó acetato de etilo y la mezcla se filtró a través de Decalite. La fase orgánica se separó luego, se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de sodio. La purificación por cromatografía de evaporación instantánea (gel de sílice, metanol, diclorometano) produjo el compuesto del título, EM: m/e = 343.8 (M+H+) , como un sólido color amarillo claro (36 mg, 6%). RMN-XH (300MHz, CDC13, 25°C) : d (ppm) = 3.40 (1H, d, J = 10Hz) , 3.59 (1H, d, J = 10Hz), 6.49 (2H, s amplio), 6.90 (1H, s) , 7.30-7.55 (5H, m), 7.57 (1H, s) , 7.90-8.10 (2H, m) . Ejemplo 79 3-Aminometil-4- (2, 4-dicloro-fenil) -5-metil-6-fenil-piridin-2-ilamina El compuesto del título, E : m/e = 357.9 (M+) , se preparó a partir del 2-amino-4- (2 , -dicloro-fenil ) -5-metil-6-fenil-nicotinonitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 78 como un sólido (22 mg, 9%) . Ejemplo 80 Reducción de Alto Rendimiento de carbonitrilos a compuestos aminometilo (Procedimiento 9 en los Esquemas de Reacción I y II) [5-Aminometil-6- ( -cloro-fenil ) -2-piridin-3-il-pirimidin-4- il] -metil-amina Reducción de Alto Rendimiento de carbonitrilos a compuestos aminometilo 4- (4-Clorofenil) -6- (dimetilamino) -2- ( 3-piridinil ) -5-pirimidincarbonitrilo (Bionet) (50 mg, 0.155 mmol) se disolvió en THF (1 mi) y agregado, bajo una atmósfera de argón, a una suspensión enfriada (0°C) de 100 mg de hidruro de litio y aluminio en 1 mi de THF en un vial de reacción. La mezcla de reacción se agitó primero durante 2 horas a temperatura ambiente y seguidamente durante 4 horas^ a 40°C. Después de enfriar, se agregó agua cuidadosamente y la mezcla se filtró. El filtrado se evaporó y una centrífuga al vacío (45°C) . La purificación del residuo redisuelto (DMF, 1 mi) por CLAR preparativa, automatizada (YMC CombiPrep C18 columna 50 x 20 mm, gradiente del disolvente 5-95% de CH3CN en 0.1% de TFA (ac) durante 6.0 min, ? = 230 nm, tasa de flujo 40 ml/min) dieron 17 mg (34%) del compuesto del titulo, EM: m/e = 326.0 (M+H+) , como un sólido. Ejemplo 81 5-Aminometil-6-benzo [1,3] dioxol-5-il-2- ( 4-metoxi-fenil ) - pirimidin-4-ilamina El compuesto del titulo, EM: m/e = 351.0 (M+H+) , se preparó en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 80 a partir del 4-amino-6-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il-2- ( 4-metoxi- fenil ) -pirimidin-5-carbonitrilo . Ejemplo 82 5-Aminometil-6-benzo [1,3] dioxol-5-il-2-fenil-pirimidin-4- ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 321.0 (M+H+) , se preparó en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 80 a partir del 4-amino- 6-benzo [1,3] dioxol-5-il-2-fenil-pirimidin-5-carbonitrilo .
Ejemplo 83 [5-Aminometil-6- (4-cloro-fenil) -2-piridin-3-il-pirimidin-4- il] -isopropil-amina El compuesto del titulo, EM: m/e = 354.1 (M+H+) , se preparó en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 80 a partir del 4- (4-clorofenil) -6- (isopropilamino) -2- (3-piridi il ) -5-pirimidincarbonitrilo . Ejemplo 84 ( 5-Aminometil-2 , 6-difenil-pirimidin-4-il ) -metil-amina El compuesto del título, EM: m/e = 290.9 (M+H+) , se preparó en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 80 a partir del 4- (metilamino) -2, 6-difenil-5-pirimidincarbonitrilo (Bionet) . Ejemplo 85 3-Aminometil-4- ( 4-cloro-fenil) -5-metil-6-fenil-piridin-2- ilamina El compuesto del titulo, E : m/e = 323.9 (M+H+) , se preparó en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 80 a partir del 2-amino-4- ( 4-clorofenil) -5-metil-6-fenil-nicotinonitrilo (Bionet) . Ejemplo 86 3-Aminometil-4- ( -cloro-fenil ) -6-fenil-piridin-2-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 310.3 (M+H+) , se preparó en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 80 a partir del 2-amino-4- (4-clorofenil) -6-fenilnicotinonitrilo (Bionet) . Ejemplo 87 3-Aminometil- , 6-bis ( 4-fluoro-fenil ) -piridin-2-ilamina El compuesto del título, EM: m/e = 311.9 (M+H+) , se preparó en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 80 a partir del 2-amino-4, 6-bis (4-fluorofenil)nicotinonitrilo (Bionet).
