CN104507898B - 苯酚衍生物及其制备方法和在医药上的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种苯酚衍生物及其制备方法和在医药上的应用，具体而言本发明涉及如通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，它们的制备方法、包含其的药物组合物以及本发明的化合物或组合物在中枢神经领域的用途，

Description

苯酚衍生物及其制备方法和在医药上的应用
技术领域
本发明涉及一种通式(I)所示的苯酚衍生物，其立体异构体、药学上可用的盐、共晶或前药，其制备方法，包含其的药物组合物，以及本发明的化合物和组合物在中枢神经领域的用途。
背景技术
GABAA受体是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质受体。GABAA受体由跨膜多肽亚基的五聚体构成，19种不同的亚基组成了多种不同的GABAA受体亚型。GABAA受体涉及麻醉、抑郁、焦虑、癫痫、记忆障碍、药物依赖等多种疾病的发病机制和诊断治疗。因此，GABAA受体是药理学和临床上重要的药物作用靶点。丙泊酚及其衍生物即是一类重要的以GABAA为靶点的化合物。
丙泊酚可激活多种GABAA受体亚型，是一个临床上成熟的静脉麻醉药，广泛用于全身麻醉的诱导和维持。临床剂量相关的丙泊酚可直接激活哺乳动物神经元中的GABAA受体-氯离子通道复合体，增加氯离子传导，降低神经网络的兴奋性，进而引起全身麻醉(ManamiHara等(1993).Anesthesiology，79，781-788)。丙泊酚的显著药代动力学和药效学性质是起效快，维持时间短和快速可逆，静脉给药后，丙泊酚迅速从血液进入心、肺和肝等高灌注区，高脂溶性使丙泊酚容易跨越血脑屏障进入大脑发挥全身麻醉作用。
然而，丙泊酚也有显而易见的局限性和缺点。据报道，约70％的病人在注射丙泊酚时有一定程度的疼痛或不适(Pascale Picard(2000).Anesthesia& Analgesia，90，963-969)。虽然有报道称用其他药物预处理或联合用药的方法可降低丙泊酚注射疼痛的发生率和严重程度(C.H.Tan等(1998).Anaesthesia，53，302305)，但这种疼痛仍难以避免。丙泊酚已被证明可降低收缩压，舒张压和平均动脉血压，因此在临床上会引起低血压。同时，呼吸抑制、呼吸暂停、低氧血症等也是使用丙泊酚时不可忽视的风险。这些不良反应很大程度上阻碍了丙泊酚在一些临床病例中的应用，如心血管疾病，脑损伤和慢性低血压。
磷丙泊酚是丙泊酚的水溶性前药，它可迅速被碱性磷酸酶水解，释放丙泊酚、磷酸盐和甲醛。虽然磷丙泊酚缓解了丙泊酚的静脉注射部位疼痛，但由于其仍是以丙泊酚原药形式起效，因此仍存在呼吸抑制和不良的血液动力学效应的风险(Cohen LB(2008).Aliment Pharmacol Ther，27，597)。同时磷丙泊酚还可引起感觉异常和瘙痒。
鉴于丙泊酚和磷丙泊酚的局限性和缺点，需要开发新的具有更好药代动力学和药效学特性，且有较少副作用的GABAA受体激动剂。
US3979463描述了用于皮肤的保护性组合物的氟脂族酚类化合物，其通式化合物结构如下：
其中X是-CHClCH2-、-CH＝CH-、-CH2-CH2-，Rf是3-20个碳原子的全氟烷基，R1、R2、R3、R4的任意一个选自甲基、乙基、甲氧基、苯基、苯氧基、羟基、氢、卤素或者两个相邻的R基团形成碳环基或杂环基，R1、R3可以是-CH2XRf，该发明与本发明的化合物结构差异较大。
CN1228414描述了用于治疗抑郁、焦虑、恐怖症的苯并四元环衍生物及其与一种药学上可接受的酸的加成盐，其通式化合物结构如下：
其中Z1、Z2、Z3和Z4各自独立选自H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C2-6链烯基或者C2-6炔基，X代表O。该发明与本发明的结构相差较大。
US5552508描述了苯并四元环衍生物，其通式化合物结构如下：
其中Z选自H或者环丁烷；X和Y可以独立选自-COOH、-NH2、-OH、-COCl、-NCO或双乙酰卤基团，该发明与本发明的结构相差较大，不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。
CN1323794描述了苯并四元环衍生物及其与可药用酸或碱形成的加成盐，其通式化合物结构如下：
其中：代表单键或双键；n为1-6的整数；R1和R2各自独立选自H、C1-6烷基、环烷基、芳基；X选自-CH＝CH-、O、S(＝O)m，m为0至2的整数或者NR3，其中R3选自H、C1-6烷基、芳基。Y表示-CH或-CH2；T表示单环或多环C3-12环烷基，其中，环烷基的碳原子之一可选择性地被一种基团取代，所述基团选自O、Se或者S(＝O)p，其中p为0至2的整数、NR3，该发明与本发明的结构相差较大，不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。
WO9615099描述了用于治疗中枢神经系统疾病的化合物，其通式化合物结构如下：
其中n为0至2的整数，X选自O、S、-N(R5)-或者亚甲基，R1选自H、-NH2、-NHR5或者羟基；R2、R3各自独立选自H、-COOH、-COOR5、-CONH2、-CONHR5、-CON(R5)2、CONHSO2R5或四氮唑，R4选自H、羟基、氨基、-NHR5、CF3、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-6环烷基、苯基或C1-4烷氧基，R5可以为H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-6环烷基，环A可以为部分或完全饱和芳环或药学上可用盐，该发明与本发明的结构相差较大。
发明内容
本发明的目的是提供一种结构新颖、药效更好、更安全的GABAA受体激动剂，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，制备方法、药物组合物以及其在中枢神经领域上的用途，以便为动物或者人类诱导或维持全身麻醉，促进镇静催眠，治疗和/或预防焦虑、恶心、呕吐、偏头痛、惊厥、癫痫、神经变性疾病以及中枢神经系统相关的疾病提供更多更优的药物选择途径。
本发明优选方案，提供一种通式(I)所示的化合物，以及其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物，药学上可接受的盐、共晶或前药：
其中：
R选自-CR1＝CR2R3或者-C≡CR1；
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环基、3至8元杂环基、3至8元碳环基氧基或者3至8元杂环基氧基，所述的烯基、炔基、烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基或者杂环基氧基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基的取代基所取代，且所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以与其相连接的碳原子形成一个3至8元环，所述3至8元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至8元环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R′和R″各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环基、3至8元杂环基、3至8元碳环基氧基或者3至8元杂环基氧基，所述的烯基、炔基、烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基或者杂环基氧基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基的取代基所取代，且所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
R4、R5、R6和R7各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、叠氮基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环基、3至8元杂环基、3至8元碳环基氧基或者3至8元杂环基氧基，所述的烯基、炔基、烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基或者杂环基氧基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基的取代基所取代，且所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
作为选择，R4与R5、R6与R7任意一组可以与其相连接的碳原子形成一个3至8元环，所述3至8元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至8元环可以任选进一步被0至4个R8取代；
作为选择，R4和R5可以形成(＝O)；
作为选择，R6和R7可以形成(＝O)；
R8选自F、Cl、Br、I、(＝O)、羟基、氨基、氰基、巯基、羧基、羧酸酯、酰胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
本发明优选方案，所述的化合物选自通式(I-a)所示的化合物：
其中：
R选自
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环基、3至8元杂环基、3至8元碳环基氧基或者3至8元杂环基氧基，优选H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至6元碳环基氧基、3至6元杂环基氧基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基，更优选H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至6元碳环基，进一步优选H、C1-4烷基或者3至6元碳环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基或者杂环基氧基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基的取代基所取代，且所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以与其相连接的碳原子形成一个3至6元环，所述3至6元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至6元环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R4和R5各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基、叠氮基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环基氧基、3至8元杂环基氧基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基，优选H、F、Cl、Br、I、羟基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基、叠氮基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至6元碳环基、3至6元杂环基、3至6元碳环基氧基或者3至6元杂环基氧基，更优选H、F、Cl、Br、I、羟基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基、叠氮基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至6元碳环基，进一步优选H、氰基、叠氮基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至6元碳环基，所述的烯基、炔基、烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基或者杂环基氧基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基的取代基所取代，且所述的杂环基可以含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
作为选择，R4与R5可以与其相连接的碳原子形成一个3至6元环，所述的3至6元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至6元环可以任选进一步被0至4个R8取代；
作为选择，R4和R5可以形成(＝O)；
R6和R7各自独立选自H、F、Cl、Br、I或者羟基；
R8选自F、Cl、Br、I、羟基、羧基、氨基、羧酸酯、酰胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子。
本发明优选方案，所述的化合物选自通式(I-b)所示的化合物：
其中：
R选自
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至6元碳环基、3至6元杂环基、3至6元碳环基氧基或者3至6元杂环基氧基、，优选H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至6元碳环基，更优选H、C1-4烷基或者3至6元碳环基，进一步优选H、C1-3烷基或者3至6元碳环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基或者杂环基氧基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基或者3至5元杂环基的取代基所取代；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以与其相连接的碳原子形成一个3至6元环，所述3至6元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至6元环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R4和R5各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基、叠氮基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至6元碳环基、3至6元杂环基、3至6元碳环基氧基或者3至6元杂环基氧基，优选H、F、Cl、Br、I、羟基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基、叠氮基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至6元碳环基或者3至6元碳环基氧基，更优选H、羟基、氰基、叠氮基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至6元碳环基，进一步优选H、氰基、叠氮基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或者3元碳环基，所述的烯基、炔基、烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基或者杂环基氧基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基的取代基所取代，且所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
作为选择，R4与R5可以与其相连接的碳原子形成一个3至6元环，所述的3至6元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至6元环可以任选进一步被0至4个R8取代；
作为选择，R4和R5可以形成(＝O)；
R8选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基。
本发明优选方案，所述的化合物选自通式(II)所示的化合物：
其中：
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至6元碳环基，优选H、C1-4烷基或者3至6元碳环基，更优选H、C1-3烷基或者3至6元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至6元碳环基的取代基所取代；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以与其相连接的碳原子形成一个3至6元环，所述3至6元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，并且形成的3至6元环可以任选进一步被0至3个R8取代；
R4和R5各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基、叠氮基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至6元碳环基或者3至6元碳环基氧基，优选H、羟基、氰基、叠氮基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3元碳环基，更优选H、羟基、氰基、叠氮基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或者3元碳环基，进一步优选H、氰基、叠氮基、C1-2烷基或者C1-2烷氧基，所述的烯基、炔基、烷基、烷氧基、碳环基或者碳环基氧基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至6元碳环基的取代基所取代；
R8选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基。
本发明优选方案，提供一种通式(II)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物，药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、氰基、C1-4烷基或者3至6元碳环基，优选H、C1-4烷基或者3至6元碳环基，更优选H、C1-3烷基或者3至6元碳环基，进一步优选H、C1-2烷基或者3至4元碳环基；所述的烷基或者碳环基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至6元碳环基的取代基所取代；其中R1、R2和R3至少有一个基团为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以与其相连接的碳原子形成一个3至6元环，优选5至6元碳环基，所述的3至6元碳环基可以任选进一步被0至3个R8取代；
R4和R5各自独立选自H、羟基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基、叠氮基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至6元碳环基或者3至6元碳环氧基，优选H、羟基、氰基、叠氮基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3元碳环基，更优选H、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或者3元碳环基，进一步优选H、氰基、叠氮基、C1-2烷基或者C1-2烷氧基，所述的烯基、炔基、烷基、烷氧基、碳环基或者碳环基氧基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至6元碳环基的取代基所取代；
