CN107200725A - 稠杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

稠杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN107200725A
CN107200725A CN201710159753.0A CN201710159753A CN107200725A CN 107200725 A CN107200725 A CN 107200725A CN 201710159753 A CN201710159753 A CN 201710159753A CN 107200725 A CN107200725 A CN 107200725A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ring
group
cycloalkyl
logical formula
heterocyclic radical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201710159753.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107200725B (zh
Inventor
张连山
奚倬勋
张宝磊
冯君
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd, Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Publication of CN107200725A publication Critical patent/CN107200725A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107200725B publication Critical patent/CN107200725B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本发明涉及稠杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的稠杂环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其在制备治疗和/或预防孤独症和抑郁症等相关疾病的药物中的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

稠杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及稠杂环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其在制备治疗和/或预防孤独症和抑郁症等相关疾病的药物中的用途。
背景技术
抑郁症是由各种原因引起的以抑郁为主要症状的一组心境障碍或情感性障碍，是一组以抑郁心境自我体验为中心的临床症状群或状态。据世界卫生组织统计，全球抑郁症的发生率约为3.1％，在发达国家接近6％，目前已经成为世界第四大疾病，到2020年可能成为仅次于心脏病的第二大疾患。在患有躯干疾病的住院患者中，伴有抑郁心境者高达20％-40％。抑郁症患者是自杀的高危人群，约有10％-15％的患者可因此自杀。
抑郁症是最常见的神经精神类疾病，严重影响人的身心健康。在我国随着生活节奏的加快，社会压力的增加，抑郁症发病率显著增高。
药物治疗是抑郁症治疗的主要手段。主要治疗药物包括三环类抗抑郁药如丙咪嗪，阿米替林等；选择性5-羟色胺重摄取抑制剂，如氟西汀，舍曲林等；5-羟色胺/去甲肾上腺素重摄取双重抑制剂，如万拉法新，度洛西汀等。但是，常用药物起效慢，一般需要数周到数月时间，且存在药效低和毒副作用明显等缺点。
GLYX-13是一种新型抗抑郁药物，目前正在进行II期临床研究。它通过调节大脑中的NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体而起作用，且没有像氯胺酮一样有严重的和限制级的副作用，例如出现幻觉和精神分裂症类等。GLYX-13能够发挥强烈、快速、持续的抗抑郁作用，起效时间小于24小时，并且可持续平均7天。作为肽类药物，GLYX-13耐受性好，使用安全。
目前针对GLYX-13的公开专利申请有WO9743306、WO2011003064、WO2011044089、WO2001098367、WO2002072609、WO2012149389和WO2015065891。
发明人在现有技术GLYX-13的基础上设计了本发明的化合物，具有更高的治疗抑郁症的活性，并表现出优异的效果和作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
表示环存在或者不存在；
条件是环A和环B不能同时缺省；
当环A存在时，其选自环烷基和杂环基，其中所述的环烷基和杂环基任选被选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
当环B存在时，其选自环烷基和杂环基，其中所述的环烷基和杂环基任选被选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明一个优选的实施方案，所述的通式(I)所示的化合物为通式(II)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：
表示环存在；且
环A如通式(I)中所定义。
在本发明另一个优选的实施方案，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(III)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：
表示环存在；且
环B如通式(I)中所定义。
在本发明另一个优选的实施方案，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(IV)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
表示环存在；且
环A和环B如通式(I)中所定义。
在本发明另一个优选的实施方案，所述的通式(I)所示的化合物，其中当环A存在时，其为环烷基，优选环丙基。
在本发明另一个优选的实施方案，所述的通式(I)所示的化合物，其中当环B存在时，其为环烷基，优选环丙基。
通式(I)的典型化合物，包括但不限于：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐。
