KR20070074646A - 당뇨병 치료를 위한 ｄｐｐ-ⅳ 억제제로서의 치환된벤조퀴놀리진 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1 내지 R4는 명세서 및 청구의 범위에 정의된 바와 같다.
상기 화합물은 당뇨병, 특히 비인슐린 의존 진성 당뇨병, 및 내당력 부전과 같은 DPP-IV와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
Description
본 발명은 신규의 피리도[2,1-a]아이소퀴놀린 유도체, 이것의 제조 방법 및 의약으로서의 이것의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1는 수소 또는 메톡시로부터 선택되며;
R2는,
하이드록시,
저급 알콕시(단, R1이 메톡시인 경우, R2는 메톡시가 아님),
하이드록시: 저급 알콕시: 벤질옥시: 아미노: 알킬아미노: 다이알킬아미노: 사이아노: 비치환된 페닐: 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐: 또는 테트라졸일에 의해 단일치환 또는 이중치환된 저급 알콕시,
-O-(CH2)m-C(O)-NR8R9(여기서, m은 1 또는 2이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 테트라졸일로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택되는 부가적인 헤테로원자를 함유할 수 있고 저급 알킬에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성함),
-O-(CH2)n-COOR10(여기서, n은 1 또는 2이고, R10은 수소 또는 저급 알킬임),
-O-(CH2)p-NH-C(O)-OR11(여기서, p는 1 또는 2이고, R11은 저급 알킬임),
-0-SO2-R12(여기서, R12는 저급 알킬임),
-NR13R14(여기서, R13는 수소 또는 저급 알킬이고, R14는 저급 알킬 또는 벤질임), 및
-NH-CO-(CH2)q-R15(여기서, q는 1 또는 2이고, R15는 저급 알킬 또는 테트라졸일임)로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R3은,
수소,
하이드록시,
저급 알콕시,
하이드록시: 벤질옥시: 아미노: 알킬아미노: 다이알킬아미노: 사이아노: 비치환된 페닐: 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐: 또는 테트라졸일에 의해 단일치환 또는 이중치환된 저급 알콕시,
-O-(CH2)m-C(O)-NR8R9(여기서, m은 1 또는 2이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 테트라졸일로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택되는 부가적인 헤테로원자를 함유할 수 있고 저급 알킬에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성함),
-O-(CH2)n-COOR10(여기서, n은 1 또는 2이고, R10은 수소 또는 저급 알킬임),
-O-(CH2)p-NH-C(O)-OR11(여기서, p는 1 또는 2이고, R11은 저급 알킬임),
-0-SO2-R12(여기서, R12는 저급 알킬임),
-NR13R14(여기서, R13는 수소 또는 저급 알킬이고, R14는 저급 알킬 또는 벤질임), 및
-NH-CO-(CH2)q-R15(여기서, q는 1 또는 2이고, R15는 저급 알킬 또는 테트라졸일임)로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R4는 
또는 
이되,
R5는 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로겐알킬, 할로겐 및 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
R5는 R2가 -(CH2)m-C(O)-NR8R9, -0-(CH2)P-NH-C(O)-OR11, -0-SO2-R12, -NR13R14, -NH-CO-(CH2)q-R15 및 하이드록시, 벤질옥시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 사이아노로부터 선택된 기에 의해 단일치환 또는 이중치환된 저급알콕시로 구성되는 군으로부터 선택되는 경우 수소일 수 있으며;
R6은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로겐알킬, 할로겐 및 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R7은 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 하이드록시알킬, 할로겐 및 저급 할로겐알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다.
효소 다이펩티딜 펩티다아제 IV(EC.3.4.14.5, 하기에서 "DPP-IV"로 약칭됨)는 수 개의 호르몬의 활성의 조절과 관련된다. 특히, DPP-IV는 인슐린 제조 및 분비의 가장 중요한 자극제중의 하나인, 펩타이드 1과 같은 글루카곤(GLP-1)을 효율적이고 급속하게 열화시킨다. DPP-IV의 억제는 내생적인 GLP-1의 효과를 증가시키고, 높은 혈장 인슐린 농도를 야기시킨다. 내당력 부전 및 2형 진성 당뇨병으로부터 고통받는 환자에서 높은 혈장 인슐린 농도는 위험한 과혈당증(hyperglycaemia)을 억제함으로써 조직 손상의 위험을 감소시킨다. 결과적으로, DPP-IV 억제제는 내당력 부전 및 2형 진성 당뇨병의 치료를 위한 추천 약물로서 제시되고 있다(예컨대, 빌하워(Villhauer)의 국제특허(WO) 제 98/19998 호 참조). 다른 관련된 종래 기술은 국제특허 제 99/38501 호, 독일특허(DE) 제 19616486 호, 독일특허 제 19834591 호, 국제특허 제 01/40180 호, 국제특허 제 01/55105 호, 미국특허(US) 제 6110949 호, 국제특허 제 00/34241 호 및 미국특허 제 6011155 호에서 찾을 수 있다.
또한, DPP-IV는 T 세포 면역 반응의 생성 및 조절에 관여한다. DPP-IV(또한, CD26으로서 공지됨)는 T 세포 활성 분자로서 면역 조절에서 중요한 작용을 하며, 따라서 케모카인(chemokine) 작용의 조절제는 면역-매개 장애 및 자가면역 질환의 병리생리학에서의 DPP-IV의 작용을 제시하고 있다(호사노(Hosano O) 등의 문헌[Modern Rheumatology 2003, 13(3), 199-204]). DPP-IV의 비정상 발현은 자가면역 질환, HIV-관련 질환 및 암의 경우에서 발견된다. DPP-IV에 대한 천연 기질은 일반적으로 면연조절, 정신/신경 조절 및 생리 과정에 관여한다(부나커(Boonacker E.); 반 노르덴(Van Noorden C. J. F)의 문헌[European Journal of Cell Biology 2003, 82(2), 53-73] 참조). 더욱이, DPP-IV와 중요한 핵 단백질 토포아이소머라제(topoisomerase) 알파 사이에는 상관관계가 있다는 것을 알게 되었다(아이택(Aytac U.), 당(Dang, N. H.)의 문헌[Current Drug Targets: Immune, Endocrine and Metabolic Disorders 2004, 4(1), 11-18]). 따라서, DPP-IV 억제제는 DPP-IV가 관련된 다양한 질환의 치료에 대한 의약으로 유용할 수 있다.
본 발명자들은 혈당 수준을 매우 효과적으로 저하시키는 신규한 DPP-IV 억제제를 발견하였다. 결과적으로, 본 발명의 화합물은 당뇨병, 특히 비인슐린 의존 진성 당뇨병, 및/또는 내당력 부전뿐만 아니라 DPP-IV에 의해 일반적으로 비활성화된 펩티드의 활성의 증대가 치료학적인 장점을 제공하는 다른 증상의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 비만, 대사 증후군, β-세포 보호, 자가면연 질환, 예컨대 염증성 장 질환, 경화성 축삭주위 뇌염 및 류머티즘성 관절염, 궤양성 대장염, 모르부스 크론(Morbus Crohn), 건선, 편평 태선 및/또는 양성 전립선 비대증의 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있다. 또한, 이러한 화합물은 AIDS(후천적 면역 결핍증)의 예방에 또는 전이, 특히 유방암 및 전립선암이 폐로 전이되는 것을 예방하는데 유용할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 이뇨제로서, 및 고혈압의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
예상치않게, 본 발명의 화합물은 예컨대 약물동력학과 생체이용률과 관련하여, 당해기술 분야에 공지된 다른 DPP-IV 억제제에 비해 개선된 치료학적 및 약물학적 성질을 나타낸다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염 (그 자체 및 약학적 활성 물질로서), 이것의 제조 방법, 화학식 I의 화합물을 기재로 하는 의약 및 이것의 생성뿐만 아니라 전술된 종류의 질병의 억제 또는 예방에서 및 대응하는 의약의 생성에서의 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
별도로 다르게 지시되지 않는 한, 본원에서 본 발명을 기술하는데 사용되는 다양한 용어의 정의 및 범위를 예시하고 정의하기 위해 하기 정의들이 사용된다.
본 명세서에서, "저급"이란 용어는 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자(들)로 이루어지는 기를 의미하는데 사용된다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭하고, 불소, 브롬 및 염소가 바람직하다. 가장 바람직한 할로겐은 염소이다.
"알킬"이란 용어는 단독으로 또는 다른 기와 결합하여 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "저급 알킬"이란 용어는 단독으로 또는 다른 기와 결합하여 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 지칭한다. 이 용어는 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, 이소뷰틸, t-뷰틸, n-펜틸, 3-메틸뷰틸, n-헥실, 2-에틸뷰틸 등의 라디칼로 예시된다. 바람직한 저급 알킬 잔기는 메틸 및 에틸이고, 메틸이 특히 바람직하다.
"저급 할로겐알킬"이란 용어는, 저급 알킬 기의 수소중 하나 이상이 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로로 치환된 저급 알킬기를 지칭한다. 이들 중에서 바람직한 저급 할로겐알킬은 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸 및 클로로메틸이고, 플루오로메틸 및 트라이플루오로메틸이 특히 바람직하다.
"알콕시"란 용어는 R'이 알킬인 R'-O-기를 지칭한다. "저급 알콕시"란 용어는 R'이 저급 알킬인 R'-O- 기를 지칭한다. 저급 알콕시 기의 예로는 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰톡시, 아이소뷰톡시 및 헥실옥시이고, 메톡시가 특히 바람직하다.
"저급 하이드록시알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 하이드록시 기에 의해 치환된 저급 알킬 기를 지칭한다. 이 중에서 바람직한 저급 하이드록시알킬 기는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 및 1-하이드록시메틸-2-하이드록시에틸이다.
"사이클로알킬"이란 용어는 3 내지 6, 바람직하게는 3 내지 5개의 탄소 원자의 1가 카보사이클릭 라디칼을 지칭한다. 이 용어는 또한 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실과 같은 라디칼로 예시되고, 사이클로프로필이 바람직하다.
"R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택되는 부가적인 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성함"이라는 용어는 R8 및 R9가 질소 원자와 함께 피롤리딘일, 피페리딜, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 몰폴린일, 피페라진일 또는 싸이오몰폴린일과 같은 고리를 형성하는 것을 의미하며, 몰폴린일 및 피페라진일이 특히 바람직하다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 타르타르산, 메테인설폰산, 살리실산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기산 또는 유기산과 화학식 I의 화합물과의 염을 포함하며, 이것은 살아있는 유기체에 비독성이다. 산과의 바람직한 염은 폼에이트, 말레에이트, 시트레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 및 메테인설폰산 염이고, 하이드로클로라이드가 특히 바람직하다
더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1는 수소 또는 메톡시로부터 선택되며;
R2는,
하이드록시,
저급 알콕시(단, R1이 메톡시인 경우, R2는 메톡시가 아님),
하이드록시: 저급 알콕시: 벤질옥시: 아미노: 알킬아미노: 다이알킬아미노: 사이아노: 비치환된 페닐: 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐: 또는 테트라졸일에 의해 단일치환 또는 이중치환된 저급 알콕시,
-O-(CH2)m-C(O)-NR8R9(여기서, m은 1 또는 2이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 테트라졸일로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택되는 부가적인 헤테로원자를 함유할 수 있고 저급 알킬에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성함),
-O-(CH2)n-COOR10(여기서, n은 1 또는 2이고, R10은 수소 또는 저급 알킬임),
-O-(CH2)p-NH-C(O)-OR11(여기서, p는 1 또는 2이고, R11은 저급 알킬임),
-0-SO2-R12(여기서, R12는 저급 알킬임),
-NR13R14(여기서, R13는 수소 또는 저급 알킬이고, R14는 저급 알킬 또는 벤질임), 및
-NH-CO-(CH2)q-R15(여기서, q는 1 또는 2이고 R15는 저급 알킬 또는 테트라졸일임)로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R3은,
수소,
하이드록시,
저급 알콕시,
하이드록시: 알콕시: 벤질옥시: 아미노: 알킬아미노: 다이알킬아미노: 사이아노: 비치환된 페닐: 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐: 또는 테트라졸일에 의해 단일치환 또는 이중치환된 저급 알콕시,
-O-(CH2)m-C(O)-NR8R9(여기서, m은 1 또는 2이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 테트라졸일로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택되는 부가적인 헤테로원자를 함유할 수 있고 저급 알킬에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성함),
-O-(CH2)n-COOR10(여기서, n은 1 또는 2이고, R10은 수소 또는 저급 알킬임),
-O-(CH2)p-NH-C(O)-OR11(여기서, p는 1 또는 2이고, R11은 저급 알킬임),
-0-SO2-R12(여기서, R12는 저급 알킬임),
-NR13R14(여기서, R13는 수소 또는 저급 알킬이고, R14는 저급 알킬 또는 벤질임), 및
-NH-CO-(CH2)q-R15(여기서, q는 1 또는 2이고, R15는 저급 알킬 또는 테트라졸일임)로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R4는 
또는 
이되,
R5는 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로겐알킬, 할로겐 및 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
R5는 R2가 -(CH2)m-C(O)-NR8R9, -0-(CH2)P-NH-C(O)-OR11, -0-SO2-R12, -NR13R14, -NH-CO-(CH2)q-R15 및 하이드록시, 벤질옥시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 사이아노로부터 선택된 기에 의해 단일치환 또는 이중치환된 저급알콕시로 구성되는 군으로부터 선택되는 경우 수소일 수 있으며;
R6은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로겐알킬, 할로겐 및 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R7은 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 하이드록시알킬, 할로겐 및 저급 할로겐알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물의 모든 특정 입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함한다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 R4가 페닐이고 R2가 -(CH2)m-C(O)-NR8R9, -0-(CH2)P-NH-C(O)-OR11, -0-SO2-R12, -NR13R14, -NH-CO-(CH2)q-R15 및 하이드록시, 벤질옥시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 사이아노로부터 선택된 기에 의해 단일치환 또는 이중치환된 저급 알콕시로 구성되는 군으로부터 선택되는, 상술된 화학식 I의 화합물에 관한 것으로, R4가 페닐이고 R2가 -(CH2)m-C(O)-NR8R9인 화합물이 특히 바람직하다.
상술된 화학식 I의 바람직한 화합물은 R4가 
또는 
이되, R5가 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로겐알킬, 할로겐 및 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며; R6이 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로겐알킬, 할로겐 및 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며; R7이 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 하이드록시알킬, 할로겐 및 저급 할로겐알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물이다.
추가적으로, R2가 하이드록시; 저급 알콕시(단, R1이 메톡시인 경우, R2는 메톡시가 아님); 하이드록시: 저급 알콕시: 벤질옥시: 아미노: 알킬아미노: 다이알킬아미노: 사이아노: 비치환된 페닐: 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐: 또는 테트라졸일에 의해 단일치환 또는 이중치환된 저급 알콕시; -O-(CH2)m-C(O)-NR8R9(여기서, m은 1 또는 2이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 테트라졸일로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택되는 부가적인 헤테로원자를 함유할 수 있고 저급 알킬에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성함); -O-(CH2)n-COOR10(여기서, n은 1 또는 2이고, R10은 수소 또는 저급 알킬임); -O-(CH2)p-NH-C(O)-OR11(여기서, p는 1 또는 2이고 R11은 저급 알킬임); -0-SO2-R12(여기서, R12는 저급 알킬임); -NR13R14(여기서, R13는 수소 또는 저급 알킬이고, R14는 저급 알킬 또는 벤질임); 및 -NH-CO-(CH2)q-R15(여기서, q는 1 또는 2이고, R15는 저급 알킬 또는 테트라졸일임)로 구성되는 군으로부터 선택되며, R3이 수소, 하이드록시 또는 저급 알콕시인, 본 발명의 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
더욱 바람직하게는, R2가 하이드록시; 하이드록시, 벤질옥시, 아미노, 사이아노, 페닐 또는 테트라졸일에 의해 단일치환 또는 이중치환된 저급 알콕시; -O-(CH2)m-C(O)-NR8R9(여기서, m은 1 또는 2이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 테트라졸일로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택되는 부가적인 헤테로원자를 함유할 수 있고 저급 알킬에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성함); -O-(CH2)n-COOR10(여기서, n은 1 또는 2이고 R10은 수소 또는 저급 알킬임); -O-(CH2)p-NH-C(O)-OR11(여기서, p는 1 또는 2이고 R11은 저급 알킬임); -0-SO2-R12(여기서, R12는 저급 알킬임); -NR13R14(여기서, R13는 수소 또는 저급 알킬이고, R14는 저급 알킬 또는 벤질임); 및 -NH-CO-(CH2)q-R15(여기서, q는 1 또는 2이고 R15는 저급 알킬 또는 테트라졸일임)로 구성되는 군으로부터 선택되는, 본 발명의 화학식 I의 화합물이다.
상기 기 내에서, R2가 하이드록시; 또는 하이드록시, 벤질옥시, 아미노, 사이아노, 페닐 또는 테트라졸일에 의해 단일치환 또는 이중치환된 저급 알콕시인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
추가적으로, R2가 -O-(CH2)m-C(O)-NR8R9(여기서, m은 1 또는 2이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 테트라졸일로부터 선택되거나, R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택되는 부가적인 헤테로원자를 함유할 수 있고 저급 알킬에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성함)인 화학식 I의 화합물이 바람직하며, R2가 -O-(CH2)m-C(O)-NR8R9(여기서, m은 1 또는 2이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 테트라졸일로부터 선택됨)인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
또한, R2가 -O-(CH2)n-COOR10(여기서, n은 1 또는 2이고 R10은 수소 또는 저급 알킬임)인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
더욱이, R2가 -0-SO2-R12(여기서, R12는 저급 알킬임)인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
추가적으로, R2가 -NH-CO-(CH2)q-R15(여기서, q는 1 또는 2이고, R15는 저급 알킬 또는 테트라졸일임)인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
특히 바람직하게는, R2가 상술된 바와 같고, R3가 수소인 화학식 I의 화합물이다.