R8选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基。
本发明优选方案，提供一种通式(II)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物，药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、氰基、C1-4烷基或者3至6元碳环基，所述的烷基或者碳环基任选进一步被0至3个F取代，优选H、C1-4烷基或者3至6元碳环基，更优选H、C1-3烷基或者3至6元碳环基，进一步优选H、C1-2烷基或者3至4元碳环基；其中R1、R2和R3至少有一个基团为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以与其相连接的碳原子形成一个3至6元环，优选5至6元碳环基；
R4和R5各自独立选自H、羟基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基、叠氮基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至6元碳环基或者3至6元碳环基氧基，优选H、羟基、氰基、叠氮基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3元碳环基，更优选H、羟基、氰基、叠氮基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或者3元碳环基，进一步优选H、氰基、叠氮基、C1-2烷基或者C1-2烷氧基。
本发明优选方案，提供一种通式(II)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物，药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
R1、R2和R3各自独立选自H、氰基、C1-4烷基或者3至6元碳环基，优选H、C1-3烷基或者3至6元碳环基，更优选H、C1-2烷基或者3至4元碳环基；其中R1、R2和R3至少有一个基团为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以与其所连接的碳原子形成一个3至6元环，优选5至6元碳环基；
R4和R5各自独立选自H、羟基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基、叠氮基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至6元碳环基或者3至6元碳环基氧基，优选H、羟基、氰基、叠氮基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3元碳环基，更优选H、羟基、氰基、叠氮基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或者3元碳环基，进一步优选H、氰基、叠氮基、C1-2烷基或者C1-2烷氧基；
本发明优选方案，提供一种通式(II)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物，药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基或者环己基，优选H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、或者环丙基，更优选H、甲基、乙基或者环丙基，进一步优选H、甲基或者乙基；其中R1、R2和R3至少有一个基团为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以与其相连接的碳原子形成环丙基、环丁基、环戊基或者环己基，优选环戊基或者环己基；
R4和R5各自独立选自H、羟基、乙烯基、乙炔基、氰基、叠氮基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基或者环戊基，优选H、羟基、氰基、叠氮基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基，正丙氧基、异丙氧基或者环丙基，更优选H、氰基、叠氮基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或者环丙基，进一步优选H、甲基、氰基、叠氮基或者甲氧基。
本发明优选方案，提供一种通式(II)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物，药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
R1、R2和R3各自独立选自H、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基或者环己基，优选H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、或者环丙基，更优选H、甲基、乙基或者环丙基，进一步优选H、甲基或者乙基；其中R1、R2和R3至少有一个基团为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以与其相连接的碳原子形成环丙基、环丁基、环戊基或者环己基，优选环戊基或者环己基；
R4和R5各自独立选自H、羟基、乙烯基、乙炔基、氰基、叠氮基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或者环丙基，优选H、羟基、氰基、叠氮基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或者环丙基，更优选H、氰基、叠氮基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或者环丙基，进一步优选H、甲基、氰基、叠氮基或者甲氧基。
本发明优选方案，提供一种通式(II)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物，药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
R1、R2和R3各自独立选自H或者C1-4烷基，优选H或者C1-3烷基，更优选H或者C1-2烷基；其中R1、R2和R3至少有一个基团为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以与其相连接的碳原子形成3至6元碳环基，优选5至6元碳环基；
R4和R5各自独立选自H、羟基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基、叠氮基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至6元碳环基或者3至6元碳环基氧基，优选H、羟基、氰基、叠氮基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3元碳环基，更优选H、羟基、氰基、叠氮基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或者3元碳环基，进一步优选H、氰基、叠氮基、C1-2烷基或者C1-2烷氧基。
本发明优选方案，提供一种通式(II)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
R1、R2和R3各自独立选自H或者C1-4烷基，优选H或者C1-3烷基，更优选H或者C1-2烷基；其中R1、R2和R3至少有一个基团为H；
R4和R5各自独立选自H、羟基、氰基、叠氮基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元碳环基氧基，优选H、羟基、氰基、叠氮基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3元碳环基，更优选H、羟基、氰基、叠氮基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或者3元碳环基，进一步优选H、氰基、叠氮基、C1-2烷基或者C1-2烷氧基。
本发明优选方案，提供一种通式(II)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
R1、R2和R3各自独立选自H或者C1-4烷基，优选H或者C1-3烷基，更优选H或者C1-2烷基；其中R1、R2和R3至少有一个基团为H；
R4和R5各自独立选自H、羟基、氰基、叠氮基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元碳环基氧基，优选H、羟基、氰基、叠氮基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3元碳环基或者3至5元碳环基氧基，更优选H、羟基、氰基、叠氮基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或者3元碳环基，进一步优选H、氰基、叠氮基、C1-2烷基或者C1-2烷氧基。
本发明优选方案，提供一种通式(II)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
R1、R2和R3各自独立选自H或者C1-2烷基，其中R1、R2和R3至少有一个基团为H；
R4和R5各自独立选自H、羟基、氰基、叠氮基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至4元碳环基或者3至4元碳环基氧基，优选H、羟基、氰基、叠氮基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3元碳环基或者3至4元碳环基氧基，更优选H、羟基、氰基、叠氮基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或者3元碳环基，进一步优选H、氰基、叠氮基、C1-2烷基或者C1-2烷氧基。
本发明优选方案，提供一种通式(II)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物，药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
R1、R2和R3各自独立选自H、甲基或者乙基，优选H或者甲基；
R4和R5各自独立选自H、羟基、氰基、叠氮基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基，正丙氧基、异丙氧基、环丙基或者环丙基氧基，优选H、羟基、氰基、叠氮基、甲基、甲氧基、乙氧基或者环丙基，更优选H、氰基、叠氮基、甲基或者甲氧基。
本发明优选方案，提供一种通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药：
其中：
R选自
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、C1-6烷氧基、3至8元碳环基、3至8元杂环基、3至8元碳环基氧基或者3至8元杂环基氧基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基或者杂环基氧基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基的取代基所取代，且所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组与其所连接的中的碳原子可以形成一个3至8元环，所述3至8元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至8元环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R′和R″各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环基、3至8元杂环基、3至8元碳环基氧基或者3至8元杂环基氧基，所述的烯基、炔基、烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基或者杂环基氧基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基的取代基所取代，且所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
R4、R5、R6和R7各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、叠氮基、C1-6烷氧基、3至8元碳环基、3至8元杂环基、3至8元碳环基氧基或者3至8元杂环基氧基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基或者杂环基氧基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基的取代基所取代，且所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
作为选择，R4与R5、R6与R7任意一组可以与其相连接的碳原子形成一个3至8元环，所述3至8元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至8元环可以任选进一步被0至4个R8取代；
作为选择，R4和R5可以形成(＝O)；
作为选择，R6和R7可以形成(＝O)；
R8选自F、Cl、Br、I、羟基、羧基、氨基、羧酸酯、酰胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子。
本发明优选方案，通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
R选自
R1、R2和R3各自独立选自H或者C1-6烷基，优选H或者C1-4烷基，更优选H、甲基、乙基、正丙基或者异丙基，进一步优选H、甲基或者乙基；
R′选自H；
R″选自H、F、Cl、Br或者I，优选H、F、Cl或者Br，更优选H；
R4、R5、R6和R7各自独立选自H、羟基、C1-6烷基、氰基、叠氮基、C1-6烷氧基或者3至8元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基可以任选进一步被0至3个选自C1-6烷基或者C1-6烷氧基的取代基所取代；优选R4、R5、R6和R7各自独立选自H、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氰基、叠氮基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、环丙基或者环丁基，更优选H、羟基、甲基、乙基、氰基、叠氮基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、或者环丙基，进一步优选H、甲基、乙基、氰基、叠氮基、甲氧基或者环丙基，更进一步优选H、甲基、氰基、叠氮基或者甲氧基；
作为选择，R4和R5可以形成(＝O)。
本发明优选方案，通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中所述化合物选自通式(II)所示的化合物：
其中：
R1、R2和R3各自独立选自H或者C1-4烷基，优选H、甲基、乙基、正丙基或者异丙基，更优选H、甲基或者乙基；其中R1、R2和R3至少有一个基团为H；
R4和R5各自独立选自H、羟基、C1-4烷基、氰基、叠氮基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基可以任选进一步被0至3个选自C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代；优选R4和R5各自独立选自H、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氰基、叠氮基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、环丙基或者环丁基，更优选H、羟基、甲基、乙基、氰基、叠氮基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、或者环丙基，进一步优选H、甲基、乙基、氰基、叠氮基、甲氧基或者环丙基，更进一步优选H、甲基、氰基、叠氮基或者甲氧基。
本发明优选方案，通式(II)所示的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物，药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
R1、R2和R3各自独立选自H、甲基、乙基、正丙基或者异丙基，优选H、甲基或者乙基；其中R1、R2和R3至少有一个基团为H；
R4和R5各自独立选自H、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氰基、叠氮基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、环丙基或者环丁基，优选H、羟基、甲基、乙基、氰基、叠氮基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、或者环丙基，更优选H、甲基、乙基、氰基、叠氮基、甲氧基或者环丙基，进一步优选H、甲基、氰基、叠氮基或者甲氧基。
本发明优选方案，通式(II)所示化合物或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物，药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
R1、R2和R3各自独立选自H、甲基或者乙基，其中R1、R2和R3至少有一个基团为H；
R4和R5各自独立选自H、羟基、甲基、乙基、氰基、叠氮基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、或者环丙基，优选H、甲基、乙基、氰基、叠氮基、甲氧基或者环丙基，更优选H、甲基、氰基、叠氮基或者甲氧基。
本发明优选方案，本发明的化合物选自，但不限于：
本发明还提供了一种制备本发明通式(I)所示化合物的方法，该方法包括：
通式(I-b)化合物经过格氏反应得到通式(I-c)化合物；
通式(I-c)化合物在还原性条件下脱去羟基得到通式(I-d)化合物；或者在酸性条件下，通式(I-c)化合物与氰化物、叠氮化物或者醇溶液反应得到通式(I-d)化合物；
通式(I-d)化合物脱去R10得到通式(I)化合物，其中，R10选自甲基、甲氧基甲基、乙基、苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基、三甲基硅基或者叔丁基二甲基硅基，R、R′和R″、R4、R5、R6和R7的定义与通式(I)化合物所述定义一致。
此外，本发明还提供了一种制备通式(I-b)化合物的方法，该方法包括：
在碱性条件下，通式(I-a)化合物与二烷氧基烯烃类化合物发生[2+2]环加成反应，得到的产物在酸性条件下进一步水解得到通式(I-b)化合物。其中，各取代基定义与前述一致。