本发明还涉及一种通式(V)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其用作合成通式(I)化合物的中间体，
其中：
表示环存在或者不存在；
条件是环A和环B不能同时缺省；
当环A存在时，其选自环烷基和杂环基，其中所述的环烷基和杂环基任选被选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
当环B存在时，其选自环烷基和杂环基，其中所述的环烷基和杂环基任选被选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R1为氢原子或羟基保护基，优选甲氧乙氧甲基、四氢吡喃基、叔丁基、烯丙基、苄基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、乙酰基或三甲基乙酰基；且
R2为氢原子或氨基保护基，优选叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三氯乙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、苄氧羰基、对甲基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基或叔丁基。
本发明还涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(V)化合物脱去保护基，得到通式(I)化合物；
其中：
表示环存在或者不存在；
条件是环A和环B不能同时缺省；
环A和环B如通式(I)中所定义；
R1为氢原子或羟基保护基，优选甲氧乙氧甲基、四氢吡喃基、叔丁基、烯丙基、苄基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、乙酰基或三甲基乙酰基；且
R2为氢原子或氨基保护基，优选叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三氯乙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、苄氧羰基、对甲基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基或叔丁基。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐以及药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备预防和/或治抑郁症、癫痫症、AIDS、AIDS痴呆症、多系统萎缩症、进行性核上麻痹、脊髓小脑性共济失调、孤独症(孤独症障碍亚型)、脆性X染色体综合征、结节性硬化症、注意缺陷障碍、橄榄体脑桥小脑萎缩(olivio-ponto-cerebellar atrophy)、脑瘫、帕金森病、药物诱发视神经炎、周围神经病、脊髓病、缺血性视网膜病变、青光眼、心跳骤停、中风、局部缺血、行为障碍、冲动控制障碍、额颞痴呆、精神分裂症和双极性障碍相关疾病中的用途。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备预防和/或治疗抑郁症、癫痫症、AIDS、AIDS痴呆症、多系统萎缩症、进行性核上麻痹、脊髓小脑性共济失调、孤独症(孤独症障碍亚型)、脆性X染色体综合征、结节性硬化症、注意缺陷障碍、橄榄体脑桥小脑萎缩(olivio-ponto-cerebellar atrophy)、脑瘫、帕金森病、药物诱发视神经炎、周围神经病、脊髓病、缺血性视网膜病变、青光眼、心跳骤停、中风、局部缺血、行为障碍、冲动控制障碍、额颞痴呆、精神分裂症或双极性障碍相关疾病的药物中的用途。
本发明进一步涉及一种用作药物的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，其用于预防和/或治疗抑郁症、癫痫症、AIDS、AIDS痴呆症、多系统萎缩症、进行性核上麻痹、脊髓小脑性共济失调、孤独症(孤独症障碍亚型)、脆性X染色体综合征、结节性硬化症、注意缺陷障碍、橄榄体脑桥小脑萎缩(olivio-ponto-cerebellar atrophy)、脑瘫、帕金森病、药物诱发视神经炎、周围神经病、脊髓病、缺血性视网膜病变、青光眼、心跳骤停、中风、局部缺血、行为障碍、冲动控制障碍、额颞痴呆、精神分裂症或双极性障碍相关疾病。
本发明的另一方面涉及一种治疗和/或预防抑郁症、癫痫症、AIDS、AIDS痴呆症、多系统萎缩症、进行性核上麻痹、脊髓小脑性共济失调、孤独症(孤独症障碍亚型)、脆性X染色体综合征、结节性硬化症、注意缺陷障碍、橄榄体脑桥小脑萎缩(olivio-ponto-cerebellaratrophy)、脑瘫、帕金森病、药物诱发视神经炎、周围神经病、脊髓病、缺血性视网膜病变、青光眼、心跳骤停、中风、局部缺血、行为障碍、冲动控制障碍、额颞痴呆、精神分裂症或双极性障碍相关疾病的方法，该方法包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。其中所述的疾病优选为抑郁症和孤独症，更优选抑郁症。
本发明的另一方面涉及一种预防和/或治疗抑郁症相关疾病的方法，该方法包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种治疗孤独症相关疾病的方法，该方法包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。
通过加入水可使适用于制备水混悬也的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本发明的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本发明的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如1,3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行被、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，最优选包含5至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环烷基；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等；优选苯基并环戊基、四氢萘基。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；最优选包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子；最优选包含5至6个环原子，其中1～2或1～3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至20元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选5至6元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至20个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基、环烷基如上所定义。
