MXPA04007743A - Nuevos derivados de piridina y quinolina. - Google Patents

Nuevos derivados de piridina y quinolina.

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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de formula (I)(Ver formula I)en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definieron en la descripcion y reivindicaciones, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos son utiles para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que estan asociadas a DPP IV, tales como diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, y disminucion de la tolerancia a glucosa.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE PIRIDINA Y QUINOLINA Descripción de la Invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de piridina, su elaboración y su uso como medicamentos. En particular, la invención se refiere a compuestos de fórmula en donde R1 es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es un heterociclilo; heterociclilo mono-, di-, o trisustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxi inferior, perfluoro alquilo inferior, amino o halógeno; arilo; o arilo mono, di, o trisustituido, independientemente, por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino o perfluoro alquilo inferior; R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo fenilo el cual puede ser opcionalmente mono, di o trisustituido, independientemente, por halógeno, alquilo inferior, perfluoro alquilo inferior o alcoxi inferior; o un REF. 157471 anillo saturado de 5, 6 ó 7 miembros el cual puede contener opcionalmente un heteroátomo seleccionado de 0, N y S, y cuyo anillo saturado puede estar opcionalmente mono, di o trisustituido, independientemente, por halógeno, alquilo inferior, perfluoro alquilo inferior o alcoxi inferior, estando el anillo saturado fusionado en orto a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros el cual puede opcionalmente contener un heteroátomo seleccionado de 0, N y S, y cuyo anillo aromático puede estar opcionalmente mono, di o trisustituido, independientemente, por halógeno, alquilo inferior, perfluoro alquilo inferior o alcoxi inferior; y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. La enzima dipeptidilpeptidasa IV (EC .3.4.14.5 , abreviado a continuación como DPP-IV) está implicada en la regulación de las actividades de diversas hormonas. En particular DPP-IV es degradado eficientemente y rápidamente por el péptido del tipo glucagón 1 (GLP-I) , el cual es uno de los más potentes estimuladores de la producción y secreción de insulina. Inhibiendo DPP-IV se potenciaría el efecto del GLP-1 endógeno, y conduce a unas concentraciones mayores de insulina en plasma. En pacientes que padecen disminución de la tolerancia a la glucosa y diabetes mellitus . tipo 2, elevadas concentraciones en plasma de insulina podrían moderar el peligro de hiperglucemia y consecuentemente reducir el riesgo de daño tisular. Por consiguiente, se han sugerido inhibidores de DPP-IV como candidatos fármacos para el tratamiento de afectados a tolerancia a la glucosa y diabetes mellitus tipo 2 (por ejemplo Vilhauer, W098/19998) . Otros estados referidos de la técnica pueden ser encontrados en los documentos WO 99/38501, DE 19616486, DE 19834591, WO 01/40180, WO 01/55105, US 6110949, WO 00/34241 y US6011155. Se han encontrado nuevos inhibidores de la DPP-IV que muy eficientemente disminuyen los niveles de glucosa en plasma. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes, particularmente la diabetes mellitus no dependiente de insulina, y/o disminución de la tolerancia a la glucosa, así como otras condiciones en donde la amplificación de la acción de un péptido normalmente inactivado por DPP-IV dan un beneficio terapéutico. Sorprendentemente, los compuestos de la presente invención pueden también ser usados en el tratamiento y/o profilaxis de la enfermedad de Bowl , Colitis Ulcerosa, enfermedad de Crohn, obesidad y/o síndrome metabólico. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser usados como agentes diuréticos y para el tratamiento y/o profilaxis de la hipertensión. Inesperadamente, lo compuestos de la presente invención muestran mejores propiedades terapéuticas y -farmacológicas comparadas con otros inhibidores DPP IV conocidos en la técnica, tales como por ejemplo en el contexto con la farmacocinética y biodisponibilidad. A menos que se indique de otra manera, las siguientes definiciones se muestran para ilustrar y definir el significado y alcance de los distintos términos usados para describir esta invención en la presente. En esta especificación el término "inferior" se usa para indicar un grupo constituido de uno a seis, preferiblemente de uno a cuatro átomo (s) de carbono. El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo e yodo, con flúor, bromo y cloro siendo los preferidos. El halógeno más preferido es cloro. El término "alquilo" , sólo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal o ramificada monovalente de uno a veinte átomos de carbono, preferiblemente de uno a dieciséis átomos de carbono, más preferiblemente de uno a diez átomos de carbono. El término "alquilo inferior", sólo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical alquilo monovalente de cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono, preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono. Este término es además ejemplificado por radicales tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, 3 -metilbutilo , n-hexilo, 2-etilbutilo y similares. Los residuos alquilo inferior preferidos son metilo y etilo, con metilo siendo especialmente preferido. El término "perfluoro alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo inferior en donde todos los hidrógenos del grupo alquilo inferior son sustituidos o remplazados por flúor. Entre los grupos perfluoro alquilo inferior son preferidos trifluorometilo, pentafluoroetilo y heptafluoropropilo, con trifluorometilo siendo especialmente preferido. El término "alcoxi" se refiere el grupo R'-O-, en donde R' es alquilo. El término "alcoxi inferior" se refiere al grupo R'-O-, en donde R' es alquilo inferior. Ejemplos de grupos alcoxi inferior son por ejemplo. metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y hexiloxi, con metoxi siendo especialmente preferido. El término "heterociclilo" se refiere a un radical cíclico monovalente aromático, insaturado o saturado que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, azufre y oxígeno, o una combinación de los mismos. Ejemplos de residuos heterocíclicos son piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, indolilo, benzo [l,3]dioxolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, dibenzofuranilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatriazolilo, tiatriazolilo, piridazilo, pirazinilo, pirrolidinilo, azepanilo y morfolino. - Los residuos heterocíclicos pueden ser mono-, di- o tri-sustituidos , independientemente, por halógeno, amino, perfluoro alquilo inferior, alquilo inferior o alcoxi inferior, preferiblemente por alquilo inferior o alcoxi inferior. El término "arilo" se refiere a un radical mono- o policarbocíclico monovalente aromático, tal como fenilo y naftilo, preferiblemente fenilo, el cual puede estar opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxi inferior, halo, amino o perfluoro alquilo inferior, preferiblemente por alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca sales de los compuestos de fórmula (I) con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansul fónico, ácido salicílico, ácido p-toluensulf ónico y similares, los cuales no son tóxicos para organismos vivos. Sales preferidas con ácidos son formiatos, maleatos, citratos, clorhidratos, bromhidratos y sales del ácido metansulfónico, con clorhidratos siendo especialmente preferidos. En una modalidad de la presente invención, R1 es alquilo inferior, con metilo siendo preferido. En otra modalidad preferida, R1 es hidrógeno. En otra modalidad, R2 es · heterociclilo , opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno. Los residuos heterociclilos R2 preferidos son tienilo insustituidos y benzo [l, 3] dioxolilo insustituidos. En una modalidad preferida, R2 es arilo, preferiblemente fenilo , opcionalmente orto- , meta- o para- , preferiblemente orto- y para- sustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, amino o perfluoro alquilo inferior, preferiblemente por halógeno, alquilo inferior, perfluoro alquilo inferior o alcoxi inferior . El residuo más preferible R2 es 2 , 4 -dicloro- fenilo . En una modal idad , R3 y R4 j unto con los. átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo fenilo el cual puede opcionalmente estar mono- , di - o tri -sustituido , independientemente , por halógeno, alquilo inferior, perfluoro alquilo inferior o alcoxi inferior. Preferiblemente, el residuo fenilo está insustituido o tnonosustituido por halógeno, preferiblemente cloro-, o perfluoro alquilo inferior, preferiblemente trifluorometilo. Todavía en otra