根据本发明的一具体实施方案，本发明提供的一种制备本发明通式(I)所示化合物的方法包括：
在碱性条件下，通式(I-a)化合物与二烷氧基烯烃类化合物发生[2+2]环加成反应，得到的产物在酸性条件下进一步水解得到通式(I-b)化合物；
通式(I-b)化合物经过格氏反应得到通式(I-c)化合物；
通式(I-c)化合物在还原性条件下脱去羟基得到通式(I-d)化合物；或者在酸性条件下，通式(I-c)化合物与氰化物、叠氮化物或者醇溶液反应得到通式(I-d)化合物；
通式(I-d)化合物脱去R10得到通式(I)化合物，其中，R10选自甲基、甲氧基甲基、乙基、苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基、三甲基硅基或者叔丁基二甲基硅基，R、R′和R″、R4、R5、R6和R7的定义与通式(I)化合物所述定义一致。
根据本发明的一优选具体实施方案，本发明提供的一种合成所述化合物的方法如下：
在碱性条件下，以四氢呋喃为溶剂，氮气保护下，通式(I-a)化合物与1，1-二乙氧基乙烯发生[2+2]加成反应，再进一步在酸性条件下水解得到通式(I-b)化合物，其中所述的碱选自氨基钠、叔丁醇钾、丁基锂和二异丙基胺基锂，所述的酸选自盐酸、硫酸或者磷酸；以四氢呋喃、甲苯、乙醚或者甲基叔丁基醚为溶剂，氮气保护下，通式(I-b)化合物通过格氏反应得到通式(I-c)化合物，其中格氏试剂选自甲基溴化镁或者乙基溴化镁；通式(I-c)化合物在以二氯甲烷为溶剂、氮气保护条件下，在还原剂作用下脱去羟基得到通式(I-d)化合物，所述的还原剂选自三乙基硅烷、钯/炭、TMSCl/NaI或者CS2/NaH，TMSCl是指三甲基氯硅烷，或者在酸性条件下，通式(I-c)化合物与氰化物、叠氮化物或者醇溶液反应得到通式(I-d)化合物，所述的酸选自甲基磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、冰乙酸或者三氟化硼乙醚，所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、环丙基醇、环丙基甲醇、正丁醇或者甲氧基乙醇，所述的氰化物选自三甲基氰硅烷、对甲苯磺酸异氰酯或者氰化四丁基胺，所述的叠氮化物选自叠氮化钠或者叠氮化钾；通式(I-d)化合物脱去酚羟基保护基团(R10)得到通式(I)化合物，脱保护基试剂选自钯/炭、氢氧化钯、兰尼镍、三氟乙酸、盐酸、四丁基氟化铵、三氟化铝、三氯化铝或者三氟化硼；其中，R、R′和R″、R4、R5、R6和R7的定义与通式(I)化合物所述定义一致，R10如上文定义。
本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含：本发明所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，和一种或者多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物包括：本发明所述的化合物，和一种或多种选自阿片类镇痛剂、镇静催眠剂和/或心血管药剂的治疗剂。本发明涉及的药物组合物为药学上可以接受的任一剂型，优选为脂质乳剂、注射剂、片剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂、膜剂、颗粒剂、分散片、冻干粉针剂、胶囊剂、软膏剂、栓剂、乳膏剂、植入剂、糖浆剂、口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、散剂或者凝胶剂，更优选冻干粉针剂、注射剂或者脂质乳剂。
本发明的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，或者所述的药物组合物，可以作为一种GABAA受体激动剂，用于制备中枢神经领域相关药物，以便为动物或者人类诱导或维持全身麻醉，促进镇静催眠，治疗和/或预防焦虑、恶心、呕吐、偏头痛、惊厥、癫痫、神经变性疾病以及中枢神经系统相关的疾病提供更多更优的药物选择途径。本发明的新型GABAA受体激动剂，它们安全范围更大，起效时间更短，更为突出的是它们以固体的形式存在，相对于丙泊酚有更好的水溶性，因此可以以非脂肪乳剂的形式给药，从而降低产生注射疼痛的可能性，同时避免了乳化剂导致的过敏反应以并降低了制剂被细菌感染的几率。本发明的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药用于制备相关药物或治疗相关疾病，其药效更好，更安全。
从而，本发明还提供了通式(I)所示的化合物或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶、前药或者包括其的药物组合物在制备中枢神经领域的药物中的用途。
本发明优选方案，提供了一种通式(I)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶、前药或者包括其的药物组合物在制备中枢神经领域的药物中的用途，所述中枢神经领域的药物包括：用于诱导和维持动物或者人类的麻醉的药物，促进动物或者人类的镇静催眠的药物，或者治疗和/或预防焦虑、抑郁、失眠、恶心、呕吐、偏头痛、精神分裂、惊厥或者癫痫的药物，所述的动物包括哺乳动物，例如陪伴动物、动物园动物和家畜，优选马或者犬。
本发明优选方案，提供了一种通式(I)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶、前药或者包括其的药物组合物在制备中枢神经领域的药物中的用途，所述中枢神经领域的药物包括用于诱导和维持动物或者人类的麻醉的药物。
本发明还提供了一种诱导和维持动物或者人类的麻醉的方法，该方法包括给予动物或者人类有效量的通式(I)所示的化合物或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶、前药或者包括其的药物组合物。
本发明还提供了一种促进动物或者人类的镇静催眠的方法，该方法包括给予动物或者人类有效量的通式(I)所示的化合物或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶、前药或者包括其的药物组合物。
本发明还提供了一种治疗和/或预防动物或者人类焦虑、抑郁、失眠、恶心、呕吐、偏头痛、精神分裂、惊厥或者癫痫的方法，该方法包括给予动物或者人类有效量的通式(I)所示的化合物或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶、前药或者包括其的药物组合物。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“烷基”是指1至20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至8个碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；所述的烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、巯基、-SR18、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环基、3至8元杂环基、3至8元碳环基氧基、3至8元杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代，其中R18选自C1-6烷基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基，本文中出现的烷基，其定义如上所述。
“烷氧基”是指-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。所述的烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、巯基、-SR18、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代，其中R18如上文定义。
“PEG”或“聚乙二醇”是指含有的聚合物，其中n是2～大约1000范围内的整数，优选2～大约500，更优选2～大约250，更优选2～大约125，进一步优选2～大约25范围内的整数。
“氨基”是指-NH2。
“烷基氨基”是指具有一个或者两个烷基取代基的氨基基团。
“氰基”是指
“硝基”是指-NO2。
“羟基”是指-OH。
“巯基”是指-SH。
“羧基”是指-COOH。
“羰基”是指-(C＝O)-。
“羧酸酯基”是指-COOR19，其中R19为C1-6烷基。
“酰胺基”是指-CONR20R21，其中R20和R21各自独立选自H、烷基或者碳环基，R20和R21可以任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、-SR18、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯的取代基所取代，其中R18如上文定义。
“＝O”为本领域通常习惯用法，是指以双键相连的氧原子，譬如羰基中与碳原子相连的双键氧原子。
“羟基烷基”是被1、2或者3个羟基取代的烷基，所述的烷基优选为C1-4烷基。非限制性实施例包括羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1，2-二羟基丙基、1，3-二羟基丙基和2，3-二羟基丙基。
“烯基”是指含有1至3个碳-碳双键、由2-20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选2-12个碳原子的烯基，更优选2-8个碳原子的烯基。非限制性实施例包括乙烯基、丙烯-2-基、丁烯-2-基、丁烯-2-基、戊烯-2-基、戊烯-4-基、己烯-2-基、己烯-3基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、辛烯-3-基、壬烯-3-基、癸烯-4-基和十一烯-3-基。所述的烯基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、烷基、烷氧基、直链烯基、直链炔基、氨基、硝基、氰基、巯基、酰胺基、碳环基或者杂环基的取代基所取代，且所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子。
“炔基”是指含有1至3个碳-碳叁键、由2-20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选2-12个碳原子的炔基，更优选2-8个碳原子的炔基。非限制性实施例包括乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基、3，3-二甲基丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、己炔-1-基、1-庚炔-1-基、庚炔-3-基、庚炔-4-基、辛炔-3-基、壬炔-3-基、癸炔-4-基、十一炔-3-基、十二炔-4-基。所述的炔基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、烷基、烷氧基、直链烯基、直链炔基、氨基、硝基、氰基、巯基、酰胺基、碳环基或者杂环基的取代基所取代，且所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子。
“碳环基”是指饱和或者不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，碳环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基和环十二烷基、环己烯、所述的碳环基可以任选进一步被0至8个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、巯基、-SR18、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基所取代，其中R18如上文定义。
“杂环基”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1至3个选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧戊环基、1，3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1，3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。所述的杂环基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、巯基、-SR18、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代，其中R18如上文定义。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂；“其它治疗剂”是指镇静催眠剂、麻醉剂、镇痛剂、麻痹剂、止吐药、心血管药剂或者情绪调节剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的酚基团来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物或人类个体时，前药被割裂形成游离的羟基。
“共晶”是指活性药物成分和共晶形成物在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API(活性用药成分)和CCF(共晶形成物)的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。共晶形成物的非限定性实例包括丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸、门冬氨酸、谷氨酸、焦谷氨酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、盐酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、苯乙酸、水杨酸、褐藻酸、氨茴酸、樟脑酸、柠檬酸、乙烯磺酸、蚁酸、富马酸、糠酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘液酸、双羟萘酸、泛酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、对甲苯磺酸、丙二酸、2-羟基丙酸、草酸、羟乙酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、枸橼酸、肉桂酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或三氟甲磺酸、氨、异丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、咖啡碱、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、苯明青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶和N-乙基哌啶。
“动物”是指包括哺乳动物，例如陪伴动物、动物园动物和家畜，优选马或者犬。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
ED50(半数有效量)：通过测试导致50％小鼠翻正反射丧失需要的剂量。
ED95(95％有效量)：通过测试导致95％小鼠翻正反射丧失需要的剂量。
LD50(半数致死量)：通过测试导致50％小鼠死亡需要的剂量。
LD5(5％致死量)：通过测试导致5％小鼠死亡需要的剂量。
麻醉诱导时间和麻醉维持时间：给药后开始计时，密切观察动物一般症状和给药局部、呼吸的变化。如正常动物将其推倒或呈背位仰卧时，能立即翻正过来，这种反射判为翻正反射。反之，则视为翻正反射消失，记录反射消失时间，待动物重新出现翻正反射时，记录反射恢复时间。将给药结束至翻正反射的时间记为麻醉起效时间，自翻正反射消失至反射恢复时间记为麻醉维持时间。
TI(治疗指数，即LD50/ED50)、SI(安全指数，即LD5/ED95)。
MTD(最大耐受剂量)：能够100％全部出现翻正反射消失但是无死亡的最大剂量。
具体实施方式
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。
本发明中，化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和BrukerAvance300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI)；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Agilent Zorbax SB-C18 100×4.6mm，3.5μm)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体；
本发明的己知起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司；
氮气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球；
氢气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球；
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次；
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛围下进行；
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液；
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，室温最适宜的反应温度，为20℃～30℃；
Me，甲基；
Et，乙基；
Bn，苄基；
Bz，苯甲酰基；
DMSO，二甲基亚砜；
Saline，生理盐水；
Soluto HS15，聚乙二醇硬脂酸15；
RT，峰保留时间。
中间体1：5-苄氧基-4-异丙基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-7-酮(1f)
5-(benzyloxy)-4-isopropylbicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-trien-7-one
第一步：2-溴-6-异丙基苯酚(1b)
2-bromo-6-isopropylphenol
向反应瓶中依次加入2-异丙基苯酚1a(10.00g，73.4mmol)，二氯甲烷(200mL)和二异丙胺(0.74g，7.3mmol)，冰浴冷却至0℃后加入N-溴代丁二酰亚胺(13.07g，73.4mmol)，继续搅拌反应2小时，加入0.2M硫酸(100mL)，搅拌均匀后静置分液，有机层用水洗涤(50mL×2)，饱和食盐水洗涤(50mL×2)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到到淡黄色油状的2-溴-6-异丙基苯酚1b(15.00g，产率95.0％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.31(d，1H)，7.16(d，1H)，6.79(t，1H)，5.57(s，1H)，3.34(dt，1H)，1.25(d，6H).