术语“酰卤”指含有-C(O)-卤素的基团的化合物。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中任意一种或几种。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
缩写表：
缩写 全称
Me 甲基
Boc 叔丁氧羰基
t-Bu 叔丁基
Pv 三甲基乙酰基
Ac 乙酰基
Bn 苄基
Ph 苯基
Tosyl 对甲基苯磺酰基
Fmoc 9-芴甲氧羰基
Alloc 烯丙氧羰基
Troc 三氯乙氧羰基
Teoc 三甲基硅乙氧羰基
Nosyl 对硝基苯磺酰基
TMSOTf 三氟甲基磺酸三甲基硅酯
Cbz 苄氧羰基
PfP 五氟代苯基
THP 四氢吡喃基
MOM 甲氧甲基
PMB 对甲基苄基
MEM 甲氧乙氧甲基
Allyl 烯丙基
DMB 2,4-二甲氧基苄基
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：
通式(V-A)化合物与通式(V-B)化合物缩合生成通式(V)化合物，得到的通式(V)化合物在脱保护基，得到通式(I)化合物；
其中：
表示环存在或者不存在；
条件是环A和环B不能同时缺省；
环A和环B如通式(I)中所定义；
R1为氢原子或羟基保护基，优选MEM、THP、t-Bu、Allyl、Bn、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、Ac和Pv；
R2为氢原子或氨基保护基，优选Boc、Fmoc、Alloc、Troc、Teoc、CBz、Tosyl、Nosyl和t-Bu。
附图说明
图1：强迫游泳实验中受试化合物对小鼠不动时间的影响，数据显示受试化合物对强迫游泳小鼠在后4分钟内的不动时间的影响。特别地，给予动物去甲丙咪嗪(40mg/kg,i.p.)后30分钟，或给予实施例1(6和20mg/kg,i.v.)，实施例2(6和20mg/kg,i.v.)和实施例3(6和20mg/kg,i.v.)化合物后20分钟，受试化合物对强迫游泳小鼠在后4分钟内的不动时间的影响。与对照组比较，*p<0.05,***p<0.001。
图2：强迫游泳实验中受试化合物对小鼠不动状态潜伏期的影响，数据显示受试化合物对强迫游泳小鼠不动状态潜伏期的影响。特别地，给予动物去甲丙咪嗪(40mg/kg,i.p.)后30分钟,或给予实施例1(6和20mg/kg,i.v.)，实施例2(6和20mg/kg,i.v.)和实施例3(6和20mg/kg,i.v.)化合物后20分钟，受试化合物对强迫游泳小鼠不动状态潜伏期的影响。与对照组比较，***p<0.001。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
手性HPLC分析测定使用LC-10A vp(Shimadzu)或者SFC-analytical(BergerInstruments Inc.)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
手性制备柱层析使用Prep Star SD-1(Varian Instruments Inc.)或SFC-multigram(Berger Instruments Inc.)。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和丙酮体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
(S)-N-((2S,3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)-1-((1S,3S,5S)-2-((2S,3R)-2-氨基-3-羟基丁酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺1
第一步
(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸乙酯盐酸盐1b
将(1S,3S,5S)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸乙酯1a(290mg，1.14mmol，采用专利申请“WO2004052850”公开的方法制备而得)溶于10mL乙酸乙酯中，加入10mL 5M氯化氢的1,4-二氧六环溶液，搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物1b(218mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
(1S,3S,5S)-2-((2S,3R)-3-(叔丁氧基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丁酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸乙酯1c
将N-叔丁氧羰基-O-叔丁基-L-苏氨酸(314mg，1.14mmol，上海瀚鸿，CAS:13734-40-2)溶于20mL二氯甲烷中，依次加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(262mg，1.37mmol)、1-羟基苯并三唑(185mg，1.37mmol)和N-甲基吗啉(0.38ml，3.42mmol)，搅拌反应1小时，加入粗品1b(218mg,1.14mmol)，搅拌反应16小时。反应液中加入100mL二氯甲烷，用1M盐酸洗涤(20mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物1c(336mg，无色粘稠液体)，产率：71.5％。
MS m/z(ESI):413.6[M+1]