더욱이, R3이 하이드록시; 저급 알콕시; 하이드록시: 알콕시: 벤질옥시: 아미노: 알킬아미노: 다이알킬아미노: 사이아노: 비치환된 페닐: 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐: 또는 테트라졸일에 의해 단일치환 또는 이중치환된 저급 알콕시; 및 -O-(CH2)m-C(O)-NR8R9(여기서, m은 1 또는 2이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 테트라졸일로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택되는 부가적인 헤테로원자를 함유할 수 있고 저급 알킬에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성함)로 구성되는 군으로부터 선택되며, R2가 하이드록시 또는 저급 알콕시인, 본 발명의 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
상기 기 내에서. R3이 하이드록시; 또는 하이드록시, 알콕시, 벤질옥시 또는 페닐에 의해 단일치환 또는 이중치환된 저급 알콕시인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한, R3이 -O-(CH2)m-C(O)-NR8R9(여기서, m은 1 또는 2이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 테트라졸일로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택되는 부가적인 헤테로원자를 함유할 수 있고 저급 알킬에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성함)인, 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
더욱이, R3이 하이드록시; 저급 알콕시; 하이드록시: 알콕시: 벤질옥시: 아미노: 알킬아미노: 다이알킬아미노: 사이아노: 비치환된 페닐: 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐: 또는 테트라졸일에 의해 단일치환 또는 이중치환된 저급 알콕시; 및 -O-(CH2)m-C(O)-NR8R9(여기서, m은 1 또는 2이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 테트라졸일로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택되는 부가적인 헤테로원자를 함유할 수 있고 저급 알킬에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성함)로 구성되는 군으로부터 선택되며, R2이 메톡시인, 본 발명의 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
더욱이, R4가 
이되, R5가 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로겐알킬, 할로겐 및 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며; R6이 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로겐알킬, 할로겐 및 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 본 발명의 화학식 I의 화합물이 바람직하며, R5가 저급 알킬 또는 저급 할로겐알킬이며, R6이 수소 또는 저급 알킬인 화합물이 특히 바람직하다.
또한, R4가 
이되, R7이 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 하이드록시알킬, 할로겐 및 저급 할로겐알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하며, R7이 저급 알킬인 화합물이 특히 바람직하다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염이다:
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-9-(2-아미노-에톡시)-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-올,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-{2-[2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-에틸}-카밤산 3급-뷰틸 에스터,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-9-[2-(1H- 테트라졸-5-일)-에톡시]-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민 하이드로클로라이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-3-[2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-프로파이오나이트릴,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-메테인설폰산 2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일 에스터 하이드로클로라이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-에탄올 하이드로클로라이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-아세트산 하이드로클로라이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-N-(1H-테트라졸-5-일)-아세트아마이드 하이드로클로라이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-아세트아마이드 하이드로클로라이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-N-메틸-아세트아마이드 하이드로클로라이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-N-[2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일]-2-(1H-테트라졸-5-일)-아세트아마이드 하이드로클로라이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-N9-벤질-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2,9-다이아민 하이드로클로라이드,
(2S,3R,11RS)- 및 (2R,3S,11bS)-N9-벤질-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2,9-다이아민,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-10-메톡시-9-메틸아미노-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2,9-다이아민 하이드로클로라이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-아세트산 하이드로클로라이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-9-벤질옥시-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-N-(2H-테트라졸-5-일)-아세트아마이드 하이드로클로라이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-메테인설폰산 2-아미노-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일 에스터,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-(2-아미노-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시)-에탄올,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-9-(2-벤질옥시-에톡시)-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-9-(2-아미노-에톡시)-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-(2-아미노-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시)-N-메틸-아세트아마이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-(2-아미노-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시)-N,N-다이메틸-아세트아마이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-(2-아미노-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시)-아세트아마이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-9-벤질옥시-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-아미노-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-올,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-9-(2-벤질옥시-에톡시)-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-(2-아미노-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시)-에탄올,
(2R,3S,11bS)- 및 (2S,3R,11bR)-9-벤질옥시-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민,
(2R,3S,11bS)- 및 (2S,3R,11bR)-2-아미노-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-올,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-(2-아미노-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시)-아세트아마이드 하이드로클로라이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-(2-아미노-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시)-1-몰폴린-4-일-에탄온 하이드로클로라이드,
(2R,3S,11bS)- 및 (2S,3R,11bR)-9-벤질옥시-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-올,
(2R,3S,11bS)- 및 (2S,3R,11bR)-2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-올,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-9-(2-벤질옥시-에톡시)-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-에탄올,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-9-(2-벤질옥시-1-벤질옥시메틸-에톡시)-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-프로페인-1,3-다이올,
(S)-3-[(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-프로페인-1,2-다이올,
(R)-3-[(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-프로페인-1,2-다이올,
(2R,3S,11bS)- 및 (2S,3R,11bR)-2-[2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-1-몰폴린-4-일-에탄온 하이드로클로라이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-1-몰폴린-4-일-에탄온 하이드로클로라이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-아세트아마이드 하이드로클로라이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-아미노-3-(4-플루오로메틸-피리딘-2-일)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-아세트산 메틸 에스터, 및
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-9-벤질옥시-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민.
또한, 바람직한 화학식 I의 화합물은 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염이다:
rac-(2S,3S,11bS)-8-벤질옥시-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민,
rac-(2S,3S,11bS)-2-아미노-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-8-올,
rac-2-(2-아미노-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-8-일옥시)-아세트아마이드, (2S,3S,11bS) 및 (2R,3S,11bS)부분입체이성질체,
rac-2-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-8-일옥시)-1-몰폴린-4-일-에탄온,
rac-2-(2-아미노-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-8-일옥시)-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온, (2S,3S,11bS) 및 (2R,3S,11bS) 부분입체이성질체,
rac-2-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-8-일옥시)-N,N-다이메틸-아세트아마이드,
rac-9-메톡시-8-(2-메톡시-에톡시)-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민, (2S,3S,11bS) 및 (2R,3S,11bS) 부분입체이성질체, 및
rac-2-(2-아미노-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-8-일옥시)-에탄올, (2S,3S,11bS) 및 (2R,3S,11bS) 부분입체이성질체.
더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물 및 이것들의 약학적으로 허용되는 염이다:
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-9-(2-아미노-에톡시)-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시- 1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-올,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-9-[2-(1H- 테트라졸-5-일)-에톡시]-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민 하이드로클로라이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-3-[2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-프로파이오나이트릴,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-메테인설폰산 2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일 에스터 하이드로클로라이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-에탄올 하이드로클로라이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-아세트산 하이드로클로라이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-N-(1H-테트라졸-5-일)-아세트아마이드 하이드로클로라이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-아세트아마이드 하이드로클로라이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-N-메틸-아세트아마이드 하이드로클로라이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-N-[2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일]-2-(1H-테트라졸-5-일)-아세트아마이드 하이드로클로라이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-10-메톡시-9-메틸아미노-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2,9-다이아민 하이드로클로라이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-아세트산 하이드로클로라이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-N-(2H-테트라졸-5-일)-아세트아마이드 하이드로클로라이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-메테인설폰산 2-아미노-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일 에스터,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-(2-아미노-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시)-N-메틸-아세트아마이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-(2-아미노-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시)-N,N-다이메틸-아세트아마이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-아미노-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-올,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-(2-아미노-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시)-에탄올,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-(2-아미노-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시)-아세트아마이드 하이드로클로라이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-(2-아미노-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시)-1-몰폴린-4-일-에탄온 하이드로클로라이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-올,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-에탄올,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-프로페인-1,3-다이올,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-1-몰폴린-4-일-에탄온 하이드로클로라이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-아세트아마이드 하이드로클로라이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-아미노-3-(4-플루오로메틸-피리딘-2-일)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-아세트산 메틸 에스터,
rac-(2S,3S,11bS)-2-아미노-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-8-올,
rac-2-(2-아미노-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-8-일옥시)-아세트아마이드, (2S,3S,11bS) 및 (2R,3S,11bS) 부분입체이성질체,
rac-2-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-8-일옥시)-N,N-다이메틸-아세트아마이드,
rac-9-메톡시-8-(2-메톡시-에톡시)-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민, (2S,3S,11bS) 및 (2R,3S,11bS) 부분입체이성질체, 및
rac-2-(2-아미노-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-8-일옥시)-에탄올, (2S,3S,11bS) 및 (2R,3S,11bS) 부분입체이성질체.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염이다:
(2S,3S,11bS)- 및 (2S,3R,11bR)-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-9-[2-(1H- 테트라졸-5-일)-에톡시]-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민 하이드로클로라이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-아세트산 하이드로클로라이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2S,3R,11bR)-2-[2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-N-(1H-테트라졸-5-일)-아세트아마이드 하이드로클로라이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-아세트아마이드 하이드로클로라이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-N-메틸-아세트아마이드 하이드로클로라이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-N-[2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일]-2-(1H-테트라졸-5-일)-아세트아마이드 하이드로클로라이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-아세트산 하이드로클로라이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-N-(2H-테트라졸-5-일)-아세트아마이드 하이드로클로라이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-메테인설폰산 2-아미노-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일 에스터,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-아미노-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-올,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-(2-아미노-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시)-에탄올,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-(2-아미노-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시)-아세트아마이드 하이드로클로라이드,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-올,
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-에탄올, 및
rac-2-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-8-일옥시)-N,N-다이메틸-아세트아마이드.
화학식 I의 화합물은 3개 이상의 비대칭성 탄소 원자를 갖고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 라세미체, 또는 부분입체 이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 형태 모두를 포함한다.
바람직한 구체예에서, 피리도[2,1-a]아이소퀴놀린 주쇄에서 11b 위치중의 R1 및 수소는 시스-배열인 반면, 피리도[2,1-a]아이소퀴놀린 주쇄에서 2번 위치중의 아미노 기는 트랜스-배열이며, 구조는 다음과 같다:
또 다른 바람직한 구체예에서, 피리도[2,1-a]아이소퀴놀린 주쇄에서 2번 위치의 R1, 즉 아미노기 및 11b 위치의 수소는 모두 시스 배열이며, 구조는 다음과 같다:
본 발명의 화학식 I의 화합물은 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공하는 작용기로서 유도될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로,
a) 화학식 II의 화합물을 측쇄 변환에 의해 화학식 I의 화합물로 전환시키거나:
(상기 식에서, X는 수소 또는 3급-뷰톡시카보닐이며, X2는 -OH 또는 -NH2이며,
R1 및 R4는 전술된 바와 같으며, R3는 수소임.)
화학식 I
(상기 식에서, R1, R2 및 R4는 전술된 바와 같으며, R3는 수소임.),
다르게는,
b) 화학식 III의 화합물을 촉매성 수소 환원에 의해 화학식 I의 화합물로 전환시키고:
(상기 식에서, Rx는 수소 또는 벤질이며, R1 내지 R4는 전술된 바와 같음.)
화학식 I
(상기 식에서, R1 내지 R4는 전술된 바와 같음.), 및
임의적으로, 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 것을 포함한다.
더욱 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 주어진 방법, 실시예에 의해 주어진 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 각개 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당해 기술의 숙련가에게 공지되어 있다. 출발물질은 상업적으로 입수할 수 있거나 또는 하기 또는 실시예에 기술된 방법과 유사하게 또는 당해 기 술에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1 및 2에 제시된 바에 따라 제조될 수 있다.
화학식 5의 피리도[2,1-a]아이소퀴놀린 유도체의 합성은 반응식 1에 기재되어 있으며, 출발물질로서 당해 기술에 공지된 화합물인 화학식 1의 적절하게 치환된 2-페닐에탄아민을 사용하여 달성할 수 있다. 화학식 1의 아민은 N,N'-카보닐다이이미다졸(CDI) 또는 N,N'-다이사이클로헥실-카보다이이미드(DCC)와 같은 커플링제를 사용하고 폼산과의 반응에 의해 폼아마이드로 변환될 수 있다. 이어서, 폼아마이드는 POCl3 또는 옥살일 클로라이드 및 FeCl3과의 반응에 의해 화학식 2의 3,4-다이하이드로아이소퀴놀린 유도체를 제조한다.
X1이 Br인 경우, 화학식 2의 화합물은 트라이스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(Pd2(dba)3), rac-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP) 및 소디움 3급-뷰톡사이드와 같은 팔라듐(0) 촉매의 도움 하에 대응하는 벤질아미노 유도체로 전환될 수 있다.
화학식 2의 화합물과 4-다이메틸아미노-2-뷰탄온 하이드로클로라이드 또는 4-다이메틸아미노-3-페닐-2-뷰탄온 하이드로클로라이드과의 후속 반응으로 R4가 각각 수소 또는 페닐인 화학식 3의 케톤이 제조된다. R4가 치환된 페닐 또는 피리딜인 화학식 3의 화합물은, 적당한 조건(산소를 제외한 염기)하에 아세트산 팔라듐 또는 트라이스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(Pd2(dba)3)/BINAP와 같은 팔라듐 촉매의 도움 하에 R4가 수소인 화학식 3의 화합물과 적절한 벤젠 또는 피리딘을 반응시킴으로써제조될 수 있다.
이어서, 화학식 3의 케톤은 공지된 방법에 의해 아미노 작용기로 전환된다. 하나의 가능한 방법은 에탄올과 같은 용매 중에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 아세트산 나트륨 또는 아세트산 암모늄을 사용하여 케토기를 화학식 4의 옥심으로 전환시키는 것이다. 옥심은 예를들면 촉매 수소화 반응에 의해 X2가 하이록시 또는 아미노인 화학식 5의 아민으로 환원될 수 있다. 예를들면, 상기 수소화 반응은 약 20 내지 80℃의 온도에서 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 라니(Raney) 니켈, 백금 또는 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에서 실시될 수 있다.
2α, 3β, 11bβ 이성질체가 크로마토그래피에 의해 다른 입체이성질체로부터 용이하게 분리되는 주요 생성물이다.
거울상 이성질체 혼합물의 키랄 성분으로서의 분리는 키랄 상에서 크로마토그래피에 의해 달성될 수 있다.
R2가 하이드록시 또는 아미노 이외의 다른 잔기를 의미하는 화학식 I의 화합물은 화학식 5의 화합물로부터 후속의 측쇄 변환에 의해 제조될 수 있다. 이러한 측쇄 변환에 의해 예를들면 에터가 형성된다. 에터의 합성은 문헌에 널리 기술되어 있으며, 당해 기술의 숙련가에게 잘 공지되어 있다. 상기 변환은 소위 "미쯔노 부 반응( Mitsunobu reaction)"에서 통상적으로 이용되는 반응 조건을 사용하여 실시될 수 있다.
본 발명자들은 트라이뷰틸포스핀((n-Bu)3P), 트라이페닐포스핀(Ph3P) 등과 같은 트라이알킬포스핀과 같은 포스핀 및 커플링제, 예를들면 다이-3급-뷰틸-아조다이카복실레이트, 다이에틸-아조다이카복실레이트(DEAD), 다이아이소프로필-아조다이카복실레이트(DIAD)(임의적으로, 중합체 결합됨), 테트라메틸 아조다이카복사미드 등을 사용하는 조건 하에 테트라하이드로푸란(THF), 톨루엔, 다이클로로메테인 등과 같은 용매 중에서 화학식 5의 화합물 또는 화학식 6의 아미노 보호된 유도체(더욱 안정적인 것은 무엇이든지)와 알콜 HO-RY를 커플링시켜 X3이 -O-RY인 화학식 7 또는 8의 화합물을 수득하는 것이 편리하다는 것을 알게 되었다.
알콜, 즉 HO-RY(여기서, RY는 저급 알킬; 저급 하이드록시알킬; 저급 사이아노알킬; 저급 아미노알킬; 저급 알킬아미노알킬; 저급 다이알킬아미노알킬; 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 임의적으로 치환된 페닐에 의해 치환된 저급 알킬; 테트라졸일에 의해 치환된 저급 알킬; -(CH2)m-C(O)-NR8R9(여기서, m은 1 또는 2이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 테트라졸일이거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택되는 부가적인 헤테로원자를 함유할 수 있고 저급 알킬에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성함); -(CH2)n-COOR10(여기서, n은 1 또는 2이고 R10은 수소 또는 저급 알킬임); 또는 -(CH2)p-NH-C(O)-OR11(여기서, p는 1 또는 2이고, R11은 저급 알킬임)로부터 선택된 기를 의미한다)는 상업적으로 입수할 수 있거나, 참고문헌에 기술된 방법에 의해 또는 당해 기술에 공지된 방법에 의해 입수할 수 있다.
화학식 6의 3급-뷰톡시카보닐(Boc) 유도체와 같은 화학식 5의 화합물의 아미노 보호된 유도체는 공지된 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 또한, 바람직한 아미노 보호기는 벤질옥시카보닐(Z) 및 9-플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc)이다. 탈보호는 당해 기술에 공지된 방법에 의해 실시될 수 있으며, 예컨대 Boc기는 다이옥세인 또는 THF와 같은 용매 중에서 염산과 같은 산 조건을 사용함으로써 분리될 수 있다.
추가적인 측쇄 변환 반응에 의해 휴니그 염기(Hunig's base)(N,N-다이아이소프로필에틸아민, DIPEA)와 같은 염기의 존재하에서 X2가 -OH인 화학식 6의 화합물이 알킬설포닐 클로라이드와 반응하여 X3이 -0-SO2-R12(여기서, R12는 저급 알킬임)인 화학식 8의 화합물을 수득한다.
또 다른 측쇄 변환 반응에 의해, X2가 -NH2인 화학식 6의 화합물이 적절한 카복실산과 반응하여 아미드를 형성함으로써 X3가 -NH-CO-(CH2)q-R15(여기서, q는 1 또는 2이고, R15는 저급 알킬 또는 테트라졸일임)인 화학식 8의 화합물을 제조한다. 이러한 반응은 예를들면 다이클로로메테인과 같은 불활성 용매 중에서 트라이에틸아민과 같은 염기를 사용하는 염기성 조건하에서 비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)포스핀 클로라이드(BOP-Cl)와 같은 카복실산을 활성화시키기 위한 시약의 도움 하에 실시될 수 있다. 추가적인 측쇄 형성에 의해 X2가 -NH2인 화학식 6의 화합물이 알킬화되어 X3가 -NR13R14(여기서, R13은 수소 또는 저급 알킬이고, R14는 저급 알킬 또는 벤질임)인 화학식 8의 화합물을 수득한다.
R3이 수소 이외의 기인, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 합성은 하기 반응식 2에 명시되어 있다:
상기 반응식에서, Y는 C 또는 N를 의미하며, R'는 상기에서 정의된 바와 같은 치환체 R5, R6 및 R7를 의미하며, X4는 수소 또는 벤질이며, R-X는 예를들면 브로 모아세트산 메틸 에스터, 2-브로모에틸-벤질 에터 또는 2-클로로에틸-메틸 에터와 같은 적절하게 치환된 할로겐화 알킬이다. 상기 할로겐화 알킬은 상업적으로 입수할 있거나 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 13 또는 화학식 16의 케톤은 반응식 1에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 화학식 15의 아민으로 변환될 수 있다.