modalidad, R3 y R4 j unto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo saturado de 5 , 6 ó 7 miembros (anillo A) el cual puede opcionalmente contener un heteroátomo seleccionado de 0, N y S , y cuyo anillo saturado puede opcionalmente estar mono, di o trisustituido , independientemente , por halógeno , alquilo inferior, perfluoro alquilo inferior o alcoxi inferior, el anillo saturado está orto unido a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros (anillo B) el cual puede opcionalmente contener un heteroátomo seleccionado de 0, N y S, y cuyo anillo aromático puede opcionalmente estar mono- , di- o tri- sustituido, independientemente, por halógeno tales como flúor, cloro y bromo, alquilo inferior tale como metilo , perfluoro alquilo inferior tal como trif luorometilo o alcoxi inferior tal como metoxi . El anillo A anterior está preferiblemente insustituido o sustituido por alquilo inferior tal como metilo , el anillo B es preferiblemente fenilo o tienilo , con fenilo siendo especialmente preferido, opcionalmente mono- , di- o tri-sustituido, independientemente, por halógeno, alquilo inferior, perfluoro alquilo inferior o alcoxi inferior . Ej emplos preferibles de esta modalidad son los siguientes : en donde la fracción fenilo puede opcionalmente estar sustituida como se definió anteriormente y R' es alquilo inferior, preferiblemente metilo. Más preferibles son en donde la fracción fenilo puede opcionalmente estar sustituida como se definió anteriormente y R' es alquilo inferior, preferiblemente metilo. Los compuestos preferidos de acuerdo con la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I, en donde R1 es hidrógeno; R2 es fenilo, opcionalmente orto-, meta- o para-, preferiblemente orto- y para- sustituido, independientemente, por alquilo inferior tales como metilo, halógeno tales como cloro y flúor, alquilo inferior tales como metilo, perfluoro alquilo inferior tal como trifluorometilo o alcoxi inferior tal como metoxi, con 2,4-dicloro-fenilo siendo especialmente preferidos; y R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los que están unidos y forma un anillo saturado de 5, 6 ó 7 miembros,- el cual puede opcionalmente contener un heteroátomo seleccionado de 0, N y S, y cuyo anillo saturado puede opcionalmente estar mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por halógeno, alquilo inferior, perfluoro alquilo inferior o alcoxi inferior, el anillo está fusionado en orto a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros el cual puede opcionalmente contener un heteroátomo seleccionado de 0, N y S, y cuyo anillo aromático puede opcionalmente estar mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por halógeno tal como flúor, cloro y bromo, alquilo inferior, tal como metilo, perfluoro alquilo inferior, tal como trifluorometilo o alcoxi inferior tal como metoxi . Los compuestos preferidos de fórmula general (I) son aquellos seleccionados del grupo constituido por: 3 -aminometil -4 - (2 , 4 -dicloro-fenil ) -5 , 6-dihidro-benzo [h] quinolin-2-ilamina, 3-aminometil-4- (2,4-dicloro-fenil) -5H-indeno [1,2-b] piridin-2-ilamina, 3 -aminometil -4- (2 , 4 -dicloro-fenil) -6 , 7-dihidro-5H-benzo [6,7] ciclohepta [1 , 2 -b] piridin-2 -ilamina, 3 -aminometil -4- (2,4-dicloro-fenil) -7-metoxi-5H-indeno [1 , 2-b] piridin-2-ilamina, 3 -aminometil -4- (2,4-dicloro-fenil) -7, 8-dimetoxi-5H-indeno [1 , 2 -b] piridin-2 - ilamina, 3 -aminometil -4 - (2 , 4 -dicloro-fenil ) -benzo [4,5] furo [3 , 2-b] piridin-2 -ilamina, 2-aminometil-l- (2,4-dicloro-fenil) -10H-9-oxa-4-aza-fenantren- 3 -ilamina , 3-aminometil-4- (2 , -dicloro-fenil) -5, 6-dihidro-tieno [2 , 3-h] quinolin-2-ilamina, 2-aminometil-l- (2 , -dicloro-fenil) -6-fluoro-10H-9-oxa-4-aza-fenantren-3-ilamina, 2 -aminometil-1- (2 , 4 -dicloro-fenil) -10H-9-tia-4-aza fenantren- 3 -ilamina , 3 -aminometil-4- (2 , 4 -dicloro-fenil ) -5-metil-5H-indeno [1, 2 -b] iridin-2 -ilamina, 2-aminometil-l- (2 , -dicloro-fenil) -9H-10-tia-4-aza fenantren- 3 -ilamina, 3 -aminometil-4- (2 , 4-dicloro-fenil) -10-fluoro-6, 7-dihidro-5H-benzo [6,7] ciclohepta [1 , 2 -b] piridin-2- ilamina, 2-aminometil-l- (2 , 4-dicloro-fenil) -10H-9-tia-4-aza fenantren- 3 -ilamina, 3 -aminometil-4- (2 , 4-dicloro-fenil) -5-metil-5H-indeno [1 , 2 -b] piridin-2 -ilamina, 2-aminometil-l- (2 , 4-dicloro-fenil) -9H-10-tia-4-aza fenantren- 3 -ilamina, 3 -aminometil-4- (2 , 4-dicloro-fenil) -10-fluoro-6, 7-dihidro-5H-benzo [6,7] ciclohepta [1 , 2-b] piridin-2 - ilamina, 3 -aminometil-4- (2 , 4-dicloro-fenil) -7-fluoro-5H-indeno [1 , 2 -b] piridin-2 - ilamina, 3 -aminometil-4- (2 , 4-dicloro-fenil) -8-metil-5H-indeno [1 , 2 -b] piridin-2 -ilamina , 3-aminometil-4- (2 , -dicloro-fenil ) -9-metoxi-5, 6-dihidro-benzo [h] quinolin-2-ilamina, 2-aminometil-6-cloro-l- (2, 4-dicloro-fenil) -10H-9 tia-4-aza-fenantren-3-ilamina, 3 -aminometil-4 - (2 , 4 -dicloro-fenil) -7 , 9-dimetil-5 dihidro-benzo [h] quinolin-2-ilamina, 2-aminometil-l- (2 , 4 -dicloro-fenil) -6-metil-10H-9 oxa-4—aza- fenantren-3 - i1amina , 3 -aminometil-7-bromo-4- (2 , 4-dicloro-fenil) -5H-indeno [1 , 2 -b] piridin-2-ilamina, -aminometil-4 -p-tol quinolin-2- ilamina, 3-aminometil-6-cloro-4 (2-fluoro-fenil) -quinolin ilamina , 3 -aminometil-6-cloro-4 fenil-quinolin-2 - ilamina, 3 -aminometil-6-cloro-4 (2-cloro-fenil) -quinolin-ilamina, 3 -aminometil-4 -fenilo-6-trifluorometilo-quinolin-2-ilamina, 3-aminometil-4- (2-metoxi-fenil) -quinolin-2-ilamina, 3-aminometil-4- (2 , 4 -dicloro-fenil ) -quinolin-2-ilamina, 3 -aminometil-4 - (2 -cloro- fenil ) -quinolin-2-ilamina y 3 -aminometil-4 - (4-cloro-fenil) -quinolin-2-ilamina, 3 -aminometil-4 - fenilo-quinolin- 2- ilamina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Compuestos de fórmula 1 en donde 2 es fenilo orto-sustituido puede existir en la forma de enantiómeros ópticamente puros o como racémicos. La invención comprende la mayoría de estas formas. Compuestos de fórmula (I) representan una modalidad preferida de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I) individualmente también representan una modalidad preferida de la presente invención. Se apreciará, que los compuestos de fórmula general (I) en esta invención pueden ser derivados en los grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de volver a convertirse en los compuestos originales in vivo. Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados como se esquematiza en los Esquemas de Reacción I y II más delante: Esquema de reacción 1 En el Esquema de Reacción I, R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros saturados, el cual puede opcionalmente contener un heteroátomo seleccionado de 0, N y S, y cuyo anillo saturado puede opcionalmente estar mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por halógeno, alquilo inferior, perfluoro alquilo inferior o alcoxi inferior, el anillo saturado está fusionado en orto a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros el cual puede opcionalmente contiene un heteroátomo seleccionado de O, N y S, y cuyo anillo aromático puede opcionalmente estar mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por halógeno, alquilo inferior, perfluoro alquilo inferior o alcoxi inferior; y R1 y R2 son como se definieron anteriormente. Esquema de Reacción II VI Ib En el Esquema de Reacción II, R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los que está unido y forman un anillo de fenilo el cual puede opcionalmente estar mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por halógeno, alquilo inferior, perfluoro alquilo inferior o alcoxi inferior; y R2 es como se definieron anteriormente. La presente invención también se refiere un proceso para la producción de compuestos de fórmula I y V. Estos procesos comprenden la reducción de nitrilos de- fórmula II y VI a aminas de fórmula la y Ib, respectivamente. Esta reducción puede realizarse de acuerdo a métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, la reducción puede ser realizada usando un hidruro metálico tal como hidruro de aluminio litio en un solvente inerte . Nitrilos de fórmula II pueden ser preparados por procesos conocidos en la técnica. Un proceso así es la reacción de un arilideno de malononitrilo III tal como 2-(2 , 4-dicloro-bencilideno) -malononitrilo y una cetona IV tal como alfa- tetralona . Por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo por calentamiento con acetato de amonio en un solvente inerte tal como metanol . Nitrilos de fórmula VI pueden ser preparados a partir de 2-amino-4-bromo-quinolina-3-carbonitrilo y ácidos arilborónicos por un proceso conocido en la técnica como "acoplamiento de Suzuki". Por ejemplo, la reacción puede realizarse por calentamiento con un compuesto de paladio tal como Pd(OAc)2, una base tal como K3P04, y aditivos opcionales tales como compuestos fosfino, por ejemplo 2-diciclohexilfosfino-2 ' - (?,?-dimetilamino) bifenilo en un solvente inerte. 