第三步
(1S,3S,5S)-2-((2S,3R)-3-(叔丁氧基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丁酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸1d
将1c(336mg，0.81mmol)溶于28mL四氢呋喃和水(V:V＝5:2)的混合溶液中，冷却至0℃，加入一水合氢氧化锂(68mg，1.63mmol)，升至室温，搅拌反应16小时。反应液中加入30mL水，减压浓缩，用1N盐酸调pH值至3，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物1d(283mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):385.5[M+1]
第四步
(S)-2-(((2S,3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯1f
将N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸1e(2.15g，10mmol，采用公知的方法“OrganicLetters,2014,16(2),432-435”制备而得)溶于50mL二氯甲烷中，依次加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(2.3g，12mmol)、1-羟基苯并三唑(1.62g，12mmol)和N-甲基吗啉(3.3ml，30mmol)，搅拌反应1小时，加入L-苏氨酸酰胺盐酸盐(1.55g，10mmol，采用专利申请“WO20050182262”公开的方法制备而得)，搅拌反应16小时。反应液中加入200mL二氯甲烷，用1M盐酸洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物1f(1.14g，白色泡沫固体)，产率：36.2％。
MS m/z(ESI):316.5[M+1]
第五步
(S)-N-((2S,3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐1g
将1f(1.14g，3.6mmol)溶于20mL乙酸乙酯中，加入5M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(20mL，0.1mol)，搅拌反应3小时。反应液静置，倒出上清液，加入50mL乙酸乙酯，倒出上清液，加入50mL乙酸乙酯，倒出上清液，剩余物减压浓缩，得到粗品标题产物1g(970mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。MS m/z(ESI):216.4[M+1]
第六步
(2S,3R)-1-((1S,3S,5S)-3-((S)-2-(((2S,3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)-3-叔丁氧基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸叔丁酯1h
将粗品1d(327mg，0.85mmol)溶于20mL二氯甲烷中，依次加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(195mg，1.02mmol)、1-羟基苯并三唑(138mg，1.02mmol)和N-甲基吗啉(0.28ml，2.55mmol)，搅拌反应1小时，加入粗品1g(214mg，0.85mmol)，搅拌反应16小时。反应液中加入100mL二氯甲烷，用1M盐酸洗涤(20mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1h(230mg，类白色固体)，产率：46.6％。MS m/z(ESI):582.6[M+1]
第七步
(S)-N-((2S,3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)-1-((1S,3S,5S)-2-((2S,3R)-2-氨基-3-羟基丁酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺1
将1h(116mg，0.2mmol)溶于10mL乙酸乙酯中，加入5M氯化氢1,4-二氧六环溶液(10mL，50mmol)，搅拌反应3小时。反应液中加入40mL乙酸乙酯，搅拌5分钟，静置5分钟，倒出上层清液，剩余物减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题产物1(26.8mg，土黄色固体)，产率：31.5％。
MS m/z(ESI):426.5[M+1]
实施例2
(1S,3S,5S)-N-((2S,3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)-2-((S)-1-((2S,3R)-2-氨基-3-羟基丁酰基)吡咯烷-2-羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺2
第一步
(1S,3S,5S)-3-(((2S,3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯2b
将(1S,3S,5S)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸2a(191mg，0.84mmol，采用专利申请“WO2004052850”公开的方法制备而得)溶于20mL二氯甲烷中，依次加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(192mg，1mmol)、1-羟基苯并三唑(136mg，1mmol)和N-甲基吗啉(0.28ml，2.52mmol)，搅拌反应1小时，加入L-苏氨酸酰胺盐酸盐(130mg，0.84mmol)，搅拌反应16小时。反应液中加入100mL二氯甲烷，用1M盐酸洗涤(20mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2b(140mg，类白色固体)，产率：50.9％。
MS m/z(ESI):328.4[M+1]
第二步
(1S,3S,5S)-N-((2S,3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐2c