다르게는, 화학식 16의 케톤과 O-벤질하이드록실아민 및 아세트산 나트륨 또는 아세트산 암모늄의 반응으로 화학식 17의 0-벤질-옥심 유도체가 제조된다. 이어서, 화학식 17의 화합물은 다이메틸폼아마이드(DMF)와 같은 불활성 용매 중에서 적절한 할로겐화 알킬 및 강한 염기(예, 포타슘 3급-뷰틸레이트 또는 소디움 3급-뷰틸레이트)와 반응되어 화학식 18의 8-RO-치환된 O-벤질 옥심 유도체(여기서, RO는 상기에서 정의된 바와 같은 R3를 의미하거나, RO은 측쇄 변환에 의해 상기에서 정의된 바와 같은 R3에 대응하는 R*O 기로 전환될 수 있다)를 제조한다. 최종적으로, 화학식 18의 O-벤질 옥심 유도체는 예를들면 촉매성 수소화 반응에 의해 화학식 19의 아민(여기서, Y는 C 또는 N를 의미하며, R'는 상기에서 정의된 바와 같은 치환체 R5, R6 및 R7를 의미하며, RO 또는 R*O는 상기에서 정의된 바와 같은 R3에 대응함)으로 환원될 수 있다. 예를들면, 수소화 반응은 약 20 내지 80℃의 온도에서 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 라니 니켈, 백금 또는 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에서 실시될 수 있다.
부분입체 이성질체의 분리는 통상적으로 크로마토그래피에 의해 실시될 수 있다. 거울상 이성질체 혼합물의 키랄 성분으로서의 분리는 키랄 상에서의 크로마토그래피에 의해 달성될 수 있다.
추가적으로, 본 발명은 상술된 방법에 따라 제조될 때의 전술된 바의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 기술한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 당뇨병, 특히 비인슐린 의존 진성 당뇨병, 내당력 부전, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 모르부스 크론, 비만 및/또는 대사 증후군 또는 β-세포 보호(바람직하게는 비인슐린 의존 진성 당뇨병 및/또는 내당력 부전)과 같은 DPP-IV와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에 대한 의약으로서 사용될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 이뇨제로서 또는 고혈압의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 정의한 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조약을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 치료학적 활성 물질, 특히 당뇨병, 특히 비인슐린 의존 진성 당뇨병, 내당력 부전, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 모르부스 크론, 비만 및/또는 대사 증후군 또는 β-세포 보호와 같은 DPP-IV와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한, 바람직하게는 비인슐린 의존 진성 당뇨병 및/또는 내당력 부전의 치료 및/또는 예방을 위한 치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 정의한 바와 같은 화합물에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 이뇨제로서 또는 고혈압의 치료 및/또는 예방을 위한 치료학적 활성 물질로서 사용하기 위해 상기 정의한 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 당뇨병, 특히 비인슐린 의존 진성 당뇨병, 내당력 부전, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 모르부스 크론, 비만 및/또는 대사 증후군 또는 β-세포 보호와 같은 DPP-IV와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법, 바람직하게는 비인슐린 의존 진성 당뇨병 및/또는 내당력 부전의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기에서 정의된 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 더욱이, 본 발명은 상기 질환이 고혈압이거나, 이뇨제가 유리한 효과를 갖는, 상기 정의한 바와 같은 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 당뇨병, 특히 비인슐린 의존 진성 당뇨병, 내당력 부전, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 모르부스 크론, 비만 및/또는 대사 증후군 또는 β-세포 보호와 같은 DPP-IV와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 정의된 화합물의 용도, 바람직하게는 비인슐린 의존 진성 당뇨병 및/또는 내당력 부전의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물의 용도에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 상기 질환이 고혈압인 상기 정의한 바와 같은 용도, 또는 이뇨제로서 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 당뇨병, 특히 비인슐린 의존 진성 당뇨병, 내당력 부전, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 모르부스 크론, 비만 및/또는 대사 증후군 또는 β-세포 보호와 같은 DPP-IV와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 상기 정의한 화합물의 용도, 바람직하게는 비인슐린 의존 진성 당뇨병 및/또는 내당력 부전의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 상술된 화합물 의 용도에 관한 것이다. 상기 의약은 상술된 화합물을 포함한다. 더욱이, 본 발명은 상기 질환이 고혈압인 상기 정의한 바와 같은 용도 또는 이뇨제의 제조에 대한 용도에 관한 것이다.
상기 정의한 방법 및 용도에 있어서, 하기 질환이 바람직한 구체예에 관한 것이다: 당뇨병, 특히 비인슐린 의존 진성 당뇨병, 내당력 부전, 비만 및/또는 대사 증후군 또는 β-세포 보호, 바람직하게는 비인슐린 의존 진성 당뇨병 및/또는 내당력 부전.
하기의 시험은 화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위해 실시되었다.
DPP-IV 억제제의 활성을 인간 혈장소로부터 유도된 자연인 DPP-IV 또는 재조합형 인간 DPP-IV를 사용하여 시험한다. 다른 기증자로부터 인간 시트레이트 혈장을 모으고, 무균 조건하에서 0.2미크론 막을 통해 여과시키고, 1㎖의 분취액을 충격 냉동시키고 사용시까지 -120℃에서 저장한다. 100㎕의 총 분석 부피중 비색계 DPP-IV 분석에서 5 내지 10㎕ 인간 혈장 및 형광계 분석에서 1.0㎕의 인간 혈장을 효소 공급원으로서 사용한다. N-말단 및 트랜스멤브레인 영역에 대해 제한된 아미노산 31 내지 766의 인간 DPP-IV 서열의 cDNA를 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)로 클론화시킨다. 인간 DPP-IV를 발현시키고, 크기 배제 및 음이온 및 양이온 크로마토그래피를 비롯한 통상의 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 배양 배지로부터 정제한다. 쿠마시 블루(Coomassie blue) SDS-PAGE의 최종 효소 제제의 순도는 95% 초과이다. 100㎕의 총분석 부피중 비색계 DPP-IV 분석에서 20ng rec-h DPP-IV 및 형광계 분석에서 2ng rec-hDPP-IV를 효소 공급원으로 사용한다.
발광원적 분석에서 Ala-Pro-7-아미도-트라이플루오로메틸쿠마린(칼바이오켐(Calbiochem) No 125510)을 기질로서 사용한다. 10% DMF/H2O에서의 저장용액 20mM를 사용시까지 -20℃에서 저장한다. IC50 측정에서, 50μM의 최종 기질 농도를 사용한다. Km, Vmax, Ki로서 동적 변수를 측정하기 위한 분석에서, 기질 농도는 10μM 내지 500μM로 변화한다.
비색계 분석에서, H-Ala-Pro-pNA.HCl(바켐(Bachem) L-1115)를 기질로서 사용한다. 10% MeOH/H2O에서의 저장 용액 10mM을 사용시까지 -20℃에서 저장한다. IC50 측정에서, 200μM의 최종 기질 농도를 사용한다. Km, Vmax, Ki로서 동적 변수를 측정하기 위한 분석에서, 기질 농도는 100μM 내지 2000μM로 변화한다.
400nm의 여기 파장 및 505nm의 방출 파장에서 10 내지 30분동안 매 15초마다 연속적으로 퍼킨 엘머 발광 분광계(Perkin Elmer Luminescence Spectrometer) LS 50B에서 형광을 검출한다. 초기 속도상수는 최적의 선형 회귀에 의해 계산한다.
비색계 기질로부터 유리된 pNA의 흡광은 30 내지 120분동안 매 2분마다 연속적으로 405nm에서 패커드 스펙트라카운트(Packard SpectraCount)에서 검출된다. 초기 속도 상수는 최적의 선형 회귀에 의해 계산된다.
DPP-IV 활성 분석은 37℃의 100㎕의 총 분석 부피에서 96 웰 플레이트에서 실시된다. 분석 완충제는 0.1mg/㎖ BSA 및 100mM NaCl를 함유하는 50mM 트라이스/HCl(pH 7.8)로 이루어진다. 시험 화합물을 100% DMSO에서 용해하여 10% DMSO/H2O 중에서의 목적 농도로 희석시킨다. 분석 시, 최종 DMSO 농도는 1%(v/v)이다. 상기 농도에서 DMSO에 의한 효소 비활성도는 5% 미만이다. 화합물은 효소로 전배양(37℃에서 10분)되거나 전배양이 없다. 효소 반응을 기질 도포로 시작한 후 중간 혼합시킨다.
시험 화합물의 IC50 측정은 5개 이상의 상이한 화합물 농도의 DPP-IV 억제의 비선형 최적 회귀에 의해 계산된다. 효소 반응의 동적 변수는 5개 이상의 상이한 기질 농도 및 5개 이상의 상이한 시험 화합물 농도에서 계산된다.
본 발명의 화합물은 하기 표에서 나타낸 바와 같이, 0.1nM 내지 10μM, 보다 바람직하게는 0.1 내지 100nM의 IC50 값을 나타낸다:
화학식 I의 화합물 및/또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염은 예를들면 장, 비경구 또는 국소 투여를 위한 약학 제제의 형태의 의약으로서 사용될 수 있다. 이것은 예컨대 경구(예, 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유제 또는 현탁액의 형태), 직장(예, 좌약의 형태), 비경구(예, 주사액 또는 주입액의 형태) 또는 국소(예, 연고, 크림 또는 오일의 형태)로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학적 제제의 제조는 상술된 화학식 I의 화합물 및/또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 선택적으로 다른 치료학적으로 가치있는 물질과 조합하여 적합한 비독성의 불활성 치료학적으로 상용성의 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요에 따라 통상의 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 당해 숙련가에게 익숙한 방법으로 실시될 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예컨대 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염은 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 담체 물질은 예컨대, 식물유, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올(그러나, 연질 젤라틴 캡슐의 경우, 활성 성분의 성질에 따라 담체가 필요하지 않을 수 있다)이다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적합한 담체 물질은 예컨대 물, 폴리올, 자당, 전화당 등이다. 주사액을 위한 적합한 담체 물질은 예컨대 물, 알콜, 폴리올, 글라이세롤 및 식물유이다. 좌약을 위한 적합한 담체 물질은 예컨대 천연 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제를 위한 적합한 담체 물질은 글라이세라이드, 반합성 및 합성 글리세라이드, 수소화유, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로오즈 유도체이다.
통상의 안정화제, 방부제, 습윤 및 유화제, 점조도 개선제, 향 개선제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제, 차폐제 및 항산화제가 약학적 보조제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여는 제어될 질환, 환자의 연령 및 개인 상태 및 투여의 형태에 따라 광범위한 범위 내에서 변할 수 있으며, 이것은 특수 경우에 각개 의 요구조건에 맞추어 질 것이다. 성인 환자의 경우에, 약 1 내지 1000mg, 특히 약 1 내지 100mg의 일일 투여량이 고려된다. 질환의 심각성 및 정확한 약물동력학 프로파일에 따라, 상기 화합물은 일회 또는 다수의 일일 투여 단위, 예컨대 1 내지 3회의 투여 단위로 투여될 수 있다.
약학적 제제는 편리하게는 화학식 I의 화합물을 약 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 100mg 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 예시하는 것이다. 그러나, 이러한 실시예들이 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로든 한정하는 것은 아니다.
실시예
1
(2S,3S,11
bS
)- 및 (2R,3R,11
bR
)-9-(2-아미노-
에톡시
)-3-(2,5-
다이메틸
-
페닐
)-10-
메톡시
-1,3,4,6,7,11b-
헥사하이드로
-2H-
피리도[2,1-a]아이소퀴놀린
-2-
일아민
a) (3S,11bS)- 및 (3R,11bR)-9-벤질옥시-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온
아세트산 팔라듐(0.41g), 소디움 3급-뷰톡사이드(5.4g) 및 rac-9-벤질옥시-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온(CAS 68360-33-8; 6.18g)의 혼합물을 80℃의 높은 진공하에서 건조시키고, 아르곤으로 3번 플러시시켰다. 탈기된 테트라하이드로푸란(65㎖)을 실온에서 아르곤 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시키고, 냉각시킨 후, 트라이-3 급-뷰틸-포스핀(0.51g) 및 1-브로모-2,5-다이메틸벤젠(4.3g)을 수동 펌프를 사용하여 동시에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 주변 온도에서 다시 3시간 동안 아르곤 하에 교반시켰다. 조질의 반응 혼합물을 얼음/물 상에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔유물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, AcOEt/헵테인, 3/2)에 의해 정제하여 (3S,11bS)- 및 (3R,11bR)-9-벤질옥시-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온(1.9g)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS: 442.4 (M+H)+
b) (3S,11bS)- 및 (3R,11bR)-9-벤질옥시-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온 옥심
에탄올(10㎖) 중의 (3S,11bS)- 및 (3R,11bR)-9-벤질옥시-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온(218mg), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(100mg) 및 아세트산 나트륨(100mg)의 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시키고, 잔유물을 메탄올/물로부터 재결정화하여 (3S,11bS)- 및 (3R,11bR)-9-벤질옥시-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온 옥심(186mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS: 457.6 (M+H)+
c) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-올
5㎖의 메탄올 및 5㎖의 THF 중의 (3S,11bS)- 및 (3R,11bR)-9-벤질옥시-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온 옥심(100mg), 라니 니켈(500mg) 및 1㎖ NH4OH의 현탁액을 실온 및 H2 대기하에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시킨 후, 증발시키고 크로마토그래피(실리카겔, AcOEt/헵테인, 1/1)하여 백색 고체를 수득하였다(32mg).
MS: 353.0 (M+H)+
d) (2S,3S,11bS)- 및 (2S,3R,11bR)-{2-[2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-에틸}-카밤산 3급-뷰틸 에스터
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-올(48mg), 트라이페닐포스핀(66mg), 다이-3급-뷰틸-아조다이카복실레이트(62mg) 및 Boc-에탄올아민(50mg)을 4㎖ THF에서 18시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/헵테인, 1/1)하여 생성물을 수득하였다(42mg).
MS: 496.4 (M+H)+
e) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-9-(2-아미노-에톡시)-3-(2,5-다이메틸-페닐)- 10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-{2-[2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-에틸}- 카밤산 3급-뷰틸 에스터(36mg)를 1㎖ TFA에서 1시간 동안 0℃에서 교반시킨 후, 증발시키고 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 10/1/0.1)하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(24mg).
MS: 396.3 (M+H)+
실시예
2
(2S,3S,11
bS
)- 및 (2R,3R,11
bR
)-3-(2,5-
다이메틸
-
페닐
)-10-
메톡시
-9-[2-(1H-
테트라졸
-5-일)-
에톡시
]-1,3,4,6,7,11b-
헥사하이드로
-2H-
피리도[2,1-a]아이소퀴놀린
-2-일
아민
하이드로클로라이드
a) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[3-(2,5-다이메틸-페닐)-9-하이드록시-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터
50㎖ CH2Cl2 중의 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-올(1.5g) 및 다이-3급-뷰틸-다이카보네이트(1.11g)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후, 증발시키고 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트(AcOEt)/헵테인, 1/1)하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(1.5g).
MS: 453.3 (M+H)+
b) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-{3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-9-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에톡시]-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일}-카밤산 3급-뷰틸 에스터
10㎖ THF 중의 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[3-(2,5-다이메틸-페닐)-9- 하이드록시-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(113mg) 용액에 5-(2-클로로-에틸)-1H-테트라졸(40mg) 및 소디움 3급-뷰틸레이트(29mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 22시간 동안 환류시키고, AcOEt로 희석시킨 후, 물 및 염수로 세척하였다. 수성 층을 AcOEt로 추출시킨 후, 유기 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시키고 크로마토그래피(실리카겔, AcOEt/MeOH)하였다. 메탄올/AcOEt로부터 침전시켜 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다(45mg).
MS: 549.5 (M+H)+
c) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-9-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에톡시]-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민; 하이드로클로라이드
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-{3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-9-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에톡시]-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일}-카밤산 3급-뷰틸 에스터(45mg)를 3㎖ 다이옥세인 및 1㎖ 4M HCl/다이 옥세인 중에서 4일 동안 실온에서 교반시키고, 다이에틸 에터를 사용하여 침전시킨 후 여과시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(18mg).
MS: 449.1 (M+H)+
실시예
3
(2S,3S,11
bS
)- 및 (2R,3R,11
bR
)-3-[2-아미노-3-(2,5-
다이메틸
-
페닐
)-10-
메톡시
-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-
피리도[2,1-a]아이소퀴놀린
-9-
일옥시
]-
프로파이오나이트릴
a) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[9-(2-브로모-에톡시)-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터
수개 결정의 Bu4N+Br-와 함께 1,2-다이브로모-에테인(1㎖) 및 NaOH 1M(2㎖) 중의 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[3-(2,5-다이메틸-페닐)-9-하이드록시-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(100mg)의 현탁액을 36시간 동안 60℃에서 강하게 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, AcOEt로 희석시킨 후, 물 및 염수로 세척하였다. 수성 층을 AcOEt로 추출하고, 유기 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨 후 크로마토그래피(실리카겔, AcOEt/MeOH)하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(84mg).
MS: 559.5 (M+H)+
b) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[9-(2-사이아노-에톡시)-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터
5㎖ DMF 중의 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-9-(2-브로모-에톡시)-3-(2,5- 다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(100mg)의 용액에 아르곤 하에 얼음 냉각하면서 NaCN(23mg) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(10mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 1M NaOH/얼음에 붓고, AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨 후 크로마토그래피(실리카겔, AcOEt/헵테인)하여 생성물을 수득하였다(54mg).
MS: 506.5 (M+H)+
c) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-3-[2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-프로파이오나이트릴
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[9-(2-사이아노-에톡시)-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(80mg)를 실시예 2c에 기술된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하되, 염기성 후처리 및 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 10/1/0.1)하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(14mg).
MS: 406.5 (M+H)+
실시예
4
(2S,3S,11
bS
)- 및 (2R,3R,11
bR
)-
메테인설폰산
2-아미노-3-(2,5-
다이메틸
-
페닐
)-10-
메톡시
-1,3,4,6,7,11b-
헥사하이드로
-2H-
피리도[2,1-a]아이소퀴놀린
-9-일 에스터;
하이드로클로라이드
a) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-메테인설폰산 2-3급-뷰톡시카보닐아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일 에스터
5㎖ THF 중의 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[3-(2,5-다이메틸-페닐)-9-하이드록시-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(200mg) 용액에 얼음 냉각하에 휴니그 염기(0.51㎖) 및 메테인설포닐 클로라이드(0.078㎖)를 계속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반시킨 후, 18시간 동안 40℃에서 유지시키고, AcOEt로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 수성 상을 AcOEt로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨 후 크로마토그래피(실리카겔, AcOEt/MeOH)하였다. AcOEt/헵테인으로부터 침전시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(217mg).
MS: 531.4 (M+H)+
b) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-메테인설폰산 2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일 에스터; 하이드로클로라이드
실시예 2c에 기술된 절차에 따라, (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[메테인설폰산 2-3급-뷰톡시카보닐아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일 에스터(210mg)를 표제의 화합물로 전환시켰다(백색 고체)(70mg).
MS: 431.4 (M+H)+
실시예
5
(2
S3S
,11
bS
)- 및 (2R,3R,11
bR
)-2-[2-아미노-3-(2,5-
다이메틸
-
페닐
)-10-
메톡
시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-
피리도[2,1-a]아이소퀴놀린
-9-
일옥시
]-에탄올
하이드로클로라이드
a) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[9-(2-벤질옥시-에톡시)-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터
실시예 1d와 유사한 방법에 따라, (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[3-(2,5-다이메틸-페닐)-9-하이드록시-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(144mg)를 표제의 화합물로 전환시켜 백색 고체 135mg을 수득하였다.
MS: 587.6 (M+H)+
b) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-에탄올, 하이드로클로라이드
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[9-(2-벤질옥시-에톡시)-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(110mg)를 10㎖ MeOH 및 2㎖의 4M HCl/다이옥세인 중에서 Pd/C 10%를 사용하여 수소화시킨 후, 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 10/1/0.1)하여 고체를 제조하고, 이것을 4M HCl/다이옥세인으로 처리하여 표제의 화합물을 백색 염으로서 수득하였다(15mg).
MS: 397.4 (M+H)+
실시예
6
(2S,3S,11
bS
)- 및 (2R,3R,11
bR
)-[2-아미노-3-(2,5-
다이메틸
-
페닐
)-10-
메톡시
-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-
피리도[2,1-a]아이소퀴놀린
-9-
일옥시
]-아세트산; 하이드로클로라이드
a) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[2-3급-뷰톡시카보닐아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-아세트산 메틸 에스터
1㎖ THF 중의 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[3-(2,5-다이메틸-페닐)-9-하 이드록시-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(110mg)의 용액에 0℃에서 tBuONa(28mg) 및 메틸 브로모아세테이트(0.030㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 실온에서 2시간 동안 교반시키고, AcOEt로 희석시킨 후 염수로 세척하였다. 수성 층을 AcOEt로 추출하고, 유기 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨 후 크로마토그래피(실리카겔, AcOEt/헵테인)하여 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[2-3급-뷰톡시카보닐아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-아세트산 메틸 에스터를 황색 고체로서 수득하였다(100mg).
MS: 525.3 (M+H)+
b) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[2-3급-뷰톡시카보닐아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-아세트산
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[2-3급-뷰톡시카보닐아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H 피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-아세트산 메틸 에스터(380mg)를 실온의 5㎖ THF/1㎖ 물 중에서 수산화 리튬(125mg)을 사용하여 비누화시키고, 산성 후처리하여 표제의 화합물을 오일로서 수득하였다(153mg).
MS: 511.3 (M+H)+
c) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-아세트산 하이드로클로라이드
실시예 2c에 기술된 바와 유사한 절차에 따르고 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-3급-뷰톡시카보닐아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-아세트산(17mg) 및 결정화 방법(AcOEt/tBuOMe)을 사용하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(18mg).
MS: 411.3 (M+H)+
실시예
7
(2S,3S,11 bS )- 및 (2R,3R,11 bR' )-2-[2-아미노-3-(2,5- 다이메틸 - 페닐 )-10- 메 톡시-1,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -2H- 피리도[2,1-a]아이소퀴놀린 -9- 일옥시 ]-N-(1H-테트라졸-5-일)- 아세트아마이드 하이드로클로라이드
a) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-{3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-9-[(1H-테트라졸-5-일카바모일)-메톡시]-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일}-카밤산 3급-뷰틸 에스터
5㎖ 아세토나이트릴 중의 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-3급-뷰톡시카보닐아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-아세트산(153mg), 휴니그 염기(0.17㎖), EDCI(96mg) 및 아미노테트라졸(85mg)의 용액을 주변 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 수성 층을 AcOEt로 추출시키고, 유기 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨 후 크로마토그래피(실리카겔, AcOEt/헵테인)하여 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-{3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-9-[(1H-테트라졸-5-일카바모일)-메톡시]-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일}-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 황색 오일로서 수득하였다(32mg).
MS: 578.3 (M+H)+
b) (2S,3S,11bS) 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-N-(1H-테트라졸-5-일)-아세트아마이드 하이드로클로라이드
본 화합물을 실시예 2c와 유사한 방법에 따라 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-{3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-9-[(1H-테트라졸-5-일카바모일)-메톡시]-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일}-카밤산 3급-뷰틸 에스터(32mg)로부터 제조하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(30mg).
MS: 478.5 (M+H)+
실시예
8
(2S,3S,11
bS
)- 및 (2R,3R,11
bR
)-2-[2-아미노-3-(2,5-
다이메틸
-
페닐
)-10-
메톡시
- 1,3,4,6,7,11b-
헥사하이드로
-2H-
피리도[2,1-a]아이소퀴놀린
-9-
일옥시
]-
아세트아마
이드,
하이드로클로라이드
a) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[9-카바모일메톡시-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[2-3급-뷰톡시카보닐아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-아세트산 메틸 에스터(50mg)를 1㎖ NH3/MeOH 중에서 20시간 동안 실온에서 교반시키고, 증발시킨 후 크로마토그래피(실리카겔, AcOEt/헵테인, 1/1)하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다(35mg).
MS: 510.8 (M+H)+
b) (2S,3S,11bS) 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-아세트아마이드 하이드로클로라이드
실시예 2c에 기술된 절차에 따라, (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-아세트아마이드 하이드로클로라이드를 결정화(AcOEt/다이에틸에터)하여 백색 고체로서 수득하였다(28mg).
MS: 410.6 (M+H)+
실시예
9
(2S,3S,11
bS
)- 및 (2R,3R,11
bR
)-2-[2-아미노-3-(2,5-
다이메틸
-
페닐
)-10-
메톡시
-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-
피리도[2,1-a]아이소퀴놀린
-9-
일옥시
]-N-
메틸
-
아세트아마이드
;
하이드로클로라이드
실시예 8a 및 8b과 유사한 방법에 따라, 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(40mg).
MS: 424.5 (M+H)+
실시예
10
(2S,3S,11
bS
)- 및 (2R,3R,11
bR
)-N-[2-아미노-10-
메톡시
-3-(4-
메틸
-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-
피리도[2,1-a]아이소퀴놀린
-9-일]-2-(1H-
테트라졸
-5-일)-
아세트아마이드
하이드로클로라이드
a) N-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-에틸]-폼아마이드
THF(146㎖) 중의 1,1'-카보닐-다이이미다졸(7.27g)의 용액에, THF(44㎖) 중의 폼산(1.7㎖)을 적하하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, THF(140㎖) 중의 10.32g의 2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-에틸아민(J. Med. Chem. 1994, 37, 4317-4328)을 혼합물에 40분 내에 걸쳐 적가하였다. 용액을 18시간 동안 교반시켰다. AcOEt을 첨가하고, 혼합물을 1N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에 건조시킨 후, 여과시키고 농축시켰다. N-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-에틸]-폼아마이드를 백색 고체로서 수득하였다(9.42g).
MS: 257.8/259.8 (M+H)+
b) 6-브로모-7-메톡시-3,4-다이하이드로-아이소퀴놀린
CH2Cl2(350㎖) 중의 N-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-에틸]-폼아마이드(9.00g)의 용액에 옥살일 클로라이드(3.25㎖)를 적하하고, 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반시킨 후, -20℃에서 냉각시켰다. 상기 온도에서 FeCl3(6.79g)을 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 천천히 실온으로 가온시킨 후, 18시간 동안 교반시켰다. 수성 1N HCl(0.71)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 잘 교반시킨 후, 상기 층들을 분리시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 여과 및 증발시켰다. 상기 잔유물을 MeOH-진한 H2SO4(19:1, 248㎖)에 슬러리화시킨 후, 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 휘발 물질을 진공 하에 증발시켰다. 물 및 AcOEt를 첨가하였다. 유기 층을 1N HCl로 두번 세척하였다. 조합된 수성 층을 pH 11로 염기화하였다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 여과 및 증발시켰다. 수득된 오일을 크로마토그래피(실리카겔, AcOEt)하여 6-브로모-7-메톡시-3,4-다이하이드로-아이소퀴놀린을 수득하였다(5.29g).
MS: 239.1/241.0(M+H)+
c) 벤질-(7-메톡시-3,4-다이하이드로-아이소퀴놀린-6-일)-아민
106㎖ 톨루엔 중의 6-브로모-7-메톡시-3,4-다이하이드로-아이소퀴놀린(4.44g)의 용액에 벤질아민(2.4㎖), 트라이스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.071g), rac-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(0.132g) 및 소디움 3급-뷰톡사이드(2.49g)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 100℃에서 1.4시간 동안 가열시키고, 냉각시켰다. 3급-뷰틸메틸에터 및 물을 첨가하였다. 수성 층을 3급-뷰틸메틸에터로 추출하였다. 유기 층을 물, NaHCO3 및 물로 계속하여 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 여과 및 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다(4.93g).
MS: 267.2 (M+H)+
d) (3R,11bS)- 및 (3S,11bR)-9-벤질아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온
H2O/THF 3:4(7㎖) 중의 벤질-(7-메톡시-3,4-다이하이드로-아이소퀴놀린-6-일)-아민(454mg) 및 4-(다이메틸아미노)-2-뷰탄온 하이드로클로라이드(387mg)의 용액을 실온에서 1일 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트(AcOEt)를 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 유기 층을 물로 계속하여 세척하고 MgSO4에서 건조시키고, 여과시킨 후 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카겔, AcOEt)하여 오렌지색 고체를 수득하였다(428mg).
아르곤 하에서, 상기에서 수득된 중간 물질 209mg을 톨루엔(10㎖)에 용해시 켰다. 2-브로모-4-메틸-피리딘(127mg), 트라이스(다이벤질리덴아세톤)-다이이팔라듐(0)(2.5mg), rac-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(4.4mg) 및 소디움 3급-뷰톡사이드(84mg)를 첨가한 후, 혼합물을 83℃에서 4시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 얼음/물에 붓고, 3급-뷰틸메틸에터로 추출하였다. 수성 층을 3급-뷰틸메틸에터로 재추출하였다. 조합된 유기 층을 물, NaHCO3 및 물로 연속적으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 여과시키고 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카겔, AcOEt/MeOH, 19/1)시켜 오렌지색 오일을 수득하였다(16mg).
MS: 428.5 (M+H)+
e) (3R,11bS)- 및 (3S,11bR)-(Z 또는 E)-9-벤질아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온 옥심
20㎖ EtOH 중의 (3R,11bS)- 및 (3S,11bR)-9-벤질아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온(0.4338g)의 현탁액에, 아세트산 나트륨 무수물(0.0916g) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.0776g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반시켰다. 이어서, 13㎖의 물 및 13㎖의 NaHCO3 포화 용액을 첨가하였다. 용매를 부분적으로 증발시켰다. 침전된 고체를 여과시키고, 물 및 헵테인으로 세척하였다. (3R,11bS)- 및 (3S,11bR)-(Z 또는 E)-9-벤질아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온 옥심을 황색 고체로서 수득하였다(0.45g).
MS: 443.5 (M+H)+
f) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-N9-벤질-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2,9-다이아민 하이드로클로라이드; 및 (2S,3R,11RS)- 및 (2R,3S,11bS)-N9-벤질-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2,9-다이아민
6.5㎖ EtOH 및 6.5㎖ 다이옥세인 중의 라니 니켈(0.65g) 현탁액에, (3R,11bS)- 및 (3S,11bR)-(9-벤질아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]-아이소퀴놀린-2-온 옥심(0.17g) 및 진한 수산화 암모늄 용액(0.65㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 22시간 동안 H2 하에서 교반시켰다. 촉매를 디칼라이트(dicalite) 상에서 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 수득된 황색 고체를 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 9/1/0.05)하여 두 개의 라세미체, 즉 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-N9-벤질-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2,9-다이아민(30mg) 및 (2S,3R,11RS)- 및 (2R,3S,11bS)-N9-벤질-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2,9-다이아민(152mg)을 각각 수득하였다. 2,3-트랜스 이성질체를 4M HCl/다이옥세인으로 추가로 처리하여 염을 황색 고체로서 수득하였다(0.15g).
MS: 429.6 (M+H)+
g) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-([9-벤질아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터
2.5㎖ CH2Cl2 중의 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-N9-벤질-10-메톡시-3-(4- 메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2,9-다이아민(250mg) 용액에 Boc2O(128mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 증발시킨 후, 크로마토그래피(SPE Isolute 플러시 NH2, AcOEt/헵테인, 2/1)하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(210mg).
MS: 529.3 (M+H)+
h) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[9-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일) 1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터
6㎖ MeOH 및 4㎖ CH2Cl2 중의 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[9-벤질아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(0.1962g) 및 활성 차콜 상의 팔라듐(10% Pd, 0.325g)의 현탁액을 실온에서 22시간 동안 수소하에 교반시켰다. 혼합물을 아르곤 하에 디칼라이트 상에서 여과시키고, 여액을 증발시킨 후 크로마토그래피(실리카겔, AcOEt/MeOH, 4/1)하여 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[9-아미노- 10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다(66mg).
MS: 439.4 (M+H)+
i) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-N-[2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일]-2-(1H-테트라졸-5-일)-아세트아마이드 하이드로클로라이드
0℃에서 다이클로로메테인(1㎖) 중의 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[9-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(17mg), 1H-테트라졸-5-아세트산(6mg) 및 트라이에틸아민(0.013㎖) 용액에, 비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)포스핀클로라이드(12mg)를 첨가하였다. 실온에서 36시간 후, 용매를 증발시켰다. HPLC(RP-8(Lichroprep, 40-63㎛, 머크(Merck)), H2O/MeCN)에 의해 증발 후 백색 고체가 수득되었다.
상기 잔유물(31mg)을 3㎖ 다이옥세인 중에서 용해시키고, 실온에서 18시간 동안 4M HCl/다이옥세인으로 처리하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, HPLC(Combi HT SB C18, 50mm, 5mm, H2O/NEt3/MeCN)에 의해 정제하였다. 동결건조 후, 잔유물을 4M HCl/다이옥세인으로 처리하여 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-N-[2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일]-2-(2H-테트라졸-5-일)-아세트아마이드 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다(4mg).
MS: 449.2 (M+H)+
실시예
11
(2S,3S,11
bS
)- 및 (2R,3R,11
bR
)-10-
메톡시
-9-
메틸아미노
-3-(4-
메틸
-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-
피리도[2,1-a]아이소퀴놀린
-2,9-
다이아민
하이드로클로라이드
실시예 10h에서 부산물로서 수득된 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[10-메톡시-9-메틸아미노-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(17mg)를 실시예 2c에 기술된 절차에 따라 처리하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(9mg).
MS: 353.4 (M+H)+
실시예
12
(2S,3S,11
bS
)- 및 (2R,3R,11
bR
)-[2-아미노-10-
메톡시
-3-(4-
메틸
-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-
헥사하이드로
-2H-
피리도[2,1-a]아이소퀴놀린
-9-
일옥시
]-아세트산,
하이드로클로라이드
a) (3R,11bS)- 및 (3S,11bR)-9-벤질옥시-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온
본 화합물을 실시예 1a에 기술된 절차에 따라 rac-9-벤질옥시-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온(CAS 68360-33-8; 30g) 및 2-브로모-4-메틸피리딘으로부터 합성하여 황색 고체를 수득하였다(9.9g).
MS: 429.6 (M+H)+
b) (3R,11bS)- 및 (3S,11bR)-9-벤질옥시-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온 옥심
(3R,11bS)- 및 (3S,11bR)-9-벤질옥시-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온(8.2g)을 실시예 1b에 기술된 바와 동일한 조건하에서 처리하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(8.59g).
MS: 444.0 (M+H)+
c) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-9-벤질옥시-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민
(3R,11bS)- 및 (3S,11bR)-9-벤질옥시-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온 옥심(2.55g)을 실시예 1c에 기술된 바와 동일한 조건에서 처리하여 표제의 화합물을 거품으로서 수득하였다(1.08g).
MS: 430.4 (M+H)+
d) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[9-벤질옥시-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-9-벤질옥시-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민(1.08g)을 실시예 2a에 기술된 절차를 사용하여 백색 고체의 표제의 화합물로 전환시켰다(520mg).
MS: 530.4 (M+H)+
e) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[9-하이드록시-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터
15㎖ MeOH 및 15㎖ AcOEt 중의 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[9-벤질옥시-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(440mg) 및 활성 차콜 상의 팔라듐(10% Pd, 0.060g)의 현탁액을 실온에서 3시간 동안 수소 하에 교반시켰다. 혼합물을 아르곤 하에 디칼라이트 상에서 여과시키고 여액을 증발시켜 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[9-하이드록시-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 백색 고체로서 수득하였다(327mg).
MS: 440.4 (M+H)+
f) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-아세트산 하 이드로클로라이드
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-아세트산 하이드로클로라이드를 실시예 6a 내지 6c에 기술된 절차에 따르지만, (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[9-하이드록시-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 출발물질로서 사용하여 제조하였다. 수득된 생성물은 백색 고체이었다(38mg).
MS (ISN): 396.2 (M-H)-
실시예
13
(2S,3S,11
bS
)- 및 (2R,3R,11
bR
)-2-[2-아미노-10-
메톡시
-3-(4-
메틸
-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-
헥사하이드로
-2H-
피리도[2,1-a]아이소퀴놀린
-9-
일옥시
]-N-(2H-테트라졸-5-일)-
아세트아마이드
하이드로클로라이드
a) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-9-[(2H-테트라졸-5-일카바모일)-메톡시]-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일}-카밤산 3급-뷰틸 에스터
실시예 7a에 기술된 절차를 따르지만, (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[2-3급-뷰톡시카보닐아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-아세트산(160mg)을 사용하여, (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-9-[(2H-테트라졸-5-일카바모일)-메톡시]-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일}-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 황색 고체로서 수득하였다(37mg).