第二步：2-苄氧基-1-溴-3-异丙基苯(1c)
2-(benzyloxy)-1-bromo-3-isopropylbenzene
向反应瓶中依次加入2-溴-6-异丙基苯酚1b(5g，23.2mmol)、碳酸钾(6.44g，46.6mmol)、溴苄(3.97g，23.2mmol)和乙腈(100mL)，加热回流搅拌反应2小时，冷却至室温，减压浓缩，加入乙醚(100mL)，过滤，将滤液减压浓缩得到无色油状的2-苄氧基-1-溴-3-异丙基苯1c(6.46g，产率91.1％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.65-7.27(m，6H)，7.22(d，1H)，6.99(t，1H)，4.96(s，2H)，3.48-3.28(m，1H)，1.27-1.13(m，6H).
第三步：1，1-二乙氧基乙烯(1e)
1，1-diethoxyethene
向反应瓶中依次加入溴乙醛缩二乙醇1d(58.8g，29.8mmol)、十八冠六醚(1.59g，6.0mmol)、四氢呋喃(200mL)，冰浴冷却至0℃后加入叔丁醇钾(34.2g，30.5mmol)，0℃下搅拌反应2小时，过滤，首先将滤液进行常压蒸馏，65℃至80℃收集四氢呋喃和叔丁醇馏分，然后用水泵减压蒸馏得到无色油状的1，1-二乙氧基乙烯1e(15.00g，产率43.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.83-3.73(m，4H)，3.04(d，2H)，1.33-1.24(m，6H).
第四步：5-苄氧基-4-异丙基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-7-酮(1f)
5-benzyloxy-4-isopropyl-bicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-trien-7-one
向反应瓶中依次加入2-苄氧基-1-溴-3-异丙基苯1c(19.76g，64.7mmol)、1，1-二乙氧基乙烯1e(15.00g，129.1mmol)、四氢呋喃(250mL)和氨基钠(5.04g，129.1mmol)，氮气保护，加热回流反应15小时，冷却至室温，加入冰水(200mL)，浓盐酸(30mL)，室温搅拌2小时，乙酸乙酯萃取(200mL×2)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50∶1)得到黄色油状的5-苄氧基-4-异丙基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-7-酮1f(8.5g，产率49.0％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.51-7.29(m，6H)，7.02(d，1H)，5.50(s，2H)，3.88(s，2H)，3.37(dt，1H)，1.21(d，6H).
实施例1
4-异丙基-7-甲基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-5-醇(化合物1)
4-isopropyl-7-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-trien-5-ol
第一步：5-苄氧基-4-异丙基-7-甲基-并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-7-醇(1B)
5-benzyloxy-4-isopropyl-7-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-trien-7-ol
向反应瓶中加入5-苄氧基-4-异丙基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-7-酮1f(3.00g，11.3mmol，中间体1)和四氢呋喃(30mL)，-78℃下缓慢滴加甲基溴化镁溶液(13.5mL，13.5mmol)，室温反应2小时，加入饱和氯化铵溶液(30mL)，室温搅拌1小时，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20∶1)得到黄色油状的5-苄氧基-4-异丙基-7-甲基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-7-醇1B(0.91g，产率28.6％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.36-7.17(m，6H)，6.77(d，1H)，5.37(s，2H)，3.64(s，2H)，3.59(dt，1H)，1.78(s，3H)，1.25(d，6H).
第二步：5-苄氧基-4-异丙基-7-甲基-并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯(1C)
5-benzyloxy-4-isopropyl-7-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-triene
向反应瓶中依次加入5-苄氧基-4-异丙基-7-甲基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-7-醇1B(3.50g，12.4mmol)、二氯甲烷(40mL)和三乙基硅烷(1.72g，14.8mmol)，-78℃下缓慢滴加三氟化硼乙醚(2.11g，14.9mmol)，室温搅拌1小时，加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，室温搅拌2小时，用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50∶1)得到淡黄色油状的5-苄氧基-4-异丙基-7-甲基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯1C(1.97g，产率59.7％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.54-7.21(m，6H)，7.11(d，1H)，5.23(d，1H)，5.12(d，1H)，3.71(s，2H)，3.35(dd，1H)，2.65(d，1H)，1.53(d，3H)，1.21(d，6H).
第三步：4-异丙基-7-甲基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-5-醇(化合物1)
4-isopropyl-7-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-trien-5-ol
向反应瓶中依次加入5-苄氧基-4-异丙基-7-甲基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯1C(1.80g，6.8mmol)、钯/炭(0.14g，钯含量w/w＝10％)和甲醇(100mL)，在氢气氛围下，室温反应4小时，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20∶1)得到无色油状的4-异丙基-7-甲基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-5-醇化合物1(1.04g，产率87.3％，HPLC：97.40％)。
MS m/z(ESI)：177.1[M+1].
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.00(d，1H)，6.60(d，1H)，4.51(s，1H)，3.59-3.43(m，1H)，3.16(ddd，2H)，2.42(d，1H)，1.38(d，3H)，1.17(d，6H).
将4-异丙基-7-甲基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-5-醇化合物1(20g，113.6mmol)进行手性拆分，采用HPLC法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离(分离条件：手性柱CHIRALPAK AD-H，20×250mm，5μm，流动相：正己烷∶异丙醇＝99∶1(v/v)等度洗脱41分钟，流速：14.0mL/分钟，UV＝220/275nm，柱温：35℃)，收集其相应组分，减压浓缩，得到化合物1-1(3.2g，ee＞98％，RT＝24.4min)和化合物1-2(4.8g，ee＞98％，RT＝32.3min)。
MS m/z(ESI)：175.1[M-1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.06(d，1H)，6.66(d，1H)，4.56(s，1H)，3.62-3.50(m，1H)，3.28(dd，1H)，3.19(dt，1H)，2.60(dd，1H)，1.44(d，3H)，1.24(dd，6H).
(理论上，化合物1以及其异构体化合物1-1和1-2的质谱和核磁氢谱数据一致，实际上得到的结果也是如此，以下涉及消旋体拆分得到异构体的情况相同，不再赘述。)
实施例2
5-羟基-4-异丙基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-7-酮(化合物2)
5-hydroxy-4-isopropyl-bicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-trien-7-one
向250mL反应瓶中依次加入5-苄氧基-4-异丙基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-7-酮1f(3.50g，13.1mmol，中间体1)、钯/炭(2.10g，钯含量w/w＝10％)和甲醇(70mL)，在氢气氛围下，室温反应80分钟，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15∶1)得到到白色固体状的5-羟基-4-异丙基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-7-酮化合物2(1.23g，产率53.1％，HPLC：99.50％)。
MS m/z(ESI)：175.0[M+1].
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.77(s，1H)，7.42(d，1H)，7.00(d，1H)，3.87(s，2H)，3.31(dt，6.9Hz，1H)，1.23(d，6H).