Ejemplo 88 (Procedimiento 10 en el Esquema de Reacción II) 3-Aminometil-4-benzo [1,3] dioxol-5-il-6-fenil-piridin-2- ilamina 2-Benzo [1,3] dioxol-5-ilmetilen-malononitrilo (79 mg, 0.4 mmol) , benzofenona (48 mg, 0.4 mmol) , acetato de amonio (78 mg, 1.2 mmol) y tolueno (4 mi) se colocaron en un vial de reacción y se agitó durante la noche a 118°C. Después del enfriamiento y de la filtración, la solución se evaporó en una centrifuga al vacio (45°C) y el residuo se purificó por CLAR preparativa, automatizada (YMC CombiPrep C18 columna 50 x 20 mm, gradiente del disolvente 5-95% de CH3CN en 0.1% de TFA (ac) durante 6.0 min, ? = 230 nm, tasa de flujo 40 ml/min) . El sólido obtenido (28 mg) se disolvió en THF (1 mi) y agregado, bajo una atmósfera de argón, a una suspensión enfriada (0°C) de 100 mg de hidruro de litio y aluminio en 1 mi de THF en un vial de reacción. La mezcla de reacción se agitó primero durante 2 horas a temperatura ambiente y seguidamente durante 4 horas a 40°C. Después de enfriar, se agregó agua cuidadosamente y la mezcla se filtró. El filtrado se evaporó en una centrifuga al vacio (45°C) . La purificación del residuo re-disuelto (DMF, 1 mi) por CLAR preparativa, automatizada (YMC CombiPrep C18 columna 50 x 20 mm, gradiente del disolvente 5-95% de CH3CN en 0.1% de TFA (ac) durante 60 min, ? = 230 nm, tasa de flujo 40 ml/min) dieron 11 mg (7%) del compuesto del título, E : m/e = 320.1 (M+H+) , como un sólido. Ejemplos Galénicos Ejemplo A Comprimidos recubiertos con película que contienen los siguientes ingredientes pueden elaborarse de una manera convencional : Ingredientes Por comprimido Núcleo : Compuesto de fórmula (I) 10. .0 mg 200. , 0 mg Celulosa microcristalina 23. .5 mg 43. , 5 mg Lactosa hidratada 60. .0 mg 70. .0 mg Povidona K30 12. .5 mg 15. .0 mg Glicolato de almidón sódico 12. .5 mg 17. .0 mg Estearato de magnesio 1. .5 mg 4. .5 mg (Peso del Núcleo) 120. .0 mg 350. .0 mg Recubrimiento con Película: Hidroxipropilmetilcelulosa 3 , .5 mg 7. .0 mg Polietilenglicol 6000 0, .8 mg 1. .6 mg Talco 1, .3 mg 2, .6 mg Óxido de hierro (amarillo) 0. .8 mg 1. .6 mg Dióxido de titanio 0 .8 mg 1 .6 mg El ingrediente activo es tamizado y mezclado con la celulosa microcristalina y la mezcla es granulada con una solución de polivinilpirrolidona en agua. El granulado es mezclado con glicolato de almidón sódico y estearato de magnesio y se comprimió para obtener núcleos de 120 ó 350 mg respectivamente. Los núcleos son lacados con una solución/suspensión acuosa de la capa con película descrita anteriormente . Ejemplo B Cápsulas que contienen los siguientes ingredientes pueden ser elaborados de una manera convencional : Ingredientes Por cápsula Compuesto de fórmula (I) 25.0 mg Lactosa 150.0 mg Almidón de maíz 20.0 mg Talco 5.0 mg Los compuestos tamizados y mezclados y cargados en cápsulas de tamaño número 2. Ejemplo C Soluciones inyectables pueden tener las siguientes composiciones : Compuestos de fórmula (I) 3.0 mg Polietilenglicol 400 150.0· mg Ácido acético es. para pH 5.0 Agua para soluciones inyectables para 1.0 mi El ingrediente activo se disuelve en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (parte) . El pH es ajustado a 5.0 por ácido acético. El volumen es ajustado a 1.0 mi por la adición de una cantidad residual de agua. La soluciones se filtra, y se llenan los viales usando un dispositivo apropiado y esterilizado. Ejemplo D Las cápsulas de gelatina blandas que contienen los siguientes ingredientes pueden ser elaboradas de una manera convencional: Contenidos de la cápsula Compuesto de fórmula (I) 5.0 mg Cera amarilla 8.0 mg Aceite de semilla de soja hidrogenado 8.0 mg Aceites vegetales parcialmente hidrogenados 34.0 mg Aceite de semilla de soja 110.0 mg Peso de los contenidos de la cápsula 165.0 mg Cápsula de gelatina Gelatina 75.0 mg Glicerol 85 % 32.0 mg Karion 83 8.0 mg (materia seca) Dióxido de titanio 0.4 mg Óxido de hierro amarillo 1.1 mg El ingrediente activo se disuelve en una mezcla fundida de los otros ingredientes, y