RU2007124491A - Замещенные производные бензохинолизина - Google Patents

Замещенные производные бензохинолизина Download PDF

Info

Publication number
RU2007124491A
RU2007124491A RU2007124491/04A RU2007124491A RU2007124491A RU 2007124491 A RU2007124491 A RU 2007124491A RU 2007124491/04 A RU2007124491/04 A RU 2007124491/04A RU 2007124491 A RU2007124491 A RU 2007124491A RU 2007124491 A RU2007124491 A RU 2007124491A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methoxy
lower alkyl
amino
pyrido
hexahydro
Prior art date
Application number
RU2007124491/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2401267C2 (ru
Inventor
Маркус БЕРИНГЕР (CH)
Маркус БЕРИНГЕР
Даниель ХУНЦИКЕР (CH)
Даниель Хунцикер
Бернд КУН (CH)
Бернд Кун
Бернд Михаэль ЛЕФЛЕР (CH)
Бернд Михаэль ЛЕФЛЕР
Фабьенн РИКЛЕН (FR)
Фабьенн РИКЛЕН
Ханс Петер ВЕССЕЛЬ (DE)
Ханс Петер Вессель
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch)
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch), Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch)
Publication of RU2007124491A publication Critical patent/RU2007124491A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2401267C2 publication Critical patent/RU2401267C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Claims (30)