MS: 565.5 (M+H)+
b) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-N-(2H-테트라졸-5-일)-아세트아마이드 하이드로클로라이드
표제의 화합물을 실시예 7b에 기술된 절차에 따라 제조하여 황색 고체를 수득하였다(29mg).
MS: 465.4 (M+H)+
실시예
14
(2S,3S,11
bS
)- 및 (2R,3R,11
bR
)-
메테인설폰산
2-아미노-10-
메톡시
-3-
페닐
-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-
피리도[2,1-a]아이소퀴놀린
-9-일 에스터
a) (3S,11bS)- 및 (3R,11bR)-9-벤질옥시-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온
100㎖ 에탄올 및 0.75㎖ NaOH 1M 중의 6-벤질옥시-7-메톡시-3,4-다이하이드로-아이소퀴놀린(CAS 68360-22-5; 4g) 및 벤젠에탄암미늄-β-아세틸-N,N,N-트라이메틸-아이오다이드(CAS 31034-99-8; 7.48g)의 현탁액을 2시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 냉각 시, 생성물은 황색 고체로서 침전되었다(3.07g).
MS: 414.2 (M+H)+
b) (3S,11bS)- 및 (3R,11bR)-9-벤질옥시-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온 옥심
(3S,11bS)- 및 (3R,11bR)-9-벤질옥시-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온(358mg)을 실시예 1b에 기술된 바에 따라 처리하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(358mg).
MS: 429.6 (M+H)+
c) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-9-벤질옥시-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민 및 (2R,3S,11bS)- 및 (2S,3R,11bR)-9-벤질옥시-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민
(3S,11bS)- 및 (3R,11bR)-9-벤질옥시-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온 옥심(350mg)을 실시예 1c에 기술된 바와 동일한 조건 하에서 수소화시켰다. 두 개의 부분입체 이성질체가 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 9/1/0.05)에 의해 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-9-벤질옥시-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민(171mg, 50%, Rf = 0.25) 및 (2R,3S,11bS)- 및 (2S,3R,11bR)-9-벤질옥시-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민(27mg, 8%, Rf =0.5)으로서 분리되었다.
MS: 415.5 (M+H)+
d) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-(9-벤질옥시-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-9-벤질옥시-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민(200mg)을 실시예 2a에 기술된 절차에 따라 표제의 화합물로 전환시켰다. (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-(9-벤질옥시-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터가 백색 고체로서 수득되었다(243mg).
MS: 515.5 (M+H)+
e) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-(9-하이드록시-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-(9-벤질옥시-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(2.6g)로부터 실시예 2c에 기술된 바와 동일한 절차에 따라 표제의 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(1.58g).
MS: 425.5 (M+H)+
f) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-메테인설폰산 2-3급-뷰톡시카보닐아미노-10-메 톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일 에스터
얼음 냉각 하에 5㎖ THF 중의 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-(9-하이드록시-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(130mg)의 용액에 포타슘 3급-뷰틸레이트(51mg) 및 메테인설포닐 클로라이드(0.031㎖)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류 하에 교반시키고, CH2Cl2로 희석시킨 후, NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 증발시키고, tBuOMe로부터 침전시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(148mg).
MS: 503.4 (M+H)+
g) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-메테인설폰산 2-아미노-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일 에스터
2㎖ 4M HCl/다이옥세인 중의 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-메테인설폰산 2-3급-뷰톡시카보닐-아미노-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일 에스터(140mg)를 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시키고, CH2Cl2 및 1M NaOH로 희석시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨 후, tBuOMe로부 터부터 침전시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(76mg).
MS: 403.5 (M+H)+
실시예
15
(2S,3S,11
bS
)- 및 (2R,3R,11
bR
)-2-(2-아미노-10-
메톡시
-3-
페닐
-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-
피리도[2,1-a]아이소퀴놀린
-9-
일옥시
)-에탄올
a) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[9-(2-벤질옥시-에톡시)-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터
4㎖ THF 중의 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-(9-하이드록시-10-메톡시-3- 페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(100mg), 벤질 2-브로모에틸 에터(0.044㎖) 및 포타슘 3급-뷰틸레이트(39mg)의 현탁액을 20시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 CH2Cl2 및 NaHCO3로 희석시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 증발시키고, tBuOMe로부터 침전시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(57mg).
MS: 559.7 (M+H)+
b) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-9-(2-벤질옥시-에톡시)-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[9-(2-벤질옥시-에톡시)-10-메톡시-3-페닐- 1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(50mg)를 실시예 14g에 기술된 절차에 따라 처리하여, 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(19mg).
MS: 459.6 (M+H)+
c) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-(2-아미노-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시)-에탄올
7㎖ 메탄올 중의 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[9-(2-벤질옥시-에톡시)-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(280mg)의 용액을 H2 대기 하에 HCl/다이옥세인 및 Pd/C 10%로 3시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 여과(디카랄이트)시키고, 증발시킨 후, 크로마토그래피(실리카겔, AcOEt/MeOH/NH4OH, 95/4/1)하여 황색 고체를 수득하였다(107mg).
MS: 369.4 (M+H)+
실시예
16
(2S,3S,11
bS
) 및 (2R,3R,11
bR
)-9-(2-아미노-
에톡시
)-10-
메톡시
-3-
페닐
-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-
피리도[2,1-a]아이소퀴놀린
-2-
일아민
a) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[9-(2-3급-뷰톡시카보닐아미노-에톡시)-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤 산 3급-뷰틸 에스터
본 화합물을 실시예 15a에 기술된 방법에 따라 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-(9-하이드록시-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(300mg) 및 2-boc-아미노-에틸브로마이드로부터 제조하여 백색 고체를 수득하였다(203mg).
MS: 568.6 (M+H)+
b) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-9-(2-아미노-에톡시)-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민
본 화합물을 실시예 14g에 기술된 방법에 따라 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-(9-하이드록시-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(190mg)로부터 제조하여 오렌지색 고체를 수득하였다(86mg).
MS: 368.4 (M+H)+
실시예
17
(2S,3S,11 bS )- 및 (2R,3R,11 bR )-2-(2-아미노-10- 메톡시 -3- 페닐 -1,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -2H- 피리도[2,1-a]아이소퀴놀린 -9- 일옥시 )-N- 메틸 - 아세트아마이드
a) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-(10-메톡시-9-메틸카바모일메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터
본 화합물을 실시예 14f와 유사한 절차에 따라 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-(9-하이드록시-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(200mg) 및 2-클로로-N-메틸-아세트아마이드로부터 합성하여 황색 고체를 수득하였다(160mg).
MS: 496.3 (M+H)+
b) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-(2-아미노-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시)-N-메틸-아세트아마이드
본 화합물을 실시예 14g와 유사한 절차에 따라 (2S,3S,11bS) 및 (2R,3R,11bR)-(10-메톡시-9-메틸카바모일메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(150mg)로부터 합성하여 명갈색 고체를 수득하였다(96mg).
MS: 396.3 (M+H)+
실시예
18
(2S,3S,11
bS
)- 및 (2R,3R,11bR)-2-(2-아미노-10-
메톡시
-3-
페닐
-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-
피리도[2,1-a]아이소퀴놀린
-9-
일옥시
)-N,N-
다이메틸
-
아세트아마이드
a) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-(9-다이메틸카바모일메톡시-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터
본 물질을 실시예 14f에 기술된 방법에 따라 (2S,3S,11bS) 및 (2R,3R,11bR)- (9-하이드록시-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(180mg) 및 2-클로로-N,N-다이메틸아세트아마이드로부터 제조하여 황색 고체를 수득하였다(190mg).
MS: 510.5 (M+H)+
b) (2S,3S,11bS) 및 (2R,3R,11bR)-2-(2-아미노-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시)-N,N-다이메틸-아세트아마이드
본 표제의 화합물을 실시예 14g에 기술된 방법에 따라 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-(9-다이메틸카바모일메톡시-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(180mg)로부터 수득하였다. 이것은 황색 고체로서 단리되었다(59mg).
MS: 410.6 (M+H)+
실시예
19
(2S,3S,11
bS
) 및 (2R,3R,11
bR
)-2-(2-아미노-10-
메톡시
-3-
페닐
-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-
피리도[2,1-a]아이소퀴놀린
-9-
일옥시
)-
아세트아마이드
a) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-(2-3급-뷰톡시카보닐아미노-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시)-아세트산 메틸 에스터
본 화합물을 실시예 14f에 기술된 절차에 따라 (2S,3S,11bS) 및 (2R,3R,11bR)-(9-하이드록시-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피 리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(300mg) 및 메틸 브로모아세테이트로부터 합성하여 황색 고체를 수득하였다(337mg).
MS: 497.2 (M+H)+
b) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-(9-카바모일메톡시-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터
5㎖ NH3/MeOH 중의 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-(2-3급-뷰톡시카보닐아미노-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시)-아세트산 메틸 에스터(250mg)의 현탁액을 실온에서 72시간 동안 교반시킨 후, tBuOMe 및 헵테인으로부터 침전시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(106mg).
MS: 482.6 (M+H)+
c) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-(2-아미노-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시)-아세트아마이드
본 화합물을 실시예 14g에 기술된 절차에 따라, (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-(9-카바모일메톡시-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(96mg)로부터 제조하여 황색 고체를 수득하였다(50mg).
MS: 382.3 (M+H)+
실시예
20
(2S,3S,11 bS )- 및 (2R,3R,11 bR )-9- 벤질옥시 -10- 메톡시 -3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로 -2H- 피리도[2,1-a]아이소퀴놀린 -2- 일아민
a) (3S,11bS)- 및 (3R,11bR)-9-벤질옥시-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온
본 화합물을 실시예 1a와 유사한 절차에 따라 rac-9-벤질옥시-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온(2.05g) 및 3-브로모톨루엔(1.08g)으로부터 제조하여 (3S,11bS)- 및 (3R,11bR)-9-벤질옥시-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온(0.53g)을 명황색 거품으로서 수득하였다.
MS (ISP): 428.5 (M+H)+
b) (3S,11bS)- 및 (3R,11bR)-9-벤질옥시-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온 옥심
본 화합물을 실시예 1b와 유사한 방법에 따라 (3S,11bS)- 및 (3R,11bR)-9-벤질옥시-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온(0.52g), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.093g) 및 아세트산 나트륨(0.11g)으로부터 에탄올(15㎖) 중에서 제조하여 (3S,11bS)- 및 (3R,11bR)-9-벤질옥시-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린- 2-온 옥심(0.52g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 443.4 (M+H)+
c) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-9-벤질옥시-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민
에탄올/다이옥세인(60㎖) 중의 (3S,11bS)- 및 (3R,11bR)-9-벤질옥시-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온 옥심(0.52g)의 용액에 라니 니켈(3.5g)을 첨가하였다. 공기를 반응 혼합물로부터 제거하고, 수소로 대체하였다. 진한 수산화 암모늄(2.0㎖)을 수동 펌프에 의해 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 마이크로필터를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 수산화 암모늄을 용리액으로 사용하여 실리카겔 상에서 잔유물을 크로마토그래피하여 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-9-벤질옥시-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민(0.21g)을 명황색 고체로서 수득하였다. 상기 생성물은 크로마토그래피 동안 두번째로 용출되었다(실시예 21 참조).
MS (ISP): 429.4 (M+H)+
실시예
21
(2S,3S,11 bS )- 및 (2R,3R,11 bR )-2-아미노-10- 메톡시 -3-m-톨일-1,3,4,6,7, llb - 헥사하이드로 -2H- 피리도[2,1-a]아이소퀴놀린 -9-올
본 화합물을 실시예 20c와 유사한 절차에 따라 (3S,11bS)- 및 (3R,11bR)-9-벤질옥시-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온 옥심(0.52g)으로부터 제조하였다. 이것을 명적색 고체로서 수득하였다(0.182g). 상기 생성물은 크로마토그래피 동안 4번째로 용출되었다(실시예 20c 참조)
MS (ISP): 339.4 (M+H)+
실시예
22
(2S,3S,11
bS
)- 및 (2R,3R,11
bR
)-9-(2-
벤질옥시
-
에톡시
)-10-
메톡시
-3-m-톨일- 1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-
피리도[2,1-a]아이소퀴놀린
-2-
일아민
무수 THF(10㎖) 중의 트라이페닐포스핀(0.36g)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 다이에틸아조다이카복실레이트(0.32g)를 2분간에 걸쳐 적하하고, 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 30분 동안 교반시켰다. 무수 THF(10㎖) 중의 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-아미노-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-올(0.155g) 및 벤질옥시에탄올(0.28g)의 혼합물을 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반시킨 후, 농축시키고, 잔유물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 수산화 암모늄을 사용하여 잔유물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-9-(2-벤질옥시-에톡시)-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민(0.18g)을 명황색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 473.4 (M+H)+
실시예
23
(2S,3S,11
bS
)- 및 (2R,3R,11
bR
)-2-(2-아미노-10-
메톡시
-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-
헥사하이드로
-2H-
피리도[2,1-a]아이소퀴놀린
-9-
일옥시
)-에탄올
다이옥세인/에탄올 1:1(12㎖) 중의 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-9-(2-벤질옥시-에톡시)-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민(0.125g)의 용액에 10% Pd/C(0.05g) 및 1N HCl(0.4㎖)를 첨가 하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온 및 1.1바에서 수소화시킨 후, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔유물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 수산화 암모늄을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 명황색 거품으로서 수득하였다(0.075g).
MS (ISP): 383.3 (M+H)+
실시예
24
(2R,3S,11
bS
)- 및 (2S,3R,11
bR
)-9-
벤질옥시
-10-
메톡시
-3-m-
톨릴
-1,3,4,6,7,11b-
헥사하이드로
-2H-
피리도[2,1-a]아이소퀴놀린
-2-
일아민
본 생성물을, 실시예 20c에 기술된 최종 크로마토그래피에서 첫번째 화합물(0.048g)로서 용출시켜 명적색 결정으로서 수득하였다.
MS (ISP): 429.4 (M+H)+
실시예
25
(2R,3S,11
bS
)- 및 (2S,3R,11
bR
)-2-아미노-10-
메톡시
-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-
헥사하이드로
-2H-
피리도[2,1-a]아이소퀴놀린
-9-올
본 표제의 화합물을, 실시예 20c에 기술된 최종 크로마토그래피에서 세번째 화합물(0.019g)로서 용출시켜 적색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 339.3 (M+H)+
실시예
26
((2S,3S,11
bS
)- 및 (2R,3R,11
bR
)-2-(2-아미노-10-
메톡시
-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-
피리도[2,1-a]아이소퀴놀린
-9-
일옥시
)-
아세트아마
이드
하이드로클로라이드
a) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-(9-하이드록시-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터
다이클로로메테인(25㎖) 중의 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-아미노-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-올(0.34g, 실시예 21 참조)의 용액에 다이-3급-뷰틸-다이카보네이트(0.24g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 교반시키고 농축시킨 후, 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올(19:1)를 사용하여 실리카겔(25g) 상에서 크로마토그래피하여 목적 화합물을 황색 거품으로서 수득하였다(0.43g).
MS (ISP): 439.3 (M+H)+
b) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-(2-3급-뷰톡시카보닐-아미노-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시)-아세트산 메틸 에스터
본 생성물을 실시예 6a와 유사한 절차에 따라 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-(9-하이드록시-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(0.40g), 포타슘 3급-뷰틸레이트(0.123g) 및 메틸 브로모아세테이트(0.167g)로부터 제조하여 목적 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.34g).
MS (ISP): 511.5 (M+H)+
c) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-(9-카바모일메톡시-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터
본 생성물을 실시예 8a와 유사한 절차에 따라 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-(2-3급-뷰톡시카보닐-아미노-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시)-아세트산 메틸 에스터(0.30g) 및 20% NH3/MeOH로부터 제조하여 목적 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.25g).
MS (ISP): 496.5 (M+H)+
d) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-(2-아미노-10-메톡시-3-m-톨일- 1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시)-아세트아마이드 하이드로클로라이드
다이옥세인(5㎖) 중의 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-(9-카바모일메톡시-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(0.105g)의 현탁액을 6M HCl/다이옥세인(0.5㎖)으로 처리하고, 실온에서 60시간 동안 교반시켰다. 에터(10㎖)를 첨가하고, 침전물을 여과시킨 후, 에터로 세척하고 건조시켜 표제의 화합물을 무색 분말로서 수득하였다(0.09g).
MS (ISP): 396.5 (M+H)+
실시예
27
(2S,3S,11
bS
)- 및 (2R,3R,11
bR
)-2-(2-아미노-10-
메톡시
-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-
헥사하이드로
-2H-
피리도[2,1-a]아이소퀴놀린
-9-
일옥시
)-1-
몰폴린
-4-일-
에탄온
하이드로클로라이드
a) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[10-메톡시-9-(2-몰폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터
본 생성물을 실시예 26a와 유사한 절차에 따라 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-(9-하이드록시-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(0.43g), 포타슘 3급-뷰 틸레이트(0.132g) 및 4-2-(클로로아세틸)몰폴린(0.192g)으로부터 제조하고 크로마토그래피한 후 목적 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.47g).
MS (ISP): 566.5 (M+H)+
b) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-(2-아미노-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시)-1-몰폴린-4-일-에탄온 하이드로클로라이드
본 생성물을 실시예 26d와 유사한 절차에 따라 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[10-메톡시-9-(2-몰폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(0.10g) 및 4N HCl/다이옥세인(0.5㎖)으로부터 다이옥세인 중에서 제조하여 표제의 화합물을 무색 분말로서 수득하였다(0.085g).
MS (ISP): 466.4 (M+H)+
실시예
28
(2R,3S,11
bS
)- 및 (2S,3R,11
bR
)-9-
벤질옥시
-10-
메톡시
-3-(4-
메틸
-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-
피리도[2,1-a]아이소퀴놀린
-2-
일아민
본 생성물을 실시예 20c와 유사한 절차에 따라 (3S,11bS) 및 (3R,11bR)-9-벤질옥시-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온 옥심(0.49g)으로부터 제조하고 크로마토그래피한 후 표제의 화합물을 황색 거품으로서 수득하였다(0.064g). 상기 생성물은 크로마토그래피 동 안 첫번째로 용출되었다.