实施例3
7-乙基-4-异丙基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-5-醇(化合物3)
7-ethyl-4-isopropyl-bicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-trien-5-ol
第一步：5-苄氧基-7-乙基-4-异丙基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-7-醇(3B)
5-benzyloxy-7-ethyl-4-isopropyl-bicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-trien-7-ol
向反应瓶中加入5-苄氧基-4-异丙基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-7-酮1f(10.00g，37.6mmol，中间体1)和四氢呋喃(100mL)，-78℃下滴加乙基溴化镁溶液(45mL，45mmol)，室温搅拌1小时，加入饱和氯化铵溶液(100mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20∶1)得到淡黄色油状的5-苄氧基-7-乙基-4-异丙基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-7-醇3B(6.77g，产率60.8％)。
第二步：5-苄氧基-7-乙基-4-异丙基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯(3C)
5-benzyloxy-7-ethyl-4-isopropyl-bicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-triene
向反应瓶中依次加入5-苄氧基-7-乙基-4-异丙基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-7-醇3B(4.50g，15.2mmol)、三乙基硅烷(2.12g，18.2mmol)和二氯甲烷(100mL)，-78℃下加入三氟化硼乙醚(2.59g，18.3mmol)，室温搅拌30分钟，反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，室温搅拌1小时，静置分液，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50∶1)得到无色油状的5-苄氧基-7-乙基-4-异丙基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯3C(3.30g，产率64.6％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.31(dt，5H)，7.04(d，1H)，6.64(d，1H)，5.16(d，1H)，5.00(d，1H)，3.47(m，1H)，3.40-3.10(m，2H)，2.63(d，1H)，2.13-1.92(m，1H)，1.62(ddd，1H)，1.12(t，6H)，0.94(t，3H).
第三步：7-乙基-4-异丙基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-5-醇(化合物3)
7-ethyl-4-isopropyl-bicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-trien-5-ol
向反应瓶中依次加入5-苄氧基-7-乙基-4-异丙基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯3C(3.30g，11.8mmol)、钯/炭(0.25g，钯含量w/w＝10％)和甲醇(100mL)，在氢气氛围下，室温反应3小时，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30∶1)得到淡黄色油状的7-乙基-4-异丙基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-5-醇化合物3(1.50g，产率67％，HPLC：96.33％)。
MS m/z(ESI)：189.1[M-1].
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.07(d，1H)，6.68(d，1H)，4.58(s，1H)，3.52-3.35(m，1H)，3.33-3.12(m，2H)，2.60-2.47(m，1H)，1.49(m，2H)，1.25(d，6H)，1.09(t，3H).
实施例4
4-异丙基-7-甲基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-5，7-二醇(化合物4)
4-isopropyl-7-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-triene-5，7-diol
向反应瓶中加入5-羟基-4-异丙基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-7-酮化合物2(270mg，1.4mmol)和四氢呋喃(10mL)，-78℃下缓慢滴加甲基溴化镁溶液(4.66mL，14.0mmol)，室温搅拌10小时，加入饱和氯化铵溶液(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15∶1)得到淡黄色油状的4-异丙基-7-甲基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-5，7-二醇化合物4(130mg，产率48％，HPLC：97.55％)。
MS m/z(ESI)：190.9[M-1].
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.95(s，1H)，6.99(d，1H)，6.56(d，1H)，5.39(s，1H)，3.23-3.16(m，1H)，3.01-2.91(m，2H)，1.57(s，3H)，1.14-1.11(m，6H).
实施例5
3-乙基-8-甲氧基-8-甲基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-2-醇(化合物5)
3-ethyl-8-methoxy-8-methylbicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-trien-2-ol
第一步：2-溴-6-乙基苯酚(5B)
2-bromo-6-ethyl-phenol
向反应瓶中依次加入2-乙基苯酚5A(26.80g，0.2mol)、二氯甲烷(130mL)和二异丙胺(2.23g，22.0mmol)，-40℃下加入N-溴代丁二酰亚胺(40.00g，0.2mol)，滴加完毕后自然升至室温搅拌过夜，向反应体系中加入水(100mL)，用2M的稀盐酸溶液调节pH为3左右，用二氯甲烷萃取(150mL×3)，饱和食盐水洗涤(300mL×1)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到淡黄色油状的2-溴-6-乙基苯酚5B(32.50g，产率73.0％)。
第二步：2-苄氧基-1-溴-3-乙基苯(5C)
2-benzyloxy-1-bromo-3-ethyl-benzene
向反应瓶中依次加入2-溴-6-乙基苯酚5B(32.50g，0.2mol)、碳酸钾(30.60g，0.2mol)、溴苄(44.16g，0.3mol)和乙腈(200mL)，加热至80℃搅拌过夜，冷却至室温，过滤，用乙腈洗涤(50mL×2)，将滤液减压浓缩得到黄色油状的2-苄氧基-1-溴-3-乙基苯5C(42.00g，产率90.52％)。
第三步：5-苄氧基-4-乙基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-7-酮(5D)
5-benzyloxy-4-ethyl-bicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-trien-7-one
向反应瓶中依次加入2-苄氧基-1-溴-3-乙基苯5C(10.00g，34.5mmol)、1，1-二乙氧基乙烯1e(12.10g，103.4mmol)、四氢呋喃(50mL)和氨基钠(6.10g，155.1mmol)，氮气保护，加热至60℃搅拌过夜，冷却至室温，将反应液缓慢加入冰的浓盐酸溶液中，搅拌10分钟后，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，饱和食盐水洗涤(100mL×1)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100∶1)得到棕色油状的5-苄氧基-4-乙基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-7-酮5D(3.4g，产率39.10％)。
第四步：5-苄氧基-7-甲基-4-乙基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-7-醇(5E)
5-(benzyloxy)-4-ethyl-7-methylbicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-trien-7-ol
向反应瓶中加入5-苄氧基-4-乙基-并环[4，2，0]并环-1，3，5-三烯-7-酮5D(2.32g，9.2mmol)和四氢呋喃(50mL)，-78℃下加入甲基溴化镁溶液(4.3mL，12.9mmol)，室温搅拌2小时，加入饱和氯化铵溶液(30mL)，室温搅拌1小时，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20∶1)得到黄色油状的5-苄氧基-7-甲基-4-乙基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-7-醇5E(1.78g，产率72.3％)。
第五步：2-苄氧基-3-乙基-8-甲氧基并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯(5F)
2-(benzyloxy)-3-ethyl-8-methoxy-8-methylbicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-triene
向反应瓶中加入5-苄氧基-7-甲基-4-乙基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-7-醇5E(1.78g，6.6mmol)、对甲苯磺酸(1.77g，10.0mmol)和甲醇(60mL)，70℃下搅拌3小时，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)调节PH＞7，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20∶1)得到黄色油状的2-苄氧基-3-乙基-8-甲氧基并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯5F(1.86g，产率99.5％)
第六步：3-乙基-8-甲氧基-8-甲基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-2-醇(化合物5)
3-ethyl-8-methoxy-8-methylbicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-trien-2-ol
向反应瓶中依次加入2-苄氧基-3-乙基-8-甲氧基并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯5F(1.86g，6.6mmol)、钯/炭(0.19g，钯含量w/w＝10％)、碳酸钾(126mg，0.9mmol)和甲醇(20mL)，氢气氛围下，室温搅拌4小时，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20∶1)得到白色固体状的3-乙基-8-甲氧基-8-甲基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-2-醇化合物5(0.97g，产率77.0％，HPLC：98.67％)。
MS m/z(ESI)：191.0[M-H].
1H NMR(400MHz，CDCl3)：87.09(d，1H)，6.69(d，1H)，3.38(d，1H)，3.34(s，3H)，2.95(d，1H)，2.62(q，2H)，1.70(s，3H)，1.22(t，3H).
实施例6
4-异丙基-7-甲氧基-7-甲基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-5-醇(化合物6)
4-isopropyl-7-methoxy-7-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-trien-5-ol
第一步：2-(苄氧基)-3-异丙基-8-甲氧基-8-甲基并环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯6B
2-(benzyloxy)-3-isopropyl-8-methoxy-8-methylbicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-triene
向反应瓶中依次加入5-苄氧基-4-异丙基-7-甲基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-7-醇1B(0.56g，2.0mmol)、甲醇(30mL)和对甲苯磺酸(0.53g，3.0mmol)，70℃搅拌6小时，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH＞7，用乙酸乙酯萃取(60mL×2)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50∶1)得到无色油状的2-(苄氧基)-3-异丙基-8-甲氧基-8-甲基并环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯6B(0.37g，产率62％)。
第二步：4-异丙基-7-甲氧基-7-甲基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-5-醇(化合物6)
4-isopropyl-7-methoxy-7-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-trien-5-ol
向反应瓶中依次加入2-(苄氧基)-3-异丙基-8-甲氧基-8-甲基并环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯6B(2.00g，7.0mmol)、钯/炭(0.37g，钯含量w/w＝10％)和甲醇(100mL)，在氢气氛围下，室温反应4小时，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30∶1)得到白色固体状的4-异丙基-7-甲氧基-7-甲基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-5-醇化合物6(0.60g，产率41.1％，HPLC：99.24％)。
将4-异丙基-7-甲氧基-7-甲基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-5-醇化合物6(0.20g，1mmol)进行手性拆分，采用HPLC法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离(分离条件：手性柱CHIRALPAK IC 250×4.6mm，流动相：正己烷/二氯甲烷/乙酸(v/v/v)＝80/20/0.1，流速：1.0mL/分钟，UV＝254nm，柱温：35℃)，收集其相应组分，减压浓缩，得到化合物6-1(35.0mg，ee＞98％，RT＝5.79min)和化合物6-2(34.9mg，ee＞98％，RT＝6.51min)。
MS m/z(ESI)：205.1[M-1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.14(d，1H)，6.71(d，1H)，5.14(s，1H)，3.36(d，1H)，3.33(s，3H)，3.27-3.14(m，1H)，2.95(d，1H)，1.70(s，3H)，1.24(dd，6H).
实施例7
5-异丙基-1，2-二氢环丁基苯基-1，6-二醇(化合物7)
5-isopropyl-1，2-dihydrocyclobutabenzene-1，6-diol
向反应瓶中依次加入5-羟基-4-异丙基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-7-酮化合物2(0.58g，3.3mmol)、甲醇(15mL)和硼氢化钠(0.25g，6.4mmol)，室温搅拌25分钟，加入饱和氯化铵溶液(4mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15∶1)得到白色固体状的5-异丙基-1，2-二氢环丁基苯基-1，6-二醇化合物7(0.35g，产率59.7％，HPLC：98.82％)。
MS m/z(ESI)：177.0[M-1].
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.02(d，1H)，6.55(d，1H)，5.31(d，1H)，5.20-4.98(m，1H)，3.28(dd，1H)，3.17(dq，1H)，2.72(d，1H)，2.50(s，1H)，1.12(d，6H).
实施例8
3-仲丁基-8-甲氧基-8-甲基双环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-2-醇(化合物8)
3-(sec-butyl)-8-methoxy-8-methylbicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-trien-2-ol
第一步：2-溴-6-仲丁基苯酚(8B)
2-bromo-6-sec-butylphenol
向反应瓶中依次加入2-仲丁基苯酚8A(30g，199.7mmol)、二氯甲烷(300mL)和二异丙胺(2.02g，19.9mmol)，0℃下加入N-溴代丁二酰亚胺(35.4g，198.9mmol)，冰水浴下搅拌2小时，加入0.2M硫酸(100mL)，用水洗涤(50mL×2)，饱和食盐水洗涤(50mL×2)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到淡黄色油状的2-溴-6-仲丁基苯酚8B(41g，产率89.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.29(dd，1H)，7.09(dd，1H)，6.83-6.72(m，1H)，5.55(s，1H)，3.17-3.03(m，1H)，1.77-1.45(m，3H)，1.22(p，2H)，0.86(q，3H).
第二步：2-苄氧基-1-溴-3-仲丁基苯(8C)
2-(benzyloxy)-1-bromo-3-sec-butylbenzene
向反应瓶中依次加入2-溴-6-仲丁基苯酚8B(40g，175mmol)、碳酸钾(48g，347mmol)、溴苄(30g，175mmol)和乙腈(250mL)，加热回流搅拌反应2小时，冷却至室温，减压浓缩，加入乙醚(100mL)，过滤，将滤液减压浓缩得到无色油状的2-苄氧基-1-溴-3-仲丁基苯8C(52g，产率93.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.57-7.53(m，2H)，7.40(ddd，4H)，7.17(dd，1H)，7.00(t，1H)，5.01-4.95(t，2H)，3.13(dd，1H)，1.63-1.51(m，3H)，1.21-1.15(m，2H)，0.86-0.77(m，3H).
第三步：5-苄氧基-4-仲丁基-并环[4，2，0]并环-1，3，5-三烯-7-酮(8D)
5-benzyloxy-4-sec-butyl-bicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-trien-7-one
向反应瓶中依次加入2-苄氧基-1-溴-3-仲丁基苯8C(25g，78.3mmol)、1，1-二乙氧基乙烯1e(18.18g，156.5mmol)、四氢呋喃(200mL)和氨基钠(6.04g，154.8mmol)，氮气保护，加热回流15小时，冷却至室温，加入冰水(200mL)，浓盐酸(30mL)，室温搅拌2小时，用乙酸乙酯萃取(200mL×2)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50∶1)得到黄色油状的5-苄氧基-4-仲丁基-并环[4，2，0]并环-1，3，5-三烯-7-酮8D(6.21g，产率28.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.46(d，2H)，7.41-7.35(m，3H)，7.32(t，1H)7.02(d，1H)，5.51(s，2H)，3.88(s，2H)，3.15(dt，1H)，1.64-1.54(m，2H)，1.18(d，3H)，0.87-0.77(m，3H).
第四步：5-苄氧基-7-甲基-4-仲丁基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-7-醇(8E)
5-benzyloxy-7-methyl-4-sec-butyl-bicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-trien-7-ol
向反应瓶中加入5-苄氧基-4-仲丁基-并环[4，2，0]并环-1，3，5-三烯-7-酮8D(2.00g，7.1mmol)和四氢呋喃(50mL)，-78℃下加入甲基溴化镁溶液(8.6mL，8.6mmol)，室温搅拌2小时，加入饱和氯化铵溶液(30mL)，室温搅拌1小时，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20∶1)得到黄色油状的5-苄氧基-7-甲基-4-仲丁基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-7-醇8E(1.60g，产率75.7％)。
第五步：2-苄氧基-3-仲丁基-8-甲氧基-8-甲基并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯(8F)
2-(benzyloxy)-3-(sec-butyl)-8-methoxy-8-methylbicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-triene
向反应瓶中加入5-苄氧基-7-甲基-4-仲丁基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-7-醇8E(1.17g，4.0mmol)、对甲苯磺酸(1.06g，6.0mmol)和甲醇(36mL)，70℃下搅拌3小时，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)调节PH＞7，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20∶1)得到黄色油状的2-苄氧基-3-仲丁基-8-甲氧基-8-甲基并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯8F(1.00g，产率80.6％)
第六步：3-仲丁基-8-甲氧基-8-甲基双环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-2-醇(化合物8)
3-(sec-butyl)-8-methoxy-8-methylbicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-trien-2-ol
向反应瓶中依次加入2-苄氧基-3-仲丁基-8-甲氧基-8-甲基并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯8F(1.00g，3.2mmol)、钯/炭(0.1g，钯含量w/w＝10％)、碳酸钾(0.45g，3.2mmol)和甲醇(100mL)，氢气氛围下，室温搅拌4小时，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20∶1)得到白色固体状的3-仲丁基-8-甲氧基-8-甲基双环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-2-醇化合物8(0.28g，产率39.4％，HPLC：99.28％)。
MS m/z(ESI)：218.9[M-H].
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.10(q，1H)，6.71(q，1H)，3.34(d，1H)，3.32(s，3H)，2.95(d，1H)，2.62(q，2H)，1.70(s，3H)，1.64-1.55(m，2H)，1.22(d，3H)，0.89-0.84(m，3H).
实施例9
5-羟基-4-异丙基-7-甲基-并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-7-氰基(化合物9)
5-hydroxy-4-isopropyl-7-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-triene-7-carbonitrile
第一步：5-苄氧基-4-异丙基-7-甲基-并环[4.2.0]-1，3，5-三烯-7-氰基(9B)
5-benzyloxy-4-isopropyl-7-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-triene-7-carbonitrile
向反应瓶中加入5-苄氧基-4-异丙基-7-甲基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-7-醇1B(1.12g，3.2mmol)，氮气保护，0℃下加入二氯甲烷(30mL)，搅拌均匀后加入三甲基氰硅烷(412mg，4.2mmol)，缓慢滴加三氟化硼乙醚(4.68g，33mmol)，0℃下反应3小时，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液终止反应，用二氯甲烷(60mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝200∶1)得到黄色油状的5-苄氧基-4-异丙基-7-甲基-并环[4.2.0]-1，3，5-三烯-7-氰基9B(943mg，产率81％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(dd，2H)，7.44-7.39(m，2H)，7.36(ddd，1H)，7.23(d，1H)，6.77(d，1H)，5.34-5.27(m，2H)，3.77(d，1H)，3.36(dq，1H)，3.19(d，1H)，1.90(s，3H)，1.18(t，6H).
第二步：5-羟基-4-异丙基-7-甲基-并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-7-氰基(化合物9)
5-hydroxy-4-isopropyl-7-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-triene-7-carbonitrile
向反应瓶中加入5-苄氧基-4-异丙基-7-甲基-并环[4.2.0]-1，3，5-三烯-7-氰基9B(940mg，3.2mmol)和乙酸乙酯(10mL)，搅拌均匀后，依次加入碳酸钾(446mg，3.2mmol)和钯/炭(100mg，钯含量w/w＝10％)，氢气氛围下，室温搅拌反应1小时，抽滤，滤液用2M的盐酸调节PH＜3，用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用石油醚打浆，抽滤，得到白色固体状的5-羟基-4-异丙基-7-甲基-并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-7-氰基化合物9(363mg，产率56％，HPLC：99.30％)。
将5-羟基-4-异丙基-7-甲基-并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-7-氰基化合物9(2.0g，10mmol)进行手性拆分，采用HPLC法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离(分离条件：手性柱CHIRALPAK AD-H，20×250mm，5μm，流动相：正己烷∶异丙醇＝99∶1(v/v)等度洗脱45分钟，流速：12.0mL/分钟，UV＝220/275nm，柱温：25℃)，收集其相应组分，减压浓缩，得到化合物9-1(860mg，ee＞99％，RT＝28.97min)和化合物9-2(875mg，ee＞99％，RT＝37.24min)。
MS m/z(ESI)：202.1[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(d，1H)，6.69(d，1H)，6.14(s，1H)，3.69(d，1H)，3.22(dt，1H)，3.15(d，1H)，，1.85(s，3H)，1.22(dd，6H).
实施例10
8-乙氧基-3-异丙基-8-甲基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-2-醇(化合物10)
8-ethoxy-3-isopropyl-8-methylbicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-trien-2-ol
第一步：2-(苄氧基)-8-乙氧基-3-异丙基-8-甲基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯(10B)
2-(benzyloxy)-8-ethoxy-3-isopropyl-8-methylbicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-triene
向反应瓶中依次加入5-苄氧基-4-异丙基-7-甲基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-7-醇1B(1.13g，4.0mmol)、乙醇(30mL)和对甲苯磺酸(1.06g，6.0mmol)，70℃搅拌4小时，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH＞7，用二氯甲烷萃取(80mL×2)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50∶1)得到黄色油状的2-(苄氧基)-8-乙氧基-3-异丙基-8-甲基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯化合物10B粗品(1.45g，产率93.5％)，直接用于下步反应。
第二步：8-乙氧基-3-异丙基-8-甲基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-2-醇(化合物10)
8-ethoxy-3-isopropyl-8-methylbicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-trien-2-ol
向反应瓶中依次加入2-(苄氧基)-8-乙氧基-3-异丙基-8-甲基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯10B(1.14g，3.7mmol)、钯/炭(0.11g，钯含量w/w＝10％)、碳酸钾(0.51g，3.7mmol)和甲醇(60mL)，氢气氛围下，室温搅拌1.5小时，过滤，滤液用3M盐酸酸化，用二氯甲烷萃取(80mL×2)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15∶1)得到黄色油状的8-乙氧基-3-异丙基-8-甲基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-2-醇化合物10(0.44g，产率54％，HPLC：95.10％)。
MS m/z(ESI)：219.2[M-1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15(d，1H)，6.71(d，1H)，5.70(s，1H)，3.63-3.52(m，1H)，3.51-3.41(m，1H)，3.34(t，1H)，3.23(dt，1H)，3.00-2.91(m，1H)，1.71(d，3H)，1.27-1.20(m，9H).
实施例11
8-异丙氧基-3-异丙基-8-甲基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-2-醇(化合物11)
8-isopropoxy-3-isopropyl-8-methylbicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-trien-2-ol
第一步：2-(苄氧基)-8-异丙氧基-3-异丙基-8-甲基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯(11B)
2-(benzyloxy)-8-isopropoxy-3-isopropyl-8-methylbicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-triene
向反应瓶中依次加入5-苄氧基-4-异丙基-7-甲基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-7-醇1B(0.55g，2.0mmol)、异丙醇(30mL)和对甲苯磺酸(0.53g，3.0mmol)，70℃搅拌过夜，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH＞7，用二氯甲烷萃取(60mL×2)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40∶1)得到无色油状的2-(苄氧基)-8-异丙氧基-3-异丙基-8-甲基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯11B(0.47g，产率74％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(d，2H)，7.39(dd，2H)，7.31(dd，1H)，7.18(d，1H)，6.73(d，1H)，5.30(dd，2H)，3.76(dt，1H)，3.44-3.35(m，1H)，3.32(d，1H)，3.06(d，1H)，1.74(s，3H)，1.241.16(m，9H)，1.12(d，J＝6.1Hz，3H).
第二步：8-异丙氧基-3-异丙基-8-甲基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-2-醇(化合物11)
8-isopropoxy-3-isopropyl-8-methylbicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-trien-2-ol
向反应瓶中依次加入2-(苄氧基)-8-异丙氧基-3-异丙基-8-甲基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯11B(0.39g，1.2mmol)、钯/炭(0.04g，钯含量w/w＝10％)、碳酸钾(0.17g，1.2mmol)和乙酸乙酯(30mL)，氢气氛围下，室温搅拌2小时，过滤，滤液用3M盐酸调节pH为3，用乙酸乙酯萃取(60mL×2)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30∶1)得到黄色油状的8-异丙氧基-3-异丙基-8-甲基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-2-醇化合物11(0.21g，产率75％，HPLC：95.58％)。
MS m/z(ESI)：233.3[M-1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14(d，1H)，6.70(d，1H)，5.28(s，1H)，3.77(dt，1H)，3.28(d，1H)，3.21(dd，1H)，3.01(d，1H)，1.68(s，3H)，1.23(dd，6H)，1.19(d，3H)，1.13(d，3H).
实施例12
8-丁氧基-3-异丙基-8-甲基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-2-醇(化合物12)
8-butoxy-3-isopropyl-8-methylbicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-trien-2-ol
第一步：2-(苄氧基)-8-丁氧基-3-异丙基-8-甲基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯(12B)
2-(benzyloxy)-8-butoxy-3-isopropyl-8-methylbicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-triene
向反应瓶中依次加入5-苄氧基-4-异丙基-7-甲基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-7-醇1B(0.56g，2.0mmol)、正丁醇(30mL)和对甲苯磺酸(0.53g，3.0mmol)，70℃搅拌6小时，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH＞7，用乙酸乙酯萃取(60mL×2)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50∶1)得到无色油状的2-(苄氧基)-8-丁氧基-3-异丙基-8-甲基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯12B(0.55g，产率81％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(d，2H)，7.39(t，2H)，7.32(t，1H)，7.19(d，1H)，6.74(d，1H)，5.23(dd，2H)，3.53-3.46(m，1H)，3.44(d，1H)，3.41-3.33(m，2H)，2.96(d，1H)，1.75(s，3H)，1.56(td，2H)，1.41-1.29(m，2H)，1.21(t，6H)，0.87(t，3H).
第二步：8-丁氧基-3-异丙基-8-甲基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-2-醇(化合物12)
8-butoxy-3-isopropyl-8-methylbicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-trien-2-ol
向反应瓶中依次加入2-(苄氧基)-8-丁氧基-3-异丙基-8-甲基并环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯12B(0.55g，1.6mmol)、钯/炭(55mg，钯含量w/w＝10％)、碳酸钾(0.22g，1.6mmol)和乙酸乙酯(20mL)，氢气氛围下，室温搅拌2小时，过滤，滤液用3M盐酸调节pH为3，用乙酸乙酯萃取(60mL×2)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50∶1)得到黄色油状的8-丁氧基-3-异丙基-8-甲基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-2-醇化合物12(0.34g，产率83.58％，HPLC：98％)。
MS m/z(ESI)：233.3[M-1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14(d，1H)，6.71(d，1H)，5.03(t，1H)，3.49(dt，1H)，3.43-3.36(m，1H)，3.33(d，1H)，3.21(dt，1H)，2.96(d，1H)，1.69(s，3H)，1.55(dd，2H)，1.42-1.32(m，2H)，1.24(d，6H)，0.93-0.86(m，3H).
实施例13
8-叠氮基-3-异丙基-8-甲基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-2-醇(化合物13)
8-azido-3-isopropyl-8-methylbicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-trien-2-ol
第一步：8-叠氮基-3-异丙基-8-甲基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-2-醇(化合物13)
8-azido-3-isopropyl-8-methylbicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-trien-2-ol
向反应瓶中加入4-异丙基-7-甲氧基-7-甲基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-5-醇化合物6(1.5g，7.3mmol)，叠氮化钠(1.6g，23.3mmol)，氮气保护，加入二氯甲烷(180mL)，0℃下缓慢滴加三氟乙酸(3.6mL，46mmol)，自然升温至室温反应过夜，缓慢加入碳酸氢钠颗粒终止反应，抽滤，滤液减压浓缩，残留物硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100∶1)得到黄色油状的8-叠氮基-3-异丙基-8-甲基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-2-醇化合物13(1.33g，产率84％)。
MS m/z(ESI)：175.1[M-N3].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(d，1H)，6.73(d，1H)，5.15(s，1H)，3.36(d，1H)，3.22-3.11(m，2H)，1.73(s，3H)，1.25(dd，6H).
实施例14
3-异丙基-8-(2-甲氧基乙氧基)-8-甲基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-2-醇(化 合物14)
3-isopropyl-8-(2-methoxyethoxy)-8-methylbicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-trien-2-ol
第一步：2-(苄氧基)-3-异丙基-8-(2-甲氧基乙氧基)-8-甲基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯(14B)
2-(benzyloxy)-3-isopropyl-8-(2-methoxyethoxy)-8-methylbicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-triene
向反应瓶中依次加入5-苄氧基-4-异丙基-7-甲基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-7-醇1B(0.56g，2.0mmol)、乙二醇单甲醚(30mL)和对甲苯磺酸(0.53g，3.0mmol)，70℃搅拌3小时，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH＞7，用乙酸乙酯萃取(60mL×2)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40∶1)得到棕色油状的2-(苄氧基)-3-异丙基-8-(2-甲氧基乙氧基)-8-甲基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯14B(0.53g，产率78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49-7.45(m，2H)，7.42-7.36(m，2H)，7.35-7.29(m，1H)，7.19(d，1H)，6.73(d，1H)，5.25(dd，2H)，3.66(dt，1H)，3.59-3.54(m，1H)，3.54-3.50(m，2H)，3.47(d，1H)，3.43-3.33(m，1H)，3.32(s，3H)，2.99(d，1H)，1.79(s，3H)，1.20(t，6H).
第二步：3-异丙基-8-(2-甲氧基乙氧基)-8-甲基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-2-醇(化合物14)
3-isopropyl-8-(2-methoxyethoxy)-8-methylbicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-trien-2-ol
向反应瓶中依次加入2-(苄氧基)-3-异丙基-8-(2-甲氧基乙氧基)-8-甲基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯14B(0.53g，1.6mmol)、钯/炭(0.57g，钯含量w/w＝10％)、碳酸钾(0.6g，4.3mmol)和乙酸乙酯(30mL)，氢气氛围下，室温搅拌4小时，过滤，滤液用3M盐酸调节pH为3，用乙酸乙酯萃取(60mL×2)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100∶1)得到黄色油状的3-异丙基-8-(2-甲氧基乙氧基)-8-甲基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-2-醇化合物14(0.25g，产率65％，HPLC：97.80％)。
MS m/z(ESI)：249.3[M-1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(s，1H)，7.15(d，1H)，6.69(d，1H)，3.74-3.62(m，3H)，3.53-3.47(m，1H)，3.45(s，3H)，3.35-3.19(m，2H)，2.99(d，1H)，1.68(s，3H)，1.23(dd，6H).
实施例15
8-乙基-3-异丙基-8-甲氧基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-2-醇(化合物15)
8-ethyl-3-isopropyl-8-methoxybicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-trien-2-ol
第一步：2-(苄氧基)-8-乙基-3-异丙基-8-甲氧基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯(15B)
2-(benzyloxy)-8-ethyl-3-isopropyl-8-methoxybicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-triene
向反应瓶中依次加入5-苄氧基-7-乙基-4-异丙基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-7-醇3B(1.48g，5.0mmol)、甲醇(45mL)和对甲苯磺酸(1.33g，7.5mmol)，70℃搅拌3小时，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH＞7，减压浓缩，用乙酸乙酯萃取(60mL×2)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100∶1)得到黄色固体状的2-(苄氧基)-8-乙基-3-异丙基-8-甲氧基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯15B粗品(1.55g)，直接进行下一步反应。
第二步：8-乙基-3-异丙基-8-甲氧基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-2-醇(化合物15)
8-ethyl-3-isopropyl-8-methoxybicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-trien-2-ol
向反应瓶中依次加入2-(苄氧基)-8-乙基-3-异丙基-8-甲氧基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯15B(1.45g，4.7mmol)、钯/炭(0.15g，钯含量w/w＝10％)、碳酸钾(0.65g，4.7mmol)和乙酸乙酯(50mL)，氢气氛围下，室温搅拌3小时，过滤，滤液用3M盐酸调节pH为3，用乙酸乙酯萃取(60mL×2)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝60∶1)得到黄色油状的8-乙基-3-异丙基-8-甲氧基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-2-醇化合物15(0.42g，产率41％，HPLC：97.19％)。
MS m/z(ESI)：219.0[M-1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14(d，1H)，6.71(d，1H)，5.34(s，1H)，3.32(s，3H)，3.27(d，1H)，3.21(dd，1H)，2.95(d，1H)，2.40(t，1H)，1.99(q，2H)，1.24(dd，6H)，1.06-1.01(m，3H)。
实施例16
8-环丙基-3-异丙基-并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-2-醇(化合物16)
8-cyclopropyl-3-isopropylbicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-trien-2-ol
第一步：5-(苄氧基)-7-环丙基-4-异丙基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-7-醇(16B)
5-(benzyloxy)-7-cyclopropyl-4-isopropylbicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-trien-7-ol
向反应瓶中加入5-苄氧基-4-异丙基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-7-酮1f(6.0g，22.6mmol)和四氢呋喃(150mL)，氮气保护，-78℃下缓慢滴加环丙基溴化镁溶液(35mL，35mmol)，滴加完毕后自然升至室温反应3小时，加入饱和氯化铵溶液(200mL)，室温搅拌20分钟，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50∶1)得到黄色油状的5-(苄氧基)-7-环丙基-4-异丙基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-7-醇16B(2.7g，产率39％)。
第二步：2-(苄氧基)-8-环丙基-3-异丙基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯(16C)
2-(benzyloxy)-8-cyclopropyl-3-isopropylbicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-triene
向反应瓶中依次加入5-(苄氧基)-7-环丙基-4-异丙基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-7-醇16B(700mg，2.3mmol)、二氯甲烷(30mL)和三乙基硅烷(20mL，105.6mmol)，0℃下缓慢滴加三氟乙酸(2.5mL，32mmol)，加完0℃搅拌2小时，加入饱和碳酸氢钠溶液(60mL)，室温搅拌1小时，用二氯甲烷萃取(60mL×2)，合并有机相，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30∶1)得到无色油状2-(苄氧基)-8-环丙基-3-异丙基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯16C(450mg，产率74％)。
第三步：8-环丙基-3-异丙基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-2-醇(化合物16)
8-cyclopropyl-3-isopropylbicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-trien-2-ol
向反应瓶中依次加入2-(苄氧基)-8-环丙基-3-异丙基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯16C(450mg，1.5mmol)、钯/炭(45mg，钯含量w/w＝10％)、碳酸钾(0.21g，1.5mmol)和乙酸乙酯(45.0mL)，氢气氛围下，室温搅拌3小时，过滤，滤液用3M盐酸调节pH＝3，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝60∶1)得到黄色油状的8-环丙基-3-异丙基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-2-醇化合物16(265mg，产率85％，HPLC：97.24％)。
MS m/z(ESI)：201.0[M-1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.08(d，1H)，6.67(d，1H)，4.52(s，1H)，3.23(ddd，2H)，2.97-2.90(m，1H)，2.84(dd，1H)，1.24(dd，6H)，1.12-1.01(m，1H)，0.60(t，1H)，0.59-0.57(m，1H)，0.400.34(m，1H)，0.28-0.21(m，1H).
实施例17
5-溴-3-异丙基-8-甲氧基-8-甲基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-2-醇(化合物 17)
5-bromo-3-isopropyl-8-methoxy-8-methylbicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-trien-2-ol
第一步：5-(苄氧基)-2-溴-4-异丙基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-7-酮(17B)
5-(benzyloxy)-2-bromo-4-isopropylbicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-trien-7-one
向反应瓶中加入5-苄氧基-4-异丙基-并环[4，2，0]辛烷-1，3，5-三烯-7-酮1f(1.00g，3.8mmol，中间体1)和冰醋酸(50mL)，加入苄基三甲基三溴化铵(6.59g，16.9mmol)、氯化锌(1.28g，9.4mmol)，室温下搅拌5小时。反应结束后加入水(40mL)，硫代硫酸钠(2.5g，10mmol)，用二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝10∶1)得到淡黄色固体状的5-(苄氧基)-2-溴-4-异丙基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-7-酮17B(1.02g，产率78％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.57(s，1H)，7.41(m，5H)，5.44(s，2H)，3.93(s，2H)，3.22(dt，1H)，1.15(d，6H).
第二步：5-(苄氧基)-2-溴-4-异丙基-7-甲基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-7-醇(17C)
5-(benzyloxy)-2-bromo-4-isopropyl-7-methylbicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-trien-7-ol
氮气氛围下，向反应瓶中加入5-(苄氧基)-2-溴-4-异丙基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-7-酮17B(1.01g，2，9mmol)和甲苯(15mL)，-78℃下缓慢滴加3M甲基溴化镁(1.46ml，4.4mmol)，加完后缓慢升温至室温反应3小时。反应结束后加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应。用二氯甲烷萃取水层(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚∶二氯甲烷(v/v)＝10∶1)得到淡黄色固体状的5-(苄氧基)-2-溴-4-异丙基-7-甲基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-7-醇17C(0.95g，产率90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(d，5H)，7.23(s，1H)，5.30(m，3H)，3.24(m，3H)，1.77(s，3H)，1.18(dd，6H).
第三步：2-(苄氧基)-5-溴-3-异丙基-8-甲氧基-8-甲基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯(17D)
2-(benzyloxy)-5-bromo-3-isopropyl-8-methoxy-8-methylbicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-triene
将5-(苄氧基)-2-溴-4-异丙基-7-甲基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-7-醇17C(0.94g，2.6mmo)加入到反应瓶中，依次加入对甲基苯磺酸(0.69g，3.9mmol)和甲醇(30ml)，升温至回流反应48小时。反应结束，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，加入水10(mL)，用二氯甲烷萃取水层(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝5∶1)得到无色透明油状液体状的2-(苄氧基)-5-溴-3-异丙基-8-甲氧基-8-甲基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯17D(0.85g，产率87％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.39(d，5H)，7.25(s，1H)，5.16(s，2H)，3.38(d，1H)，3.21(d，4H)，2.86(d，1H)，1.67(s，3H)，1.14(m，6H).
第四步：5-溴-3-异丙基-8-甲氧基-8-甲基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-2-醇(化合物17)
5-bromo-3-isopropyl-8-methoxy-8-methylbicyclo[4.2.0]octa-1，3，5-trien-2-ol
氮气氛围保护，将2-(苄氧基)-5-溴-3-异丙基-8-甲氧基-8-甲基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯17D(0.55g，1.4mmol)和二氯甲烷(15mL)加入到反应瓶中，-15℃下将三溴化硼(0.3ml，2.9mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液滴加到反应体系中，滴加完后升温至0℃反应0.5小时。反应结束后加入甲醇(3mL)淬灭反应，加入水(15mL)，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝20∶1)得到淡黄色固体5-溴-3-异丙基-8-甲氧基-8-甲基并环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-2-醇化合物17(0.22g，产率53.6％，HPLC：96.38％)。
MS m/z(ESI)：283.9，284.8[M-1].
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.47(s，1H)，7.11(s，1H)，3.17(m，5H)，2.78(d，1H)，1.61(s，3H)，1.13(d，6H).
生物测试例
小鼠翻正反射实验
实验目的：利用成熟的小鼠麻醉模型研究受试化合物的麻醉效果(RatnakumariLingamaneni等(2001).Anesthesiology，94，1050-7)。ED50(半数有效量)、LD50(半数致死量)、TI(治疗指数，TI＝LD50/ED50)、SI(安全指数，SI＝LD5/ED95)、麻醉诱导时间，麻醉维持时间，MTD(最大耐受剂量)等指标评价麻醉效果和安全性。
仪器设备：电子天平(sartorius，BSA224S-Cw)，涡旋振荡器(其林贝尔，Vortex-5)等。
实验动物：SPF级ICR小鼠(SCXY(川)-2008-24-成都达硕生物科技有限公司)，18-22g，雌雄各半。
实验方法：用10％DMSO、15％solutol HS15、75％saline的溶剂将待测化合物配制为所需浓度备用。将实验动物在实验室环境中适应后禁食12小时。次日以10ml/kg体积给药，静脉注射后，记录翻正反射消失时间和恢复时间。给药后到翻正反射消失的时间为麻醉诱导时间，翻正反射消失到翻正反射恢复的时间为麻醉持续时间，以麻醉诱导时间和麻醉持续时间表示麻醉作用的强弱。
实验结果：见表1和表2。
表1 小鼠药效活性评价
表2 安全剂量评价
结论：本发明化合物具有良好的活性，起效快，治疗指数和安全指数高。

Claims (14)

1.一种通式(I)所示的化合物或者其手性异构体、药学上可接受的盐：
其中：
R选自
R1、R2和R3各自独立选自H或者C1-6烷基；
R'选自H；
R”选自H；
R4、R5各自独立选自H、羟基、C1-6烷基、氰基、叠氮基、C1-6烷氧基或者3至8元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基可以任选进一步被0至3个选自C1-6烷基或者C1-6烷氧基的取代基所取代；
R6和R7各自独立选自H；
作为选择，R4和R5可以形成(＝O)；
条件是排除下列化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物或者其手性异构体、药学上可接受的盐，其中所述化合物选自通式(II)所示的化合物：
其中：
R1、R2和R3各自独立选自H或者C1-4烷基，其中R1、R2和R3至少有一个基团为H；
R4和R5各自独立选自H、羟基、C1-4烷基、氰基、叠氮基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基可以任选进一步被0至3个选自C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代。
3.根据权利要求2所述化合物或者其手性异构体、药学上可接受的盐，其中：
R1、R2和R3各自独立选自H、甲基、乙基、正丙基或者异丙基，其中R1、R2和R3至少有一个基团为H；
R4和R5各自独立选自H、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氰基、叠氮基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、环丙基或者环丁基。
4.根据权利要求3所述化合物或者其手性异构体、药学上可接受的盐，其中：
R1、R2和R3各自独立选自H、甲基或者乙基，其中R1、R2和R3至少有一个基团为H；
R4和R5各自独立选自H、羟基、甲基、乙基、氰基、叠氮基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基或者环丙基。
5.根据权利要求1所述的化合物或者其手性异构体、药学上可接受的盐，其中所述的化合物选自：
6.一种制备根据权利要求1-5中任一项所述的化合物的方法，该方法包括：
通式(I-b)化合物经过格氏反应得到通式(I-c)化合物；
通式(I-c)化合物在还原性条件下脱去羟基得到通式(I-d)化合物；或者在酸性条件下，通式(I-c)化合物与氰化物、叠氮化物或者醇溶液反应得到通式(I-d)化合物；
通式(I-d)化合物脱去R10得到通式(I)化合物，其中，R10选自甲基、甲氧基甲基、乙基、苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基、三甲基硅基或者叔丁基二甲基硅基，R、R'和R”、R4、R5、R6和R7的定义与通式(I)化合物所述定义一致。
7.一种药物组合物，所述药物组合物包含：权利要求1-5任一项所述的化合物或者其手性异构体、药学上可接受的盐，和一种或者多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
8.一种药物组合物，所述药物组合物包含：权利要求1-5中任一项所述的化合物，和一种或多种选自阿片类镇痛剂、镇静催眠剂或者心血管药剂的治疗剂。
9.根据权利要求7或者8所述的药物组合物，该药物组合物为药学上可以接受的任一剂型。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述剂型选自脂质乳剂、注射剂、片剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂、膜剂、颗粒剂、胶囊剂、软膏剂、栓剂、乳膏剂、植入剂、糖浆剂、口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、分散片剂、冻干粉针剂、散剂或者凝胶剂。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述剂型选自冻干粉针剂、注射剂或者脂质乳剂。
12.权利要求1-5中任一项所述的化合物或者其手性异构体、药学上可接受的盐，或者权利要求7-11中任一项所述的药物组合物在制备中枢神经领域的药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述中枢神经领域的药物包括：用于诱导和维持动物或者人类的麻醉的药物，促进动物或者人类的镇静催眠的药物，或者治疗和/或预防焦虑、抑郁、失眠、恶心、呕吐、偏头痛、精神分裂、惊厥、癫痫的药物。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述中枢神经领域的药物包括用于诱导和维持动物或者人类的麻醉的药物。
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