将2b(140mg，0.43mmol)溶于10mL乙酸乙酯中，加入5M氯化氢1,4-二氧六环溶液(10mL，50mmol)，搅拌反应3小时。反应液中加入40mL乙酸乙酯，搅拌5分钟，静置，倒出上层清液，再加入10mL乙酸乙酯，静置倒出上层清液，剩余物减压浓缩，得到粗品标题产物2c(70mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
(S)-1-((2S,3R)-3-(叔丁氧基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯2e
将N-叔丁氧羰基-O-叔丁基-L-苏氨酸(275mg，1mmol)溶于20mL二氯甲烷中，依次加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(230mg，1.2mmol)、1-羟基苯并三唑(162mg，1.2mmol)和N-甲基吗啉(0.22ml，2mmol)，搅拌反应1小时，加入L-脯氨酸甲酯2d(129mg，1mmol，采用公知方法“Journal of Sulfur Chemistry,2014,35(1),14-23”制备而得)，搅拌反应5小时。反应液中加入100mL二氯甲烷，反应液依次用1M盐酸洗涤(20mL×2)，饱和碳酸氢钠溶液洗涤(20mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2e(277mg，无色粘稠液体)，产率：71.7％。
MS m/z(ESI):387.5[M+1]
第四步
(S)-1-((2S,3R)-3-(叔丁氧基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酸2f
将2e(830mg，2.15mmol)溶于28mL四氢呋喃和水(V:V＝5:2)的混合溶剂中，冷却至0℃，加入一水合氢氧化锂(180mg，4.3mmol)，搅拌反应16小时。反应液中加入30mL水，减压浓缩，用1M盐酸调pH值至3，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2f(800mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):373.5[M+1]
第五步
(2S,3R)-1-((S)-2-((1S,3S,5S)-3-(((2S,3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羰基)吡咯烷-1-基)-3-叔丁氧基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸叔丁酯2g
将粗品2f(119mg，0.32mmol)溶于20mL二氯甲烷中，依次加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(74mg，0.38mmol)、1-羟基苯并三唑(52mg，0.38mmol)和N-甲基吗啉(0.11ml，0.96mmol)，搅拌反应1小时，加入粗品2c(85mg，0.32mmol)，搅拌反应16小时。反应液中加入100mL二氯甲烷，用1M盐酸洗涤(20mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2g(70mg，白色固体)，产率：37.6％。
MS m/z(ESI):582.6[M+1]
第六步
(1S,3S,5S)-N-((2S,3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)-2-((S)-1-((2S,3R)-2-氨基-3-羟基丁酰基)吡咯烷-2-羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺2
将2g(116mg，0.2mmol)溶于10mL乙酸乙酯中，加入5M氯化氢1,4-二氧六环溶液(10mL，50mmol)，搅拌反应3小时。反应液中加入40mL乙酸乙酯，搅拌5分钟，静置5分钟，倒出上层清液，剩余物减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题产物2(30mg，白色固体)，产率：54％。
MS m/z(ESI):426.5[M+1]
实施例3
(1S,3S,5S)-N-((2S,3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)-2-((1S,3S,5S)-2-((2S,3R)-2-氨基-3-羟基丁酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺3
第一步
(2S,3R)-1-((1S,3S,5S)-3-((1S,3S,5S)-3-(((2S,3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)-3-叔丁氧基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸叔丁酯3a
将粗品1d(102mg，0.27mmol)溶于20mL二氯甲烷中，依次加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(61mg，0.32mmol)、1-羟基苯并三唑(43mg，0.32mmol)和N-甲基吗啉(0.088ml，0.80mmol)，搅拌反应1小时，加入粗品2c(70mg，0.27mmol)，搅拌反应16小时。反应液中加入100mL二氯甲烷，用1M盐酸洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3a(70mg，类白色固体)，产率：44.6％。
MS m/z(ESI):594.5[M+1]
第二步
(1S,3S,5S)-N-((2S,3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)-2-((1S,3S,5S)-2-((2S,3R)-2-氨基-3-羟基丁酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺3
将3a(70mg，0.12mmol)溶于10mL乙酸乙酯中，加入5M氯化氢1,4-二氧六环溶液(10mL，50mmol)，搅拌反应3小时。反应液中加入40mL乙酸乙酯，搅拌5分钟，静置5分钟，倒出上层清液，剩余物减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题产物3(11.6mg，白色固体)，产率：22.5％。