MS (ISP): 430.5 (M+H)+
실시예
29
(2S,3S,11
bS
) 및 (2R,3R,11
bR
)-2-아미노-
lO
-
메톡시
-3-(4-
메틸
-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-
피리도[2,1-a]아이소퀴놀린
-9-올
본 생성물을 실시예 20c와 유사한 절차에 따라 (3S,11bS)- 및 (3R,11bR)-9-벤질옥시-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온 옥심(7.2g)으로부터 제조하여 표제의 화합물을 분홍색 고체로서 수득하였다(1.90g). 상기 생성물은 크로마토그래피 동안 4번째로 용출되었다(실시예 28 참조).
MS (ISP): 340.5 (M+H)+
실시예
30
(2R,3S,11
bS
)- 및 (2S,3R,11
bR
)-2-아미노-10-
메톡시
-3-(4-
메틸
-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-
피리도[2,1-a]아이소퀴놀린
-9-올
본 생성물을 실시예 20c와 유사한 절차에 따라 (3S,11bS)- 및 (3R,11bR)-9-벤질옥시-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온 옥심(3.9g)으로부터 제조하여 표제의 화합물을 오렌지색 거품으로서 수득하였다(0.49g). 상기 생성물은 크로마토그래피 동안 3번째로 용출되었다(실시예 28 참조).
MS (ISP): 340.3 (M+H)+
실시예
31
(2S,3S,11
bS
)- 및 (2R,3R,11
bR
)-9-(2-
벤질옥시
-
에톡시
)-10-
메톡시
-3-(4-
메틸
-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-
헥사하이드로
-2H-
피리도[2,1-a]아이소퀴놀린
-2-
일아민
본 생성물을 실시예 22와 유사한 절차에 따라 (2S,3S,11bS) 및 (2R,3R,11bR)-2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-올(0.34g), 트라이페닐포스핀(1.05g), 벤질옥시에탄올(0.76g) 및 다이-3급-뷰틸아조다이카복실레이트(0.92g)로부터 제조하여 표제의 화합물을 오렌지색 거품으로서 수득하였다(0.43g).
MS (ISP): 474.5 (M+H)+
실시예
32
(2S,3S,11
bS
)- 및 (2R,3R,11
bR
)-2-[2-아미노-10-
메톡시
-3-(4-
메틸
-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-
피리도[2,1-a]아이소퀴놀린
-9-
일옥시
]-에탄올
본 생성물을 실시예 23과 유사한 절차에 따라 (2S,3S,11bS) 및 (2R,3R,11bR)-9-(2-벤질옥시-에톡시)-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민(0.34g)으로부터 제조하여 표제의 화합물을 명갈색 거품으로서 수득하였다(0.205g).
MS (ISP): 384.1 (M+H)+
실시예
33
(2S,3S,11
bS
)- 및 (2R,3R,11
bR
)-9-(2-
벤질옥시
-1-
벤질옥시메틸
-
에톡시
)-10-
메톡시
-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-
헥사하이드로
-2H-
피리도[2,1-a]아이소퀴놀린
-2-
일아민
본 생성물을 실시예 22와 유사한 절차에 따라, (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-l,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-올(0.325g), 트라이페닐포스핀(1.26g), 1,3-다이-벤질옥시-2-프로판올(1.30g) 및 다이아이소프로필아조다이카복실레이트(0.97g)로부터 제조하여 표제의 화합물을 오렌지색 거품으로서 수득하였다(0.54g).
MS (ISP): 594.3 (M+H)+
실시예
34
(2S,3S,11
bS
)- 및 (2R,3R,11
bR
)-2-[2-아미노-10-
메톡시
-3-(4-
메틸
-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-
피리도[2,1-a]아이소퀴놀린
-9-
일옥시
]-프로페인-1,3-다이올
본 생성물을 실시예 23과 유사한 절차에 따라 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-9-(2-벤질옥시-1-벤질옥시메틸-에톡시)-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민(0.30g)으로부터 제조하여 표제의 화합물을 갈색 거품으로서 수득하였다(0.18g).
MS (ISP): 414.6 (M+H)+
실시예
35
(S)-3-[(2S,3S,11
bS
)- 및 (2R,3R,11
bR
)-2-아미노-10-
메톡시
-3-(4-
메틸
-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-
헥사하이드로
-2H-
피리도[2,1-a]아이소퀴놀린
-9-
일옥시
]-
프로페
인-1,2-
다이올
a) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-9-((R)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메톡시)-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민
본 생성물을 실시예 22와 유사한 절차에 따라 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-올(0.339g), 트라이페닐포스핀(1.05g), [(R)-2,2-다이메틸-[1,3]-다이옥솔란-4-일]-메탄올(0.66g) 및 다이-3급-뷰틸아조다이카복실레이트(0.92g)로부터 제조하여 목적 화합물을 명갈색 거품으로서 수득하였다(0.345g).
MS (ISP): 454.6 (M+H)+
b) (S)-3-[(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-프로페인-1,2-다이올
테트라하이드로푸란(30㎖) 중의 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-9-((R)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메톡시)-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)- 1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민(0.325g)의 용액에 2N HCl(10.0㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시킨 후, 앰버라이트(Amberlite) IRA-400의 칼럼 상에서 여과시켰다. 여액을 증발시킨 후, 잔유물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/메탄올/진한 수산화 암모늄(8:2:0.2)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 명갈색 거품으로서 수득하였다(0.029g).
MS (ISP): 414.5 (M+H)+
실시예
36
(R)-3-[(2S,3S,11
bS
)- 및 (2R,3R,11
bR
)-2-아미노-10-
메톡시
-3-(4-
메틸
-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-
헥사하이드로
-2H-
피리도[2,1-a]아이소퀴놀린
-9-
일옥시
]-프로페인-1,2-다이올
a) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-9-((S)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메톡시)-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민
본 생성물을 실시예 35a와 유사한 절차에 따라 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-올(0.339g), 트라이페닐포스핀(1.05g), [(S)-2,2-다이메틸-[1,3]-다이옥솔란-4-일]-메탄올(0.66g) 및 다이-3급-뷰틸아조다이카복실레이트(0.92g)로부터 제조하여 목적 화합물을 오렌지색 거품으로서 수득하 였다(0.322g).
MS (ISP): 454.8 (M+H)+
b) (R)-3-(2S,3S,11bS) 및 (2R,3R,11bR)-3-[2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-프로페인-1,2-다이올
본 생성물을 실시예 35b와 유사한 절차에 따라 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-9-((S)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메톡시)-10-메톡시-3-(4- 메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민(0.29g)으로부터 제조하고, 크로마토그래피한 후, 표제의 화합물을 명갈색 거품으로서 수득하였다(0.042g).
MS (ISP): 414.6 (M+H)+
실시예
37
(2R,3S,11
bS
)- 및 (2S,3R,11
bR
)-2-[2-아미노-10-
메톡시
-3-(4-
메틸
-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-
피리도[2,1-a]아이소퀴놀린
-9-
일옥시
]-1-
몰폴린
-4-일-
에탄온
하이드로클로라이드
a) (2R,3S,11bS)- 및 (2S,3R,11bR)-[9-하이드록시-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터
본 생성물을 실시예 2a와 유사한 절차에 따라 (2R,3S,11bS)- 및 (2S,3R,11bR)-2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-올(1.22g)로부터 제조하고, 크로마토그래프한 후 목적 화합물을 명황색 거품으로서 수득하였다(0.74g).
MS (ISP): 440.5 (M+H)+
b) (2R,3S,11bS)- 및 (2S,3R,11bR)-[10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-9-(2-몰폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터
본 화합물을 실시예 27a와 유사한 절차에 따라 (2R,3S,11bS)- 및 (2S,3R,11bR)-[9-하이드록시-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(0.445g)로부터 제조하고, 크로마토그래피한 후 목적 화합물을 명황색 거품으로서 제조하였다(0.17g).
MS (ISP): 567.5 (M+H)+
c) (2R,3S,11bS)- 및 (2S,3R,11bR)-2-[2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-1-몰폴린-4-일-에탄온 하이드로클로라이드
본 생성물을 실시예 26d와 유사한 절차에 따라 (2R,3S,11bS)- 및 (2S,3R,11bR)-[10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-9-(2-몰폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3급- 뷰틸 에스터(0.15g)로부터 제조하여 표제의 화합물을 비정질 분말로서 수득하였다(0.132g).
MS (ISP): 467.1 (M+H)+
실시예
38
(2S,3S,11
bS
)- 및 (2R,3R,11
bR
)-2-[2-아미노-10-
메톡시
-3-(4-
메틸
-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-
헥사하이드로
-2H-
피리도[2,1-a]아이소퀴놀린
-9-
일옥시
]-1-
몰폴린
-4-일-
에탄온
하이드로클로라이드
a) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[9-하이드록시-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터
본 생성물을 실시예 26a와 유사한 절차에 따라 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-올(0.34g) 및 다이-3급-뷰틸다이카보네이트(0.24g)로부터 제조하여 목적 화합물을 명황색 거품으로서 수득하였다(0.405g).
MS (ISP): 440.4 (M+H)+
b) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-9-(2-몰폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터
본 생성물을 실시예 27a와 유사한 절차에 따라 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[9-하이드록시-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(0.24g), 포타슘 3급-뷰틸레이트(0.075g) 및 4-2-클로로아세틸몰폴린(0.107g)으로부터 제조하고, 크로마토그래피한 후 목적 화합물을 무색 거품으로서 수득하였다(0.267g).
MS (ISP): 567.5 (M+H)+
c) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-1-몰폴린-4-일-에탄온 하이드로클로라이드
본 표제의 화합물을 실시예 26d와 유사한 절차에 따라 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-9-(2-몰폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(0.24g)로부터 제조하여 목적 화합물을 비정질 분말로서 수득하였다(0.21g).
MS (ISP): 467.0 (M+H)+
실시예
39
(2S,3S,11
bS
)- 및 (2R,3R,11
bR
)-2-[2-아미노-10-
메톡시
-3-(4-
메틸
-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-
헥사하이드로
-2H-
피리도[2,1-a]아이소퀴놀린
-9-
일옥시
]-
아세트아마이드
하이드로클로라이드
a) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[9-카바모일메톡시-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘 -2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터
본 생성물을 실시예 8a와 유사한 절차에 따라 (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[2-3급-뷰톡시카보닐-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-아세트산 메틸 에스터(실시예 12f 참조)(0.19g)로부터 제조하여 목적 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.18g).
MS (ISP): 497.5 (M+H)+
b) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-아세트아마이드 하이드로클로라이드
본 표제의 화합물을 실시예 26d와 유사한 절차에 따라 (2S,3S,11bS) 및 (2R,3R,11bR)-[9-카바모일메톡시-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(0.16g)로부터 제조하여 목적 생성물을 무색 분말로서 수득하였다(0.135g).
MS (ISP): 397.3 (M+H)+
실시예
40
(2S,3S,11
bS
)- 및 (2R,3R,11
bR
)-2-아미노-3-(4-
플루오로메틸
-피리딘-2-일)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-
헥사하이드로
-2H-
피리도[2,1-a]아이소퀴놀린
-9-
일옥시
]-아세트산
메틸
에스터
a) 2-브로모-4-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-피리딘
다이클로로메테인(80㎖) 중의 2-브로모-4-(하이드록시메틸)피리딘(란카스터(Lancaster), [CAS 118289-16-0])(7.3g) 및 이미다졸(2.65g)의 용액에 다이클로로-메테인(20㎖) 중의 3급-뷰틸다이메틸실릴 클로라이드(5.85g)의 용액을 0 내지 5℃에서 15분간에 걸쳐 적하하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 0 내지 5℃에서 교반시키고, 얼음/물에 붓고, 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기 상을 물, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 용리액으로서 다이클로로-메테인을 사용하여 조질의 화합물을 실리카겔(200g) 상에서 여과시켰다. 분액을 함유하는 생성물을 무수시까지 증발시켜 2-브로모-4-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-피리딘(10.3g)을 무색의 액체로서 수득하였다.
b) (3R,11bS)- 및 (3S,11bR)-9-벤질옥시-3-[4-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-피리딘-2-일]-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온
본 화합물을 실시예 1a와 유사한 절차에 따라 rac-9-벤질옥시-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온(1g) 및 2-브로모-4-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-피리딘으로부터 합성하여 황색 오일을 수득하였다(606mg).
MS: 559.5 (M+H)+
c) Z/E-(3R,11bS)- 및 (3S,11bR)-9-벤질옥시-3-[4-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-피리딘-2-일]-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온 옥심
실시예 1b에 기술된 동일한 절차에 따라, 본 표제의 화합물을 (3R,11bS) 및 (3S,11bR)-9-벤질옥시-3-[4-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-피리딘-2-일]-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온(600mg)으로부터 제조하고, 크로마토그래피(실리카겔, AcOEt/MeOH, 19/1)한 후 황색 거품으로서 수득하였다(469mg).
MS: 574.5 (M+H)+
d) Z/E-(3R,11bS)- 및 (3S,11bR)-3-[4-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-피리딘-2-일]-9-하이드록시-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온 옥심
본 화합물을 실시예 15c와 유사한 절차에 따라 Z/E-(3R,11bS)- 및 (3S,11bR)-9-벤질옥시-3-[4-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-피리딘-2-일]-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온 옥심(400mg)으로부터 합성하여 황색 거품을 수득하였다(327mg).
MS: 484.6 (M+H)+
e) (2S,3S,11bS) 및 (2R,3R,11bR)-2-아미노-3-[4-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메 틸)-피리딘-2-일]-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-올
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-아미노-3-[4-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-피리딘-2-일]-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-올을 실시예 14g에 기술된 절차에 따라 Z/E-(3R,11bS)- 및 (3S,11bR)-3-[4-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-피리딘-2-일]-9-하이드록시-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온 옥심(400mg)으로부터 제조하여 적색 거품을 수득하였다(83mg).
MS: 470.4 (M+H)+
f) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-{3-[4-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-피리딘-2-일]-9-하이드록시-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일}-카밤산 3급-뷰틸 에스터
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-아미노-3-[4-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-피리딘-2-일]-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-올(80mg)을 실시예 2a에 기술된 절차에 따라 처리하여 표제의 화합물을 황색 거품으로서 수득하였다(97mg).
MS: 570.5 (M+H)+
g) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[2-3급-뷰톡시카보닐아미노-3-(4-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴 놀린-9-일옥시]-아세트산
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-{3-[4-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-피리딘-2-일]-9-하이드록시-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일}-카밤산 3급-뷰틸 에스터(100mg)를 DMF에 용해시켰다. 실시예 6a에 기술된 절차를 사용하여, 표제의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(68mg).
MS: 528.3 (M+H)+
h) (2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-아미노-3-(4-플루오로메틸-피리딘-2-일)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-아세트산 메틸 에스터
(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[2-3급-뷰톡시카보닐아미노-3-(4-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-아세트산(65mg)을 얼음 냉각 하에 2㎖ 다이클로로메테인에 용해시켰다. 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(59mg)를 첨가하고, 용액을 2시간 동안 0℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/NaHCO3에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨 후 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 9/1/0.05)하였다. 잔유물을 2㎖ 다이옥세인 및 0.5㎖ 4M HCl/다이옥세인에 용해시킨 후, 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 다이에틸 에터를 사용하여 침전시키고 여과시켜 표제의 화합물을 황색 고체로 서 수득하였다(14mg).
MS: 431.0 (M+H)+
실시예
41
(2S,3S,11
bS
)- 및 (2R,3R,11
bR
)-9-
벤질옥시
-3-(2,5-
다이메틸
-
페닐
)-10-
메톡시
-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-
피리도[2,1-a]아이소퀴놀린
-2-
일아민
(3S,11bS)- 및 (3R,11bR)-9-벤질옥시-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온 옥심을 메탄올에 용해시켰다. 실시예 1c에 기술된 절차를 사용하고, 반응 시간을 1시간으로 감소시켜 표제의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS: 443.4 (M+H)+
실시예 42
(2S,3S,11
bS
)- 및 (2R,3R,11
bR
)-2-아미노-10-
메톡시
-3-
페닐
-1,3,4,6,7,11b-
헥사하이드로
-2H-
피리도[2,1-a]아이소퀴놀린
-9-올
본 화합물을 실시예 1c에 기술된 절차에 따라, (3S,11bS)- 및 (3R,11bR)-9-벤질옥시-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온 옥심으로부터 제조하였다. 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 10/1/0.1)하여 오렌지색 고체를 수득하였다.
MS: 325.5 (M+H)+
실시예
43
rac
-(2S,3S,11
bS
)-8-
벤질옥시
-9-
메톡시
-3-
m
-톨일-1,3,4,6,7,11b-
헥사하이드로
-2
H
-피리도[
2,1-q]아이소퀴놀린
-2-
일아민
a) N-[2-(2-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-에틸]-폼아마이드
카보닐다이이미다졸(CDI, 662mg)을 질소 하에 THF(15㎖)에 용해시킨 후, THF(5㎖) 중의 폼산(0.15㎖) 용액을 5분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 결과의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, THF(10㎖) 중의 2-(2-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-에틸아민(1.0g, 문헌[Chim . Ther. 1973, 8 (3), 308-313]에 따라 제조됨)의 용액을 10분에 걸쳐 적하하였다. 혼합물을 교반시킨 후, TLC 분석하여 30분 후 출발 물질이 완전히 소비되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다이클로로메테인(100㎖)으로 희석시킨 후, 수성 HCl 용액(1 M, 100㎖) 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켜 조질의 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 잔유물을 플래시 크로마토그래피(50g 실리카겔, 에틸 아세테이트 중의 헵테인 구배(50% 내지 0%))에 의해 정제하고, 목적 생성물을 함유한 분액을 조합한 후, 증발시켜 무색 오일을 수득하였으며, 이것은 방치 시 고화되었다(0.96g, 87%).
1H NMR(δ, CDCl3): 8.00(s, 1H), 7.45-7.35(m, 5H), 7.04-6.98(m, 1H), 6.86(dd, 1H), 6.77(dd, 1H), 5.80(br s, 1H), 5.03(s, 2H), 3.91(s, 3H), 3.46(q, 2H), 2.76(t, 2H). MS(ESI): 303.2 (MNH4 +).
b) 5-벤질옥시-6-메톡시-3,4-다이하이드로-아이소퀴놀린, 하이드로클로라이드 염 및 유리 염기
새롭게 증류된 POCl3(2.03㎖)을 아르곤 하에 CH3CN(60㎖)에 첨가하였다. CH3CN(15㎖) 중의 N-[2-(2-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-에틸]-폼아마이드(2.5g)의 용액을 수동 펌프에 의해 2시간에 걸쳐 첨가하고, 결과의 혼합물을 다시 3시간 동안 교반시켰다. 메탄올(60㎖)을 주의하여 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 용액을 진공에서 농축시키고, 교반하면서 에틸 아세테이트(50㎖)를 잔유물에 첨가하였다. 침전된 생성물을 여과시키고, 소량의 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공에서 건조시켜 무색 고체를 수득하였다(0.65g). 여액을 증발시키고, 에틸 아세테이트/에터(1:1)로부터 침전하여 제 2 생성물을 수득하였다(0.27g).
1H NMR(δ, DMSO-D6): 13.18(br s, 1H), 9.01(s, 1H), 7.76(d, 1H), 7.44-7.36(m, 5H), 7.28(d, 1H), 5.01(s, 2H), 4.02(s, 3H), 3.74(t, 2H), 2.94(t, 2H). MS (ESI): 268.4 (MH+).
유리 염기의 탈리: 5-벤질옥시-6-메톡시-3,4-다이하이드로-아이소퀴놀린, 하이드로클로라이드 염(5.0g)을 3N NaOH(200㎖)로 처리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 250㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 증발시키고, 진공에서 건조시켜 5-벤질옥시-6-메톡시-3,4-다이하이드로-아이소퀴놀린을 명갈색 오일로서 수득하였다(3.12g).
1H NMR(δ, CDCl3): 8.21(t, 1H), 7.42-7.32(m, 5H), 7.04(d, 1H), 6.84(d, 1H), 4.99(s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.58(td, 2H), 2.59(t, 2H).
c) 4-다이메틸아미노-3-m-톨일-뷰탄-2-온 하이드로클로라이드 염
3-메틸페닐아세톤(1.0g), 다이메틸아민 하이드로클로라이드(0.825g) 및 파라폼알데하이드(0.304g)를 무수 에탄올(5㎖)에 첨가하고, 4방울의 진한 HCl를 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 환류하에 가열시키고, 냉각시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 아세톤(10㎖)을 교반하면서 잔유물에 첨가하고, 현탁액을 1시간 동안 0℃로 유지시켰다. 고체를 여과시킨 후, 진공에서 밤새 건조시켰다(0.972g). 상기 물질을 추가의 정제없이 사용하였다.
1H NMR(δ, DMSO-D6): 10.28(br s, 1H), 7.31(t, 1H), 7.18-7.10(m, 3H), 4.51(dd, 1H), 3.81(dd, 1H), 3.25-3.10(m, 1H), 2.71(s, 6H), 2.31(s, 3H), 2.07(s, 3H). MS (ESI): 206.3 (MH+).
d) rac-(3S,11bS)-8-벤질옥시-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온
5-벤질옥시-6-메톡시-3,4-다이하이드로-아이소퀴놀린(3.65g) 및 4-다이메틸아미노-3-m-톨일-뷰탄-2-온 하이드로클로라이드(8.24g)를 THF(25㎖) 및 물(25㎖)에 용해시킨 후, 혼합물을 36시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 얼음, 포화 NaHCO3 및 염수의 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수 로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후 진공에서 증발시켰다. 조질의 생성물을 헥세인 중의 에틸 아세테이트 구배를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유한 분액을 조합하고, 증발시키고, 진공에서 건조시킨 후 rac-(3S,11bS)-8-벤질옥시-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온(4.06g)을 명황색 거품으로서 수득하였다.
MS (ESI): 428.8 (MH+).
e) rac-(3S,11bS)-8-벤질옥시-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온 옥심
rac-(3S,11bS)-8-벤질옥시-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로- 피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온(0.135g)을 무수 메탄올(5㎖) 및 물(2㎖)에 용해시키고, 아세트산 암모늄(64mg) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(65mg)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류 하에 가열시킨 후, 결과의 현탁액을 실온으로 냉각시키고 증발시켰다. 물(8㎖) 및 메탄올(0.5㎖)을 첨가한 후, 혼합물을 여과시키고, 고체를 진공에서 밤새 건조시켜 rac-(3S,11bS)-8-벤질옥시-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온 옥심(126mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI): 443.5 (MH+).
f) rac-(2S,3S,11bS)-8-벤질옥시-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민
rac-(3S,11bS)-8-벤질옥시-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로- 피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온 옥심(108mg)을 메탄올(5㎖) 및 THF(5㎖)에 용해시키고 진한 NH4OH(25%, 1㎖)를 첨가하였다. 라니 니켈(500mg)을 첨가하고, 반복된 배기/H2-도입에 의해 H2-대기를 도입하였다. 혼합물을 밤새 수소화시키면, 다량의 출발물질 이외에, 새로운 생성물이 관측된다. 혼합물을 증발시키고, 잔유물을 용리액으로서 0.5% NH4OH을 함유한 다이클로로메테인 중의 메탄올 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 출발물질(84mg)이외에, 목적하는 환원된 생성물인 rac-(2S,3S,11bS)-8-벤질옥시-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민을 명황색 거품으로서 수득하였다(10mg).
MS (ESI): 429.6 (MH+).
실시예
44
rac
-(2S,3S,11
bS
)-2-아미노-9-
메톡시
-3-
m
-톨일-1,3,4,6,7,11b-
헥사하이드로
-2
H
-
피리도[2,1-
a
]아이소퀴놀린
-8-올
a) rac-(3S,11bS)-8-하이드록시-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온
rac-(3S,11bS)-8-벤질옥시-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로- 피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온(0.486mg, 실시예 43d로부터)을 무수 메탄올(7㎖) 및 무수 THF(7㎖)에 용해시키고, 차콜 상의 10% Pd(85mg)를 첨가하였다. 반복된 배기/H2-도입에 의해 H2-대기를 도입하였다. 18시간 동안 계속 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 잔유물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 rac-(3S,11bS)-8-하이드록시-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온(0.148g)을 명황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI): 338.1 (MH+).
부산물인 rac-(3S,11bS)-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2,8-다이올(0.178g)이 부분입체 이성질체로서 유사한 함량으로 단리되었다.
MS (ESI): 340.4 (MH+).
b) rac-(3S,11bS)-8-하이드록시-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온 옥심
메탄올(4㎖) 및 물(2㎖)에 용해된 rac-(3S,11bS)-8-하이드록시-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온(80mg)에 아세트산 암모늄(48mg) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(49mg)를 첨가하였다. 무색 현탁액을 밤새 60℃로 가열시키고, 실온으로 냉각시킨 후 진공에서 증발시켰다. 물(8㎖) 및 메탄올(0.5㎖)을 첨가하고, 현탁액을 45분 동안 교반시켰다. 고체를 여과시킨 후, 물로 세척하고 진공에서 건조시켰다. rac-(3S,11bS)-8-하이드록시-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린- 2-온 옥심(72mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI): 353.3 (MH+).
c) rac-(2S,3S,11bS)-2-아미노-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-8-올
rac-(3S,11bS)-8-하이드록시-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온 옥심(65mg)을 에탄올(3㎖) 및 다이옥세인(3㎖)에 용해시키고, 라니 니켈(1.5㎖의 에탄올성 현탁액)을 첨가하였다. 반복된 배기/H2-도입에 의해 H2-대기를 도입시킨 후, 진한 NH4OH(25% 수성 용액, 0.5㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 강하게 교반시킨 후, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 잘 세척한 후 여액을 진공에서 증발시켰다. 잔유물을 용리액으로서 다이클로로메테인(0.5%의 진한 NH4OH 함유) 중의 메탄올의 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분액을 조합하고, 증발시켜 목적 생성물인 rac-(2S,3S,11bS)-2-아미노-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-8-올(40mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI): 339.4 (MH+).
실시예
45
rac
-2-(2-아미노-9-
메톡시
-3-
m
-톨일-1,3,4,6,7,11b-
헥사하이드로
-2
H
-
피리도[2,1-
a
] 아이소퀴놀린
-8-
일옥시
)-
아세트아마이드
, (2S,3S,11
bS
) 및 (2R,3S,11
bS
) 부분입체이성질체
a) rac-(3S,11bS)-8-하이드록시-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온-O-벤질-옥심
rac-(3S,11bS)-8-하이드록시-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온(0.2g, 실시예 44a로부터), O-벤질하이드록실아민(0.365g) 및 아세트산 나트륨(0.255g)을 에탄올/물(1:1)(12㎖)에 첨가하였다. 결과의 현탁액을 12시간 동안 60℃로 가열시켰다. 혼합물을 NaCl로 포화된 얼음/포화 NaHCO3 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후 증발시켰다. 잔유물을 용리액으로서 헵테인 중의 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분액을 조합하고, 증발시켜 점성의 황색 고체를 수득하고, 이것을 0℃에서 60분 동안 n-헥세인으로 처리하였다. 현탁액을 여과시킨 후, 고체를 헥세인으로 세척하고 진공에서 건조시켜 rac-(3S,11bS)-8-하이드록시-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온-0-벤질-옥심(0.164g)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI): 443.4 (MH+).
b) rac-{(3S,11bS)-2-[(E) 및/또는 (Z)-벤질옥시이미노]-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-8-일옥시}-아세트산 메 틸 에스터
rac-(3S,11bS)-8-하이드록시-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온-0-벤질-옥심(75mg)을 DMF(4㎖)에 용해시키고, 아르곤 하에서 0℃로 냉각시켰다. 포타슘 3급-뷰틸레이트(22mg)를 한꺼번에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 브로모아세트산 메틸 에스터(0.02㎖)을 적하하고, 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 NaCl로 포화된 얼음/포화 NaHCO3 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔유물을 용리액으로서 헵테인 중의 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 플래시크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분액을 조합하고 증발시키고, 진공에서 건조시킨 후 rac-{(3S,11bS)-2-[(E) 및/또는 (Z)-벤질옥시이미노]-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-8-일옥시}-아세트산 메틸 에스터(59mg)를 명황색 거품으로서 수득하였다.
MS (ESI): 515.5 (MH+).
c) rac-2-{(3S,11bS)-2-[(E) 및/또는 (Z)-벤질옥시이미노]-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-8-일옥시}-아세트아마이드
rac-{(3S,11bS)-2-[(E) 및/또는 (Z)-벤질옥시이미노]-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-8-일옥시}-아세트산 메 틸 에스터(50mg)를 NH3로 포화된 메탄올(3.5㎖)로 실온에서 3시간 동안 처리하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 rac-2-{(3S,11bS)-2-[(E) 및/또는 (Z)-벤질옥시이미노]-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-8-일옥시}-아세트아마이드(48mg)를 수득하고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
MS (ESI): 500.5 (MH+).
d) rac-2-(2-아미노-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-8-일옥시)-아세트아마이드, (2S,3S,11bS) 및 (2R,3S,11bS) 부분입체이성질체
rac-2-{(3S,11bS)-2-[(E)-벤질옥시이미노]-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-8-일옥시}-아세트아마이드(45mg)를 무수 에탄올(2㎖) 및 다이옥세인(2㎖)에 용해시키고 라니 니켈(1㎖의 에탄올성 현탁액)을 첨가하였다. 반복된 배기/H2-도입에 의해 H2-대기를 도입시켰다. 진한 NH4OH(25% 수성 용액, 0.35㎖)를 첨가하고, 반응을 2시간 동안 60℃에서 강하게 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시킨 후, 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 잘 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 잔유물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 rac-2-(2-아미노-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-8-일옥시)-아세트아마이드를 (2R,3S,11bS) 부분입체이성질체(6mg)(MS (ESI): 396.5 (MH+)) 및 (2S,3S,11bS) 부분입체 이성질체(23mg)(MS (ESI): 396.5 (MH+))로서 수득하였다.
실시예
46
rac
-2-((2S,3S,11
bS
)-2-아미노-9-
메톡시
-3-
m
-톨일-1,3,4,6,7,11b-
헥사하이드로
-2
H
-피리도[
2,1-
a
]아이소퀴놀린
-8-
일옥시
)-1-
몰폴린
-4-일-
에탄온
a) rac-(3S,11bS)-9-메톡시-8-(2-몰폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온 O-벤질-옥심
몰폴린(17mg, 0.02㎖)을 실온에서 톨루엔(3.5㎖)에 첨가하고, 톨루엔 중의 트라이메틸알루미늄(2M, 0.06㎖) 용액을 수동 펌프에 의해 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 톨루엔(2㎖) 중의 rac-{(3S,11bS)-2-[(E)-벤질옥시이미노]-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-8-일옥시}-아세트산 메틸 에스터(50mg, 실시예 45b에서 수득) 용액을 첨가한 후, 110℃에서 혼합물을 가열시켰다. TLC에 의해 1시간 후 출발물질이 완전히 소비되었음을 확인하고; 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 혼합물을 얼음 냉각된 물에 붓고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후 증발시켰다. 용리액으로서 DCM(0.5%의 진한 NH4OH 함유) 중의 메탄올 구배를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분액을 조합하고 증발시켜 rac-(3S,11bS)-9-메톡시-8-(2-몰폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a] 아이소퀴놀린-2-온 O-벤질-옥심(50mg)을 황색 거품으로서 수득하였다.
MS (ESI): 570.7 (MH+).
b) rac-2-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-8-일옥시)-1-몰폴린-4-일-에탄온
본 화합물을 실시예 45d와 유사한 방법에 따라 rac-(3S,11bS)-9-메톡시-8-(2-몰폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온 O-벤질-옥심(25mg)의 수소화에 의해 제조하여 rac-2-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-8-일옥시)-1-몰폴린-4-일-에탄온을 단일 부분입체 이성질체로서 수득하였다(13mg).
MS (ESI): 466.6 (MH+).
실시예
47
rac
-2-(2-아미노-9-
메톡시
-3-
m
-톨일-1,3,4,6,7,11b-
헥사하이드로
-2
H
-
피리도[2,1-
a
]아이소퀴놀린
-8-
일옥시
)-1-(4-
메틸
-피페라진-1-일)-
에탄온
, (2S,3S,11
bS
) 및 (2R,3S,11bS) 부분입체이성질체
a) rac-(3S,11bS)-9-메톡시-8-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온-O-벤질-옥심
본 화합물을 실시예 46a와 유사한 방법에 따라 rac-{(3S,11bS)-2- [(E) 및/또는 (Z)-벤질옥시이미노]-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리 도[2,1-a]아이소퀴놀린-8-일옥시}-아세트산 메틸 에스터(100mg) 및 N-메틸피페라진(40mg)으로부터 제조하여 rac-(3S,11bS)-9-메톡시-8-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온-O-벤질-옥심(95mg)을 수득하였다.
MS (ESI): 583.5 (MH+).
b) rac-2-(2-아미노-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-8-일옥시)-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온, (2S,3S,11bS) 및 (2R,3S,11bS) 부분입체이성질체
본 화합물을 실시예 46b와 유사한 방법에 따라 rac-(3S,11bS)-9-메톡시-8-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온-O-벤질-옥심(85mg)의 수소화 처리에 의해 제조하여 rac-2-(2-아미노-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-8-일옥시)-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온을 (2R,3S,11bS)-부분입체 이성질체(6mg)(MS (ESI): 479.4 (MH+)) 및 (2S,3S,11bS)-부분입체 이성질체(22mg)(MS (ESI): 479.8 (MH+))로서 수득하였다.
실시예
48
rac
-2-((2S,3S,11
bS
)-2-아미노-9-
메톡시
-3-
m
-톨일-1,3,4,6,7,11b-
헥사하이드로
-2
H
-피리도[
2,1-
a
]아이소퀴놀린
-8-
일옥시
)-
N,N
-
다이메틸
-
아세트아마이드
a) rac-2-{(3S,11bS)-2-[(E) 및/또는 (Z)-벤질옥시이미노]-9-메톡시-3-m-톨일- 1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-8-일옥시}-N,N-다이메틸-아세트아마이드
본 화합물을 실시예 45b와 유사한 방법에 따라 rac-(3S,11bS)-8-하이드록시-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온-O-벤질-옥심(0.2g)으로부터 포타슘 3급-뷰틸레이트(58mg) 및 2-클로로-N,N-다이메틸아세트아마이드(0.06㎖)로의 처리에 의해 제조하여 rac-2-{(3S,11bS)-2-[(E) 및/또는 (Z)-벤질옥시이미노]-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-8-일옥시}-N,N-다이메틸-아세트아마이드를 수득하였다(161mg).
MS (ESI): 528.5 (MH+).
b) rac-2-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-8-일옥시)-N,N-다이메틸-아세트아마이드
본 화합물을 실시예 45d와 유사한 방법에 따라 rac-2-{(3S,11bS)-2-[(E) 및/또는 (Z)-벤질옥시이미노]-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-8-일옥시}-N,N-다이메틸-아세트아마이드(156mg)로부터 수소화 처리에 의해 제조하여 rac-2-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-8-일옥시)-N,N-다이메틸-아세트아마이드(82mg)를 단일 부분입체 이성질체로서 수득하였다.
MS (ESI): 424.5 MH+.
실시예
49
rac
-9-
메톡시
-8-(2-
메톡시
-
에톡시
)-3-
m
-톨일-1,3,4,6,7,11b-
헥사하이드로
-2
H
-
피리
도[
2,1-
a
]아이소퀴놀린
-2-
일아민
, (2S,3S,11
bS
) 및 (2R,3S,11
bS
) 부분입체이성질체
a) rac-(3S,11bS)-9-메톡시-8-(2-메톡시-에톡시)-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온-O-벤질-옥심
본 표제의 화합물을 실시예 45b에 기술된 절차에 따라 rac-(3S,11bS)-8-하이드록시-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온-0-벤질-옥심(200mg)으로부터 DMF(6㎖) 중에서 포타슘 3급-뷰틸레이트(90mg) 및 2-클로로에틸-메틸에터(0.09㎖)로의 처리에 의해 제조하여 rac-(3S,11bS)-9-메톡시-8-(2-메톡시-에톡시)-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온-O-벤질-옥심(88mg)을 황색 검으로서 수득하였다.