la mezcla se carga en cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado. El llenado de las cápsulas de gelatina es procesado de acuerdo con los procedimientos usuales. Ejemplo E Sachets que contienen los siguientes ' ingredientes pueden ser elaborados de una manera convencional : Compuesto de fórmula (I) 50.0 mg Lactosa, polvo fino 1015.0 mg Celulosa microcristalina (AVICEL PH 102) 1400.0 mg Carboximetilcelulosa sódica 14.0 mg Polivinilpirrolidona K 30 10.0 mg Estearato de magnesio 10.0 mg Aditivos aromatizantes 1.0 mg El ingrediente activo es mezclado con lactosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica y granulado con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. El granulado es mezclado con estearato de magnesio y los aditivos aromatizantes y cargados en los sachets. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (24)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de la fórmula (I) caracterizados porque X es N o C-R5; R2 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; es heterociclilo; heterociclilo mono-, di-, o tri- sustituido, independientemente, por alquilo inferior, perfluoro-alquilo inferior, amino, alcoxi inferior o halógeno; arilo; o arilo mono-, di-, o tri-sustituido, independientemente, por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino o perfluoro-alquilo inferior; es alquilo inferior; alcoxi inferior; tioalquilo inferior; heterociclo; heterociclo mono-, di-, o tri-sustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxi inferior, perfluoro-alquilo inferior, amino o halógeno; arilo; arilo mono-, di-, o tri-sustituido, independientemente, por alquilo- inferior, alcoxi inferior, halógeno, amino, o perfluoro-alquilo inferior, ariloxi-alquilo inferior o cicloalquilo;
  2. R5 es hidrógeno o alquilo inferior; y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. 2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es hidrógeno.
  3. 3. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R2 es hidrógeno .
  4. 4. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque X es N.
  5. 5. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R3 es heterociclilo seleccionado de piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, indolilo, benzo [1, 3] dioxolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, dibenzofuranilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatriazolilo, tiatriazolilo, piridazilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolidinilo, azepanilo y morfolino, cuyo heterociclilo está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por halógeno, amino, perfluoro-alquilo inferior, alquilo inferior o alcoxi inferior.
  6. 6. Compuestos de conformidad con la reivindicación 5, caracterizados porque R3 es tienilo insustituido o benzo [1 , 3] dioxolilo insustituido.
  7. 7. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R3 es fenilo, opcionalmente orto-, meta- o para-sustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, amino o perfluoro-alquilo inferior.
  8. 8. Compuestos de conformidad con la reivindicación 7, caracterizados porque R3 es 2 , 4 -dicloro-feniló .
  9. 9. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque R4 es fenilo, opcionalmente orto-, meta- y/o para-sustituido, independientemente, por halógeno, amino, alquilo inferior, perfluoro-alquilo inferior o alcoxi inferior.
  10. 10. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque R4 es alcoxi inferior .
  11. 11. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque R4 es tioalquilo inferior.
  12. 12. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque R4 es un residuo heterocíclico seleccionado de piridilo, tienilo, indolilo, benzo [1, 3] dioxolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo , dibenzofuranilo, pirrolidinilo, azepanilo y morfolino, cuyos residuos heterocíclicos pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos, independientemente, por halógeno, · amino, perfluoro-alquilo inferior, alquilo inferior o alcoxi inferior.
  13. 13. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque X es N, R1 y R2 son hidrógeno, R3 es 2 , 4 -dicloro-fenilo, y R4 es metoxi, metiltio, un residuo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo y azepanilo, o un residuo fenilo que puede estar opcionalmente orto-, meta- y/o para -sustituido, independientemente, por fluoro, metilo o metoxi.
  14. 14. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 , caracterizados porque X es N o C-R5, R1 es hidrógeno o alquilo inferior, R2 es hidrógeno o alquilo inferior, R3 es tienilo no sustituido, benzo [1, 3] dioxolilo no sustituido, o fenilo que puede estar orto-, meta- y/o para-sustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, o perfluoro-alquilo inferior, R4 es alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalquilo inferior, cicloalquilo de C3-6, heterociclilo seleccionado de piridilo, tienilo, indolilo, benzo [1, 3] dioxolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, dibenzofuranilo, pirrolidinilo, azepanilo y morfolino, y cuyo residuo heterociclilo puede estar mono- o di-sustituido, independientemente, por alquilo inferior o alcoxi inferior, un residuo naftilo que puede estar mono-sustituido por alcoxi inferior, un residuo fenilo que puede estar orto-, meta- y/o para-sustituido, independientemente, por halógeno, amino, alquilo inferior, perfluoro-alquilo inferior o alcoxi inferior, o fenoxi-alquilo inferior, en donde la porción fenilo es sustituida por halógeno, y R5 es hidrógeno o alquilo inferior.
  15. 15. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 , caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de: 5-Aminometil-6- (2 , 4-dicloro-fenil) -2-fenil-pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-2-fenil-6-p-tolil-pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-6- (2 , 4-dicloro-fenil) -2- (3-metoxi-fenil) -pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-2-fenil-6-o-tolil-pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-6- (2 , 4-difluoro-fenil) -2-fenil-pirimidin-4 - ilamina, 5-Aminometil-6- (2 , 4 -dicloro- fenil ) -2-m-tolil-pirimidin-4 - ilamina , 5-Aminometil-6- (2 , 4-dicloro-fenil) -2 - (3 , 4 , 5-trimetoxi-fenil) -pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-6- (2 , 4-dimetil-fenil) -2-fenil-pirimidin-4 - ilamina , 5-Aminometil-6- (2 , 4-dicloro-fenil) -2 - (3 , 5-dimetoxi-fenil) -pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-6- (2 , 4-dicloro-fenil) -2- (3-fluoro-fenil) -pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-6- (2 , 4-dicloro-fenil) -2- (4-fluoro-fenil) -pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-6- (2 , 4-dicloro-fenil) - 2 -'(4 -metoxi - 1 -metil-lH-indol-6-il) -pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil -2-benzofuran-2 -il-6- (2,4 -dicloro-fenil) -pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-6- (2 , 4-dicloro-fenil) -2- (lH-indol-2-il) -pirimidin-4-ilamina, 5 -Aminometil - 6- (2 , 4-dicloro-fenil) -2-m-tolil-pirimidin-4 - ilamina, 2- (4-Amino-3 -tnetoxi-fenil) -5-aminometil-6- (2,4-dicloro- fenil) -piriraidin-4 -ilamina, 5 -Aminometil -2 -azepan-l-il- 6- (2 , 4 -dicloro- fenil ) -pirimidin-4-ilamina, 5 -Aminometil -6- (2 , 4-dicloro-fenil) -2- (3 , 4 -difluoro fenil) -pirimidin-4-ilamina, 5 -Aminometil -6- (2 , 4-dicloro-fenil) -2 -pirrolidin-1-il -pirimidin-4 -ilamina, 5-Aminometil -6- (2 , 4-dicloro-fenil) -2 -metilsulfañil pirimidin-4 -ilamina, 5 -Aminometil -6- (2 , 4-dicloro-fenil) -2- (3 , 4 -dimetoxi fenil) -pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-6- (2 , 4-dicloro-fenil) -2-tiofen-2-il-pirimidin-4 - ilamina , 5 -Aminometil -6- (2 , 4-dicloro-fenil) -2- (2-fluoro-fenil) -pirimidin-4-ilamina, 5 -Aminometil -2- (4-cloro-fenil) -6- (2 , 4 -dicloro-fenil) -pirimidin-4-ilamina, 5 -Aminometil -6- (2 , 4-dicloro-fenil) -2-metoxi-pirimidiri-4 - ilamina, 5-Aminometil-2-ciclopropil-6-fenil-pirimidin-4-ilamina 5-Aminometil-6- (2 , 4-dicloro-fenil) -2-p-tolil-pirimidin-4 - ilamina, 5-Aminometil-6- (2 , 4-dicloro-fenil) -2- (4-metoxi-fenil) -pirimidin-4 -ilamina , 5-Aminometil-2-benzo [1,3] dioxol-5-il-6- (2,4-dicloro- fenil ) -pirimidin-4 - ilamina, 5-Aminometil-6- (2 , 4 -dicloro- fenil) -2- (3-trifluorometil-fenil) -pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-6- (2 , 4-dicloro-fenil) -2-morfolin-4-il pirimidin-4 -ilamina, 5-Aminometil-6- (2 , 4-dicloro-fenil) -2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin- 4 -ilamina, 5-Aminometil-2- ( 3 -cloro-fenil) -6- (2 , 4 -dicloro-fenil) -pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-6- (2 , 4 -dicloro- fenil ) -2-metil-pirimidin-4 -ilamina, 5-Aminometil-6- (2 , 4-dicloro-fenil) -2 -naf alen-2 - il pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-6- (2 , 4-dicloro-fenil) -2 -naftalen- 1 - il pirimidin-4 -ilamina, 5 -Aminometil -6- (2 , 4-dicloro-fenil) -2- (3-metoxi-fenil) -pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-6- (2 , 4-dicloro-fenil) -2- (3 , 5-difluoro fenil) -pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-6- (2 , 4-dicloro-fenil) -2- (2-metoxi-fenil) -pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-6- (4-etil-fenil) -2-fenil-pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-6- (2 , 4-dicloro-fenil) -2-isopropil-pirimidin-4 - ilamina , 5-Aminometil-2- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -6- (2,4-dicloro- fenil) -pirimidin-4 -ilamina, 5-Aminometil-2-benzo [b] tiofen-2-il-6- (2 , 4 -dicloro-fenil) -pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-6- (2 , 4-dicloro-fenil) -2- (6-metoxi-naftalen-2 - il) -pirimidin-4 -ilamina, 5-Aminometil-2-fenil-6-m-tolil-pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-6- (4-cloro-fenil) -2-fenil-pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-2-fenil-6- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-4- ilamina, 5-Aminometil-6- (2-metoxi-fenil) -2 -fenil-pirimidin- 4 -ilamina, 5-Aminometil-6- (2 , 4-dicloro-fenil) -2-o-tolil-pirimidin-4 - ilamina, 5-Aminometil-2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -6-(2 , 4-dicloro-fenil) -pirimidin-4 - ilamina , 5-Aminometil-6- ( 2 , 4 -dicloro- fenil ) -2 -'(4 -fluoro-fenoximetil) -pirimidin-4 - ilamina, 5 -Aminometil -6- (2-cloro-fenil) -2-fenil-pirimidin-4-ilamina, 5-Arninometil-6- (2-bromo-fenil) -2-fenil-pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-2-dibenzofuran-2-il-6- (2 , 4-dicloro-fenil) -pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil -6- (2 , 4-bis-trif luorometil-fenil) -2-f enil -pirimidin-4 - i lamina, 5-Aminometil-6- (2-f luoro-4-metoxi-f enil) -2-fenil-pirimidin-4 - i lamina, 5-Aminometil -6- (2 , 4-dimetoxi-fenil) -2-fenil-pirimidin-4 - i lamina, 5-Aminometil-2- (lH-indol-2-il) -6-fenil-pirimidin-4-ilamina, 5-Aminometil-6-benzo [1,3] dioxol-5-il-2-ciclopropil-pirimidin- - i lamina, 5-Aminometil-6- (2 -f luoro-f enil) -2-fenil-pirimidin- 4-ilamina, 5-Aminometil-2-fenil-6- (2-trif luorometil-fenil) -pirimidin-4 - i lamina, 5 -Aminometil -2 -benzofuran-2 - il - 6 - f enil -pirimidin-4 - ilamina , 5-Amincmetil-6- (4-fluoro-fenil) -2-fenil-piririúdin-4-ilarnina, 5-Aminometil -2 - (3 , 4-dimetoxi-fenil) -6-fenil-pirimidin-4-ilamina, 5 -Aminometil - 6 - f enil -2 -piridin-4 - il -pirimidin-4 - ilamin , 5 -Aminometil- 6- (3-cloro-fenil) -2 -fenil-pirimidin-4 -ilamina, 5 -Aminometil - 6 - f enil -2 - tiof en-2 - il -pirimidin-4 - ilamina , 5-Aminometil-6- (3 -f luoro-f enil) -2-fenil-pirimidin-4-ilamina, 5-Arainometil-2 , 6 -di fenil-pirimidin- 4-ilamina, 5-Aminometil-6- (4-metoxi-fenil) -2-fenil-pirimidin-4-ilamina, 5-AiTánometil-2-fenil-6-tiofen-3-il-piririúdin-4-ilamina, 5- Aminometil-6- (3-metoxi-fenil) -2-fenil-pirimidin-4-ilamina, 6- (2,4-Dicloro-fenil) -5-metilaminometil-2-f enil-pirimidin-4-ilamina, 3 -Aminometil -4 - (2 , 4 -dicloro- f enil ) -6-fenil-piridin 2 - ilamina , 3 -Aminometil -4- (2 , -dicloro- f enil ) -5-metil-S-f enil piridin-2 - ilamina, [5-Aminometil-6- (4-cloro-f enil) -2-piridin-3-il-pirimidin-4-il] -metil-amina, 5 -Aminometil- 6 -benzo [1, 3] dioxol-5-il-2- (4-metoxi-fenil) -pirimidin-4-ilamina, 5 -Aminometil -6 -benzo [1, 3] dioxol-5-il-2-f enil-pirimidin- 4 -ilamina, [5-Aminometil-6- (4-cloro-f enil) -2 -piridin-3 -il-pirimidin-4-il] -isopropil-amina, (5 -Aminometil -2, 6-difenil-pirimidin-4-il) -metil-amina, 3 -Aminometil -4 - (4-cloro-fenil) -5-metil-6-f enil-piridin-2 - ilamina , 3 -Aminometil -4- (4-cloro-fenil) -6-fenil -piridin-2 -ilamina, 3-Aminometil-4, 6-bis- (4-fluoro-fenil) -piridin-2-ilamina , y 3-Aminometil-4-benzo [1,3] dioxol-5-il-6-fenil-piridin-2-ilamina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  16. 16. Un proceso para la elaboración de compuestos de fórmula (I) como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, cuyo proceso está caracterizado porque comprende: (a) reducción de un nitrilo de fórmulas IVa n IV en donde R1, R3 y R4 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15; a una amina de fórmula la en donde R1, R3 y R4 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15; (b) reducción de un nitrilo de fórmulas IXa o IX en donde R1, R3, R4, y R5 son como se definen en Cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15; a una amina de fórmula Ic le en donde R1, R3, R4, y R5 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15; o (c) alquilar una amina de fórmula la la en donde R1, R3 y R4 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15; a un compuesto de fórmula Ib HN NHR2 en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definen en cualquiera las reivindicaciones 1 a 15; (d) alquilar una amina de fórmula Ic Ic en donde R1, R3, R4 y R5 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15; a un compuesto de fórmula Id en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
  17. 17. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizados porque se elaboran por un proceso de conformidad con la reivindicación 16.
  18. 18. Composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque comprenden un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptables.
  19. 19. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 caracterizados porque son para uso como sustancias activas terapéuticas.
  20. 20. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 caracterizados porque son para uso como sustancias activas terapéuticas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con DPP IV.
  21. 21. El uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con DPP IV.
  22. 22. El uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para el tratamiento y/o prevención de la diabetes, diabetes mellitus no dependiente de insulina, disminución de la tolerancia a la glucosa, enfermedad de Bowl , colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, hipertensión, enfermedades en donde un agente diurético tiene un efecto beneficioso, obesidad, y/o síndrome metabólico.
  23. 23. El uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con DPP IV .
  24. 24. El uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de diabetes, diabetes mellitus no dependiente de insulina, disminución de la tolerancia a la glucosa, enfermedad de Bowl, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, hipertensión, enfermedades en donde un agente diurético tiene un efecto beneficioso, obesidad, y/o síndrome metabólico.
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