2 -amino-4-bromo-quinolina-3 -carbonitrilo puede obtenerse en varias etapas a partir de anhidruro isatóico por procesos conocidos en la técnica. Compuestos de fórmula Ic y Id pueden ser preparados a partir de compuestos correspondientes de fórmula la y Ib, respectivamente, por un proceso de alquilacion conocido en la técnica (por ejemplo Bar-Haim, G. ; Kol, M. Tetrahedron Lett . 1998, 39, 2663) . La invención además se refiere a compuestos de fórmula (I) como se definió anteriormente, cuando se producen de acuerdo a un proceso que se definió anteriormente. Como se describió anteriormente, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden ser usados como medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades las cuales se asocian con DPP IV tales como diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, disminución de la tolerancia a la glucosa, enfermedad de Bowl , Colitis Ulcerosa, enfermedad de Chron, obesidad, y/o síndrome metabólico, preferiblemente diabetes mellitus no dependiente de insulina y/o disminución de la tolerancia a la glucosa. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser usados como agentes diuréticos o para el tratamiento y/o .profilaxis de hipertensión. Por lo tanto la invención también- se refiere a composiciones farmacéuticas que comprende un compuesto como se definió anteriormente y un portador farmacéuticamente aceptable y/o coadyuvante. Además, la invención se refiere a compuestos como se definió anteriormente para su uso como sustancias activas terapéuticas, particularmente como sustancias activas terapéuticamente para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades las cuales están asociadas a DPP IV tales como diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, disminución de la tolerancia a la glucosa, Enfermedad de Bowl , Colitis ulcerosa, Enfermedad de Crohn, obesidad, y/o síndrome metabólico, preferiblemente para uso como sustancias activas terapéuticamente para el tratamiento y/o prevención de diabetes mellitus no dependiente de insulina y/o disminución de la tolerancia a la glucosa. Además, la invención se refiere a compuestos como se definió anteriormente para uso como agentes diuréticos o para uso como sustancias activas terapéuticamente para el tratamiento y/o profilaxis de hipertensión. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades las cuales están asociadas a DPP IV tales como diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, disminución de la tolerancia a la glucosa, enfermedad de Bowl, Colitis Ulcerosa, enfermedad de Crohn, obesidad, y/o síndrome metabólico, preferiblemente para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus no dependiente de insulina y/o disminución de la tolerancia a la glucosa, cuyo método comprende la administración de un compuesto como se definió anteriormente a una persona humana o animal. Además, la invención se refiere un método para el tratamiento y/o profilaxis como se definió anteriormente, en donde la enfermedad es hipertensión o en donde un agente diurético tiene un efecto benéfico. La invención además se refiere al uso de compuestos como se definen anteriormente para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades las cuales están asociadas con DPP IV tales como diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, disminución de la tolerancia a la glucosa, enfermedad de Bowl, Colitis ulcerosa, Enfermedad de Crohn, obesidad, y/o síndrome metabólico, preferiblemente para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus no dependiente de insulina y/o disminución de la tolerancia a la glucosa. Además, la invención se refiere al uso como se definió anteriormente, en donde la enfermedad es hipertensión o al uso como agente diurético. Además, la invención se refiere al uso de compuestos como se definió anteriormente para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades las cuales están asociadas a DPP" IV tales como diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, disminución de la tolerancia a la glucosa, Enfermedad de Bowl, Colitis ulcerosa, Enfermedad de Crohn, obesidad, y/o síndrome metabólico, preferiblemente para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus no dependiente de insulina y/o disminución de la tolerancia a la glucosa. Tales medicamentos comprenden un compuesto como se definió anteriormente. Además, la invención se refiere al uso como se definió anteriormente, en donde la enfermedad es hipertensión o el uso para la preparación de agentes diuréticos. En el contexto con los métodos y usos definidos anteriormente, las siguientes enfermedades se refieren a una modalidad preferida: diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, disminución de la tolerancia a la glucosa, obesidad, y/o síndrome metabólico, preferiblemente diabetes mellitus no dependiente de insulina y/o disminución de la tolerancia a la glucosa. Los compuestos de fórmula (I) pueden ser elaborados por métodos dados a continuación, por métodos dados en los Ejemplos o por métodos análogos. Las condiciones de reacción apropiadas para las etapas de reacción individuales son conocidas por los expertos en la técnica. Materiales de inicio están tanto disponibles comercialmente o pueden ser preparados por métodos ¦ análogos a los métodos dados posteriormente o en los Ejemplos o por métodos conocidos en la técnica.
Los siguientes ensayos fueron realizados con el fin de determinar la actividad de los compuestos de fórmula I. La actividad de los inhibidores DPP-IV se ensaya con DPP-IV humana natural derivada de un fondo de plasma humano o con DPP-IV recombinante humana. Plasma de citrato humano de diferentes donantes se reúne, se filtra a través de una membrana de 0.2 micrones bajo condiciones estériles y alícuotas de 1 mi son congelados y almacenados a —120°C hasta su uso. En el ensayo colorimétrico DPP-IV 5 a 10 µ? plasma humano y en el ensayo fluorométrico 1.0 µ? de plasma humano en un volumen de ensayo total de 100 µ? es usado como una fuente de enzimas. El cADN de la secuencia humana DPP-IV de aminoácido 31 a 766, restringida por el N-terminal y el dominio transmembrana, se clona dentro de pichia pastoris. La DPP-IV humana se expresó y purificó del medio de cultivo usando cromatografía en columna convencional incluyendo exclusión por tamaño y cromatografía de anión y catión. La pureza de la preparación de la enzima final de Coomassie blue SDS-PAGE es > 95%. En el ensayo colorimétrico DPP-IV 20 ng rec-h DPP-IV y en el ensayo fluorométrico 2 ng rec-h DPP-IV en un volumen total de ensayo de 100 µ? se usa como un recurso enzimático. En el ensayo fluorogénico Ala-Pro-7-amido-4-trifluorometilcoumarina (Calbiochem No 125510) se usa como un sustrato. Una solución de reservas de 20 ? en 10% DMF/H20 es almacenada a —20°C hasta su uso. Se usa en determinaciones de la CI5o una concentración de sustrato final de 50 µ?. En ensayos para determinar parámetros cinéticos como Km, Vmax, Ki, la concentración de sustrato varía entre 10 µ? y 500 µ?. En el ensayo colorimétrico H-Ala-Pro-pNA.HCl (Bachem L-1115) se usa como sustrato. Una solución de reservas de 10 mM en 10% MeOH/H20 se almacena a -20°C hasta su uso. En determinaciones CI50 se usa una concentración de sustrato final de 200 µ . En ensayos para determinar parámetros cinéticos como Km, Vmax, Ki , la concentración de sustrato varía entre 100 µ? y 2000 µ?. La fluorescencia se detecta en un espectrómetro de Luminiscencia Perkin Elmer LS 50B a una longitud de onda de excitación de 400 nm y a una longitud de onda de emisión de 505 nm continuadamente cada 15 segundos durante de 10 a 30 minutos. Las constantes de tasa inicial son calculadas para mejorar la regresión lineal bien ajustada. La absorción de pNA que se libera del sustrato colorimétrico se detecta en un Packard SpectraCount a 405 nM continuamente cada 2 minutos durante 30 a 120 minutos. Las constantes de tasa inicial son calculadas por la regresión lineal que mejor ajuste. Los ensayos de actividad DPP-IV se realizan en placas de 96 pozos a 37°C en un volumen de ensayo total de 100 ul. El amortiguador de ensayo consiste de 50 mM Tris/HCl pH 7.8 conteniendo 0.1 mg/ml BSA y 100 mM NaCl . Los compuestos de ensayo se disolvieron en 100% DMSO, se diluyen a la deseada concentración en 10% DMSO/H2O. La concentración final de DMSO en el ensayo es 1% (v/v) . A esta concentración la inactivación de la enzima por DMSO es <5%. Los compuestos están con (10 minutos a 37°C) y sin preincubación con la enzima. Las reacciones enzimáticas se empezaron con la aplicación del sustrato seguido de mezcla inmediata. Las determinaciones de CI50 de los compuestos a ensayar se calcularon por la mejor regresión no lineal que mejor se ajusta a la inhibición DPP-IV de al menos 5 concentraciones de compuestos diferentes. Parámetros cinéticos de la reacción enzimática son calculados al menos a 5 concentraciones diferentes de sustratos y al menos 5 concentraciones diferentes de compuestos a ensayar diferentes. Los compuestos preferidos de la presente invención exhiben valores CI50 de 1 nM a 10 µ?, más preferiblemente de 1 - 100 nM, como se muestra en la siguiente tabla.