1. Соединения общей формулы
Figure 00000001
где
R1 выбирают из водорода или метокси;
R2 выбирают из группы, состоящей из
гидрокси,
низшего алкокси, при условии, что R2 не означает метокси в том случае, когда R1 представляет собой метокси,
низшего алкокси, моно- или дизамещенного группой гидрокси, низшим алкокси, группой бензилокси, группой амино, группой алкиламино, группой диалкиламино, группой циано, незамещенным фенилом, фенилом, замещенным группами в количестве от одной до трех, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, галогена или низшего галогеналкила, тетразолилом,
-O-(CH2)m-C(O)-NR8R9, где m означает 1 или 2 и где R8 и R9 независимо выбирают из водорода, низшего алкила или тетразолила, или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл, который может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из N, О или S, и который может быть замещенным низшим алкилом,
-O-(CH2)n-COOR10, где n означает 1 или 2 и R10 представляет собой водород или низший алкил,
-O-(CH2)p-NH-C(O)-OR11, где р означает 1 или 2 и где R11 представляет собой низший алкил,
-O-SO2-R12, где R12 представляет собой низший алкил,
-NR13R14, где R13 представляет собой водород или низший алкил, и R14 представляет собой низший алкил или бензил, и
-NH-CO-(CH2)q-R15, где q означает 1 или 2 и где R15 представляет собой низший алкил или тетразолил;
R3 выбирают из группы, состоящей из следующих радикалов:
водород,
гидрокси,
низший алкокси,
низший алкокси, моно- или дизамещенный группой гидрокси, группой алкокси, группой бензилокси, группой амино, группой алкиламино, группой диалкиламино, группой циано, незамещенный фенил, фенил, замещенный группами в количестве от одной до трех, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, галогена или низшего галогеналкила, тетразолилом, и
-O-(CH2)m-C(O)-NR8R9, где m означает 1 или 2 и где R8 и R9 независимо выбирают из водорода, низшего алкила или тетразолила, или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл, который может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из N, О или S, и который может быть замещенным низшим алкилом,
-O-(CH2)n-COOR10, где n означает 1 или 2 и R10 представляет собой водород или низший алкил,
-O-(CH2)p-NH-C(O)-OR11, где р означает 1 или 2 и где R11 представляет собой низший алкил,
-O-SO2-R12, где R12 представляет собой низший алкил,
-NR13R14, где R13 представляет собой водород или низший алкил и R14 представляет собой низший алкил или бензил, и
-NH-CO-(CH2)q-R15, где q означает 1 или 2 и где R15 представляет собой низший алкил или тетразолил;
R4 представляет собой
Figure 00000002
или
Figure 00000003
где
R5 выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, низшего гидроксиалкила, низшего галогеналкила, галогена и циклоалкила; или
R5 также может представлять собой водород в том случае, когда R2 выбирают из группы, состоящей из
-(CH2)m-C(O)-NR8R9, -O-(CH2)p-NH-C(O)-OR11, -O-SO2-R12, -NR13R14, -NH-CO-(CH2)q-R15, и низшего алкокси, который является моно- или дизамещенным группой, выбранной из гидрокси, бензилокси, амино, алкиламино, диалкиламино или циано;
R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низшего алкокси, низшего гидроксиалкила, низшего галогеналкила, галогена и циклоалкила;
R7 выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, циклоалкила, низшего гидроксиалкила, галогена и низшего галогеналкила;
и фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
2. Соединения формулы I по п.1, где
R4 представляет собой
Figure 00000002
или
Figure 00000003
и где
R5 выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, низшего гидроксиалкила, низшего галогеналкила, галогена и циклоалкила;
R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низшего алкокси, низшего гидроксиалкила, низшего галогеналкила, галогена и циклоалкила; и
R7 выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, циклоалкила, низшего гидроксиалкила, галогена и низшего галогеналкила.
3. Соединения формулы I по п.1, где R2 выбирают из группы, состоящей из следующих радикалов:
гидрокси,
низший алкокси, при условии, что R2 не означает метокси в том случае, когда R1 представляет собой метокси,
низший алкокси, моно- или дизамещенный группой гидрокси, низшим алкокси, группой бензилокси, группой амино, группой алкиламино, группой диалкиламино, группой циано, незамещенным фенилом, фенилом, замещенным группами в количестве от одной до трех, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, галогена или низшего галогеналкила, тетразолилом,
-O-(CH2)m-C(O)-NR8R9, где m означает 1 или 2 и где R8 и R9 независимо выбирают из водорода, низшего алкила или тетразолила, или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл, который может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из N, О или S, и который может быть замещенным низшим алкилом,
-O-(CH2)n-COOR10, где n означает 1 или 2 и R10 представляет собой водород или низший алкил,
-O-(CH2)p-NH-C(O)-OR11, где р означает 1 или 2 и где R11 представляет собой низший алкил,
-O-SO2-R12, где R12 представляет собой низший алкил,
-NR13R14, где R13 представляет собой водород или низший алкил и R14 представляет собой низший алкил или бензил, и
-NH-CO-(CH2)q-R15, где q означает 1 или 2 и где R15 представляет собой низший алкил или тетразолил;
и R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси и низшего алкокси.
4. Соединения формулы I по п.1, где R2 выбирают из группы, состоящей из следующих радикалов:
гидрокси,
низший алкокси, моно- или дизамещенный группой гидрокси, группой бензилокси, группой амино, группой циано, фенилом или тетразолилом,
-O-(CH2)m-C(O)-NR8R9, где m означает 1 или 2 и где R8 и R9 независимо выбирают из водорода, низшего алкила или тетразолила, или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл, который может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из N, О или S, и который может быть замещенным низшим алкилом,
-O-(CH2)n-COOR10, где n означает 1 или 2 и R10 представляет собой водород или низший алкил,
-O-(CH2)p-NH-C(O)-OR11, где р означает 1 или 2 и где R11 представляет собой низший алкил,
-O-SO2-R12, где R12 представляет собой низший алкил,
-NR13R14, где R13 представляет собой водород или низший алкил и R14 представляет собой низший алкил или бензил, и
-NH-CO-(CH2)q-R15, где q означает 1 или 2 и где R15 представляет собой низший алкил или тетразолил.
5. Соединения формулы I по п.1, где R2 представляет собой гидрокси или низший алкокси, моно- или дизамещенный группой гидрокси, группой бензилокси, группой амино, группой циано, фенилом или тетразолилом.
6. Соединения формулы I по п.1, где R2 представляет собой
-O-(CH2)m-C(O)-NR8R9, где m означает 1 или 2 и где R8 и R9 независимо выбирают из водорода, низшего алкила или тетразолила, или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл, который может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из N, О или S, и который может быть замещенным низшим алкилом.
7. Соединения формулы I по п.6, где R2 представляет собой
-O-(CH2)m-C(O)-NR8R9, где m означает 1 или 2 и где R8 и R9 независимо выбирают из водорода, низшего алкила или тетразолила.
8. Соединения формулы I по п.1, где R2 представляет собой -O-(CH2)n-COOR10, где n означает 1 или 2 и R10 представляет собой водород или низший алкил.
9. Соединения формулы I по п.1, где R2 представляет собой -O-SO2-R12, где R12 представляет собой низший алкил.
10. Соединения формулы I по п.1, где R2 представляет собой -NH-CO-(CH2)q-R15, где q означает 1 или 2 и где R15 представляет собой низший алкил или тетразолил.
11. Соединения формулы I по п.1, где R3 представляет собой водород.
12. Соединения формулы I по п.1, где R3 выбирают из группы, состоящей из следующих радикалов:
гидрокси,
низший алкокси,
низший алкокси, моно- или дизамещенный группой гидрокси, группой алкокси, группой бензилокси, группой амино, группой алкиламино, группой диалкиламино, группой циано, незамещенным фенилом, фенилом, замещенным группами в количестве от одной до трех, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, галогена или низшего галогеналкила, тетразолилом и
-O-(CH2)m-C(O)-NR8R9, где m означает 1 или 2 и где R8 и R9 независимо выбирают из водорода, низшего алкила или тетразолила, или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл, который может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из N, О или S, и который может быть замещенным низшим алкилом, и
R2 представляет собой гидрокси или низший алкокси.
13. Соединения формулы I по п.1, где R3 представляет собой гидрокси или низший алкокси, моно- или дизамещенный группой гидрокси, группой алкокси, группой бензилокси или фенилом.
14. Соединения формулы I по п.1, где R3 представляет собой -O-(СН2)m-C(O)-NR8R9, где m означает 1 или 2 и где R8 и R9 независимо выбирают из водорода, низшего алкила или тетразолила, или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл, который может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из N, О или S, и который может быть замещенным низшим алкилом.
15. Соединения формулы I по п.1, где R2 представляет собой метокси.
16. Соединения формулы I по п.1, где R4 представляет собой
Figure 00000002
R5 выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, низшего гидроксиалкила, низшего галогеналкила, галогена и циклоалкила; и
R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низшего алкокси, низшего гидроксиалкила, низшего галогеналкила, галогена и циклоалкила.
17. Соединения формулы I по п.1, где R5 представляет собой низший алкил или низший галогеналкил и R6 представляет собой водород или низший алкил.
18. Соединения формулы I по п.1, где R4 представляет собой
Figure 00000003
и R7 представляет собой низший алкил, циклоалкил, низший гидроксиалкил, галоген или низший галогеналкил.
19. Соединения формулы I по п.1, где R7 представляет собой низший алкил.
20. Соединения по п.1, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
(2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-9-(2-амино-этокси)-3-(2,5-диметилфенил)-10-метокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-иламин,
(2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-амино-3-(2,5-диметилфенил)-10-метокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-ол,
гидрохлорид (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-3-(2,5-диметилфенил)-10-метокси-9-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этокси]-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-иламина,
(2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-3-[2-амино-3-(2,5-диметилфенил)-10-метокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси]пропионитрил,
гидрохлорид 2-амино-3-(2,5-диметилфенил)-10-метокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илового сложного эфира (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)метансульфоновой кислоты,
гидрохлорид (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-[2-амино-3-(2,5-диметилфенил)-10-метокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси]этанола
гидрохлорид (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-[2-амино-3-(2,5-диметилфенил)-10-метокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси] уксусной кислоты,
гидрохлорид (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-[2-амино-3-(2,5-диметилфенил)-10-метокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси]-N-(1Н-тетразол-5-ил)ацетамида,
гидрохлорид (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-[2-амино-3-(2,5-диметилфенил)-10-метокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси]ацетамида,
гидрохлорид (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-[2-амино-3-(2,5-диметилфенил)-10-метокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси]-N-метилацетамида,
гидрохлорид (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-N-[2-амино-10-метокси-3-(4-метилпиридин-2-ил)-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-ил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)ацетамида,
гидрохлорид (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-10-метокси-9-метиламино-3-(4-метилпиридин-2-ил)-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2,9-диамина,
гидрохлорид (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-[2-амино-10-метокси-3-(4-метилпиридин-2-ил)-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси]уксусной кислоты,
гидрохлорид (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-[2-амино-10-метокси-3-(4-метилпиридин-2-ил)-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси]-N-(2Н-тетразол-5-ил)ацетамида,
2-амино-10-метокси-3-фенил-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-иловый сложный эфир (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)метансульфоновой кислоты,
(2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-(2-амино-10-метокси-3-фенил-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси)-N-метилацетамид,
(2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-(2-амино-10-метокси-3-фенил-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси)-N,N-диметилацетамид,
(2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-амино-10-метокси-3-м-толил-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-ол,
(2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-(2-амино-10-метокси-3-м-толил-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси)этанол,
гидрохлорид (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-(2-амино-10-метокси-3-м-толил-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси)ацетамида,
гидрохлорид (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-(2-амино-10-метокси-3-м-толил-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси)-1-морфолин-4-илэтанона,
(2S,3S,11bS) и (2R,3R,11bR)-2-амино-10-метокси-3-(4-метилпиридин-2-ил)-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-ол,
(2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-[2-амино-10-метокси-3-(4-метилпиридин-2-ил)-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси]этанол,
(2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-[2-амино-10-метокси-3-(4-метилпиридин-2-ил)-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси]пропан-1,3-диол,
гидрохлорид (2S,38,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-[2-амино-10-метокси-3-(4-метилпиридин-2-ил)-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси]-1-морфолин-4-ил-этанона,
гидрохлорид (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-[2-амино-10-метокси-3-(4-метилпиридин-2-ил)-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1а]изохинолин-9-илокси]ацетамида,
