JP2008521843A - 糖尿病を処置するdpp−iv阻害剤としての置換ベンゾキノリジン - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、水素又はメトキシから選択され;
R2は、
ヒドロキシ、
低級アルコキシ(ただし、R1がメトキシである場合には、R2は、メトキシでない)、
一置換又は二置換された低級アルコキシ(ヒドロキシ、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルから選択される基1〜3個により置換されたフェニル、又はテトラゾリルにより置換されている)、
−O−(CH2)m−C(O)−NR8R9(ここで、mは、1又は2であり、ならびにここで、R8及びR9は、独立して、水素、低級アルキルもしくはテトラゾリルから選択されるか、又はR8とR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5もしくは6員複素環を形成しており、それが、N、O又はSから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキルにより置換されていてもよい)、
−O−(CH2)n−COOR10(ここで、nは、1又は2であり、R10は、水素又は低級アルキルである)、
−O−(CH2)p−NH−C(O)−OR11(ここで、pは、1又は2であり、及びここで、R11は、低級アルキルである)、
−O−SO2−R12(ここで、R12は、低級アルキルである)、
−NR13R14(ここで、R13は、水素又は低級アルキルであり、R14は、低級アルキル又はベンジルである)、及び
−NH−CO−(CH2)q−R15(ここで、qは、1又は2であり、及びここで、R15は、低級アルキル又はテトラゾリルである)
からなる群から選択され;
R3は、
水素、
ヒドロキシ、
低級アルコキシ、
一置換又は二置換された低級アルコキシ(ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルから選択される基1〜3個により置換されたフェニル、又はテトラゾリルにより置換されている)、
−O−(CH2)m−C(O)−NR8R9(ここで、mは、1又は2であり、ならびにここで、R8及びR9は、独立して、水素、低級アルキルもしくはテトラゾリルから選択されるか、又はR8とR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5もしくは6員複素環を形成しており、それが、N、O又はSから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキルにより置換されていてもよい)、
−O−(CH2)n−COOR10(ここで、nは、1又は2であり、R10は、水素又は低級アルキルである)、
−O−(CH2)p−NH−C(O)−OR11(ここで、pは、1又は2であり、及びここで、R11は、低級アルキルである)、
−O−SO2−R12(ここで、R12は、低級アルキルである)、
−NR13R14(ここで、R13は、水素又は低級アルキルであり、R14は、低級アルキル又はベンジルである)、及び
−NH−CO−(CH2)q−R15(ここで、qは、1又は2であり、及びここで、R15は、低級アルキル又はテトラゾリルである)
からなる群から選択され;
R4は、
R5は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン及びシクロアルキルからなる群から選択されるか;又は
R2が、−(CH2)m−C(O)−NR8R9、−O−(CH2)p−NH−C(O)−OR11、−O−SO2−R12、−NR13R14、−NH−CO−(CH2)q−R15、及び一置換もしくは二置換された低級アルコキシ(ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はシアノから選択される基により置換されている)からなる群から選択される場合には、R5は、水素であることもでき;
R6は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン、及びシクロアルキルからなる群から選択され;
R7は、低級アルキル、シクロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ハロゲン、及び低級ハロゲンアルキルからなる群から選択される)である]で示される化合物、
及び薬学的に許容されるその塩に関する。
R1は、水素又はメトキシから選択され;
R2は、
ヒドロキシ、
低級アルコキシ(ただし、R1がメトキシである場合には、R2は、メトキシでない)、
一置換又は二置換された低級アルコキシ(ヒドロキシ、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルから選択される基1〜3個により置換されたフェニル、又はテトラゾリルにより置換されている)、
−O−(CH2)m−C(O)−NR8R9(ここで、mは、1又は2であり、ならびにここで、R8及びR9は、独立して、水素、低級アルキルもしくはテトラゾリルから選択されるか、又はR8とR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5もしくは6員複素環を形成しており、それが、N、O又はSから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキルにより置換されていてもよい)、
−O−(CH2)n−COOR10(ここで、nは、1又は2であり、R10は、水素又は低級アルキルである)、
−O−(CH2)p−NH−C(O)−OR11(ここで、pは、1又は2であり、及びここで、R11は、低級アルキルである)、
−O−SO2−R12(ここで、R12は、低級アルキルである)、
−NR13R14(ここで、R13は、水素又は低級アルキルであり、R14は、低級アルキル又はベンジルである)、及び
−NH−CO−(CH2)q−R15(ここで、qは、1又は2であり、及びここで、R15は、低級アルキル又はテトラゾリルである)
からなる群から選択され;
R3は、
水素、
ヒドロキシ、
低級アルコキシ、
一置換又は二置換された低級アルコキシ(ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルから選択される基1〜3個により置換されたフェニル、又はテトラゾリルにより置換されている)、
−O−(CH2)m−C(O)−NR8R9(ここで、mは、1又は2であり、ならびにここで、R8及びR9は、独立して、水素、低級アルキルもしくはテトラゾリルから選択されるか、又はR8とR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5もしくは6員複素環を形成しており、それが、N、O又はSから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキルにより置換されていてもよい)、
−O−(CH2)n−COOR10(ここで、nは、1又は2であり、R10は、水素又は低級アルキルである)、
−O−(CH2)p−NH−C(O)−OR11(ここで、pは、1又は2であり、及びここで、R11は、低級アルキルである)、
−O−SO2−R12(ここで、R12は、低級アルキルである)、
−NR13R14(ここで、R13は、水素又は低級アルキルであり、R14は、低級アルキル又はベンジルである)、及び
−NH−CO−(CH2)q−R15(ここで、qは、1又は2であり、及びここで、R15は、低級アルキル又はテトラゾリルである)
からなる群から選択され;
R4は、
R5は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン及びシクロアルキルからなる群から選択されるか;又は
R2が、−(CH2)m−C(O)−NR8R9、−O−(CH2)p−NH−C(O)−OR11、−O−SO2−R12、−NR13R14、−NH−CO−(CH2)q−R15、及び一置換もしくは二置換された低級アルコキシ(ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はシアノから選択される基により置換されている)からなる群から選択される場合には、R5は、水素であることもでき;
R6は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン、及びシクロアルキルからなる群から選択され;
R7は、低級アルキル、シクロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ハロゲン、及び低級ハロゲンアルキルからなる群から選択される)である]で示される化合物、
及び薬学的に許容されるその塩に関する。
R4が、
R5は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン及びシクロアルキルからなる群から選択され;
R6は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン、及びシクロアルキルからなる群から選択され;ならびに
R7は、低級アルキル、シクロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ハロゲン、及び低級ハロゲンアルキルからなる群から選択される)である、それらの化合物である。
R2が、
ヒドロキシ、
低級アルコキシ(ただし、R1がメトキシである場合には、R2は、メトキシでない)、
一置換又は二置換された低級アルコキシ(ヒドロキシ、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルから選択される基1〜3個により置換されたフェニル、又はテトラゾリルにより置換されている)、
−O−(CH2)m−C(O)−NR8R9(ここで、mは、1又は2であり、ならびにここで、R8及びR9は、独立して、水素、低級アルキルもしくはテトラゾリルから選択されるか、又はR8とR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5もしくは6員複素環を形成しており、それが、N、O又はSから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキルにより置換されていてもよい)、
−O−(CH2)n−COOR10(ここで、nは、1又は2であり、R10は、水素又は低級アルキルである)、
−O−(CH2)p−NH−C(O)−OR11(ここで、pは、1又は2であり、及びここで、R11は、低級アルキルである)、
−O−SO2−R12(ここで、R12は、低級アルキルである)、
−NR13R14(ここで、R13は、水素又は低級アルキルであり、R14は、低級アルキル又はベンジルである)、及び
−NH−CO−(CH2)q−R15(ここで、qは、1又は2であり、及びここで、R15は、低級アルキル又はテトラゾリルである)
からなる群から選択され;
R3が、水素、ヒドロキシ、又は低級アルコキシである、本発明の式Iで示される化合物である。
R2が、
ヒドロキシ、
一置換又は二置換された低級アルコキシ(ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アミノ、シアノ、フェニル、又はテトラゾリルにより置換されている)
−O−(CH2)m−C(O)−NR8R9(ここで、mは、1又は2であり、ならびにここで、R8及びR9は、独立して、水素、低級アルキルもしくはテトラゾリルから選択されるか、又はR8とR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5もしくは6員複素環を形成しており、それが、N、O又はSから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキルにより置換されていてもよい)、
−O−(CH2)n−COOR10(ここで、nは、1又は2であり、R10は、水素又は低級アルキルである)、
−O−(CH2)p−NH−C(O)−OR11(ここで、pは、1又は2であり、及びここで、R11は、低級アルキルである)、
−O−SO2−R12(ここで、R12は、低級アルキルである)、
−NR13R14(ここで、R13は、水素又は低級アルキルであり、R14は、低級アルキル又はベンジルである)、及び
−NH−CO−(CH2)q−R15(ここで、qは、1又は2であり、及びここで、R15は、低級アルキル又はテトラゾリルである)
からなる群から選択される、本発明の式Iで示される化合物である。
ヒドロキシ、
低級アルコキシ、
一置換又は二置換された低級アルコキシ(ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルから選択される基1〜3個により置換されたフェニル、又はテトラゾリルにより置換されている)、
−O−(CH2)m−C(O)−NR8R9(ここで、mは、1又は2であり、ならびにここで、R8及びR9は、独立して、水素、低級アルキルもしくはテトラゾリルから選択されるか、又はR8とR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5もしくは6員複素環を形成しており、それが、N、O又はSから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキルにより置換されていてもよい)
からなる群から選択され、及び
R2が、ヒドロキシ又は低級アルコキシである、本発明の式Iで示される化合物が好ましい。
ヒドロキシ、
低級アルコキシ、
一置換又は二置換された低級アルコキシ(ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルから選択される基1〜3個により置換されたフェニル、又はテトラゾリルにより置換されている)、及び
−O−(CH2)m−C(O)−NR8R9(ここで、mは、1又は2であり、R8及びR9は、独立して、水素、低級アルキルもしくはテトラゾリルから選択されるか、又はR8とR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5もしくは6員複素環を形成しており、それが、N、O又はSから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキルにより置換されていてもよい)
からなる群から選択され、
R2が、メトキシである、本発明の式Iで示される化合物が好ましい。
R5は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン及びシクロアルキルからなる群から選択され;ならびに
R6は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン、及びシクロアルキルからなる群から選択される)である、本発明の式Iで示される化合物が好ましく、ここで、R5が、低級アルキル又は低級ハロゲンアルキルであり、R6が、水素又は低級アルキルである、それらの化合物が特に好ましい。
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−9−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−オール、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−{2−[2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−9−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エトキシ]−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−3−[2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−プロピオニトリル、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−メタンスルホン酸2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルエステル塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−エタノール塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−酢酸塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−アセトアミド塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−アセトアミド塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−N−[2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イル]−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−アセトアミド塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−N9−ベンジル−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2,9−ジアミン塩酸塩、
(2S,3R,11RS)−及び(2R,3S,11bS)−N9−ベンジル−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2,9−ジアミン、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−10−メトキシ−9−メチルアミノ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2,9−ジアミン塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−酢酸塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−N−(2H−テトラゾール−5−イル)−アセトアミド塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−メタンスルホン酸2−アミノ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルエステル、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−(2−アミノ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ)−エタノール、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−9−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−9−(2−アミノ−エトキシ)−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−(2−アミノ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ)−N−メチル−アセトアミド、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−(2−アミノ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ)−N,N−ジメチル−アセトアミド、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−(2−アミノ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ)−アセトアミド、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−アミノ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−オール、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−9−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−(2−アミノ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ)−エタノール、
(2R,3S,11bS)−及び(2S,3R,11bR)−9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン、
(2R,3S,11bS)−及び(2S,3R,11bR)−2−アミノ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−オール、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−(2−アミノ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ)−アセトアミド塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−(2−アミノ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ)−1−モルホリン−4−イル−エタノン塩酸塩、
(2R,3S,11bS)−及び(2S,3R,11bR)−9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン、
(2S,3S,11bS)及び(2R,3R,11bR)−2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−オール、
(2R,3S,11bS)−及び(2S,3R,11bR)−2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−オール、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−9−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−エタノール、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR))−9−(2−ベンジルオキシ−1−ベンジルオキシメチル−エトキシ)−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−プロパン−1,3−ジオール、
(S)−3−[(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−プロパン−1,2−ジオール、
(R)−3−[(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−プロパン−1,2−ジオール、
(2R,3S,11bS)−及び(2S,3R,11bR)−2−[2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−1−モルホリン−4−イル−エタノン塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−1−モルホリン−4−イル−エタノン塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−アセトアミド塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−アミノ−3−(4−フルオロメチル−ピリジン−2−イル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−酢酸メチルエステル、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−9−ベンジルオキシ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン
からなる群から選択される化合物、
及び薬学的に許容されるその塩である。
rac−(2S,3S,11bS)−8−ベンジルオキシ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン、
rac−(2S,3S,11bS)−2−アミノ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−8−オール、
rac−2−(2−アミノ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−8−イルオキシ)−アセトアミド、(2S,3S,11bS)及び(2R,3S,11bS)ジアステレオマー、
rac−2−((2S,3S,11bS)−2−アミノ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−8−イルオキシ)−1−モルホリン−4−イル−エタノン、
rac−2−(2−アミノ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−8−イルオキシ)−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン、(2S,3S,11bS)及び(2R,3S,11bS)ジアステレオマー、
rac−2−((2S,3S,11bS)−2−アミノ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−8−イルオキシ)−N,N−ジメチル−アセトアミド、
rac−9−メトキシ−8−(2−メトキシ−エトキシ)−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン、(2S,3S,11bS)及び(2R,3S,11bS)ジアステレオマー、
rac−2−(2−アミノ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−8−イルオキシ)−エタノール、(2S,3S,11bS)及び(2R,3S,11bS)ジアステレオマー
からなる群から選択される化合物、
及び薬学的に許容されるその塩である。
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−9−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−オール、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−9−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エトキシ]−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−3−[2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−プロピオニトリル、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−メタンスルホン酸2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルエステル塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−エタノール塩酸塩
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−酢酸塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−アセトアミド塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−アセトアミド塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−N−[2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イル]−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−アセトアミド塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−10−メトキシ−9−メチルアミノ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2,9−ジアミン塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−酢酸塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−N−(2H−テトラゾール−5−イル)−アセトアミド塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−メタンスルホン酸2−アミノ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルエステル、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−(2−アミノ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ)−N−メチル−アセトアミド、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−(2−アミノ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ)−N,N−ジメチル−アセトアミド、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−アミノ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−オール、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−(2−アミノ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ)−エタノール、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−(2−アミノ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ)−アセトアミド塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−(2−アミノ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ)−1−モルホリン−4−イル−エタノン塩酸塩、
(2S,3S,11bS)及び(2R,3R,11bR)−2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−オール、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−エタノール、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−プロパン−1,3−ジオール、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−1−モルホリン−4−イル−エタノン塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−アセトアミド塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−アミノ−3−(4−フルオロメチル−ピリジン−2−イル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−酢酸メチルエステル、
rac−(2S,3S,11bS)−2−アミノ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−8−オール、
rac−2−(2−アミノ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−8−イルオキシ)−アセトアミド、(2S,3S,11bS)及び(2R,3S,11bS)ジアステレオマー、
rac−2−((2S,3S,11bS)−2−アミノ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−8−イルオキシ)−N,N−ジメチル−アセトアミド、
rac−9−メトキシ−8−(2−メトキシ−エトキシ)−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン、(2S,3S,11bS)及び(2R,3S,11bS)ジアステレオマー、
rac−2−(2−アミノ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−8−イルオキシ)−エタノール、(2S,3S,11bS)及び(2R,3S,11bS)ジアステレオマー、
からなる群から選択される化合物、
及び薬学的に許容されるその塩である。
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−9−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エトキシ]−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−酢酸塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−アセトアミド塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−アセトアミド塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−N−[2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イル]−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−アセトアミド塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−酢酸塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−N−(2H−テトラゾール−5−イル)−アセトアミド塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−メタンスルホン酸2−アミノ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルエステル、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−アミノ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−オール、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−(2−アミノ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ)−エタノール
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−(2−アミノ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ)−アセトアミド塩酸塩、
(2S,3S,11bS)及び(2R,3R,11bR)−2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−オール、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−エタノール、
rac−2−((2S,3S,11bS)−2−アミノ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−8−イルオキシ)−N,N−ジメチル−アセトアミド
からなる群から選択される化合物、
及び薬学的に許容されるその塩である。
a)式II:
b)式III:
場合により、式Iで示される化合物を薬学的に許容される塩に変換することを含む方法にも関する。
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−9−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン
a) (3S,11bS)−及び(3R,11bR)−9−ベンジルオキシ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン
酢酸パラジウム(0.41g)、tert−ブトキシドナトリウム(5.4g)及びrac−9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン(CAS 68360-33-8;6.18g)との混合物を、高真空下、80℃で乾燥し、アルゴンで3回フラッシュした。脱気したテトラヒドロフラン(65ml)をアルゴン下、室温で加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、冷却し、トリ−tert−ブチル−ホスフィン(0.51g)及び1−ブロモ−2,5−ジメチルベンゼン(4.3g)を、シリンジを用いて同時に加えた。反応混合物をアルゴン下、0℃で1時間、周囲温度で更に3時間撹拌した。粗反応混合物を氷/水の上に注ぎCH2Cl2で抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、AcOEt/ヘプタン、3/2)により精製して、(3S,11bS)−及び(3R,11bR)−9−ベンジルオキシ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン(1.9g)を、白色の固体として得た。
MS:442.4(M+H)+
エタノール(10ml)中の(3S,11bS)−及び(3R,11bR)−9−ベンジルオキシ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン(218mg)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(100mg)及び酢酸ナトリウム(100mg)との懸濁液を、室温で4時間撹拌した。混合物を蒸発し、残渣をメタノール/水から結晶化して、(3S,11bS)−及び(3R,11bR)−9−ベンジルオキシ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オンオキシム(186mg)を、白色の固体として得た。
MS:457.6(M+H)+
メタノール5ml及びTHF 5ml中の(3S,11bS)−及び(3R,11bR)−9−ベンジルオキシ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オンオキシム(100mg)、ラネーニッケル(500mg)及びNH4OH 1mlとの懸濁液を、H2雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発し、クロマトグラフィー(シリカゲル、AcOEt/ヘプタン、1/1)に付して、白色の固体(32mg)を得た。
MS:353.0(M+H)+
THF 4ml中の(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−オール(48mg)、トリフェニルホスフィン(66mg)、ジ−tert−ブチル−アゾジカルボキシラート(62mg)及びBoc−エタノールアミン(50mg)を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン、1/1)に付して、生成物(42mg)を得た。
MS:496.4(M+H)+
TFA 1ml中の(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−{2−[2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(36mg)を、0℃で1時間撹拌し、次いで蒸発し、クロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH/NH4OH、10/1/0.1)に付して、標記化合物を白色の固体(24mg)として得た。
MS:396.3(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−9−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エトキシ]−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン塩酸塩
a) (2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[3−(2,5−ジメチル−フェニル)−9−ヒドロキシ−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
CH2Cl2 50ml中の(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−オール(1.5g)及びジ−tert−ブチル−ジカルボナート(1.11g)の溶液を、室温で18時間撹拌し、蒸発し、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル(AcOEt)/ヘプタン、1/1)に付して、生成物を黄色の固体(1.5g)として得た。
MS:453.3(M+H)+
THF 10ml中の(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[3−(2,5−ジメチル−フェニル)−9−ヒドロキシ−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(113mg)の溶液に、5−(2−クロロ−エチル)−1H−テトラゾール(40mg)及びナトリウムtert−ブチラート(29mg)を加えた。反応混合物を22時間還流し、AcOEtで希釈し、水及びブラインで洗浄した。水層をAcOEtで抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発し、クロマトグラフィー(シリカゲル、AcOEt/MeOH)に付した。メタノール/AcOEtからの沈殿物より、生成物を褐色の固体(45mg)として得た。
MS:549.5(M+H)+
ジオキサン3ml及び4M HCl/ジオキサン1ml中の(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−{3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−9−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エトキシ]−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(45mg)を、室温で4日間撹拌し、ジエチルエーテルで沈殿させ、濾過して、標記化合物を白色の固体(18mg)として得た。
MS:449.1(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−3−[2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−プロピオニトリル
a) (2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[9−(2−ブロモ−エトキシ)−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Bu4N+Br−の数個の結晶を含んだ、1,2−ジブロモ−エタン(1ml)及び1M NaOH(2ml)中の(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[3−(2,5−ジメチル−フェニル)−9−ヒドロキシ−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(100mg)の懸濁液を、60℃で36時間激しく撹拌した。反応混合物を冷却し、AcOEtで希釈し、水及びブラインで洗浄した。水層をAcOEtで抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発し、クロマトグラフィー(シリカゲル、AcOEt/MeOH)に付して、84mgを白色の固体として得た。
MS:559.5(M+H)+
DMF 5ml中の(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−9−(2−ブロモ−エトキシ)−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(100mg)の溶液に、アルゴン下、氷冷却しながら、NaCN(23mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(10mg)を加えた。反応混合物を冷却し、1M NaOH/氷の上に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発し、クロマトグラフィー(シリカゲル、AcOEt/ヘプタン)に付して、54mgを得た。
MS:506.5(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[9−(2−シアノ−エトキシ)−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(80mg)を、基本の処理に従いかつクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH/NH4OH、10/1/0.1)に付した以外は、実施例2cに記載の同様の方法で調製して、生成物を白色の固体(14mg)として得た。
MS:406.5(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−メタンスルホン酸2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルエステル;塩酸塩
a) (2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−メタンスルホン酸2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,l−a]イソキノリン−9−イルエステル
THF 5ml中の(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[3−(2,5−ジメチル−フェニル)−9−ヒドロキシ−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(200mg)の溶液に、氷冷下、ヒュ−ニッヒ(Hunig)塩基(0.51ml)及びメタンスルホニルクロリド(0.078ml)を連続して加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し4℃で18時間保持し、AcOEtで希釈し、ブラインで洗浄した。水層をAcOEtで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発し、クロマトグラフィー(シリカゲル、AcOEt/MeOH)に付した。AcOEt/ヘプタンからの沈殿物から生成物を、白色の固体(217mg)として得た。
MS:531.4(M+H)+
実施例2cに記載の手順に従って、(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[メタンスルホン酸2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルエステル(210mg)を、標記化合物、白色の固体(70mg)に変換した。
MS:431.4(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−エタノール塩酸塩
a) (2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[9−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例1dと同様にして、(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[3−(2,5−ジメチル−フェニル)−9−ヒドロキシ−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(144mg)を変換して、白色の固体135mgの標記化合物を得た。
MS:587.6(M+H)+
MeOH 10ml及び10%Pd/Cを含む4M HCl/ジオキサン2ml中で、(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[9−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(110mg)を水素化し、続いてクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH/NH4OH、10/1/0.1)に付し、固体を得て、それを4M HCl/ジオキサンで処理して、標記化合物を白色の塩(15mg)として得た。
MS:397.4(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−酢酸;塩酸塩
a) (2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−酢酸メチルエステル
0℃で、THF 1ml中の(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[3−(2,5−ジメチル−フェニル)−9−ヒドロキシ−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(110mg)の溶液に、tBuONa(28mg)及びメチルブロモアセタ−ト(0.030ml)を加えた。反応混合物を0℃で1時間、室温で2時間撹拌し、AcOEtで希釈し、ブラインで洗浄した。水層をAcOEtで抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発し、クロマトグラフィー(シリカゲル、AcOEt/ヘプタン)に付して、(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−酢酸メチルエステルを、黄色の固体(100mg)として得た。
MS:525.3(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−酢酸メチルエステル(380mg)を、THF 5ml/水1ml中の水酸化リチウム(125mg)で室温にてけん化し、酢酸で処理して、標記化合物を、油状物(153mg)として得た。
MS:511.3(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−酢酸(17mg)を使用し、結晶化(AcOEt/tBuOMe)させる以外は、実施例2cに記載の同様の手順に従って、標記化合物を白色の固体(18mg)として得た。
MS:411.3(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−アセトアミド塩酸塩
a) (2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−{3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−9−[(1H−テトラゾール−5−イルカルバモイル)−メトキシ]−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
アセトニトリル5ml中の(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−酢酸(153mg)、ヒューニッヒ(Hunig)塩基(0.17ml)、EDCI(96mg)及びアミノテトラゾール(85mg)の溶液を、周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物をAcOEtで希釈し、水及びブラインで洗浄した。水層をAcOEtで抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発し、クロマトグラフィー(シリカゲル、AcOEt/ヘプタン)に付して、(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−{3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−9−[(1H−テトラゾール−5−イルカルバモイル)−メトキシ]−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、黄色の油状物(32mg)として得た。
MS:578.3(M+H)+
この化合物を、実施例2cと同様にして、(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−{3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−9−[(1H−テトラゾール−5−イルカルバモイル)−メトキシ]−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(32mg)から出発し調製して、標記化合物を白色の固体(30mg)として得た。
MS:478.5(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−アセトアミド、塩酸塩
a) (2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[9−カルバモイルメトキシ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
NH3/MeOH 1ml中の(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−酢酸メチルエステル(50mg)を、室温で20時間撹拌し、蒸発し、クロマトグラフィー(シリカゲル、AcOEt/ヘプタン、1/1)に付して、生成物を黄色の油状物(35mg)として得た。
MS:510.8(M+H)+
実施例2cに記載の手順に従って、(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−アセトアミド塩酸塩を、結晶化(AcOEt/ジエチルエーテル)の後で、白色の固体(28mg)として得た。
MS:410.6(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−N−メチル−アセトアミド;塩酸塩
実施例8a及び8bと同様にして、標記化合物を白色の固体(40mg)として得た。
MS:424.5(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−N−[2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イル]−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−アセトアミド塩酸塩
a) N−[2−(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−エチル]−ホルムアミド
THF(146ml)中の1,1′−カルボニル−ジイミダゾール(7.27g)の溶液に、THF(44ml)中のギ酸(1.7ml)を滴下した。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、THF(140ml)中の2−(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−エチルアミン(J. Med. Chem. 1994, 37, 4317-4328)10.32gを、混合物に40分以内に滴下した。溶液を18時間撹拌した。AcOEtを加え、混合物を1N HCl及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。N−[2−(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−エチル]−ホルムアミドを、白色の固体(9.42g)として得た。
MS:257.8/259.8(M+H)+
CH2Cl2(350ml)中のN−[2−(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−エチル]−ホルムアミド(9.00g)の溶液に、塩化オキサリル(3.25ml)を滴下し、反応混合物を室温で40分間撹拌し、次いで−20℃にまで冷却した。この温度で、FeCl3(6.79g)を一度に加えた。混合物を室温までゆっくり温め、18時間撹拌した。1N HCl水溶液(0.7l)を、反応物に加えてクエンチした。混合物を室温で1時間撹拌し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発した。この残渣をMeOH−濃H2SO4(19:1、248ml)中でスラリ−にし、混合物を2時間加熱還流した。混合物を冷却し、揮発物を減圧下で蒸発した。水及びAcOEtを加えた。有機層を1N HClで2回洗浄した。合わせた水層をpH 11まで塩基性にした。生成物をCH2Cl2で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発した。得られた油状物を、クロマトグラフィー(シリカゲル、AcOEt)に付して、6−ブロモ−7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−イソキノリン(5.29g)を得た。
MS:239.1/241.0(M+H)+
トルエン106ml中の6−ブロモ−7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−イソキノリン(4.44g)の溶液に、ベンジルアミン(2.4ml)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.071g)、rac−2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフチル(0.132g)及びtert−ブトキシドナトリウム(2.49g)を加えた。混合物をアルゴン下、100℃で1.4時間加熱し、冷却した。tert−ブチルメチルエーテル及び水を加えた。水層をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を、水、NaHCO3及び水で連続して洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して橙色の油状物(4.93g)を得た。
MS:267.2(M+H)+
H2O/THF 3:4(7ml)中のベンジル−(7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル)−アミン(454mg)及び4−(ジメチルアミノ)−2−ブタノン塩酸塩(387mg)の溶液を、室温で1日撹拌した。酢酸エチル(AcOEt)を加え、混合物を水で洗浄した。水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を水で連続して洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、AcOEt)に付して、橙色の固体(428mg)を得た。
MS:428.5(M+H)+
EtOH 20ml中の(3R,11bS)−及び(3S,11bR)−9−ベンジルアミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン(0.4338g)の懸濁液に、無水酢酸ナトリウム(0.0916g)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(0.0776g)を加えた。混合物を室温で17時間撹拌した。次いで、水13ml及びNaHCO3の飽和溶液13mlを加えた。溶媒を部分的に蒸発した。沈殿した固体を濾別し、水及びヘプタンで洗浄した。(3R,11bS)−及び(3S,11bR)−(Z又はE)−9−ベンジルアミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オンオキシムを、黄色の固体(0.45g)として得た。
MS:443.5(M+H)+
EtOH 6.5ml及びジオキサン6.5ml中のラネーニッケル(0.65g)の懸濁液に、(3R,11bS)−及び(3S,11bR)−(9−ベンジルアミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]−イソキノリン−2−オンオキシム(0.17g)及び濃水酸化アンモニウム溶液(0.65ml)を加えた。混合物を水素下、室温で22時間撹拌した。触媒をdicaliteで濾過し、濾液を蒸発した。得られた黄色の固体を、クロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH/NH4OH、9/1/0.05)に付して、2つのラセミ体それぞれを、(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−N9−ベンジル−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2,9−ジアミン(30mg)ならびに(2S,3R,11RS)−及び(2R,3S,11bS)−N9−ベンジル−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2,9−ジアミン(152mg)得た。2,3−trans−異性体を、4M HCl/ジオキサンで更に処理して、塩を黄色の固体(0.15g)として得た。
MS:429.6(M+H)+
CH2Cl2 2.5ml中の(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−N9−ベンジル−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2,9−ジアミン(250mg)の溶液に、Boc2O(128mg)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、蒸発し、クロマトグラフィー(SPE Isolute Flash NH2、AcOEt/ヘプタン、2/1)に付して、生成物を、白色の固体(210mg)として得た。
MS:529.3(M+H)+
MeOH 6ml及びCH2Cl2 4ml中の(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[9−ベンジルアミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.1962g)及びパラジウム担持活性炭(10%Pd、0.325g)の懸濁液を、水素下、室温で22時間撹拌した。混合物をdicaliteで濾過し、アルゴン下、濾液を蒸発し、クロマトグラフィー(シリカゲル、AcOEt/MeOH、4/1)に付して、(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[9−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(66mg)を得た。
MS:439.4(M+H)+
ジクロロメタン(1ml)中の(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[9−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(17mg)、1H−テトラゾール−5−酢酸(6mg)及びトリエチルアミン(0.013ml)の溶液に、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)塩化ホスフィン酸(12mg)を0℃で加えた。室温で36時間後、溶媒を蒸発した。HPLC(RP−8(Lichroprep、40〜63μm、Merck)、H2O/MeCN)に付し、蒸発すると、白色の固体を得た。
MS:449.2(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−10−メトキシ−9−メチルアミノ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2,9−ジアミン塩酸塩
実施例10hの副生成物として得た(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[10−メトキシ−9−メチルアミノ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(17mg)を、実施例2cに記載された手順に従って処理して、標記化合物を白色の固体(9mg)として得た。
MS:353.4(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシl−酢酸、塩酸塩
a) (3R,11bS)−及び(3S,11bR)−9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン
化合物を実施例1aに記載の手順に従って、rac−9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン(CAS 68360-33-8;30g)及び2−ブロモ−4−メチルピリジンから合成して、黄色の固体(9.9g)を得た。
MS:429.6(M+H)+
(3R,11bS)−及び(3S,11bR)−9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン(8.2g)を、実施例1bに記載の同じ条件下で処理して、標記化合物を白色の固体(8.59g)として得た。
MS:444.0(M+H)+
(3R,11bS)−及び(3S,11bR)−9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オンオキシム(2.55g)を、実施例1cに記載の同じ条件下で処理して、標記化合物を泡状物(1−08g)として得た。
MS:430.4(M+H)+
実施例2aに記載の手順を使用して、(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン(1.08g)を、標記化合物、白色の固体(520mg)に変換した。
MS:530.4(M+H)+
MeOH 15ml及びAcOEt 15ml中の(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(440mg)とパラジウム担持活性炭(10%Pd、0.060g)との懸濁液を、水素下、室温で3時間撹拌した。混合物をアルゴン下、dicaliteで濾過し、濾液を蒸発して、(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[9−ヒドロキシ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、白色の固体(327mg)として得た。
MS:440.4(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[9−ヒドロキシ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルから出発する以外は、(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−酢酸塩酸塩を、実施例6a〜6cに記載の手順で調製した。生成物を白色の固体(38mg)として得た。
MS(ISN):396.2(M−H)−
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−N−(2H−テトラゾール−5−イル)−アセトアミド塩酸塩
a) (2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−9−[(2H−テトラゾール−5−イルカルバモイル)−メトキシ]−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−酢酸(160mg)を使用する以外は、実施例7aの手順に従って、(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−9−[(2H−テトラゾール−5−イルカルバモイル)−メトキシ]−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、黄色の固体(37mg)として得た。
MS:565.5(M+H)+
標記化合物を、実施例7bに記載の手順に従って調製して、黄色の固体(29mg)を得た。
MS:465.4(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−メタンスルホン酸2−アミノ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルエステル
a) (3S,11bS)−及び(3R,11bR)−9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン
エタノール100ml及び1M NaOH 0.75ml中の6−ベンジルオキシ−7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−イソキノリン(CAS 68360-22-5、4g)とベンゼンエタンアミニウム−β−アセチル−N,N,N−トリメチル−ヨージド(CAS 31034-99-8;7.48g)との懸濁液を、2時間加熱還流した。冷却下、生成物が黄色の固体(3.07g)として沈殿した。
MS:414.2(M+H)+
(3S,11bS)−及び(3R,11bR)−9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン(358mg)を、実施例1bに記載のように処理して、標記化合物を白色の固体(358mg)として得た。
MS:429.6(M+H)+
(2R,3S,11bS)−及び(2S,3R,11bR)−9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン
(3S,11bS)−及び(3R,11bR)−9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オンオキシム(350mg)を、実施例1cに記載と同じ条件下で、水素化した。2つのジアステレオ異性体を、クロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH/NH4OH、9/1/0.05)に付して分離した、(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン(171mg、50%、Rf=0.25)、ならびに(2R,3S,11bS)−及び(2S,3R,11bR)−9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン(27mg、8%、Rf=0.5)。
MS:415.5(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン(200mg)を、実施例2aに記載の手順を使用して、標記化合物に変換した。(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−(9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、白色の固体(243mg)として得た。
MS:515.5(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−(9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.6g)から出発し、化合物2cと同じ手順を使用して、標記化合物を黄色の固体(1.58g)として得た。
MS:425.5(M+H)+
THF 5ml中の(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−(9−ヒドロキシ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(130mg)の溶液に、氷冷却下で、カリウムtert−ブチラート(51mg)及びメタンスルホニルクロリド(0.031ml)を連続して加えた。反応混合物を還流で18時間撹拌し、CH2Cl2で希釈し、NaHCO3及びブラインで洗浄した。水層をCH2Cl2で抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発し、tBuOMeから沈殿して、それにより生成物を黄色の固体(148mg)として得た。
MS:503.4(M+H)+
4M HCl/ジオキサン2ml中の(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−メタンスルホン酸2−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルエステル(140mg)を、室温で2日間撹拌した。混合物を蒸発し、CH2Cl2及び1M NaOHで希釈した。水層をCH2Cl2で抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウム乾燥し、蒸発し、tBuOMeから沈殿して、生成物を黄色の固体(76mg)として得た。
MS:403.5(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−(2−アミノ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ)−エタノール
a) (2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[9−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
THF 4ml中の(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−(9−ヒドロキシ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(100mg)、ベンジル2−ブロモエチルエーテル(0.044ml)及びカリウムtert−ブチラート(39mg)との懸濁液を、20時間還流した。混合物をCH2Cl2及びNaHCO3で希釈した。水層をCH2Cl2で抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発し、tBuOMeから沈殿して、生成物を黄色の固体(57mg)として得た。
MS:559.7(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[9−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(50mg)を、実施例14gに記載の手順に従って処理し、生成物を黄色の固体(19mg)として得た。
MS:459.6(M+H)+
メタノール7ml中の(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[9−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(280mg)の溶液を、HCl/ジオキサン及び10%Pd/CでH2雰囲気下、3時間処理した。反応混合物を、濾過(dicalite)し、蒸発し、クロマトグラフィー(シリカゲル、AcOEt/MeOH/NH4OH、95/4/1)に付して、黄色の固体(107mg)を得た。
MS:369.4(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−9−(2−アミノ−エトキシ)−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン
a) (2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[9−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
この化合物を、実施例15aに記載の方法に従って、(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−(9−ヒドロキシ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(300mg)及び2−boc−アミノ−エチルブロミドから出発し調製して、白色の固体(203mg)を得た。
MS:568.6(M+H)+
この化合物を、実施例14gに記載の方法に従って、(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−(9−ヒドロキシ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(190mg)から出発し調製して、橙色の固体(86mg)を得た。
MS:368.4(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−(2−アミノ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ)−N−メチル−アセトアミド
a) (2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−(10−メトキシ−9−メチルカルバモイルメトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
この化合物を、実施例14fと同様にして、(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−(9−ヒドロキシ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(200mg)ならびに2−クロロ−N−メチル−アセトアミドから出発し合成して、黄色の固体(160mg)を得た。
MS:496.3(M+H)+
この化合物を、実施例14gと同様にして、(2S,3S,11bS)及び(2R,3R,11bR)−(10−メトキシ−9−メチルカルバモイルメトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(150mg)から出発し合成して、明褐色の固体(96mg)を得た。
MS:396.3(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−(2−アミノ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ)−N,N−ジメチル−アセトアミド
a) (2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−(9−ジメチルカルバモイルメトキシ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
この物質を、実施例14fに記載のようにして、(2S,3S11bS)−及び(2R,3R,11bR)−(9−ヒドロキシ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(180mg)ならびに2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミドから出発して、黄色の固体(190mg)を得た。
MS:510.5(M+H)+
標記化合物を、実施例14gに記載のようにして、(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−(9−ジメチルカルバモイルメトキシ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(180mg)から出発して得た。それを黄色の固体(59mg)として単離した。
MS:410.6(M+H)+
(2S,3S,11bS)及び(2R,3R,11bR)−2−(2−アミノ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ)−アセトアミド
a) (2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ)−酢酸メチルエステル
この化合物を、実施例14fに記載の手順に従って、(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−(9−ヒドロキシ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(300mg)ならびにメチルブロモアセタ−トから出発し合成して、黄色の固体(337mg)を得た。
MS:497.2(M+H)+
NH3/MeOH 5ml中の(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−10−メトキシ−3−フェニル−l,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ)−酢酸メチルエステル(250mg)の懸濁液を、室温で72時間撹拌し、次いでtBuOMe及びヘプタンから沈殿して、標記化合物を黄色の固体(106mg)として得た。
MS:482.6(M+H)+
この化合物を、実施例14gに記載の手順に従って、(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−(9−カルバモイルメトキシ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(96mg)から出発し調製して、黄色の固体(50mg)を得た。
MS:382.3(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン
a) (3S,11bS)−及び(3R,11bR)−9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン
この化合物を、実施例1aと同様にして、rac−9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン(2.05g)及び3−ブロモトルエン(1.08g)から出発し調製して、(3S,11bS)−及び(3R,11bR)−9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン(0.53g)を、明黄色の泡状物として得た。
MS(ISP):428.5(M+H)+
この化合物を、実施例1bと同様にして、エタノール(15ml)中の(3S,11bS)−及び(3R,11bR)−9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン(0.52g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.093g)ならびに酢酸ナトリウム(0.11g)から出発し調製して、(3S,11bS)−及び(3R,11bR)−9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オンオキシム(0.52g)を、オフホワイトの固体として得た。
MS(ISP):443.4(M+H)+
エタノール/ジオキサン(60ml)中の(3S,11bS)−及び(3R,11bR)−9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オンオキシム(0.52g)の溶液に、ラネーニッケル(3.5g)を加えた。反応混合物から空気を除去し、水素で置き換えた。濃水酸化アンモニウム(2.0ml)をシリンジを介して加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。懸濁液をマイクロフィルタ−で濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、溶離剤として塩化メチレン/メタノール/濃水酸化アンモニウムを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン(0.21g)を、明黄色の固体として得た。この生成物は、クロマトグラフィー(実施例21を参照)の間に2番目に溶離した。
MS(ISP):429.4(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−アミノ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−オール
この化合物を、実施例20cと同様にして、(3S,11bS)−及び(3R,11bR)−9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オンオキシム(0.52g)から出発して調製した。それを、明赤色の固体(0.182g)として得た。この生成物は、クロマトグラフィー(実施例20cを参照)の間に4番目に溶離した。
MS (ISP):339.4(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−9−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン
無水THF(10ml)中のトリフェニルホスフィン(0.36g)の溶液を、0℃まで冷却し、ジエチルアゾジカルボキシラート(0.32g)を2分間かけて滴下し、反応混合物を0〜5℃で30分間撹拌した。無水THF(10ml)中の(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−アミノ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−オール(0.155g)ならびにベンジルオキシエタノール(0.28g)との混合物を、一度に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、残渣を、溶離剤として塩化メチレン/メタノール/濃水酸化アンモニウムを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−9−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン(0.18g)を、明黄色の固体として得た。
MS(ISP):473.4(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−(2−アミノ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ)−エタノール
ジオキサン/エタノール 1:1(12ml)中の(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−9−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン(0.125g)の溶液に、10%Pd/C(0.05g)及び1N HCl(0.4ml)を加えた。反応混合物を室温にて1.1 barで2時間水素化し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、溶離剤として塩化メチレン/メタノール/濃水酸化アンモニウムを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標記化合物(0.075g)を、明黄色の泡状物として得た。
MS(ISP):383.3(M+H)+
(2R,3S,11bS)−及び(2S,3R,11bR)−9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン
この生成物を、実施例20cに記載の1回目のクロマトグラフィーで、1番目の化合物(0.048g)として溶離して、明赤色の結晶として得た。
MS(ISP):429.4(M+H)+
(2R,3S,11bS)−及び(2S,3R,11bR)−2−アミノ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−オール
標記化合物を、実施例20cに記載の最終クロマトグラフィーで、3番目の化合物(0.019g)として溶離し、赤色の固体として得た。
MS(ISP):339.3(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−(2−アミノ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ)−アセトアミド塩酸塩
a) (2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−(9−ヒドロキシ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン(25ml)中の(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−アミノ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−オール(0.34g、実施例21を参照)の溶液に、ジ−tert−ブチル−ジカルボナート(0.24g)を加えた。反応混合物を還流下で、2時間撹拌し、濃縮し、溶離剤として塩化メチレン/メタノール19:1を使用するシリカゲル(25g)のクロマトグラフィーに付して、所望の化合物(0.43g)を、黄色の泡状物として得た。
MS(ISP):439.3(M+H)+
この生成物を実施例6aと同様にして、(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−(9−ヒドロキシ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.40g)、カリウムtert−ブチラート(0.123g)ならびにメチルブロモアセタ−ト(0.167g)から出発し調製して、所望の化合物(0.34g)を、無色の結晶として得た。
MS (ISP):511.5(M+H)+
c) (2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−(9−カルバモイルメトキシ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
この生成物を実施例8aと同様にして、(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−(2−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ)−酢酸メチルエステル(0.30g)ならびに20%NH3/MeOHから出発し調製して、所望の化合物(0.25g)を、無色の結晶として得た。
MS(ISP):496.5(M+H)+
ジオキサン(5ml)中の(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−(9−カルバモイルメトキシ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.105g)の懸濁液を、6M HCl/ジオキサン(0.5ml)で処理し、室温で60時間撹拌した。エーテル(10ml)を加え、沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄、乾燥して、標記化合物(0.09g)を、無色の粉末として得た。
MS(ISP):396.5(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−(2−アミノ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ)−1−モルホリン−4−イル−エタノン塩酸塩
a) (2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[10−メトキシ−9−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エトキシ)−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
この生成物を実施例26aと同様にして、(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−(9−ヒドロキシ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.43g)、カリウムtert−ブチラート(0.132g)ならびに4−2−(クロロアセチル)モルホリン(0.192g)から出発し調製して、クロマトグラフィーの後で、所望の化合物(0.47g)を、無色の結晶として得た。
MS(ISP):566.5(M+H)+
この生成物を、実施例26dと同様にして、(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[10−メトキシ−9−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エトキシ)−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.10g)ならびにジオキサン中の4N HCl/ジオキサン(0.5ml)から出発し調製して、標記化合物(0.085g)を、無色の粉末として得た。
MS(ISP):466.4(M+H)+
(2R,3S,11bS)−及び(2S,3R,11bR)−9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン
この生成物を、実施例20cと同様にして(3S,11bS)−及び(3R,11bR)−9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オンオキシム(0.49g)から出発し調製して、クロマトグラフィーに付した後、標記化合物(0.064g)を、黄色の泡状物として得た。この生成物は、クロマトグラフィーの間に最初に溶離した。
MS(ISP):430.5(M+H)+
(2S,3S,11bS)及び(2R,3R,11bR)−2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−オール
この生成物を実施例20cと同様にして、(3S,11bS)−及び(3R,11bR)−9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オンオキシム(7.2g)から調製し、標記化合物(1.90g)を、ピンク色の固体としてを得た。この生成物は、クロマトグラフィー(実施例28参照)の間に4番目に溶離した。
MS(ISP):340.5(M+H)+
(2R,3S,11bS)−及び(2S,3R,11bR)−2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−オール
この生成物を実施例20cと同様にして、(3S,11bS)−及び(3R,11bR)−9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オンオキシム(3.9g)から出発し調製して、標記化合物(0.49g)を、橙色の泡状物として得た。この生成物は、クロマトグラフィー(実施例28参照)の間に3番目に溶離した。
MS(ISP):340.3(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−9−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン
この生成物を、実施例22と同様にして、(2S,3S,11bS)及び(2R,3R,11bR)−2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−オール(0.34g)、トリフェニルホスフィン(1.05g)、ベンジルオキシエタノール(0.76g)及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート(0.92g)から出発し調製して、標記化合物(0.43g)を、橙色の泡状物として得た。
MS(ISP):474.5(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−エタノール
この生成物を、実施例23と同様にして、(2S,3S,11bS)及び(2R,3R,11bR)−9−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン(0.34g)から出発し調製して、標記化合物(0.205g)を、明褐色を帯びた泡状物として得た。
MS(ISP):384.1(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR))−9−(2−ベンジルオキシ−1−ベンジルオキシメチル−エトキシ)−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン
この生成物を、実施例22と同様にして、(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−オール(0.325g)、トリフェニルホスフィン(1.26g)、1,3−ジ−ベンジルオキシ−2−プロパノール(1.30g)及びジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.97g)から出発し調製して、橙色の泡状物として標記化合物(0.54g)を得た。
MS(ISP):594.3(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−プロパン−1,3−ジオール
この生成物を実施例23と同様にして、(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−9−(2−ベンジルオキシ−1−ベンジルオキシメチル−エトキシ)−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン(0.30g)から出発し調製して、標記化合物(0.18g)を、褐色を帯びた泡状物として得た。
MS(ISP):414.6(M+H)+
(S)−3−[(2S,3S,11bs)−及び(2R,3R,11bR)−2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−プロパン−1,2−ジオール
a) (2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−9−((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン
この生成物を実施例22と同様にして、(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−オール(0.339g)、トリフェニルホスフィン(1.05g)、[(R)−2,2−ジメチル−[1,3]−ジオキソラン−4−イル]−メタノール(0.66g)及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート(0.92g)から出発し調製して、所望の化合物(0.345g)を、明褐色の泡状物として得た。
MS(ISP):454.6(M+H)+
テトラヒドロフラン(30ml)中の(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−9−((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン(0.325g)の溶液に、2N CHl(10.0ml)を加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌し、次いでAmberlite IRA−400のカラムで濾過した。濾液を蒸発し、残渣を、酢酸エチル/メタノール/濃水酸化アンモニウム 8:2:0.2を溶離剤として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標記化合物(0.029g)を、明褐色の泡状物として得た。
MS(ISP):414.5(M+H)+
(R)−3−[(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−プロパン−1,2−ジオール
a) (2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−9−((S)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,l−a]イソキノリン−2−イルアミン
この生成物を、実施例35aと同様にして、(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−オール(0.339g)、トリフェニルホスフィン(1.05g)、[(S)−2,2−ジメチル−[1,3]−ジオキソラン−4−イル]−メタノール(0.66g)及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート(0.92g)から出発し調製して、所望の化合物(0.322g)を、橙色の泡状物として得た。
MS(ISP):454.8(M+H)+
この生成物を、実施例35bと同様にして、(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−9−((S)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン(0.29g)から出発し調製して、クロマトグラフィーの後、標記化合物(0.042g)を、明褐色の泡状物として得た。
MS(ISP):414.6(M+H)+
(2R,3S,11bS)−及び(2S,3R,11bR)−2−[2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−1−モルホリン−4−イル−エタノン塩酸塩
a) (2R,3S,11bS)−及び(2S,3R,11bR)−[9−ヒドロキシ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
この生成物を、実施例2aと同様にして、(2R,3S,11bS)−及び(2S,3R,11bR)−2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−オール(1.22g)から出発し調製して、クロマトグラフィーの後、所望の化合物(0.74g)を、明黄色の泡状物として得た。
MS(ISP):440.5(M+H)+
この化合物を、実施例27aと同様にして、(2R,3S,11bS)−及び(2S,3R,11bR)−[9−ヒドロキシ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.445g)から出発し調製して、クロマトグラフィーの後、所望の化合物(0.17g)を、明黄色の泡状物として得た。
MS(ISP):567.5(M+H)+
この生成物を実施例26dと同様にして、(2R,3S,11bS)−及び(2S,3R,11bR)−[10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−9−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エトキシ)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.15g)から出発し調製して、標記化合物(0.132g)を、無定形の粉末として得た。
MS(ISP):467.1(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R.11bR)−2−[2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−1−モルホリン−4−イル−エタノン塩酸塩
a) (2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[9−ヒドロキシ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
この生成物を、実施例26aと同様にして、(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−オール(0.34g)及びジ−tertブチルジカルボナート(0.24g)から出発し調製して、所望の化合物(0.405g)を、明黄色の泡状物として得た。
MS(ISP):440.4(M+H)+
この生成物を、実施例27aと同様にして、(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[9−ヒドロキシ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.24g)、カリウムtert−ブチラート(0.075g)及び4−2−クロロアセチル)モルホリン(0.107g)から出発し調製して、クロマトグラフィーの後、所望の化合物(0.267g)を、無色の泡状物として得た。
MS(ISP):567.5(M+H)+
標記化合物を、実施例26dと同様にして、(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−9−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エトキシ)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.24g)から出発し調製して、所望の化合物(0.21g)を、無定形の粉末として得た。
MS(ISP):467.0M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−アセトアミド塩酸塩
a) (2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[9−カルバモイルメトキシ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
この生成物を、実施例8aと同様にして、(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[2−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−酢酸メチルエステル(実施例12f参照)(0.19g)から出発し調製して、所望の化合物(0.18g)を、無色の固体として得た。
MS(ISP):497.5(M+H)+
標記化合物を、実施例26dと同様にして、(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[9−カルバモイルメトキシ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.16g)から出発し調製して、目的生成物(0.135g)を、無色の粉末として得た。
MS(ISP):397.3(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−アミノ−3−(4−フルオロメチル−ピリジン−2−イル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−酢酸メチルエステル
a) 2−ブロモ−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピリジン
ジクロロメタン(80ml)中の2−ブロモ−4−(ヒドロキシメチル)ピリジン(Lancaster, [CAS 118289-16-0])(7.3g)及びイミダゾ−ル(2.65g)の溶液に、ジクロロメタン(20ml)中のtert−ブチルジメチルシリルクロリド(5.85g)の溶液を15分間かけて0〜5℃で滴下した。反応混合物を0〜5℃で3時間撹拌し、氷/水の上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗化合物を、溶離剤としてジクロロメタンを用いるシリカゲル(200g)で濾過した。画分を含有する生成物を蒸発乾固して、2−ブロモ−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピリジン(10.3g)を、無色の液体として得た。
この化合物を、実施例1aと同様にして、rac−9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン(1g)及び2−ブロモ−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピリジンから出発し合成して、黄色の油状物(606mg)を得た。
MS:559.5(M+H)+
実施例1bに記載の同様の手順を使用して、標記化合物を、(3R,11bS)−及び(3S,11bR)−9−ベンジルオキシ−3−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピリジン−2−イル]−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,l−a]イソキノリン−2−オン(600mg)から、クロマトグラフィー(シリカゲル、AcOEt/MeOH、19/1)の後、黄色の泡状物(469mg)として得た。
MS:574.5(M+H)+
この化合物を、実施例15cと同様にして、Z/E−(3R,11bS)−及び(3S,11bR)−9−ベンジルオキシ−3−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピリジン−2−イル]−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オンオキシム(400mg)から出発し合成して、黄色の泡状物(327mg)を得た。
MS:484.6(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−アミノ−3−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピリジン−2−イル]−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−オールを、実施例14gに記載の手順に従って、Z/E−(3R,11bS)−及び(3S,11bR)−3−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピリジン−2−イル]−9−ヒドロキシ−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オンオキシム(400mg)から出発し調製して、赤色の泡状物(83mg)を得た。
MS:470.4(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−アミノ−3−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピリジン−2−イル]−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−オール(80mg)を、実施例2aに記載の手順に従い処理して、標記化合物を黄色の泡状物(97mg)として得た。
MS:570.5(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−{3−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピリジン−2−イル]−9−ヒドロキシ−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(100mg)を、DMFに溶解した。実施例6aに記載の手順を使用して、標記生成物を白色の固体(68mg)として得た。
MS:528.3(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−酢酸(65mg)を、氷冷却下、ジクロロメタン2mlに溶解した。三フッ化ジエチルアミノ硫黄(59mg)を加え、溶液を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を砕氷/NaHCO3の上に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発し、クロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH/NH4OH、9/1/0.05)に付した。残渣をジオキサン2ml及び4M HCl/ジオキサン0.5mlに溶解し、室温で4時間撹拌し、ジエチルエーテルで沈殿させ、濾過して、標記化合物を、黄色の固体(14mg)として得た。
MS:431.0(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−9−ベンジルオキシ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン
(3S,11bS)−及び(3R,11bR)−9−ベンジルオキシ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オンオキシムを、メタノールに溶解した。実施例1cに記載の手順を使用し、反応時間を1時間に減少して、標記生成物を白色の固体として得た。
MS:443.4(M+H)+
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−アミノ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−オール
この化合物を、実施例1cに記載の手順に従って、(3S,11bS)−及び(3R,11bR)−9−ベンジルオキシ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オンオキシムから出発して調製した。クロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH/NH4OH、10/1/0.1)に付して、橙色の固体を得た。
MS:325.5(M+H)+
rac−(2S,3S,11bS)−8−ベンジルオキシ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン
a) N−[2−(2−ベンジルオキシ−3−メトキシ−フェニル)−エチル]−ホルムアミド
カルボニルジイミダゾ−ル(CDI、662mg)を、THF(15ml)に窒素下で溶解し、THF(5ml)中のギ酸(0.15ml)の溶液を5分間かけてゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いでTHF(10ml)中の2−(2−ベンジルオキシ−3−メトキシ−フェニル)−エチルアミン(1.0g、Chim. Ther. 1973, 8 (3), 308-313に従って生成した)の溶液を10分間かけて滴下した。混合物を撹拌し、TLC分析により出発物質が30分間後に完全に消費されたことを確認した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン(100ml)で希釈し、HCl水溶液(1M、100ml)及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発して、粗生成物を黄色の油状物として得た。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル50g、酢酸エチル中のヘプタンの勾配(50%〜0%)により精製し、所望の生成物を含有する画分を合わせ、蒸発して、無色の油状物を得、それを放置すると凝固した(0.96g,87%)。
1H NMR (δ, CDCl3): 8.00 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 5H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.77 (dd, 1H), 5.80 (br s, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.46 (q, 2H), 2.76 (t, 2H). MS (ESI): 303.2 (MNH4 +).
新たに蒸留したPOCl3(2.03ml)を、アルゴン下、CH3CN(60ml)に加えた。CH3CN(15ml)中のN−[2−(2−ベンジルオキシ−3−メトキシ−フェニル)−エチル]−ホルムアミド(2.5g)の溶液を、シリンジポンプを介して2時間かけて加え、得られた混合物を更に3時間撹拌した。メタノール(60ml)を注意深く加え、混合物を30分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(50ml)を残渣に撹拌しながら加えた。沈殿した生成物を濾過し、少量の酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥して、無色の固体(0.65g)を得た。濾液を蒸発し、酢酸エチル/エーテル 1:1からの沈殿物から、生成物の第2の産出物(0.27g)を得た。
1H NMR (δ, DMSO-D6): 13.18 (br s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.44-7.36 (m, 5H), 7.28 (d, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.74 (t, 2H), 2.94 (t, 2H). MS (ESI): 268.4 (MH+).
1H NMR (δ, CDCl3): 8.21 (t, 1H), 7.42-7.32 (m, 5H), 7.04 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.58 (td, 2H), 2.59 (t, 2H).
3−メチルフェニルアセトン(1.0g)、ジメチルアミン塩酸塩(0.825g)及びパラホルムアルデヒド(0.304g)を、無水エタノール(5ml)に加え、濃HCl 4滴を加えた。混合物を加熱して24時間還流し、冷却し、減圧下で濃縮した。アセトン(10ml)を残渣に撹拌しながら加え、懸濁液を0℃に1時間保持した。固体を濾過し、減圧下で一晩乾燥した(0.972g)。この物質を更に精製しないで使用した。
1H NMR (δ, DMSO-D6): 10.28 (br s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.18-7.10 (m, 3H), 4.51 (dd, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.25-3.10 (m, 1H), 2.71 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.07 (s, 3H). MS (ESI): 206.3 (MH+).
5−ベンジルオキシ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−イソキノリン(3.65g)及び4−ジメチルアミノ−3−m−トリル−ブタン−2−オン塩酸塩(8.24g)を、THF(25ml)及び水(25ml)に溶解し、混合物を室温で36時間撹拌した。該混合物を、氷、飽和NaHCO3及びブラインとの混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発した。粗生成物を、ヘキサン類中の酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、蒸発し、減圧下で乾燥した後、rac−(3S,11bS)−8−ベンジルオキシ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン(4.06g)を、明黄色の泡状物として得た。
MS(ESI):428.8(MH+)。
rac−(3S,11bS)−8−ベンジルオキシ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン(0.135g)を、無水メタノール(5ml)及び水(2ml)に溶解し、酢酸アンモニウム(64mg)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(65mg)を加えた。混合物を加熱して4時間還流し、得られた懸濁液を室温まで冷却し、蒸発した。水(8ml)及びメタノール(0.5ml)の添加に続き、混合物を濾過し、固体を減圧下で一晩乾燥して、rac−(3S,11bS)−8−ベンジルオキシ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オンオキシム(126mg)を、白色の固体として得た。
MS(ESI):443.5(MH+)。
rac−(3S,11bS)−8−ベンジルオキシ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オンオキシム(108mg)を、メタノール(5ml)及びTHF (5ml)に溶解し、濃NH4OH(25%、1ml)を加えた。ラネーニッケル(500mg)を加え、H2雰囲気を、排気/H2導入の繰り返しにより導入した。混合物を一晩水素化すると−多くの出発物質以外に−新しい生成物が観察された。混合物を蒸発し、残渣を、溶離剤として0.5%NH4OHを含有するジクロロメタン中のメタノールの勾配を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。出発物質(84mg)以外に、所望の還元された生成物rac−(2S,3S,11bS)−8−ベンジルオキシ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミンを、明黄色の泡状物(10mg)として得た。
MS(ESI):429.6(MH+)。
rac−(2S,3S,11bS)−2−アミノ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−8−オール
a) rac−(3S,11bS)−8−ヒドロキシ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン
rac−(3S,11bS)−8−ベンジルオキシ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン(0.486mg、実施例43dより)を、無水メタノール(7ml)及び無水THF(7ml)に溶解し、10%パラジウム担持炭(85mg)を加えた。H2雰囲気を、排気/H2導入の繰り返しにより導入した。撹拌を18時間続けた。反応混合物をceliteで濾過し、フィルタ−ケ−キを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、rac−(3S,11bS)−8−ヒドロキシ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン(0.148g)を、明黄色の固体として得た。
MS(ESI):338.1(MH+)。
MS(ESI):340.4(MH+)。
メタノール(4ml)及び水(2ml)に溶解したrac−(3S,11bS)−8−ヒドロキシ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン(80mg)に、酢酸アンモニウム(48mg)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(49mg)を加えた。無色の懸濁液を一晩60℃に加熱し、室温まで冷却し、減圧下で蒸発した。水(8ml)及びメタノール(0.5ml)を加え、懸濁液を45分間撹拌した。固体を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。rac−(3S,11bS)−8−ヒドロキシ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オンオキシム(72mg)を、白色の固体として得た。
MS(ESI):353.3(MH+)。
rac−(3S,11bS)−8−ヒドロキシ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オンオキシム(65mg)を、エタノール(3ml)及びジオキサン(3ml)に溶解し、ラネーニッケル(エタノール懸濁液の1.5ml)を加えた。H2雰囲気を、排気/H2導入の繰り返しにより導入し、次いで濃NH4OH(25%水溶液、0.5ml)を加えた。混合物を60℃で2時間激しく撹拌し、次いでceliteで濾過した。フィルタ−ケ−キを酢酸エチルで十分に洗浄し、濾液を減圧下で蒸発した。残渣を、溶離剤としてジクロロメタン中のメタノールの勾配(0.5%濃NH4OHを含有)を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、蒸発して、所望の生成物rac−(2S,3S,11bS)−2−アミノ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−8−オール(40mg)を、白色の固体として得た。
MS(ESI):339.4(MH+)。
rac−2−(2−アミノ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−8−イルオキシ)−アセトアミド、(2S,3S,11bS)及び(2R,3S,11bS)ジアステレオマー
a) rac−(3S,11bS)−8−ヒドロキシ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン−O−ベンジル−オキシム
rac−(3S,11bS)−8−ヒドロキシ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン(0.2g、実施例44aより)、O−ベンジルヒドロキシルアミン(0.365g)及び酢酸ナトリウム(0.255g)を、エタノール/水 1:1(12ml)に加えた。得られた懸濁液を、12時間60℃に加熱した。混合物を氷/飽和NaHCO3溶液に注ぎ、それをNaClで飽和し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発した。残渣を、溶離剤としてヘプタン中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、蒸発し、粘着性の黄色の固体を得、それをn−ヘキサンで0℃にて60分間処理した。懸濁液を濾過し、固体をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、rac−(3S,11bS)−8−ヒドロキシ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]]イソキノリン−2−オン−0−ベンジル−オキシム(0.164g)を、白色の固体として得た。
MS(ESI):443.4(MH+)。
rac−(3S,11bS)−8−ヒドロキシ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン−O−ベンジル−オキシム(75mg)を、DMF(4ml)に溶解し、アルゴン下、0℃まで冷却した。カリウムtert−ブチラート(22mg)を一度に加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。ブロモ酢酸メチルエステル(0.02ml)を滴下し、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応混合物を氷/飽和NaHCO3溶液に注ぎ、NaClで飽和し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発した。残渣を、溶離剤としてヘプタン中の酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、蒸発し、減圧下で乾燥した後、rac−{(3S,11bS)−2−[(E)及び/又は(Z)−ベンジルオキシイミノ]−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−8−イルオキシ}−酢酸メチルエステル(59mg)を、明黄色の泡状物として得た。
MS(ESI):515.5(MH+)。
rac−{(3S,11bS)−2−[(E)及び/又は(Z)−ベンジルオキシイミノ]−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−8−イルオキシ}−酢酸メチルエステル(50mg)を、メタノールで処理し、NH3(3.5ml)で室温にて3時間飽和した。混合物を減圧下で蒸発して、rac−2−{(3S,11bS)−2−[(E)及び/又は(Z)−ベンジルオキシイミノ]−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−8−イルオキシ}−アセトアミド(48mg)を得て、それを更に精製しないで使用した。
MS(ESI):500.5(MH+)。
rac−2−{(3S,11bS)−2−[(E)−ベンジルオキシイミノ]−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−8−イルオキシ}−アセトアミド(45mg)を、無水エタノール(2ml)及びジオキサン(2ml)に溶解し、ラネーニッケル(エタノール懸濁液の1ml)を加えた。H2雰囲気を、排気/H2導入の繰り返しにより導入した。濃NH4OH(25%、0.35ml)を加え、反応物を60℃で2時間激しく撹拌した。混合物をceliteで濾過し、フィルタ−ケ−キを酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、rac−2−(2−アミノ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−[a]]イソキノリン−8−イルオキシ)−アセトアミドを、(2R,3S,11bS)ジアステレオマー(6mg);MS(ESI):396.5(MH+)として及び(2S,3S,11bS)ジアステレオマー(23mg);MS(ESI):396.5(MH+)として得た。
rac−2−((2S,3S,11bS)−2−アミノ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−8−イルオキシ)−1−モルホリン−4−イル−エタノン
a) rac−(3S,11bS)−9−メトキシ−8−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エトキシ)−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オンO−ベンジル−オキシム
モルホリン(17mg、0.02ml)を、トルエン(3.5ml)に室温で加え、トルエン中のトリメチルアルミニウム溶液(2M、0.06ml)をシリンジを介して加えた。混合物を1時間撹拌し、次いでトルエン(2ml)中のrac−{(3S,11bS)−2−[(E)−ベンジルオキシイミノ]−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−8−イルオキシ}−酢酸メチルエステル(50mg、実施例45bで得た)の溶液を加え、その後、混合物を110℃で加熱した。TLCにより、出発物質の完全な消費を1時間後確認した;撹拌を室温で一晩続けた。混合物を氷冷水に注ぎ、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発した。残渣を、溶離剤としてDCM中のメタノールの勾配(0.5%濃NH4OHを含有)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせて、蒸発して、rac−(3S,11bS)−9−メトキシ−8−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エトキシ)−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オンO−ベンジル−オキシム(50mg)を、黄色の泡状物として得た。
MS(ESI):570.7MH+)。
この化合物を、実施例45dと同様にして、rac−(3S,11bS)−9−メトキシ−8−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エトキシ)−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オンO−ベンジル−オキシム(25mg)を水素化することによって、rac−2−((2S,3S,11bS)−2−アミノ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−8−イルオキシ)−1−モルホリン−4−イル−エタノンを、単一ジアステレオマー(13mg)として得た。
MS(ESI):466.6(MH+)。
rac−2−(2−アミノ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−8−イルオキシ)−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン、(2S,3S11bS)−及び(2R,3S,11bS)ジアステレオマー
a) rac−(3S,11bS)−9−メトキシ−8−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン−O−ベンジル−オキシム
この化合物を、実施例46aと同様にして、rac−{(3S,11bS)−2−[(E)及び/又は(Z)−ベンジルオキシイミノ]−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−8−イルオキシ}−酢酸メチルエステル(100mg)及びN−メチルピペラジン(40mg)から、rac−(3S,11bS)−9−メトキシ−8−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン−O−ベンジル−オキシム(95mg)を得た。
MS(ESI):583.5(MH+)。
この化合物を、実施例46bと同様にして、rac−(3S,11bS)−9−メトキシ−8−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン−O−ベンジル−オキシム(85mg)から水素化することによって、rac−2−(2−アミノ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−8−イルオキシ)−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノンを、(2R,3S,11bS)−ジアステレオマー(6mg);MS(ESI):479.4(MH+)として及び(2S,3S,11bS)−ジアステレオマー(22mg)として得た。
MS(ESI):479.8(MH+)。
rac−2−((2S,3S,11bS)−2−アミノ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−8−イルオキシ)−N,N−ジメチル−アセトアミド
a) rac−2−{(3S,11bS)−2−[(E)及び/又は(Z)−ベンジルオキシイミノ]−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−8−イルオキシ}−N,N−ジメチル−アセトアミド
この化合物を、実施例45bと同様にして、rac−(3S,11bS)−8−ヒドロキシ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン−O−ベンジル−オキシム(0.2g)から、カリウムtert−ブチラート(58mg)及び2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミド(0.06ml)での処理により、rac−2−{(3S−11bS)−2−[(E)及び/又は(Z)−ベンジルオキシイミノ]−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−8−イルオキシ}−N,N−ジメチル−アセトアミド(161mg)を得た。
MS(ESI):528.5(MH+)。
この化合物を、実施例45dと同様にして、rac−2−{(3S,11bS)−2−[(E)及び/又は(Z)−ベンジルオキシイミノ]−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−8−イルオキシ}−N,N−ジメチル−アセトアミド(156mg)から水素化することによって、rac−2−((2S,3S,11bS)−2−アミノ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−8−イルオキシ)−N,N−ジメチル−アセトアミド(82mg)を、単一ジアステレオマーとして得た。
MS(ESI):424.5MH+。
rac−9−メトキシ−8−(2−メトキシ−エトキシ)−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン、(2S,3S11bS)−及び(2R3S,11bS)ジアステレオマー
a) rac−(3S,11bS)−9−メトキシ−8−(2−メトキシ−エトキシ)−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン−O−ベンジル−オキシム
この化合物を、実施例45bに記載のようにして、rac−(3S,11bS)−8−ヒドロキシ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン−O−ベンジル−オキシム(200mg)から、DMF(6ml)中でカリウムtert−ブチラート(90mg)及び2−クロロエチル−メチルエーテル(0.09ml)での処理により、rac−(3S,11bS)−9−メトキシ−8−(2−メトキシ−エトキシ)−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン−O−ベンジル−オキシム(88mg)を、黄色のガム状物として得た。
MS(ESI):501.5MH+)。
この化合物を、実施例45dに記載のように、rac−(3S,11bS)−9−メトキシ−8−(2−メトキシ−エトキシ)−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オンO−ベンジル−オキシム(81mg)から水素化することによって、rac−9−メトキシ−8−(2−メトキシ−エトキシ)−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミンを、(2R,3S,11bS)ジアステレオマー(6mg、特徴付けせず)として及び(2S,3S,11bS)ジアステレオマー(35mg)として得た;MS(ESI):397.4MH+。
rac−2−(2−アミノ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−8−イルオキシ)−エタノール、(2S,3S,11bS)及び(2R,3S,11bS)ジアステレオマー
a) rac−(3S,11bS)−8−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン−O−ベンジル−オキシム
この化合物を、実施例45bに記載のようにして、rac−(3S,11bS)−8−ヒドロキシ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オンO−ベンジル−オキシム(105mg)から、DMF(4ml)中でカリウムtert−ブチラート(31mg)及び2−ブロモエチル−ベンジルエーテル(0.05ml)での処理により、rac−(3S,11bS)−8−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン−O−ベンジル−オキシム(113mg)を、黄色のガム状物として得た。
MS(ESI):577.4(MH+)。
この化合物を、実施例45dに記載のように、rac−(3S,11bS)−8−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン−O−ベンジル−オキシム(105mg)から水素化することによって、rac−2−(2−アミノ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−8−イルオキシ)−エタノールを、(2R,3S,11bS)−ジアステレオマー(8mg);MS(ESI):383.3(MH+)として及び(2S,3S,11bS)−ジアステレオマー(43mg);MS(ESI):383.3(MH+)として得た。
実施例A
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる:
成分 1錠当たり
核:
式(I)の化合物 10.0mg 200.0mg
微晶質セルロース 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
ポビドンK30 12.5mg 15.0mg
グリコールデンプンナトリウム 12.5mg 17.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 4.5mg
(核重量) 120.0mg 350.0mg
フィルム:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3.5mg 7.0mg
ポリエチレングリコール6000 0.8mg 1.6mg
タルク 1.3mg 2.6mg
酸化鉄(黄色) 0.8mg 1.6mg
二酸化チタン 0.8mg 1.6mg
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる:
成分 1カプセル当たり
式(I)の化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
タルク 5.0mg
注射剤は下記の組成を有することができる:
成分
式(I)の化合物 3.0mg
ポリエチレングリコール400 150.0mg
酢酸 pH5.0にするのに十分な量
注射用水 1.0mlにする量
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる:
成分
カプセル剤
式(I)の化合物 5.0mg
黄ろう 8.0mg
硬化大豆油 8.0mg
部分的硬化植物油 34.0mg
大豆油 110.0mg
カプセル剤の重量 165.0mg
ゼラチンカプセル剤
ゼラチン 75.0mg
グリセロール85% 32.0mg
Karion 83 8.0mg(乾物)
二酸化チタン 0.4mg
酸化鉄黄 1.1mg
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる。
成分
式(I)の化合物 50.0mg
乳糖、微細粉末 1015.0mg
微晶質セルロース(AVICEL PH 102) 1400.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム 14.0mg
ポリビニルピロリドンK 30 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 10.0mg
風味添加剤 1.0mg
Claims (31)
- 一般式I:
[式中、
R1は、水素又はメトキシから選択され;
R2は、
ヒドロキシ、
低級アルコキシ(ただし、R1がメトキシである場合には、R2は、メトキシでない)、
一置換又は二置換された低級アルコキシ(ヒドロキシ、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルから選択される基1〜3個により置換されたフェニル、又はテトラゾリルにより置換されている)、
−O−(CH2)m−C(O)−NR8R9(ここで、mは、1又は2であり、ならびにここで、R8及びR9は、独立して、水素、低級アルキルもしくはテトラゾリルから選択されるか、又はR8とR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5もしくは6員複素環を形成しており、それが、N、O又はSから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキルにより置換されていてもよい)、
−O−(CH2)n−COOR10(ここで、nは、1又は2であり、R10は、水素又は低級アルキルである)、
−O−(CH2)p−NH−C(O)−OR11(ここで、pは、1又は2であり、及びここで、R11は、低級アルキルである)、
−O−SO2−R12(ここで、R12は、低級アルキルである)、
−NR13R14(ここで、R13は、水素又は低級アルキルであり、R14は、低級アルキル又はベンジルである)、及び
−NH−CO−(CH2)q−R15(ここで、qは、1又は2であり、及びここで、R15は、低級アルキル又はテトラゾリルである)
からなる群から選択され;
R3は、
水素、
ヒドロキシ、
低級アルコキシ、
一置換又は二置換された低級アルコキシ(ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルから選択される基1〜3個により置換されたフェニル、又はテトラゾリルにより置換されている)、
−O−(CH2)m−C(O)−NR8R9(ここで、mは、1又は2であり、ならびにここで、R8及びR9は、独立して、水素、低級アルキルもしくはテトラゾリルから選択されるか、又はR8とR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5もしくは6員複素環を形成しており、それが、N、O又はSから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキルにより置換されていてもよい)、
−O−(CH2)n−COOR10(ここで、nは、1又は2であり、R10は、水素又は低級アルキルである)、
−O−(CH2)p−NH−C(O)−OR11(ここで、pは、1又は2であり、及びここで、R11は、低級アルキルである)、
−O−SO2−R12(ここで、R12は、低級アルキルである)、
−NR13R14(ここで、R13は、水素又は低級アルキルであり、R14は、低級アルキル又はベンジルである)、及び
−NH−CO−(CH2)q−R15(ここで、qは、1又は2であり、及びここで、R15は、低級アルキル又はテトラゾリルである)
からなる群から選択され;
R4は、
(式中、
R5は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン及びシクロアルキルからなる群から選択されるか;又は
R2が、−(CH2)m−C(O)−NR8R9、−O−(CH2)p−NH−C(O)−OR11、−O−SO2−R12、−NR13R14、−NH−CO−(CH2)q−R15、及び一置換もしくは二置換された低級アルコキシ(ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はシアノから選択される基により置換されている)からなる群から選択される場合には、R5は、水素であることもでき;
R6は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン、及びシクロアルキルからなる群から選択され;
R7は、低級アルキル、シクロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ハロゲン、及び低級ハロゲンアルキルからなる群から選択される)である]で示される化合物、
及び薬学的に許容されるその塩。 - R4が、
(ここで、
R5は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン及びシクロアルキルからなる群から選択され;
R6は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン、及びシクロアルキルからなる群から選択され;
R7は、低級アルキル、シクロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ハロゲン、及び低級ハロゲンアルキルからなる群から選択される)である、請求項1記載の式Iで示される化合物。 - R2が、
ヒドロキシ、
低級アルコキシ(ただし、R1がメトキシである場合には、R2は、メトキシでない)、
一置換又は二置換された低級アルコキシ(ヒドロキシ、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルからなる群から選択される基1〜3個により置換されたフェニル、又はテトラゾリルにより置換されている)、
−O−(CH2)m−C(O)−NR8R9(ここで、mは、1又は2であり、ならびにここで、R8及びR9は、独立して、水素、低級アルキルもしくはテトラゾリルから選択されるか、又はR8とR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5もしくは6員複素環を形成しており、それが、N、O又はSから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキルにより置換されていてもよい)、
−O−(CH2)n−COOR10(ここで、nは、1又は2であり、R10は、水素又は低級アルキルである)、
−O−(CH2)p−NH−C(O)−OR11(ここで、pは、1又は2であり、及びここで、R11は、低級アルキルである)、
−O−SO2−R12(ここで、R12は、低級アルキルである)、
−NR13R14(ここで、R13は、水素又は低級アルキルであり、R14は、低級アルキル又はベンジルである)、及び
−NH−CO−(CH2)q−R15(ここで、qは、1又は2であり、及びここで、R15は、低級アルキル又はテトラゾリルである)
からなる群から選択され;
R3が、水素、ヒドロキシ、及び低級アルコキシからなる群から選択される、請求項1又は2記載の式Iで示される化合物。 - R2が、
ヒドロキシ、
一置換又は二置換された低級アルコキシ(ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アミノ、シアノ、フェニル、又はテトラゾリルにより置換されている)
−O−(CH2)m−C(O)−NR8R9(ここで、mは、1又は2であり、ならびにここで、R8及びR9は、独立して、水素、低級アルキルもしくはテトラゾリルから選択されるか、又はR8とR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5もしくは6員複素環を形成しており、それが、N、O又はSから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキルにより置換されていてもよい)、
−O−(CH2)n−COOR10(ここで、nは、1又は2であり、R10は、水素又は低級アルキルである)、
−O−(CH2)p−NH−C(O)−OR11(ここで、pは、1又は2であり、及びここで、R11は、低級アルキルである)、
−O−SO2−R12(ここで、R12は、低級アルキルである)、
−NR13R14(ここで、R13は、水素又は低級アルキルであり、R14は、低級アルキル又はベンジルである)、及び
−NH−CO−(CH2)q−R15(ここで、qは、1又は2であり、及びここで、R15は、低級アルキル又はテトラゾリルである)
からなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか1項記載の式Iで示される化合物。 - R2が、ヒドロキシ、又は一置換もしくは二置換された低級アルコキシ(ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アミノ、シアノ、フェニル、又はテトラゾリルにより置換されている)である、請求項1〜4のいずれか1項記載の式Iで示される化合物。
- R2が、−O−(CH2)m−C(O)−NR8R9(ここで、mは、1又は2であり、ならびにここで、R8及びR9は、独立して、水素、低級アルキルもしくはテトラゾリルから選択されるか、又はR8とR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5もしくは6員複素環を形成しており、それが、N、O又はSから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキルにより置換されていてもよい)である、請求項1〜4のいずれか1項記載の式Iで示される化合物。
- R2が、−O−(CH2)m−C(O)−NR8R9(ここで、mは、1又は2であり、ならびにここで、R8及びR9は、独立して、水素、低級アルキル又はテトラゾリルから選択される)である、請求項6記載の式Iで示される化合物。
- R2が、−O−(CH2)n−COOR10(ここで、nは、1又は2であり、R10は、水素又は低級アルキルである)である、請求項1〜4のいずれか1項記載の式Iで示される化合物。
- R2が、−O−SO2−R12(ここで、R12は、低級アルキルである)である、請求項1〜4のいずれか1項記載の式Iで示される化合物。
- R2が、−NH−CO−(CH2)q−R15(ここで、qは、1又は2であり、及びここで、R15は、低級アルキル又はテトラゾリルである)である、請求項1〜4のいずれか1項記載の式Iで示される化合物。
- R3が、水素である、請求項1〜10のいずれか1項記載の式Iで示される化合物。
- R3が、
ヒドロキシ、
低級アルコキシ、
一置換又は二置換された低級アルコキシ(ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルから選択される基1〜3個により置換されたフェニル、又はテトラゾリルにより置換されている)、
−O−(CH2)m−C(O)−NR8R9(ここで、mは、1又は2であり、ならびにここで、R8及びR9は、独立して、水素、低級アルキルもしくはテトラゾリルから選択されるか、又はR8とR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5もしくは6員複素環を形成しており、それが、N、O又はSから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキルにより置換されていてもよい)
からなる群から選択され、
R2が、ヒドロキシ又は低級アルコキシである、請求項1又は2記載の式Iで示される化合物。 - R3が、ヒドロキシ、又は一置換もしくは二置換された低級アルコキシ(ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ又はフェニルにより置換されている)である、請求項1、2又は12記載の式Iで示される化合物。
- R3が、−O−(CH2)m−C(O)−NR8R9(ここで、mは、1又は2であり、ならびにここで、R8及びR9は、独立して、水素、低級アルキルもしくはテトラゾリルから選択されるか、又はR8とR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5もしくは6員複素環を形成しており、それが、N、O又はSから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキルにより置換されていてもよい)である、請求項1、2又は12記載の式Iで示される化合物。
- R2が、メトキシである、請求項1、2又は12〜14のいずれか1項記載の式Iで示される化合物。
- R4が、
(式中、
R5は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン及びシクロアルキルからなる群から選択され、
R6は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン、及びシクロアルキルからなる群から選択される)である、請求項1〜15のいずれか1項記載の式Iで示される化合物。 - R5が、低級アルキル又は低級ハロゲンアルキルであり、R6が、水素又は低級アルキルである、請求項1〜16記載の式Iで示される化合物。
- R4が、
(式中、
R7は、低級アルキル、シクロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ハロゲン、又は低級ハロゲンアルキルである)である、請求項1〜15のいずれか1項記載の式Iで示される化合物。 - R7が、低級アルキルである、請求項1〜15又は18のいずれか1項記載の式Iで示される化合物。
- (2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−9−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−オール、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−9−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エトキシ]−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−3−[2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−プロピオニトリル、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−メタンスルホン酸2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルエステル塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−エタノール塩酸塩
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−酢酸塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−アセトアミド塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−アセトアミド塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−N−[2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イル]−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−アセトアミド塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−10−メトキシ−9−メチルアミノ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2,9−ジアミン塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−酢酸塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−N−(2H−テトラゾール−5−イル)−アセトアミド塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−メタンスルホン酸2−アミノ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルエステル、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−(2−アミノ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ)−N−メチル−アセトアミド、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−(2−アミノ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ)−N,N−ジメチル−アセトアミド、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−アミノ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−オール、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−(2−アミノ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ)−エタノール、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−(2−アミノ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ)−アセトアミド塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−(2−アミノ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ)−1−モルホリン−4−イル−エタノン塩酸塩、
(2S,3S,11bS)及び(2R,3R,11bR)−2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−オール、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−エタノール、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−プロパン−1,3−ジオール、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−1−モルホリン−4−イル−エタノン塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−アセトアミド塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−アミノ−3−(4−フルオロメチル−ピリジン−2−イル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−酢酸メチルエステル、
rac−(2S,3S,11bS)−2−アミノ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−8−オール、
rac−2−(2−アミノ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−8−イルオキシ)−アセトアミド、(2S,3S,11bS)及び(2R,3S,11bS)ジアステレオマー、
rac−2−((2S,3S,11bS)−2−アミノ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−8−イルオキシ)−N,N−ジメチル−アセトアミド、
rac−9−メトキシ−8−(2−メトキシ−エトキシ)−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン、(2S,3S,11bS)及び(2R,3S,11bS)ジアステレオマー、
rac−2−(2−アミノ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−8−イルオキシ)−エタノール、(2S,3S,11bS)及び(2R,3S,11bS)ジアステレオマー、
からなる群から選択される、請求項1〜19のいずれか記載の化合物、
及び薬学的に許容されるその塩。 - (2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−9−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エトキシ]−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−酢酸塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−アセトアミド塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−アセトアミド塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−フェニル)−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−N−[2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イル]−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−アセトアミド塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−[2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−酢酸塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−N−(2H−テトラゾール−5−イル)−アセトアミド塩酸塩、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−メタンスルホン酸2−アミノ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルエステル、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−アミノ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−オール、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−(2−アミノ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ)−エタノール、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−(2−アミノ−10−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ)−アセトアミド塩酸塩、
(2S,3S,11bS)及び(2R,3R,11bR)−2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−オール、
(2S,3S,11bS)−及び(2R,3R,11bR)−2−[2−アミノ−10−メトキシ−3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−エタノール、
rac−2−((2S,3S,11bS)−2−アミノ−9−メトキシ−3−m−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−8−イルオキシ)−N,N−ジメチル−アセトアミド
からなる群から選択される、請求項1〜20のいずれか記載の化合物、
及び薬学的に許容されるその塩。 - 請求項1〜21のいずれか1項記載の式Iで示される化合物の製造方法であって、
a)式II:
(式中、Xは、水素又はtert−ブトキシカルボニルであり、X2は、−OH又は−NH2であり、R1及びR4は、請求項1に定義したとおりであり、R3は、水素である)で示される化合物を、側鎖転位により、式I:
(式中、R1、R2、及びR4は、請求項1に定義したとおりであり、R3は、水素である)で示される化合物に変換するか、又は
b)式III:
(式中、RXは、水素又はベンジルであり、R1〜R4は、請求項1に定義したとおりである)で示される化合物を、触媒水素還元により、式I:
(ここで、R1〜R4は、請求項1に定義したとおりである)で示される化合物に変換し、場合により、
式Iで示される化合物を薬学的に許容される塩に変換することを含む方法。 - 請求項22記載の方法により製造される、請求項1〜21のいずれか記載の化合物。
- 請求項1〜21のいずれか1項記載の化合物と、薬学的に許容される担体及び/又は佐剤とを含む医薬組成物。
- 治療活性物質として使用される、請求項1〜21のいずれか1項記載の化合物。
- DPP−IVに関連する疾患の治療及び/又は予防用の治療活性物質として使用されるための、請求項1〜21のいずれか記載の化合物。
- 請求項1〜21のいずれか記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、DPP−IVに関連する疾患、例えば糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、炎症性腸疾患、硬化性軸索周囲性脳炎、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、扁平苔癬、良性前立腺肥大、高血圧、利尿薬が有益な効果を有する疾患、肥満、及び/又は代謝症候群の治療及び/又は予防あるいはβ細胞保護のための方法。
- 糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、炎症性腸疾患、硬化性軸索周囲性脳炎、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、扁平苔癬、良性前立腺肥大、高血圧、利尿薬が有益な効果を有する疾患、肥満、及び/又は代謝症候群の治療及び/又は予防あるいはβ細胞保護のための、請求項1〜21のいずれか記載の化合物の使用。
- DPP−IVに関連する疾患の治療及び/又は予防するための医薬を製造するための、請求項1〜21のいずれか記載の化合物の使用。
- 糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、炎症性腸疾患、硬化性軸索周囲性脳炎、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、扁平苔癬、良性前立腺肥大、高血圧、利尿薬が有益な効果を有する疾患、肥満、及び/又は代謝症候群の治療及び/又は予防あるいはβ細胞保護のための医薬を製造するための、請求項29記載の使用。
- 実質的に本明細書に記載した新規な化合物、工程、及び方法、ならびにそのような化合物の使用。
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Cited By (1)
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO2016041845A1 (en) * | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tetrahydroisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions useful for the treatment of obesity and diabetes |
WO2016144862A1 (en) | 2015-03-09 | 2016-09-15 | Intekrin Therapeutics, Inc. | Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy |
EP3606527A1 (en) | 2017-04-03 | 2020-02-12 | Coherus Biosciences, Inc. | Ppar-gamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy |
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4454139A (en) * | 1980-08-28 | 1984-06-12 | John Wyeth & Brother, Limited | α2 -Adrenoceptor antagonistic benzoquinolizines |
WO2003055881A1 (en) * | 2001-12-27 | 2003-07-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrido(2,1-a)isoquinoline derivatives as dpp-iv inhibitors |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK116181A (da) * | 1980-04-11 | 1981-10-12 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmaade til fremstilling af quinolizidinderivater |
US4421917A (en) * | 1982-07-16 | 1983-12-20 | Mcneilab, Inc. | Derivatives of 2-ureido-7-phenylhexahydrobenzo[a]quinolizines |
GB2134108B (en) * | 1983-01-29 | 1986-03-05 | Wyeth John & Brother Ltd | Benzoquinolizines |
JPS62185485A (ja) * | 1986-02-10 | 1987-08-13 | Pioneer Electronic Corp | 双方向catvシステムにおける有料番組視聴可能限界設定方式 |
US20020006899A1 (en) * | 1998-10-06 | 2002-01-17 | Pospisilik Andrew J. | Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals |
DE122010000020I1 (de) * | 1996-04-25 | 2010-07-08 | Prosidion Ltd | Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern |
US6011155A (en) * | 1996-11-07 | 2000-01-04 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
DE19834591A1 (de) * | 1998-07-31 | 2000-02-03 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern |
US6110949A (en) * | 1999-06-24 | 2000-08-29 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
DE602004030244D1 (de) * | 2003-06-20 | 2011-01-05 | Hoffmann La Roche | Itoren |
ATE437876T1 (de) * | 2003-06-20 | 2009-08-15 | Hoffmann La Roche | Hexahydropyridoisochinoline als dpp-iv- inhibitoren |
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4454139A (en) * | 1980-08-28 | 1984-06-12 | John Wyeth & Brother, Limited | α2 -Adrenoceptor antagonistic benzoquinolizines |
WO2003055881A1 (en) * | 2001-12-27 | 2003-07-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrido(2,1-a)isoquinoline derivatives as dpp-iv inhibitors |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012530546A (ja) * | 2009-06-17 | 2012-12-06 | ホリスター・インコーポレイテッド | 表面起伏が減少する、成形可能な接着ウェハを有する造瘻装具用面板 |
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