Ej emplo CI50 [µ?] 7 0.0027 3 0.045 9 0.018 10 0.080 25 1.91 28 1.59 ¦ 32 0.366 Los compuestos de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser usados como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas para administración enteral, parenteral o tópica. Ellos pueden ser administrados, por ejemplo, peroralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos revestidos, grageas, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios, parenteralmente , por ejemplo en forma de soluciones inyectables o soluciones de infusión, o tópicamente, por ejemplo en forma de ungüentos, cremas o aceites. La administración oral es la preferida. La producción de las preparaciones farmacéuticas pueden ser efectuadas de una manera la cual será familiar a la de cualquier experto en la técnica llevando los compuestos descritos de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias valiosas terapéuticamente, dentro de una forma de administración galénica junto con materiales vehículos líquidos o sólidos compatibles terapéuticamente, inertes, no tóxicos, si se desea, usuales coadyuvantes farmacéuticos. Materiales portadores adecuados no son sólo materiales portadores inorgánicos, también son materiales portadores orgánicos. De ese modo, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales pueden ser usadas como materiales portadores para comprimidos, comprimidos revestidos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los materiales portadores adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, polioles líquidos y semisólidos (dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo se podrá dar el caso que no se necesiten portadores en el caso de cápsulas de gelatina blanda) . Materiales portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y similares. Materiales portadores adecuados para soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glice ol y aceites vegetales. Materiales portadores adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles líquidos o semilíquidos. Materiales portadores adecuados para preparaciones tópicas son glicéridos, glicéridos sintéticos y semisintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteróles, glicoles de polietileno y derivados de celulosa. Estabilizantes usuales, conservantes, agentes emulsionantes y humectantes, agentes mej oradores de consistencia, agentes mejoradores del sabor, sales para la variación de la presión, osmótica, sustancias amortiguadoras, solubilizantes, colorantes y agentes enmascarantes ¦ y antioxidantes entran en consideración como coadyuvantes farmacéuticos.
La dosis de los compuestos de fórmula I puede variar dentro de amplios límites dependiendo que la enfermedad a controlar, la edad y la condición individual del paciente y el modo de administración, y será ajustada por supuesto, a los requerimientos individuales en cada caso. Para pacientes adultos una dosis diaria de aproximadamente 1 a 1000 mg, especialmente de aproximadamente 1 a 100 mg, entran en consideración. Dependiendo de la gravedad de cada enfermedad y del perfil de farmacocinética preciso del compuesto podría ser administrado con una o varias unidades de dosis diarias por ejemplo de 1 a 3 unidades de dosis. Las preparaciones farmacéuticas convenientemente contienen aproximadamente 1-500 mg, preferiblemente 1-100 mg, de un compuesto de fórmula I. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención en más detalle. Sin embargo, éstos no intentan limitar su alcance de ningún modo. Ej emplos Abreviaciones : RMN = espectroscopia de resonancia magnética nuclear, MS = espectroscopia de masas, ac = acuosa, THF = tetrahidrofurano, DMF = dimetilformamida, DMSO = dimetilosulfóxido, TFA = ácido trifluoroacético, satd. = saturado, t.a. = temperatura ambiente, fp . = punto instantáneo.
Ejemplo 1 Síntesis de malononitrilos de aril metildeno 2- (2 , 4-dicloro-bencilideno) -malononitrilo Bajo una atmósfera de argón, 2,4-diclorobenzaldehído (30.00 g, 171 mmol) y malononitrilo (13.59 g, 206 mmol) se suspendieron en 1-butanol (350 mi). Después de agitación durante 15 minutos, se añadieron 8 gotas de piperidina a temperatura ambiente. Después de agitación durante 3 horas, se añadió dietiléter. El precipitado se filtró y lavó con dietiléter y hexano para dar el compuesto del título, MS : m/e = 222.8 en forma de un sólido incoloro (35.34 g, 92%) . ^-RMN (300 MHz, d5-DMSO, 25°C): d(??t?) = 7.45 (1H, m) 7.59 (1H, m) , 8.18 (2H, m) . Ejemplo 2 Síntesis de 2-amino-nicotinonitrilos (Proceso 1 en el Esquema de Reacción I) 2-amino-4- (2 , 4-dicloro-fenilo) -5, 6-dihidro-benzo [h] quinolina-3-carbonitrilo Una mezcla de 2 - (2 , 4 -dicloro-bencilideno) -malononitrilo (1.125 g, 5 mmol), alfa-tetralona (735 mg, 5 mmol), acetato amónico (578 mg, 7.5 mmol), y tolueno (5 mi) se agitaron durante 3 horas a reflujo. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se recogió sobre acetato de etilo y se extrajo con NaHC03 saturado, agua, y NaCl saturado, y se secó sobre Na2S04. El solvente después se evaporó y el compuesto del título (868 mg, 47%), MS : m/e = 365.9 (M+H+) , se aisló del residuo por cromatográfica de columna (gel de sílice, hexanos, acetato de etilo) . Los siguientes 2 -amino-nicotinonitrilos se prepararon en analogía al proceso descrito anteriormente: 2-amino-4- (2 , 4 -dicloro-fenil) -5H-indeno [1 , 2-b] -piridina-3 -carbonitrilo, MS : m/e = 352.0 (M+H+) , se preparó a partir de 1-indanona como un sólido (322 mg, 18%) . 2-amino-4- (2 , 4-dicloro-fenil) -6, 7-dihidro- 5H-benzo [6 , 7] ciclohepta [1 , 2-b] piridina-3-carbonitrilo, MS : m/e = 379.9 (M+) , se preparó a partir de 1 -benzosuberona como un sólido (730 mg, 38%) . 2-amino-4- (2 , 4-dicloro-fenil) -7-metoxi-5H-indeno [1, 2-b] piridina-3-carbonitrilo, MS : m/e = 381.8 (M+) , se preparó a partir de 5-metoxi-l-indanona como un sólido (715 mg, 37%) . 2-amino-4- (2 , 4-dicloro-fenil) -7 , 8-dimetoxi-5H-indeno [1 , 2 -b] iridina-3 -carbonitrilo, MS : m/e = 412.0 (M+H+) , se preparó a partir 5 , 6-dimetoxi-l - indanona como un sólido (180 mg, 9%) . 2-amino-4- (2 , 4-dicloro-fenilo) -benzo [4 , 5] furo [3,2-b] piridina-3 -carbonitrilo, MS : m/e = 354.0 (M+H+) , se preparó a partir benzofuran-3 (2H) ona como un sólido (128 mg, 13%).
Ejemplo 3 Síntesis de 3-aminometil-piridin-2-ilaminas (Proceso 2 en el Esquema de Reacción I) 3-aminometil-4- (2, 4 -dicloro- fenilo) -5, 6-dihidro-benzo [h] - quinolin-2-ilamina Bajo una atmósfera de argón, una solución de 2-amino- - (2,4 -dicloro- fenilo) -5 , 6-dihidro-benzo [h] quinolina-3 -carbonitrilo (200 mg, 0.58 mmol) en THF (1 mi) se añadió lentamente a una suspensión de LiAlH (162 mg, 4.26 mmol) en THF (1 mi) . Durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió a —20°C y se añadió agua (0.2 mi) . Después de 15 minutos, se añadió acetato de etilo y la mezcla se filtró a través de Decalite. La fase orgánica se separa después, se lava con agua, y seca sobre sulfato sódico. La purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, metanol, dielorómetaño) proporcionó el compuesto del título MS: m/e 369.9 ( +H+) , como un sólido amarillo claro (53 mg, 26%) .
Ejemplo 4 3-aminome il- - (2,4 -dicloro- fenil ) -5H-indeno [1 , 2-b] piridin-2 - ilamina El compuesto del título, MS : m/e = 355.8 (M+) , se preparó a partir de 2-amino-4- (2 , 4 -dicloro-fenilo) -5H-indeno [1 , 2 -b] iridina-3 -carbonitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 3 como un sólido (64 mg, 67%) . Ejemplo 5 3-aminometil-4- (2 , 4-dicloro-fenil) -6, 7-dihidro-5H- benzo [6,7] ciclohepta [1 , 2-b] piridin-2 - ilamina El compuesto del título, MS : m/e = 383.9 (M+) , se preparó a partir 2 -amino-4 - (2 , 4-dicloro-fenilo) -6, 7-dihidro-5H-benzo [6, 7] ciclohepta [1,2-b]piridiná-3-carbonitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 3 como un sólido (40 mg, 25%) .
Ejemplo 6 aminometil-4- (2 , 4 -dicloro-fenil) -7-metoxi-5H- indeno [1,2 b] iridin-2 -ilamina El compuesto del título, MS : m/e = 385.9 (M+) preparó a partir de 2 -amino- - (2 , 4-dicloro-fenil ) -7 -met 5H-indeno [1, 2-b] piridina-3 -carbonitrilo en analogía proceso descrito en Ejemplo 3 como un sólido (14 mg, 9%) . Ejemplo 7 3 -aminometil-4- (2 , 4-dicloro-fenil) -7, 8-dimetoxi-5H- indeno [1, 2-b] iridina-2- ilamina El compuesto del título, MS : m/e = 415.9 (M+) , se preparó a partir de 2-amino-4- (2,4-dicloro-fenil) -7,8-dimetoxi-5H-indeno [l,2-b]piridina-3-carbonitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 3 como un sólido (9 mg, 6%) .
Ejemplo 8 3 -aminometil-4 - (2 , 4 -dicloro- fenil ) -benzo [4,5] furo [3,2- b] iridin-2-ilamina El compuesto del título, MS : m/e = 357.8 (M+) , se preparó a partir de 2 -amino-4 - (2 , 4 -dicloro- f enilo) -benzo [4 , 5] furo [3 , 2 -b] piridina-3 -carbonitrilo en analogía al proceso descrito en Ejemplo 3 corno un sólido (0.8 mg, 62%) . Ejemplo 9 Síntesis de elevado rendimiento de 3-aminometil-piridina-2-ilaminas a partir de malononitrilos metilidenos de arilo (Proceso 3 en el Esquema de Reacción I) 2-aminometil-l- (2,4-dicloro-fenil) -lOH-9-oxa-4-aza-fenantren-3-ilamina 2- (2 , 4-dicloro-bencilideno) -malononitrilo (95 mg, 0.4 mmol) , croman-4-ona (59 mg, 0.4 mnol) , acetato amónico (78 mg, 1.2 mmol), y tolueno (4 mi) se colocaron en un vial de reacción y se agitó durante toda la noche a 118 °C. Bajo enfriamiento y filtración, la solución se evaporó en una centrífuga al vacío. (45°C) y el residuo se purificó por CIAR automatizado, preparativa (YMC CombiPrep C18 columna de 50x20 mm, gradiente de solvente 5-95% CH3CN en 0.1% TEA (acuoso) durante 6.0 minutos, ? = 230 nm, velocidad de flujo 40 ml/minutos) . El sólido obtenido (28 mg) se disolvió en THF (1 mi) y se añadió, bajo una atmósfera de argón, a una suspensión enfriada (0°C) de 100 mg de hidruro de aluminio de litio en 1 mi THF en un vial de reacción. La mezcla de reacción se agitó primero durante 2 horas a t.a. y posteriormente durante 4 horas a 40°C. Después de enfriar, se añadió agua cuidadosamente y la mezcla se filtró. El filtrado se evaporó en una centrífuga al vacío (45°C) . La purificación del residuo redisuelto (DMF, 1 mi) por CLAR automatizado, preparativa (YMC CombiPrep C18 columna 50x20 mm, gradiente de solvente 5-95% CH3CN en 0.1% TFA (acuoso) durante 6.0 minutos, ? = 230 nm, velocidad de flujo 40 ml/mm) dio 11 mg (7%) del compuesto del título, MS : m/e = 371.9 (M+H+) , como un sólido. Ejemplo 10 3-aminometil-4 - (2,4 -dicloro-fenil) -5 , 6-dihidro-tieno [2,3- h] quinolin-2-ilamina El compuesto del título, MS : m/e = 376.0 (M+H+) , se preparó a partir 6, 7-dihidro-5H-benzo [b] tiofen-4-ona en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 9 como un sólido. Ejemplo 11 2 -aminometil -1 - (2 , -dicloro- fenil) -6-fluoro- 10H- -oxa-4 -aza- fenantren-3 -ilamina El compuesto del título, MS : m/e = 390.2 (M+H+) , se preparó a partir 6-fluoro-croman-4 -ona en analogía al proceso descrito en Ejemplo 9 como un sólido. Ejemplo 12 2-aminometil-l- (2 , 4 -dicloro- fenil ) -10H-9-tia-4-aza-fenantren- 3 - ilamina El compuesto del título, MS : m/e = 388.2 (M+H+) , se preparó a partir de tiocroman-4 -ona en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 9 como un sólido.
Ejemplo 13 3-Aminometil-4- (2 , 4 -dicloro-fenil) -5-metil-5H-indeno [1,2 b] piridina-2-ilamina El compuesto del título, MS : m/e = 370.1 (M+H+) , se preparó a partir de 3 -metil-indan-l-ona en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 9 como un sólido. Ejemplo 14 2-aminometil-l- (2 , 4 -dicloro-fenil) -9H-10-tia-4-aza-fenantren -3 - ilamina El compuesto del título, MS : m/e = 388.2 (M+H+) , se preparó a partir isotiocroman-4 -ona en analogía al proceso descrito en Ejemplo 9 como un sólido.
Ejemplo 15 3 -aminometil-4- (2 , 4-dicloro- fenil) -10-fluoro-6 , 7-dihidro-5H- benzo [6,7] ciclohepta [1 , 2 -b] piridina-2 - ilamina El compuesto del título, MS : m/e = 402.0 (M+H+) , se preparó a partir de 3 -fluoro-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-benzociclohepten-5-ona en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 9 como un sólido.
Ejemplo 16 3 -aminometil-4- (2 , 4-dicloro-fenil) -7-fluoro-5H- indeno [1, 2- b] piridin-2-ilamina El compuesto del título, MS : m/e = 374.3 (M+H+) , se preparó a partir de 5-fluoro-l-indanona en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 9 como un sólido.
Ejemplo 17 3-aminometil-4- (2 , 4 -dicloro- fenil) -8 -metil - 5H- indeno [1 , 2-b] piridina-2 -ilamina El compuesto del título, MS : /e = 370.0 (M+H+) , se preparó a partir de 6-metilo-indan-l-ona en analogía al proceso descrito en Ejemplo 9 como un sólido. Ejemplo 18 3 -aminometil-4 - (2 , 4-dicloro-fenil) -9-metoxi-5, 6 -dihidro-benzo [h] quinolin-2 -ilamina El compuesto del título, MS : m/e = 400.3 (M+H+) , se preparó a partir de 7-metoxi-3, 4 -dihidro-2H-naftalen-l-ona en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 9 como un sólido.
Ejemplo 19 2-aminometil-6-cloro-l- (2 , 4-dicloro-fenil) - 10H- 9-tia-4 -aza- fenantren-3 - ilamina El compuesto del título, MS : m/e = 422.0 (M+) , se preparó a partir 6-cloro-tiocroman-4 -ona en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 9 como un sólido. Ejemplo 20 3-aminometil -4- (2 , 4-dicloro-fenil) -7 , 9-dimetil-5 , 6-dihidro- benzo [h] quinolin-2 -ilamina El compuesto del título, MS : m/e = 398.0 (M+H+) , se preparó a partir 5 , 7-dimetil-3 , 4 -dihidro-2H-naftalen-l-ona en analogía al proceso descrito en Ejemplo 9 como un sólido.
Ejemplo 21 2-aminometil-l- (2 , 4-dicloro-fenil) -6-metil-10H-9-oxa-4-aza- fenantren-3 -ilamina El compuesto del título, MS : m/e = 386.2 (M+H+) , se preparó a partir 6-metil-croman-4-ona en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 9 como un sólido. Ejemplo 22 3-aminometil-7-bromo-4- (2 , 4-dicloro-fenil) -5H-indeno [1 , 2-b] piridina-2 - ilamina El compuesto del título, MS : m/e = 435.0 (M+H+) , preparó a partir 5-bromo-indan-l-ona en analogía al proc descrito en el Ejemplo 9 como un sólido.
Ejemplo 23 Síntesis de quinolina-3 -carbonitrilos a) 2 -amino-4 -hidroxi -quinolina-3 -carbonitrilo Hidruro sódico (60%, 6.05 g, 151.3 mmol) se añadió a una solución de malononitrilo (10 g, 151.4 mmol) en DMF (210 mi). Después de agitación durante 30 minutos a t.a., se añadió anhídrido isatoico (22.2 g, 136.1 mmol) la mezcla se agitó durante 30 minutos a 60°C. La mezcla se vertió dentro de 1.41 de hielo/agua y se filtró. El filtrado se acidificó con HCl 37%, se agitó durante 1 hora, y el precipitado se aisló. Después de secar a 40°C bajo presión reducida, el sólido amarillo se disolvió en DMF (100 mi) y calentó a 120°C durante 10 minutos. Después de enfriar a t.a., la mezcla se vertió en agua (1.5 1), el compuesto del título (24.33 g, 96%), MS : m/e = 185.1 (M+) , se aisló como un sólido amarillo por filtración y se secó bajo presión reducida a 50°C. b) 2 -amino-4 -bromo-quinolina-3 -carbonitrilo 2-amino-4-hidroxi-quinolina-3-carbonitrilo (6 g, 32.4 mmol) se suspendió en acetonitrilo (2 1). Tribromuro de fósforo (33 g, 11.5 mi, 122 mmol) y bromo (19.15 g, 6.15 mi, 120 mmol) se añadieron y la mezcla se calentó a reflujo durante toda la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se. recogió en 1N NaOH. El compuesto del título (5.05 g, 62%) , MS : m/e = 248.2 (M+)-, se aisló por filtración, se lavé con agua, y se secó.
Ejemplo 24 Síntesis de 2-amino-4 -arilo-quinolina-3 -carbonitrilos (Proceso 4 en el Esquema de Reacción II) 2 -amino-4 -p-toli1 -quinolina-3-carbonitrilo 2-amino-4-bromo-quinolina-3-carbonitrilo (248 mg, 1 mmol) , ácido 4-metilfenilborónico (204 mg, 1.5 mmol) , acetato de paladio (II) (11 mg, 0.05 mmol ) , 2 -diciclohexilfosfino-2 ' -(N,N-dimetilamino)bifenilo (39 mg, 0.10 mmol), y K3P0 (425 mg, 2 mmol) se suspendieron en 4 mi de tolueno (atmósfera de argón) y se calentaron a 100°C durante 21 horas. La mezcla de reacción se cubrió con dietiléter, se lavé con NaOH acuoso y salmuera, y se secó sobre Na2S04. El solvente se evaporó y el compuesto del título (46 mg, 18%), MS : m/e = 259.9 (M+-t-H) , se aisló del residuo por cromatográfica en columna (gel de sílice, diclorometano / etanol = 100:0 - 85:15) Los siguientes 2-amino-4-arilo-quinolina-3-carbonitrilos se prepararon en analogía al proceso descrito anteriormente : 2-amino-6-cloro-4- (2-fluoro-fenilo) -quinolina-3-carbonitrilo, MS : m/e = 298.2 (M++H) , se preparó a partir del ácido 2-fluorofenilborónico y 2-amino-4-bromo-6-cloro-quinolina-3-carbonitrilo como un sólido (54 mg, 10%) . 2 -amino-6 -cloro-4-fenil-quinolina-3 -carbonitrilo, MS: m/e = 279.8 (M++H) , "se preparó a partir del ácido 2-fluorofenilborónico y 2-amino-4-bromo-6-cloro-quinolina-3-carbonitrilo como un sólido (60 mg, 11%) . 2-amino-6-cloro-4- (2-cloro-fenilo) -quinolina-3-carbonitrilo, MS : m/e = 313.7 (M++H) , se preparó a partir del ácido 2 -clorofenilborónico y 2-amino-4-bromo-6-cloro-quinolina-3 -carbonitrilo como un sólido (33 mg, 5%) . 2-amino-4- (2-fluoro-fenil) -6-fenilo-quinolina-3-carbonitrilo, MS : m/e = 339.8 (M++H) , se preparé a partir del ácido 2 -fluorofenilborónico y 2 -amino-4 -bromo-6-fenilo-quinolina-3-carbonitrilo como un sólido (72 mg, 12%) . 2 -amino-4 -fenilo-6-trifluorometil -quinolina-3 -carbonitrilo, MS : m/e = 313.8 (M++H) , se preparó a partir del ácido fenilborónico y 2 -amino-4 -bromo- 6 -trifluorometil -quinolina-3-carbonitrilo como un sólido (47 mg, 6%) . 2-amino-4- (2-metoxi-fenil) -quinolina-3-carbonitrilo, MS : m/e = 275.7 (M++H) , se preparó a partir del ácido 2 -metoxifenilborónico como un sólido (35 mg, 5%). 2 -amino-4- (2 , 4 -dicloro- fenilo) -quinolina-3-carbonitrilo, MS : m/e = 314.0 (M++H) , se preparó a partir del ácido 2 , 4 -diclorofenilborónico como un sólido (8 mg, 2.4%). 2-amino-4- (2-cloro-fenil) -quinolina-3-carbonitrilo, MS: m/e = 279.9 (M++H) , se preparé a partir del ácido 2-clorofenilborónico como un sólido (61 mg, 11%) . 2-amino-4- (4-cloro-fenilo) -quinolina-3-carbonitrilo, MS : m/e = 279.9 (M++H), se preparó a partir del ácido 4 -clorofenilborónico como un sólido (52 mg, 9%) .
Ejemplo 25 Síntesis de 3-aminometil-4-aril-quinolin-2-ilaminas (Proceso 5 en el Esquema de Reacción II) 3 -aminometil -4 -p-tolil -quinolin-2-ilamina Una solución de 2-amino-4-p-tolil-quinolina-3-carbonitrilo (46 mg, 0.177 mmol) en THF (0.5 mi) se añadió lentamente a una suspensión de LiAlH4 (67.3 mg, 1.77 mmol) en THF (1 mi) bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante 2 horas a 40°C. Después de enfriar a -20°C, se añadió 0.3 mi de agua y la agitación se continué durante 15 mm a t.a. La mezcla se cubrió con acetato de etilo y se filtró a través de dicalite. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) , y se evaporó. La purificación del residuo redisuelto (DMF, 1 mi) por CLAR automatizada, preparativa (YMC CombiPrep C18 columna 50x20 mm, gradiente de solvente 5-95% CH3CN en 0.1% TFA (acuoso) durante 6.0 minutos, ? = 230 nm, velocidad de flujo 40 ml/mm) dio 5 mg (11%) del compuesto del título como un sólido.
Ejemplo 26 aminometil- 6 -cloro-4- (2-fluoro-fenilo) -quinolin-2 - ilamina El compuesto del título, MS : m/e 302.0 (M++H) , se preparó a partir 2-amino-6-cloro-4- (2-fluoro-fenil) -quinolina-3-carbonitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo 25 como un sólido (4 mg, 8%) .
Ejemplo 27 3 -aminometil -6-cloro-4 - fenil-quinolin-2 -ilamina El compuesto del título, MS : m/e = 283.1 (M++H) , preparó a partir 2-amino-6-cloro-4-fenilo-quinolina-carbonitrilo en analogía al proceso descrito en el Ejemplo como un sólido (4 mg, 7%) .
Ejemplo 28 aminometil-6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -quinolin-2-ilamina El compuesto del título, MS : m/e = 316.9 (M++H) , se preparó a partir de 2-amino-6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -quinolina-3 -carbonitrilo en analogía al proceso descrito en Ejemplo 25 como un sólido (3 mg, 10%) .
Ejemplo 29 3 -aminometil-4-fenil-6- trifluorometil-quinolin-2 -ilamina El compuesto del título, MS : m/e = 317.3 (M++H) , se preparó a partir 2-amino-4-fenilo-6-trifluorometil -quinolina-3 -carbonitrilo en analogía al proceso descrito en Ejemplo 25 como un sólido (4 mg, 9%) .
Ejemplo 30 3 -aminometil -4 - (2-metoxi-fenil) -quinolin-2 -ilamina El compuesto del título, MS : m/e = 279.1 (M++H) , se preparó a partir 2-amino-4- (2-metoxi-fenilo) -quinolina-3 - carbonitrilo en analogía al proceso descrito en Ejemplo 25 como un sólido (1 mg, 2%) .
Ejemplo 31 •aminometil -4 - (2 , 4-dicloro-fenil) -quinolin-2 - ilamina El compuesto del título, MS : m/e = 317.1 (M++H) , se preparó a partir 2-amino-4- (2 , 4-dicloro-fenilo) -quinolina-3 - carbonitrilo en analogía al proceso descrito · en Ejemplo 25 como un sólido (6 mg, 14%) .
Ejemplo 32 aminometil-4- (2-cloro-fenil) -quinolin-2 -ilamina El compuesto del título, MS : m/e = 284.0 (M++H) , se preparó a partir 2 -amino-4 - (2 -cloro- fenilo) -quinolina-3 -carbonitrilo en analogía al proceso descrito en Ejemplo 25 como un sólido (3 mg, 2%) .
Ejemplo 33 -aminometil-4- (4-cloro-fenil) -quinoli-2-ilamina El compuesto del título, MS : m/e = 284.0 (M++H) , se preparó a partir 2-amino-4- (4-cloro-fenil) -quinolina-3-carbonitrilo en analogía al proceso descrito - en Ejemplo 25 como un sólido (2 mg, 6%) .
Ejemplo 34 aminometil -4 -fenil -quinolin-2 - ilamina El compuesto del título, pf . : 225-226°C, se preparó a partir de 2-amino-4-fenilo-benzopiridina-3-carbonitrilo en analogía al proceso descrito en Ejemplo 3 como un sólido amarillo claro (0.56 g, 12%). Ejemplos Galénicos Ejemplo A Comprimidos revestidos por película que contienen los siguientes ingredientes pueden fabricarse de una manera convencional : Ingredientes Por comprimido Núcleo : Compuesto de fórmula (I) 10.0 mg 200.0 mg Celulosa microcristalina 23.5 mg 43.5 mg Lactosa hidratada 60.0 mg 70.0 mg Povidona K30 12.5 mg 15.0 mg Celulosa del almidón sádico ?2.5 mg 17.0 mg Estearato magnésico 1.5 mg 4.5 mg (Peso del núcleo) 120.0 mg 350.0 mg Revestimiento de Película: Hidroxipropilmetilcelulosa 3.5 mg 7.0 mg Polietilenglicol 6000 0.8 mg 1.6 mg Talco 1.3 mg 2.6 mg óxido de hierro (amarillo) 0.8 mg 1.6 mg dióxido de titanio 0.8 mg 1.6 mg El ingrediente activo es tamizado y mezclado con celulosa microcristalina y la mezcla se granula con una solución de polivinilpirrolidona en agua. El granulado es mezclado con glicolato de almidón sádico y estearato magnésico y comprimido para obtener núcleos de 120 ó 350 mg respectivamente. Los núcleos son laqueados con una solución acuosa / suspensión del revestimiento de película mencionado anteriormente. Ejemplo B Las cápsulas que contienen los siguientes ingredientes pueden ser producidas de una manera convencional : Ingredientes Por cápsula Compuesto de fórmula (I) 25.0 mg Lactosa 150.0 mg Almidón de maíz 20.0 mg Talco 5.0 mg Los componentes son tamizados y mezclados y llenados dentro de cápsulas de tamaño 2.
Ejemplo C Soluciones inyectables pueden tener la siguiente composición : Compuesto de fórmula (I) 3.0 mg Polietilenglicol 400 150.0 mg Ácido acético c.s. Ad pH 5.0 Agua para soluciones inyectables ad 1.0 mi El ingrediente activo se disuelve en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyección (parte) . El pH se ajusta a 5.0 con ácido acético. El volumen se ajusta a 1.0 mi por adición de la cantidad residual de agua. La solución se filtra, se llena dentro de viales usando un dispositivo apropiado y esterilizado. Ejemplo D Cápsulas de gelatina blanda que contienen los siguientes ingredientes pueden ser producidas de una manera convencional : Contenidos de las cápsulas Compuesto de fórmula (I) 5.0 mg Cera amarilla 8.0 mg Aceite de semilla de soja hidrogenado 8.0 mg Aceites vegetales parcialmente hidrogenados 34.0 mg Aceite de semilla de soja 110.0 mg Peso de los contenidos de las cápsulas 165.0 mg Cápsula de gelatina Gelatina 75.0 mg Glicerol 85 % 32.0 mg Karion 83 8.0 mg (materia seca) Dióxido de titanio 0.4 mg óxido de hierro amarillo 1.1 mg El ingrediente activo se disuelve en una fusión caliente de los otros ingredientes y la mezcla se rellena dentro de cápsulas de gelatina blanda de tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda llenas se tratan de acuerdo a los procedimientos normales. Ej em lo E SACHETS o bolsitas que contienen los siguientes ingredientes pueden ser producidos de manera convencional : Compuesto de fórmula (I) 50.0 mg Lactosa, polvo fino 1015.0 mg Celulosa microcristalina (AVICEL PH 102) 1400.0 mg Carboximetilcelulosa sádica 14.0 mg Polivinilpirrolidona K 30 10.0 mg Estearato magnésico 10.0 mg Aditivos aromatizantes 1.0 mg El ingrediente activo es mezclado con lactosa, celulosa microcristalina . y carbox metilcelulosa sódica y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. El granulado es mezclado con estearato magnésico y los aditivos aromatizantes y llenados dentro de los sachets. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de fórmula (I) caracterizados porque R1 es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es un heterociclilo heterociclilo mono-, di-, o trisustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxi inferior, perfluoro alquilo inferior, amino o halógeno; arilo; o arilo mono, di, o trisustituido, independientemente, por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino o perfluoro alquilo inferior; R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo fenilo el cual puede ser opcionalmente mono, di o trisustituido, independientemente, por halógeno, alquilo inferior, perfluoro alquilo inferior o alcoxi inferior; o - un anillo saturado de 5, 6 ó 7 miembros el cual puede contener opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, N y S, y cuyo anillo saturado puede estar opcionalmente mono, di o trisustituido, independientemente, por halógeno, alquilo inferior, perfluoro alquilo inferior o alcoxi inferior, estando el anillo saturado fusionado en orto a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros el cual puede opcionalmente contener un heteroátomo seleccionado de O, N y S, y cuyo anillo aromático puede estar opcionalmente mono, di o trisustituido, independientemente, por halógeno, alquilo inferior, perfluoro alquilo inferior o alcoxi inferior; y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
  2. 2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es hidrógeno.
  3. 3. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizados porque R2 es heterociclilo seleccionado de piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, indolilo, benzo [1, 3] dioxolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, dibenzof ranilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatriazolilo , tiatriazolilo, piridacilo, piracinilo, pirrolidinilo, acepanilo y morfolino, cuyo heterociclilo está opcionalmente mono-, di- o trisustituido, independientemente, por halógeno, amino, perfluoro alquilo inferior, alquilo inferior o alcoxi inferior.
  4. 4. Compuestos de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque R2 es tienilo insustituido o benzo [1,3] dioxolilo insustituido .
  5. 5. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizados porque R2 es fenilo, opcionalmente orto, meta o para-sustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, amino o perfluoro alquilo inferior.
  6. 6. Compuestos de conformidad con la reivindicación 5, caracterizados porque R2 es 2 , 4 -dicloro- fenilo .
  7. 7. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, caracterizados porque R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los cuales está unido forman un anillo fenilo el cual puede opcionalmente estar mono-, di- o trisustituido, independientemente, por halógeno, alquilo inferior, perfluoro alquilo inferior o alcoxi inferior.
  8. 8. Compuestos de conformidad con la reivindicación 7, caracterizados porque R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo fenilo insustituido o un anillo fenilo monosustituido por halógeno o perfluoro alquilo inferior.
  9. 9. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a. 6, caracterizados porque R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los que está unido forman un anillo saturado de 5, 6 ó 7 miembros los cuales pueden opcionalmente contener un heteroátomo seleccionado de 0, N y S, y cuyo anillo saturado puede opcionalmente estar mono-, di- o trisustituido, independientemente, por halógeno, alquilo inferior, perfluoro alquilo inferior o alcoxi inferior, estando el anillo saturado fusionado en orto a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros el cual puede opcionalmente contener un heteroátomo seleccionado de 0, N y S, y cuyo anillo aromático puede opcionalmente estar mono-, di- o trisustituido, independientemente, por halógeno, alquilo inferior, perfluoro alquilo inferior o alcoxi inferior .
  10. 10. Compuestos de conformidad con la reivindicación 9, caracterizados porque R3 y R4 juntos son en donde la porción fenilo puede opcionalmente estar mono-, di- o trisustituido, independientemente, por halógeno, alquilo inferior, perfluoro alquilo inferior o alcoxi inferior y R' es alquilo inferior.
  11. 11. Compuestos de conformidad con la reivindicación 9, caracterizados porque R3 y R4 juntos son en donde la porción fenilo puede opcionalmente estar mono-, di- o trisustituido, independientemente, por halógeno, alquilo inferior, perfluoro alquilo inferior o alcoxi inferior y R' es alquilo inferior.
  12. 12. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque R1 es hidrógeno; R2 es fenilo, opcionalmente orto, meta o para-sustituido, independientemente, por alquilo inferior, halógeno, perfluoro alquilo inferior o alcoxi inferior; y R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo saturado de 5 , 6 ó 7 miembros el cual puede opcionalmente contener un heteroátomo seleccionado de 0, N y S, y cuyo anillo saturado puede opcionalmente estar mono-, di- o trisustituido, independientemente, por halógeno, alquilo inferior, perfluoro alquilo inferior o alcoxi inferior, el anillo saturado se fusiona en orto a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que pueden opcionalmente contener un heteroátomo seleccionado de O, N y S, y cuyo anillo aromático puede opcionalmente estar mono-, di- o trisustituido, independientemente, por halógeno, alquilo inferior, perfluoro alquilo inferior o alcoxi inferior.
  13. 13. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque R1 es hidrógeno; R2 es fenilo, opcionalmente orto y/o para-sustituido, independientemente, por alquilo inferior, halógeno, o alcoxi inferior; y R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo fenilo el cual puede opcionalmente estar monosustituido por halógeno o perfluoro alquilo inferior, o R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo saturado de 5, 6 ó 7 miembros que puede opcionalmente contener un heteroátomo seleccionado de O y S, y cuyo anillo saturado puede opcionalmente estar monosustituido de alquilo inferior, el anillo saturado se fusiona en orto a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros el cual puede opcionalmente contener un átomo de azufre en la estructura del anillo, y cuyo anillo aromático puede opcionalmente estar mono- o disustituido, independientemente, por halógeno, alquilo inferior, perfluoro alquilo inferior o alcoxi inferior.
  14. 14. Compuestos, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de: 3-aminometil-4- (2, 4 -dicloro- fenil ) -5, 6-dihidro-benzo [h] quinolin-2 - ilamina, 3-aminometil-4- (2, 4 -dicloro- fenil ) -5H- indeno [1,2-b] iridin-2 -ilamina , 3-aminometil-4- (2 , 4 -dicloro- fenil ) -6, 7 -dihidro-5H-benzo [6,7] ciclohepta [1 , 2 -b] piridin-2 - ilamina, 3 -aminometil-4 - (2 , 4 -dicloro-fenil ) -7-metoxi-5H-indeno [1 , 2 -b] piridin-2 -ilamina, 3 -aminometil-4 - (2 , 4 -dicloro-fenil ) -7 , 8 -dimetoxi—5H indeno [1 , 2 -b] piridin-2 -ilamina, 3 -aminometil-4 - (2 , 4 -dicloro-fenil ) -benzo [4,5] furo [3 , 2 -b] piridin-2 -ilamina , 2 -aminometil-1- (2 , 4 -dicloro-fenil ) - 10H- 9-oxa-4 -aza fenantren- 3 - i1amina , 3 -aminometil-4 - (2,4 -dicloro-fenil ) - 5 , 6 -dihidro-tieno [2 , 3-h] quinolin-2-ilamina, 2 -aminometil-1- (2 , 4 -dicloro-fenil ) -6-fluoro-10H-9-oxa-4 -aza- fenantren-3 -ilamina, 2 -aminometil-1- (2, 4-dicloro-fenil) - 10H- 9-tia-4 -aza fenantren- 3 -ilamina, 3 -aminometil-4 - (2 , 4-dicloro-fenil) -5-metil-5H-indeno [1 , 2-b] piridin-2-ilamina, 2 -aminometil-1- (-2, 4-dicloro-fenil) -9H-10-tia-4-aza fenantren- 3 - ilamina , 3 -aminometil-4- (2 , 4 -dicloro- fenil ) - 10 - fluoro-6 , 7 -dihidro-5H-benzo [6,7] ciclohepta [l,2-b]piridin-2-ilamina/ 2-aminometil-l- (2,4-dicloro-fenil) -10H-9-tia-4-aza-fenantren-3-ilamina, 3-aminometil-4- (2,4-dicloro-fenil) -5-tnetil-5H- indeno[l,2-b] piridin-2-ilamina, 2-aminometil-l- (2,4-dicloro-fenil) -9H-10-tia-4-aza-fenantren-3-ilamina, 3-aminome il-4- (2,4-dicloro-fenil) -10-fluoro-6, 7- dihidro-5H-benzo [6, 7] ciclohepta [1, 2-b] piridin-2-ilamina, 3-aminometil-4- (2,4-dicloro-fenil) -7-fluoro-5H-indeno [l,2-b]piridin-2-ilamina, 3-aminometil-4- (2,4-dicloro-fenil) -8-metil-5H-indeno [1, 2-b] piridin-2-ilamina, 3-aminometil-4- (2,4-dicloro-fenil) -9-metoxi-5, 6- dihidro-benzo [h] quinolin-2-ilamina, 2-aminometil-6-cloro-l- (2,4-dicloro-fenil) -10H-9- tia-4-aza-fenantren-3-ilamina, 3-aminometil-4- (2,4-dicloro-fenil) -7, 9-dimetil-5, 6-dihidro-benzo [h] quinolin-2-ilamina, 2-aminometil-l- (2,4-dicloro-fenil) -6-metil-10H-9-oxa-4-aza-fenantren-3-ilamina, 3-aminometil-7-bromo-4- (2,4-dicloro-fenil) -5H-indeno [1,2-b] piridin-2-ilamina, 3-atT¿nometil-4-p-toÍil-quinolin-2-ilamina, ¦ 3-amiraretil-6-cloro-4- (2-fluoro-fenil) -g^iinolin-2- ilamina, 3-aminometil-6-cloro-4-fenil-quinolin-2-ilamina, 3-amincfmetil-6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -quinolin-2- ilamina, 3-arimToretil-4-femlo-6-trifl ilamina, 3-aminometil-4- (2-metoxi-fenil) -quinolin-2-ilamina, 3-aminometil-4- (2,4-dicloro-fenil) -quinolin-2- ilamina, 3-aminometil-4- (2-cloro-fenil) -quinolin-2 -ilamina y 3-aminometil-4- (4-cloro-fenil) -quinolin-2-ilamina, 3 -aminometil -4 -fenilo-quinolin-2 -ilamina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  15. 15. Proceso para la producción de compuestos de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque comprende: (a) reducción de un nitrilo de fórmula en donde R2, R3 y R4 son como se define con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14; a una amina de fórmula en donde R , R y R son como se definen con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 ; o (b) alquilando una amina de fórmula en donde R2, R3 y R4 son como se definen en cualqui de las reivindicaciones 1 a 14; un compuesto de fórmula en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
  16. 16. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizados porque se producen por un proceso de conformidad con la reivindicación 15.
  17. 17. Composiciones farmacéuticas caracterizadas porque comprenden un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un portador farmacéuticamente aceptable y/o adyuvante.
  18. 18. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizados porque son para uso como sustancias terapéuticamente activas.
  19. 19. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizados porque son para uso como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están asociadas con DPP IV.
  20. 20. Uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están asociadas con DPP IV.
  21. 21. Uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes, diabetes mellitus no dependiente de insulina, disminución de la tolerancia a la glucosa, enfermedad de Bowb, Colitis Ulcerosa, Enfermedad de Crohn, hipertensión, enfermedades en donde un agente diurético tiene un efecto benéfico, obesidad, y/o síndrome metabólico.
  22. 22. Uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están asociadas con DPP IV.
  23. 23. Uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes, diabetes mellitus no dependiente de insulina, disminución de la tolerancia a la glucosa, enfermedad de Bowl, Colitis Ulcerosa, enfermedad de Crohn, hipertensión, enfermedades en donde un agente diurético tiene un efecto beneficioso, obesidad, y/o síndrome metabólico.
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