MS m/z(ESI):438.5[M+1]
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
本发明测试例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
单次给药的受试药物对小鼠抑郁行为学试验的影响
注：所有试验均采用Non-GLP标准。
本实验中涉及的缩写及定义
本实验通过CD1小鼠单次静脉注射实施例1化合物(6mg/kg,20mg/kg)，实施例2化合物(6mg/kg，20mg/kg)和实施例3化合物(6mg/kg，20mg/kg)，检验受试化合物在小鼠强迫游泳模型中的抗抑郁活性。
实验用CD1雄性小鼠，购自北京维通利华实验动物有限公司。实验前在动物房适应七天，5只/笼饲养。实验当天，实验动物随机分组后，分别给予实施例1化合物(i.v.,6mg/kg,20mg/kg)，实施例2化合物(i.v.,6mg/kg，20mg/kg)，实施例3化合物(i.v.,6mg/kg，20mg/kg)和阳性对照药物盐酸去甲丙咪嗪(i.p.,40mg/kg)。实施例1、实施例2以及实施例3化合物组的动物，在给药20分钟后开始测试，盐酸去甲丙咪嗪组则在给药后30分钟开始测试。
测试时，将待测实验动物放入盛有温水的圆柱形有机透明玻璃水槽(高23厘米、直径12.5厘米，水位距离底部8厘米，水温22±2℃)后，开始实验观测。测试时长6分钟，实验全程使用Ethovision XT软件(Version 7.0)记录。每个水槽一只动物，每轮实验可以同时进行测试5只动物。测试结束后，由实验人员通过观看视频，秒表计算如下相关实验指标。
不动状态潜伏期(Latency)：动物第一次出现不动状态的潜伏期
不动时间(immobility duration)：后4分钟的累积不动时间
实验结果如图1所示，实施例1、实施例2以及实施例3化合物剂量依赖性地降低了4分钟内的不动时间，与阴性对照组想比较，盐酸去甲丙咪嗪和实施例3化合物在20mg/kg时，显示出统计学上的显著性差异。如图2所示，高剂量(20mg/kg)的实施例2和实施例3化合物有着一定的延长不动潜伏期的作用，但是与阴性对照组相比较，没有统计学上的差异。实验结果表明，实施例1、实施例2和实施例3化合物在小鼠强迫游泳模型中，显示出了抗抑郁生物学活性。

Claims (11)

1.一种通式(I)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
表示环存在或者不存在；
条件是环A和环B不能同时缺省；
当环A存在时，其选自环烷基和杂环基，其中所述的环烷基和杂环基任选被选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
当环B存在时，其选自环烷基和杂环基，其中所述的环烷基和杂环基任选被选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(II)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：
表示环存在；且
环A如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(III)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：
表示环存在；且
环B如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(IV)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
表示环存在；且
环A和环B如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1、2、4中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中当环A存在时，其为环烷基，优选环丙基。
6.根据权利要求1、3、4中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中当环B存在时，其为环烷基，优选环丙基。
7.根据权利要求1～4中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其选自：
8.一种通式(V)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
表示环存在或者不存在；
条件是环A和环B不能同时缺省；
当环A存在时，其选自环烷基和杂环基，其中所述的环烷基和杂环基任选被选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
当环B存在时，其选自环烷基和杂环基，其中所述的环烷基和杂环基任选被选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R1为氢原子或羟基保护基，优选甲氧乙氧甲基、四氢吡喃基、叔丁基、烯丙基、苄基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、乙酰基或三甲基乙酰基；且
R2为氢原子或氨基保护基，优选叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三氯乙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、苄氧羰基、对甲基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基或叔丁基。
9.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物的方法，该方法包括：
通式(V)化合物脱去保护基，得到通式(I)化合物；
其中：
表示环存在或者不存在；
条件是环A和环B不能同时缺省；
环A和环B如权利要求1中所定义；
R1为氢原子或羟基保护基，优选甲氧乙氧甲基、四氢吡喃基、叔丁基、烯丙基、苄基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、乙酰基或三甲基乙酰基；且
R2为氢原子或氨基保护基，优选叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三氯乙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、苄氧羰基、对甲基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基或叔丁基。