MS (ESI): 501.5 (MH+).
b) rac-9-메톡시-8-(2-메톡시-에톡시)-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민, (2S,3S,11bS) 및 (2R,3S,11bS) 부분입체 이성질체
본 표제의 화합물을 rac-(3S,11bS)-9-메톡시-8-(2-메톡시-에톡시)-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온 O-벤질-옥심(81mg)으로부터 실시예 45d에 기술된 바와 같이 수소화 처리에 의해 제조하여 rac-9-메톡시-8-(2-메톡시-에톡시)-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이 소퀴놀린-2-일아민을 (2R,3S,11bS) 부분입체 이성질체(6mg, 특성화되지 않음), 및 (2S,3S,11bS) 부분입체 이성질체(35mg)(MS (ESI): 397.4 MH+)로서 수득하였다.
실시예
50
rac
-2-(2-아미노-9-
메톡시
-3-
m
-톨일-1,3,4,6,7,11b-
헥사하이드로
-2
H
-
피리도[2,1-
a
]아이소퀴놀린
-8-
일옥시
)-에탄올 (2S,3S,11
bS
) 및 (2R,3S,11
bS
) 부분입체이성질체
a) rac-(3S,11bS)-8-(2-벤질옥시-에톡시)-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온-O-벤질-옥심
본 화합물을 실시예 45b에 기술된 절차에 따라 rac-(3S,11bS)-8-하이드록시-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온 O-벤질-옥심(105mg)으로부터 DMF(4㎖) 중의 포타슘 3급-뷰틸레이트(31mg) 및 2-브로모에틸-벤질에터(0.05㎖)로의 처리에 의해 제조하여 rac-(3S,11bS)-8-(2-벤질옥시-에톡시)-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온-O-벤질-옥심을 황색 검으로서 수득하였다(113mg).
MS (ESI): 577.4 (MH+).
b) rac-2-(2-아미노-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-8-일옥시)-에탄올, (2S,3S,11bS) 및 (2R,3S,11bS) 부분입체이성질체
본 화합물을 rac-(3S,11bS)-8-(2-벤질옥시-에톡시)-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-온-O-벤질-옥심(105mg) 으로부터 실시예 45d에 기술된 바와 같이 수소화 처리에 의해 제조하여 rac-2-(2-아미노-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-8-일옥시)-에탄올을 (2R,3S,11bS)-부분입체 이성질체(8mg)(MS (ESI): 383.3 (MH+)) 및 (2S,3S,11bS)-부분입체 이성질체(43mg)(MS (ESI): 383.3 (MH+))로서 수득하였다.
생약
실시예
실시예
A
하기 성분을 함유한 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
활성 성분을 체질하여 미세결정질 셀룰로오즈와 혼합하고, 혼합물을 폴리바이닐피롤리돈 수용액으로 과립화시킨다. 과립을 나트륨 전분 글라이콜레이트 및 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 압축하여 각각 120mg 또는 350mg의 핵을 수득한다. 핵을 상기 필름 코팅의 수용액/현탁액으로 칠한다.
실시예
B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상의 방식으로 제조할 수 있다:
상기 성분들을 체질하고 혼합하여 사이즈 2의 캡슐로 충전시킨다.
실시예
C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
활성 성분을 폴리에틸렌 글라이콜 400과 주사용 물(일부)의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산을 첨가하여 pH를 5.0으로 조정한다. 나머지 물을 첨가하여 부피를 1.0㎖로 조정한다. 용액을 여과하고, 적절한 과잉량을 사용하여 바이알에 충전하고 살균시킨다.
실시예
D
하기 성분을 함유한 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
활성 성분을 다른 성분들의 따뜻한 용융물에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상의 절차에 따라 처리한다.
실시예
E
하기 성분을 함유하는 사셋을 통상의 방법으로 제조할 수 있다:
활성 성분을 락토즈, 미세결정질 셀룰로오즈 및 소디움 카복시메틸 셀룰로즈와 혼합하고, 물에서 폴리바이닐피롤리돈의 혼합물으로 과립화시킨다. 과립을 스테아르산 마그네슘 및 향 첨가제와 혼합하고 사셋에 충전시킨다.
Claims (31)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염:화학식 I
상기 식에서,R1는 수소 또는 메톡시로부터 선택되며;R2는,하이드록시,저급 알콕시(단, R1이 메톡시인 경우, R2는 메톡시가 아님),하이드록시: 저급 알콕시: 벤질옥시: 아미노: 알킬아미노: 다이알킬아미노: 사이아노: 비치환된 페닐: 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐: 또는 테트라졸일에 의해 단일치환 또는 이중치환된 저급 알콕시,-O-(CH2)m-C(O)-NR8R9(여기서, m은 1 또는 2이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 테트라졸일로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택되는 부가적인 헤테로원자를 함유할 수 있고 저급 알킬에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성함),-O-(CH2)n-COOR10(여기서, n은 1 또는 2이고, R10은 수소 또는 저급 알킬임),-O-(CH2)p-NH-C(O)-OR11(여기서, p는 1 또는 2이고, R11은 저급 알킬임),-0-SO2-R12(여기서, R12는 저급 알킬임),-NR13R14(여기서, R13는 수소 또는 저급 알킬이고, R14는 저급 알킬 또는 벤질임), 및-NH-CO-(CH2)q-R15(여기서, q는 1 또는 2이고, R15는 저급 알킬 또는 테트라졸일임)로 구성되는 군으로부터 선택되며;R3은,수소,하이드록시,저급 알콕시,하이드록시: 알콕시: 벤질옥시: 아미노: 알킬아미노: 다이알킬아미노: 사이아노: 비치환된 페닐: 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐: 또는 테트라졸일에 의해 단일치환 또는 이중치환된 저급 알콕시,-O-(CH2)m-C(O)-NR8R9(여기서, m은 1 또는 2이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 테트라졸일로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택되는 부가적인 헤테로원자를 함유할 수 있고 저급 알킬에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성함),-O-(CH2)n-COOR10(여기서, n은 1 또는 2이고, R10은 수소 또는 저급 알킬임),-O-(CH2)p-NH-C(O)-OR11(여기서, p는 1 또는 2이고, R11은 저급 알킬임),-0-SO2-R12(여기서, R12는 저급 알킬임),-NR13R14(여기서, R13는 수소 또는 저급 알킬이고, R14는 저급 알킬 또는 벤질임), 및-NH-CO-(CH2)q-R15(여기서, q는 1 또는 2이고, R15는 저급 알킬 또는 테트라졸일임)로 구성되는 군으로부터 선택되며;R4는또는
이되,
R5는 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로겐알킬, 할로겐 및 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는R5는 R2가 -(CH2)m-C(O)-NR8R9, -0-(CH2)P-NH-C(O)-OR11, -0-SO2-R12, -NR13R14, -NH-CO-(CH2)q-R15 및 하이드록시, 벤질옥시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 사이아노로부터 선택된 기에 의해 단일치환 또는 이중치환된 저급알콕시로 구성되는 군으로부터 선택되는 경우 수소일 수 있으며;R6은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로겐알킬, 할로겐 및 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며;R7은 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 하이드록시알킬, 할로겐 및 저급 할로겐알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다. - 제 1 항에 있어서,R4가또는
이되,
R5가 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로겐알킬, 할로겐 및 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며;R6이 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로겐알킬, 할로 겐 및 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며;R7이 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 하이드록시알킬, 할로겐 및 저급 할로겐알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,R2가하이드록시;저급 알콕시(단, R1이 메톡시인 경우, R2는 메톡시가 아님);하이드록시: 저급 알콕시: 벤질옥시: 아미노: 알킬아미노: 다이알킬아미노: 사이아노: 비치환된 페닐: 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐: 또는 테트라졸일에 의해 단일치환 또는 이중치환된 저급 알콕시;-O-(CH2)m-C(O)-NR8R9(여기서, m은 1 또는 2이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 테트라졸일로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택되는 부가적인 헤테로원자를 함유할 수 있고 저급 알킬에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성함);-O-(CH2)n-COOR10(여기서, n은 1 또는 2이고, R10은 수소 또는 저급 알킬임);-O-(CH2)p-NH-C(O)-OR11(여기서, p는 1 또는 2이고, R11은 저급 알킬임);-0-SO2-R12(여기서, R12는 저급 알킬임);-NR13R14(여기서, R13는 수소 또는 저급 알킬이고, R14는 저급 알킬 또는 벤질임); 및 -NH-CO-(CH2)q-R15(여기서, q는 1 또는 2이고, R15는 저급 알킬 또는 테트라졸일임)로 구성되는 군으로부터 선택되며,R3이 수소, 하이드록시 및 저급 알콕시로 구성되는 군으로부터 선택된,화학식 I의 화합물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,R2가 하이드록시; 하이드록시, 벤질옥시, 아미노, 사이아노, 페닐 또는 테트라졸일에 의해 단일치환 또는 이중치환된 저급 알콕시; -O-(CH2)m-C(O)-NR8R9(여기서, m은 1 또는 2이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 테트라졸일로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택되는 부가적인 헤테로원자를 함유할 수 있고 저급 알킬에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성함); -O-(CH2)n-COOR10(여기서, n은 1 또는 2 이고, R10은 수소 또는 저급 알킬임); -O-(CH2)p-NH-C(O)-OR11(여기서, p는 1 또는 2이고, R11은 저급 알킬임); -0-SO2-R12(여기서, R12는 저급 알킬임); -NR13R14(여기서, R13는 수소 또는 저급 알킬이고, R14는 저급 알킬 또는 벤질임); 및 -NH-CO-(CH2)q-R15(여기서, q는 1 또는 2이고, R15는 저급 알킬 또는 테트라졸일임)로 구성되는 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,R2가 하이드록시; 또는 하이드록시, 벤질옥시, 아미노, 사이아노, 페닐 또는 테트라졸일에 의해 단일치환 또는 이중치환된 저급 알콕시인, 화학식 I의 화합물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,R2가 -O-(CH2)m-C(O)-NR8R9(여기서, m은 1 또는 2이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 테트라졸일로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택되는 부가적인 헤테로원자를 함유할 수 있고 저급 알킬에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성함)인, 화학식 I의 화합물.
- 제 6 항에 있어서,R2가 -O-(CH2)m-C(O)-NR8R9(여기서, m은 1 또는 2이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 테트라졸일로부터 선택됨)인, 화학식 I의 화합물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,R2가 -O-(CH2)n-COOR10(여기서, n은 1 또는 2이고, R10은 수소 또는 저급 알킬임)인, 화학식 I의 화합물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,R2가 -0-SO2-R12(여기서, R12는 저급 알킬임)인, 화학식 I의 화합물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,R2가 -NH-CO-(CH2)q-R15(여기서, q는 1 또는 2이고, R15가 저급 알킬 또는 테트라졸일임)인, 화학식 I의 화합물.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,R3이 수소인, 화학식 I의 화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,R3이,하이드록시;저급 알콕시;하이드록시: 알콕시: 벤질옥시: 아미노: 알킬아미노: 다이알킬아미노: 사이아노: 비치환된 페닐: 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐: 또는 테트라졸일에 의해 단일치환 또는 이중치환된 저급 알콕시; 및-O-(CH2)m-C(O)-NR8R9(여기서, m은 1 또는 2이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 테트라졸일로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택되는 부가적인 헤테로원자를 함유할 수 있고 저급 알킬에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성함)로 구성되는 군으로부터 선택되며, R2가 하이드록시 또는 저급 알콕시인, 화학식 I의 화합물.
- 제 1 항, 제 2 항 또는 제 12 항에 있어서,R3이 하이드록시; 또는 하이드록시, 알콕시, 벤질옥시 또는 페닐에 의해 단일치환 또는 이중치환된 저급 알콕시인, 화학식 I의 화합물.
- 제 1 항, 제 2 항 또는 제 12 항에 있어서,R3이 -O-(CH2)m-C(O)-NR8R9(여기서, m은 1 또는 2이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 테트라졸일로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택되는 부가적인 헤테로원자를 함유할 수 있고 저급 알킬에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성함)인, 화학식 I의 화합물.
- 제 1 항, 제 2 항 및 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,R2이 메톡시인, 화학식 I의 화합물.
- 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,R4가이되,
R5가 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로겐알킬, 할로겐 및 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며;R6이 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로겐알킬, 할로겐 및 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물. - 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,R5가 저급 알킬 또는 저급 할로겐알킬이며, R6이 수소 또는 저급 알킬인, 화학식 I의 화합물.
- 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,R4가이되,
R7이 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 하이드록시알킬, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬인, 화학식 I의 화합물. - 제 1 항 내지 제 15 항 및 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,R7이 저급 알킬인, 화학식 I의 화합물.
- 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-9-(2-아미노-에톡시)-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민,(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1 ,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-올,(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-9-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에톡시]-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민 하이드로클로라이드,(2S,3S,11bS)- 및 (2S,3R,11bR)-3-[2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-프로파이오나이트릴,(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-메테인설폰산 2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일 에스터 하이드로클로라이드,(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-에탄올 하이드로클로라이드(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-아세트산 하 이드로클로라이드,(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-N-(1H-테트라졸-5-일)-아세트아마이드 하이드로클로라이드,(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-아세트아마이드 하이드로클로라이드,(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-N-메틸-아세트아마이드 하이드로클로라이드,(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-N-[2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일]-2-(1H-테트라졸-5-일)-아세트아마이드 하이드로클로라이드,(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-10-메톡시-9-메틸아미노-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2,9-다이아민 하이드로클로라이드,(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-아세트산 하이드로클로라이드,(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)- 1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-N-(2H-테트라졸-5-일)-아세트아마이드 하이드로클로라이드,(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-메테인설폰산 2-아미노-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일 에스터,(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-(2-아미노-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시)-N-메틸-아세트아마이드,(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-(2-아미노-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b- 헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시)-N,N-다이메틸-아세트아마이드,(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-아미노-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-올,(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-(2-아미노-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시)-에탄올,(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-(2-아미노-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시)-아세트아마이드 하이드로클로라이드,(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-(2-아미노-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시)-1-몰폴린-4-일-에탄온 하이드로클로라이드,(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)- 1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-올,(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-에탄올,(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-프로페인-1,3-다이올,(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-1-몰폴린-4-일-에탄온 하이드로클로라이드,(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-아세트아마이드 하이드로클로라이드,(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-아미노-3-(4-플루오로메틸-피리딘-2-일)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-아세트산 메틸 에스터,rac-(2S,3S,11bS)-2-아미노-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-8-올,rac-2-(2-아미노-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-8-일옥시)-아세트아마이드, (2S,3S,11bS) 및 (2R,3S,11bS) 부분입체이성질체,rac-2-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-8-일옥시)-N,N-다이메틸-아세트아마이드,rac-9-메톡시-8-(2-메톡시-에톡시)-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민, (2S,3S,11bS) 및 (2R,3S,11bS) 부분입체이성질체,rac-2-(2-아미노-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-8-일옥시)-에탄올, (2S,3S,11bS) 및 (2R,3S,11bS) 부분입체이성질체, 및 이것들의 약학적으로 허용되는 염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-9-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에톡시]-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민 하이드로클로라이드,(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-아세트산 하이드로클로라이드,(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-N-(1H-테트라졸-5-일)-아세트아마이드 하이드로클로라이드,(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시- 1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-아세트아마이드 하이드로클로라이드,(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-3-(2,5-다이메틸-페닐)-10-메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-N-메틸-아세트아마이드 하이드로클로라이드,(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-N-[2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일]-2-(1H-테트라졸-5-일)-아세트아마이드 하이드로클로라이드,(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-[2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-아세트산 하이드로클로라이드,(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-N-(2H-테트라졸-5-일)-아세트아마이드 하이드로클로라이드,(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-메테인설폰산 2-아미노-10-메톡시-3-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일 에스터,(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-아미노-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-올,(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-(2-아미노-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시)-에탄올,(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-(2-아미노-10-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시)-아세트아마이드 하이드로클로라이드,(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-올,(2S,3S,11bS)- 및 (2R,3R,11bR)-2-[2-아미노-10-메톡시-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-9-일옥시]-에탄올,rac-2-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9-메톡시-3-m-톨일-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-8-일옥시)-N,N-다이메틸-아세트아마이드, 및이것들의 약학적으로 허용되는 염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
- a) 화학식 II의 화합물을 측쇄 변환에 의해 화학식 I의 화합물로 전환시키거나:화학식 II
(상기 식에서, X는 수소 또는 3급-뷰톡시카보닐이며, X2는 -OH 또는 -NH2이며,R1 및 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같으며, R3는 수소임.)화학식 I
(상기 식에서, R1, R2 및 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같으며, R3는 수소임.),다르게는,b) 화학식 III의 화합물을 촉매성 수소 환원에 의해 화학식 I의 화합물로 전환시키고:화학식 III
(상기 식에서, Rx는 수소 또는 벤질이며, R1 내지 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같음.)화학식 I
(상기 식에서, R1 내지 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같음.), 및임의적으로, 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 것을 포함하는,제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법. - 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,제 22 항에 따른 방법에 의해 제조된 화합물.
- 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학적 조성물.
- 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
- 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,DPP-IV와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
- 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 비인슐린 의존 진성 당뇨병, 내당력 부전, 염증성 장 질환, 경화성 축삭주위 뇌염, 류머티즘성 관절염, 궤양성 대장염, 모르부스 크론, 건선, 편평 태선, 양성 전립선 비대증, 고혈압, 이뇨제가 유리한 효과를 갖는 질환, 비만 및/또는 대사 증후군 또는 β-세포 보호와 같은 DPP-IV와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법.
- 당뇨병, 비인슐린 의존 진성 당뇨병, 내당력 부전, 염증성 장 질환, 경화성 축삭주위 뇌염, 류머티즘성 관절염, 궤양성 대장염, 모르부스 크론, 건선, 편평 태선, 양성 전립선 비대증, 고혈압, 이뇨제가 유리한 효과를 갖는 질환, 비만 및/또는 대사 증후군 또는 β-세포 보호의 치료 및/또는 예방을 위한 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- DPP-IV와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제 29 항에 있어서,당뇨병, 비인슐린 의존 진성 당뇨병, 내당력 부전, 염증성 장 질환, 경화성 축삭주위 뇌염, 류머티즘성 관절염, 궤양성 대장염, 모르부스 크론, 건선, 편평 태선, 양성 전립선 비대증, 고혈압, 이뇨제가 유리한 효과를 갖는 질환, 비만 및/또는 대사 증후군 또는 β-세포 보호의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 용도.
- 본원에서 기술된 바와 실질적으로 같은 신규 화합물, 공정, 방법 및 이러한 화합물의 용도.
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