метиловый эфир (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-амино-3-(4-фторметилпиридин-2-ил)-10-метокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси]уксусной кислоты,
рац-(2S,3S,11bS)-2-амино-9-метокси-3-м-толил-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-8-ол,
рац-2-(2-амино-9-метокси-3-м-толил-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-8-илокси)ацетамид, (2S,3S,11bS) и (2R,3S,11bS) диастереомеры,
рац-2-((2S,3S,11bS)-2-амино-9-метокси-3-м-толил-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-8-илокси)-N,N-диметилацетамид,
рац-9-метокси-8-(2-метокси-этокси)-3-м-толил-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-иламин, (2S,3S,11bS) и (2R,3S,11bS) диастереомеры,
рац-2-(2-амино-9-метокси-3-м-толил-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-8-илокси)этанол, (2S,3S,11bS) и (2R,3S,11bS) диастереомеры,
и фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
21. Соединения по п.1, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
гидрохлорид (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-3-(2,5-диметилфенил)-10-метокси-9-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этокси]-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-иламина,
гидрохлорид (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-[2-амино-3-(2,5-диметилфенил)-10-метокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси]уксусной кислоты,
гидрохлорид (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-[2-амино-3-(2,5-диметилфенил)-10-метокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси]-N-(1Н-тетразол-5-ил)ацетамида,
гидрохлорид (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-[2-амино-3-(2,5-диметилфенил)-10-метокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси]ацетамида,
гидрохлорид (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-[2-амино-3-(2,5-диметилфенил)-10-метокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси]-N-метилацетамида,
гидрохлорид (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-Н-[2-амино-10-метокси-3-(4-метилпиридин-2-ил)-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-ил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)ацетамида,
гидрохлорид (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-[2-амино-10-метокси-3-(4-метилпиридин-2-ил)-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси]уксусной кислоты,
гидрохлорид (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-[2-амино-10-метокси-3-(4-метилпиридин-2-ил)-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси]-N-(2Н-тетразол-5-ил)ацетамида,
2-амино-10-метокси-3-фенил-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-иловый сложный эфир (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-метансульфоновой кислоты,
(2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-амино-10-метокси-3-м-толил-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-ол,
(2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-(2-амино-10-метокси-3-м-толил-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси)этанол,
гидрохлорид (2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-(2-амино-10-метокси-3-м-толил-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси)ацетамида,
(2S,3S,11bS) и (2R,3R,11bR)-2-амино-10-метокси-3-(4-метилпиридин-2-ил)-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-ол,
(2S,3S,11bS)- и (2R,3R,11bR)-2-[2-амино-10-метокси-3-(4-метилпиридин-2-ил)-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-9-илокси]этанол,
рац-2-((2S,3S,11bR)-2-амино-9-метокси-3-м-толил-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-8-илокси)-N,N-диметилацетамид,
и фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
22. Способ получения соединений формулы I по любому из пп.1-21, включающий
а) превращение соединения формулы
Figure 00000004
где Х представляет собой водород или трет-бутоксикарбонил, Х2 представляет собой -ОН или -NH2, R1 и R4 являются такими, как указано в п.1, и R3 представляет собой водород,
посредством модификации боковой цепи в соединение формулы
Figure 00000001
где R1, R2 и R4 являются такими, как указано в п.1, и R3 представляет собой водород, или альтернативно,
б) превращение соединения формулы
Figure 00000005
где RX представляет собой водород или бензил и R1-R4 являются такими, как указано в п.1,
посредством каталитического восстановления водородом в соединение формулы
Figure 00000001
где R1-R4 являются такими, как указано в п.1,
и необязательно превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль.
23. Соединения формулы I по п.1, полученные способом по п.22.
24. Фармацевтические композиции, включающие соединение по любому из пп.1-21 и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.
25. Соединения формулы I по п.1 для применения в качестве терапевтически активных соединений.
26. Соединения формулы I по п.1 для применения в качестве терапевтически активных веществ для лечения и/или профилактики заболеваний, которые опосредованы ферментом DPP-IV.
27. Способ лечения и/или профилактики заболеваний, которые опосредованы ферментом DPP-IV, таких, как диабет, инсулиннезависимый сахарный диабет, нарушения толерантности к глюкозе, воспалительное заболевание пищеварительного тракта, периаксиальный склеротический энцефалит, ревматоидный артрит, язвенный колит, болезнь Крона, псориаз, красный плоский лишай, доброкачественная гипертрофия предстательной железы, гипертензия, заболевания, при которых использование диуретического агента оказывает терапевтический эффект, ожирение и/или метаболический синдром, или необходимость защиты β-клеток, включающий введение соединения по любому из пп.1-21 человеку или животному.
28. Применение соединений по любому из пп.1-21 для лечения и/или профилактики диабета, инсулиннезависимого сахарного диабета, нарушения толерантности к глюкозе, воспалительного заболевания пищеварительного тракта, периаксиального склеротического энцефалита, ревматоидного артрита, язвенного колита, болезни Крона, псориаза, красного плоского лишая, доброкачественной гипертрофии предстательной железы, гипертензии, заболеваний, при которых использование диуретического агента оказывает терапевтический эффект, ожирения, и/или метаболического синдрома или для защиты β-клеток.
29. Применение соединений по любому из пп.1-21 для получения лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, которые опосредованы ферментом DPP-IV.
30. Применение по п.29 для получения лекарственных средств для лечения и/или профилактики диабета, инсулиннезависимого сахарного диабета, нарушения толерантности к глюкозе, воспалительного заболевания пищеварительного тракта, периаксиального склеротического энцефалита, ревматоидного артрита, язвенного колита, болезни Крона, псориаза, красного плоского лишая, доброкачественной гипертрофии предстательной железы, гипертензии, заболеваний, при которых использование диуретического агента оказывает терапевтический эффект, ожирения и/или метаболического синдрома или для защиты β-клеток.
RU2007124491/04A 2004-11-30 2005-11-21 Замещенные производные бензохинолизина RU2401267C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04106191 2004-11-30
EP04106191.2 2004-11-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007124491A true RU2007124491A (ru) 2009-01-10
RU2401267C2 RU2401267C2 (ru) 2010-10-10

Family

ID=36263863

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007124491/04A RU2401267C2 (ru) 2004-11-30 2005-11-21 Замещенные производные бензохинолизина

Country Status (17)

Country Link
US (2) US20060116393A1 (ru)
EP (1) EP1851216A2 (ru)
JP (1) JP4842963B2 (ru)
KR (1) KR100917545B1 (ru)
CN (1) CN101107247B (ru)
AR (1) AR051514A1 (ru)
AU (1) AU2005311511A1 (ru)
BR (1) BRPI0516667A (ru)
CA (1) CA2587524A1 (ru)
IL (1) IL183140A0 (ru)
MX (1) MX2007006239A (ru)
NO (1) NO20072389L (ru)
NZ (1) NZ554943A (ru)
RU (1) RU2401267C2 (ru)
TW (1) TW200631580A (ru)
WO (1) WO2006058628A2 (ru)
ZA (1) ZA200704154B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
JP5379692B2 (ja) 2006-11-09 2013-12-25 プロビオドルグ エージー 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体
US9126987B2 (en) 2006-11-30 2015-09-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
DK2142514T3 (da) 2007-04-18 2015-03-23 Probiodrug Ag Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
US8211073B2 (en) * 2009-06-17 2012-07-03 Hollister Incorporated Ostomy faceplate having moldable adhesive wafer with diminishing surface undulations
JP5934645B2 (ja) 2009-09-11 2016-06-15 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのヘテロ環式誘導体
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
CN102791704B (zh) 2010-03-10 2015-11-25 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰环化酶(qc, ec 2.3.2.5)的杂环抑制剂
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
JP6050264B2 (ja) 2011-03-16 2016-12-21 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2016041845A1 (en) * 2014-09-17 2016-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrahydroisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions useful for the treatment of obesity and diabetes
WO2016144862A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
EP3606527A1 (en) 2017-04-03 2020-02-12 Coherus Biosciences, Inc. Ppar-gamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
DK3461819T3 (da) 2017-09-29 2020-08-10 Probiodrug Ag Inhibitorer af glutaminylcyklase
JP7183468B1 (ja) 2022-09-13 2022-12-05 川崎重工業株式会社 プレス用金型

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK116181A (da) * 1980-04-11 1981-10-12 Hoffmann La Roche Fremgangsmaade til fremstilling af quinolizidinderivater
US4454139A (en) * 1980-08-28 1984-06-12 John Wyeth & Brother, Limited α2 -Adrenoceptor antagonistic benzoquinolizines
US4421917A (en) * 1982-07-16 1983-12-20 Mcneilab, Inc. Derivatives of 2-ureido-7-phenylhexahydrobenzo[a]quinolizines
GB2134108B (en) * 1983-01-29 1986-03-05 Wyeth John & Brother Ltd Benzoquinolizines
JPS62185485A (ja) * 1986-02-10 1987-08-13 Pioneer Electronic Corp 双方向ｃａｔｖシステムにおける有料番組視聴可能限界設定方式
US20020006899A1 (en) * 1998-10-06 2002-01-17 Pospisilik Andrew J. Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals
DE122010000020I1 (de) * 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US6011155A (en) * 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
DE19834591A1 (de) * 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
US6110949A (en) * 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6727261B2 (en) * 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
DE602004030244D1 (de) * 2003-06-20 2011-01-05 Hoffmann La Roche Itoren
ATE437876T1 (de) * 2003-06-20 2009-08-15 Hoffmann La Roche Hexahydropyridoisochinoline als dpp-iv- inhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
CA2587524A1 (en) 2006-06-08
US20060116393A1 (en) 2006-06-01
NO20072389L (no) 2007-08-23
EP1851216A2 (en) 2007-11-07
AR051514A1 (es) 2007-01-17
JP2008521843A (ja) 2008-06-26
BRPI0516667A (pt) 2008-09-16
CN101107247B (zh) 2011-10-19
KR20070074646A (ko) 2007-07-12
IL183140A0 (en) 2007-09-20
CN101107247A (zh) 2008-01-16
AU2005311511A1 (en) 2006-06-08
JP4842963B2 (ja) 2011-12-21
ZA200704154B (en) 2008-09-25
WO2006058628A2 (en) 2006-06-08
NZ554943A (en) 2010-12-24
WO2006058628A3 (en) 2006-08-10
US20100222340A1 (en) 2010-09-02
TW200631580A (en) 2006-09-16
RU2401267C2 (ru) 2010-10-10
KR100917545B1 (ko) 2009-09-16
MX2007006239A (es) 2007-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2007124491A (ru) Замещенные производные бензохинолизина
ES2377975T3 (es) Composición medicinal que comprende un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y un derivado de aminoalcohol como inmunodepresor
RU2403247C2 (ru) Модуляторы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов альфа 7 и их терапевтические применения
RU2328283C2 (ru) Лечение диабета типа 2 ингибиторами дипептидилпептидазы iv
RU2006101457A (ru) Гексагидропиридоизохинолины в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv (dpp-iv)
JP2004518723A5 (ru)
JP5450434B2 (ja) 関節炎の治療方法
RU2007106180A (ru) Производные индола, индазола или индолина
PT2420491E (pt) Compostos de piperidina 3,5-substituída como inibidores de renina
RU2008112683A (ru) Ингибиторы fap
RU2006105101A (ru) Арилокси и арилалкиленокси замещенные имидазохинолины
RU2007127644A (ru) Производные 4-аминопиперидина
RU2006142738A (ru) Антагонисты рецептора crth2
RU2004130488A (ru) Пиримидиновые производные
RU2007108861A (ru) Трифтометилзамещенные бензамиды в качестве ингибиторов киназ
RU2430923C2 (ru) Тиазолилдигидрохиназолины
JP2013507425A5 (ru)
RU2004123215A (ru) Производные пиридо(2,1-а) изохинолина в качестве ингибиторов dpp-iv
RU2007119390A (ru) Соединения 4-метоксиметил-пирролидин-2-карбоновой кислоты и их производные - ингибиторы вируса гепатита с
JP2008509187A5 (ru)
JPWO2006088193A1 (ja) 抗腫瘍剤
RU2007101653A (ru) Производные 1-азабицикло[3.3.1]нонанов
RU2004130427A (ru) Производные нитрозодифениламина и их фармацевтическое применение против патологий окислительного стресса
RU2004119963A (ru) Ингибиторы вич интегразы
RU2004118423A (ru) Производные бензотиазола в качестве лигандов рецептора аденозина

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20111122