10.一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1～8任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
11.根据权利要求1～8任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐或根据权利要求10所述的药物组合物在制备预防和/或治疗抑郁症、癫痫症、AIDS、AIDS痴呆症、多系统萎缩症、进行性核上麻痹、脊髓小脑性共济失调、孤独症、脆性X染色体综合征、结节性硬化症、注意缺陷障碍、橄榄体脑桥小脑萎缩、脑瘫、帕金森病、药物诱发视神经炎、周围神经病、脊髓病、缺血性视网膜病变、青光眼、心跳骤停、中风、局部缺血、行为障碍、冲动控制障碍、额颞痴呆、精神分裂症或双极性障碍相关疾病的药物中的用途。
CN201710159753.0A 2016-03-18 2017-03-17 稠杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Active CN107200725B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2016101565408 2016-03-18
CN201610156540 2016-03-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107200725A true CN107200725A (zh) 2017-09-26
CN107200725B CN107200725B (zh) 2021-06-29

Family

ID=59904896

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710159753.0A Active CN107200725B (zh) 2016-03-18 2017-03-17 稠杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107200725B (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2955196A1 (en) * 2014-07-24 2016-01-28 M. Amin Khan N-methyl-d-aspartate receptor modulators and methods of making and using same

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2955196A1 (en) * 2014-07-24 2016-01-28 M. Amin Khan N-methyl-d-aspartate receptor modulators and methods of making and using same

Also Published As

Publication number Publication date
CN107200725B (zh) 2021-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104136442B (zh) 作为离子通道调节剂的吡喃‑螺环哌啶酰胺类
CN104860941B (zh) 2,4‑二取代苯‑1,5‑二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
KR101991327B1 (ko) 오피오이드 수용체 리간드와 그 용도 및 제조방법
JP6572392B2 (ja) 電位作動型ナトリウムチャネルにおいて選択的活性を有する、ヒドロキシアルキルアミンおよびヒドロキシシクロアルキルアミンで置換されたジアミン−アリールスルホンアミド化合物
KR101216296B1 (ko) 티에노피리디논 화합물 및 치료 방법
CN109715613A (zh) 杂环化合物
CN106883194A (zh) 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN108697715A (zh) 包含帽依赖性核酸内切酶抑制剂及抗流感药的组合的流感治疗用药物
JP2009545594A (ja) 改善された効能、安定性および安全性を有する疑似塩基ベンゾ［ｃ］フェナントリジン
PT2125776T (pt) Compostos espiro substituídos como inibidores da angiogénese
CN109982699A (zh) 一种mor激动剂与kor激动剂的药物组合物及其用途
KR20090113862A (ko) 세린 프로테아제 억제제로서의 화학식 ｉ의 화합물
CN110191878A (zh) 疾病治疗用双亮氨酸拉链（dlk）激酶的二环[1.1.1]戊烷抑制剂
KR20070074646A (ko) 당뇨병 치료를 위한 ｄｐｐ-ⅳ 억제제로서의 치환된벤조퀴놀리진
CN107793396A (zh) 环氧基取代的氧代吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN107835805A (zh) 被取代的苯甲酰胺和其使用方法
CN110072855A (zh) 治疗性化合物及其使用方法
CN107033097A (zh) 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN106928081A (zh) 稠合环γ‑ 氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用
CN107098871A (zh) 苯基丙酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN109476628A (zh) 作为trpa1调节剂的磺酰基环烷基酰胺化合物
CN105473568A (zh) 1,7-萘啶衍生物
CN104507898B (zh) 苯酚衍生物及其制备方法和在医药上的应用
CN107207476A (zh) 吲哚和氮杂吲哚衍生物及其用于神经退化性疾病中的用途
CN108409737A (zh) 4-甲氧基苯基取代四氢-β-咔啉哌嗪二酮类衍生物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant