CN102850335A - 光学异构体及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式Ia和Ib所示的光学异构体，即(R)-N-甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺和(S)-N-甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺，及其药学上可接受的盐，以及含有式Ia或Ib所示的光学异构体及其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物及其作为抗抑郁药物的用途。

Description

光学异构体及其医药用途
技术领域
本发明涉及式Ia和Ib所示的光学异构体，即(R)-N-甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺和(S)-N-甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺，及其药学上可接受的盐，以及含有式Ia或Ib所示的光学异构体及其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物及其作为抗抑郁药物的用途：
Figure BSA00000529334500011
背景技术
抑郁症是一种精神情感障碍性疾病，在临床上呈慢性、反复性发作，其主要症状是持续性地悲观、伤感、无欲，情绪易激惹、自责、无用和无助感等，严重者有自杀观念和行为，也常有焦虑不安和植物神经及躯体症状，如食欲差、胃肠功能紊乱、体重下降、睡眠障碍，特别是易早醒、疲劳感、注意力不集中、内分泌紊乱、免疫功能下降、易患感染性疾病和癌症。由于人类生活节奏的加快和不规律以及社会压力的增加，导致抑郁症患病率逐年攀升，并呈现出明显的年轻化趋势，因此对高效安全的抗抑郁药的需求也日益增加。
关于抑郁症的发病机制目前公认的首要发病机制是抑郁症与单胺能神经递质系统失调有关，中枢5-羟色胺(Serotonin，5-hydroxytryptamine，5-HT)、去甲肾上腺素(Norepinephrine，NE)和多巴胺(DA)等单胺类神经递质含量过低及受体功能低下被认为是引起抑郁症的原因。5-HT和NE双重再摄取抑制剂(SNRIs)成为新一代抗抑郁药物。
盐酸度洛西汀(Duloxetine Hydrochloride)，化学名为(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺是SNRIs类的代表药物，由美国Lilly公司开发，2002年9月由美国FDA批准用于成人重症抑郁症的治疗。2004年又分别被欧盟和美国FDA批准用于妇女中度至重度应激性尿失禁和成人糖尿病继发的外周神经痛的治疗。
文献报道5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂(SNRIs)，还可以用于焦虑症，纤维肌痛，外周神经痛，应激性尿失禁，肥胖症等病症的治疗。
中国专利CN200810127171.5公开了含式Ia和Ib的消旋体及其作为抗抑郁药的用途。
发明内容
本发明提供式Ia和Ib所示的光学异构体，即(R)-N-甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-(2-噻吩基)-丙胺和(S)-N-甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-(2-噻吩基)-丙胺，及其药学上可接受的盐及其医药用途。
Figure BSA00000529334500021
本发明另一方面涉及式Ia或Ib所示的光学异构体的药学上可接受的盐。其中药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、碳酸盐等无机酸盐及琥珀酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、乳酸盐、醋酸盐等有机酸盐。
本发明另一方面涉及含有式Ia或Ib所示的光学异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分、以及一种或多种药用载体或赋形剂的药物组合物。
本发明另一方面涉及Ia或Ib所示的光学异构体或其药学上可接受的盐以及含有式Ia或Ib所示的光学异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物用于制备抗抑郁药物的用途。
式Ia和Ib所示的光学异构体也可以按照如下合成路线制备：
Figure BSA00000529334500031
以邻氟苯酚(1)为原料，经邻位甲酰化和Dakin反应得到3-氟邻苯二酚(2)，再经环合得到关键中间体4-氟苯并[1，3]二氧戊环(3)；3与光学纯的(R)-3-二甲胺基-1-(噻吩-2-基)-丙醇(4a)在NaH作用下反应生成(R)-N，N-二甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺(5a)；5a与氯甲酸苯酯生成中间体6a，6a在碱性条件下水解生成光学纯的(R)-N-甲基-3-[(苯并[1，3]二氧五环-4-基)氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺(Ia)。
3与光学纯的(S)-3-二甲胺基-1-(噻吩-2-基)-丙醇(4b)在NaH作用下反应生成(S)-N，N-二甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺(5b)；5b与氯甲酸苯酯生成中间体6b，6b在碱性条件下水解生成光学纯的(S)-N-甲基-3-[(苯并[1，3]二氧五环-4-基)氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺(Ib)。
具体实施方式
用下述实施例可以更具体地解释本发明。然而，本发明的范围并不限于下述实施例。
实施例1  3-氟邻苯二酚(2)的合成
在氮气保护下，于600mL无水四氢呋喃中加入16.2mL邻氟苯酚，35g MgCl2，50mL三乙胺及16.2g多聚甲醛，加热回流反应4h。冷至室温，滴加500mL0.05mol/L的NaOH溶液，待所有组分溶解后滴加72mL 30％的双氧水，反应2h；再加入72mL 30％的H2O2，搅拌反应6h。然后滴加1.0mol/L的盐酸，调pH为4-5，用二氯甲烷萃取，将萃取液以80％Na2S2O3水溶液洗涤3次，用无水硫酸钠干燥过夜。减压蒸除有机溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，以二氯甲烷进行洗脱，收集所需组分，减压蒸干得到类白色的结晶状固体7.21g，即为3-氟邻苯二酚(2)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.40(s，1H)，8.92(s，1H)，6.55-6.58(m，3H)。
实施例2  4-氟苯并[1，3]二氧五环(3)的合成
在氮气保护下，于300mL DMF中加入7.21g 3-氟邻苯二酚(2)，充分搅拌溶解，加入68.4g氟化铯，搅拌15min。升温至60℃，滴加31.5mL二溴甲烷，滴毕，升温至110℃，反应约5h；将反应液倒入600mL冰水中，用乙酸乙酯300mL×3萃取，合并有机相，用蒸馏水洗涤两遍，饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，得淡黄色油状物，将残留物用硅胶柱层析分离，以石油醚∶二氯甲烷＝3∶1进行洗脱，收集所需组分，减压蒸干得到产物(3)4.7g，产率60％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.72-6.78(m，1H)，6.62-6.67(m，2H)，5.98(s，2H).
实施例3  (S)-N，N-二甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺(5b)的制备
将3.53g 4b加入到20mL无水DMSO中，充分搅拌溶解，随后分批加入0.69g NaH，升温至60℃，剧烈搅拌0.5h左右，直至反应液澄清；加入0.61g苯甲酸钾，搅拌20min；滴加4g 4-氟苯并[1，3]二氧戊环(3)溶于5mL DMSO的溶液，滴毕，保持60℃反应约8h，将反应液倒入至20mL冰水中，用稀盐酸(0.5mol/L)调pH为4.5，用石油醚萃取3次；将水相用25％的氨水调pH为10，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，再用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶无水乙醇∶氢氧化铵(8∶1∶1∶0.05)洗脱，收集所需组分，减压蒸干得黄色油状物(S)-N，N-二甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺(5b)4.66g，产率82％。MS(ESI)m/e：306.5(M+1)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.46-7.48(d，1H)，7.11-7.12(d，1H)，6.95-6.97(dd，1H)，6.66-6.70(t，1H)，6.53-6.59(dd，2H)，5.97-5.98(d，2H)，5.71-5.75(t，1H)，2.27-2.30(m，2H)，2.19-2.21(m，1H)，2.11(s，6H)，2.06-2.08(m，1H)。
实施例4  [(S)-3-(苯并[1，3]二氧戊环-4基氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙基]-N-甲基-胺基甲酸苯酯(6b)的制备
将4.66g 5b和3.3mL二异丙基乙基胺加于90mL甲苯中，充分搅拌，升温至50℃；滴加2.4mL氯甲酸苯酯溶于10mL甲苯的溶液，滴毕，控温55-60℃反应2.5h左右，TLC监测反应完全后加入60mL 5％碳酸氢钠水溶液，室温下搅拌30min，分出有机层，用5％碳酸氢钠水溶液洗涤2次，用蒸馏水洗至中性，减压蒸除甲苯，得黄色油状物即为中间体6b，称重6.21g，直接用于下步反应。
实施例5  (S)-N-甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺(Ⅰb)的合成
将6.21g中间体6b加入100mL DMSO中，充分搅拌；滴加2.43g NaOH溶于15mL水的溶液，滴毕升温至55-60℃控温反应14h。将反应液倒入300mL冰水中，冰盐浴，用1mol/L的盐酸调pH为4-5；用石油醚萃取90mL×2；将水相用25％氨水调pH为10，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗至中性，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶无水乙醇∶氢氧化铵(8∶2∶2∶0.1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干得黄色油状物3.95g，即为目标化合物(S)-N-甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺(Ⅰb)。MS(ESI)m/z：292.2(M+1).
实施例6  (S)-N-甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺(Ib)盐酸盐的合成
将2.17gⅠb溶于20mL乙酸乙酯中，搅拌下，于0-50℃，加入浓盐酸到不再吸出固体为止，放置2-24小时，将固体滤出，用少量丙酮洗涤滤饼2次即得到白色粉末状固体(S)-N-甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺盐酸盐。熔点：132-133℃；比旋光度
Figure BSA00000529334500061
(C＝1，甲醇)；MS(ESI)m/z：292.2(M+1)，314.3(M+Na+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，D2O)δ：7.23-7.24(d，1H，J＝4.8)，6.95-6.96(d，1H，J＝2.8)，6.80-6.82(m，1H)，6.54-6.58(m，1H)，6.41-6.43(m，2H)，5.76-5.77(d，2H，J＝4.4)，5.63-5.64(m，1H)，3.12-3.14(m，1H)，3.01-3.03(m，1H)，2.54(s，3H)，2.33-2.35(m，1H)，2.18-2.22(m，1H).
实施例7  (S)-N-甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺(Ib)草酸盐的合成
将2gⅠb溶于100mL乙酸乙酯中，向其中滴加饱和的草酸乙酸乙酯溶液，有白色固体析出，继续滴加直至无固体析出为止，将析出的固体滤出，用乙酸乙酯洗涤滤饼，将固体用甲醇和石油醚进行重结晶，得到目标化合物(S)-N-甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺草酸盐。熔点130-131℃，比旋光度
Figure BSA00000529334500071
(C＝0.3，甲醇)；MS(m/e)：292.2(M+1)，314.3(M+Na+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.46-7.48(d，1H)，7.11-7.12(d，1H)，6.95-6.97(dd，1H)，6.66-6.70(t，1H)，6.58-6.60(d，1H)，6.53-6.55(d，1H)，5.96-5.98(d，2H)，5.76-5.79(t，1H)，2.50-2.52(m，2H)，2.24(s，3H)，2.11-2.19(m，1H)，1.90-1.98(m，1H)。
实施例8  (R)-N，N-二甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺(5a)的制备
将6.61g 4a加入50mL无水DMSO中，充分搅拌溶解，随后加入1.30gNaH，升温至60℃，剧烈搅拌0.5h左右，直至反应液澄清；加入1.15g苯甲酸钾，搅拌20min；滴加5.0g 4-氟苯并[1，3]二氧戊环(3)溶于8.0mL DMSO的溶液，滴毕，保持60℃反应约8h，将反应液倒入至50mL冰水中，用稀盐酸(0.50mol/L)调pH为4.5，用石油醚50mL×3萃取；将水相用25％的氨水调pH为10，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶无水乙醇∶氢氧化铵(8∶1∶1∶0.05)洗脱，收集所需组分，减压蒸干得黄色油状物(R)-N，N-二甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺(5a)8.78g。MS(ESI)m/e：306.5(M+1)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.46-7.48(d，1H)，7.11-7.12(d，1H)，6.95-6.97(dd，1H)，6.66-6.70(t，1H)，6.53-6.59(dd，2H)，5.97-5.98(d，2H)，5.71-5.75(t，1H)，2.27-2.30(m，2H)，2.19-2.21(m，1H)，2.11(s，6H)，2.06-2.08(m，1H)。
实施例9  [(R)-3-(苯并[1，3]二氧戊环-4-基-氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙基]-N-甲基-胺基甲酸苯酯(6a)的制备
将8.0g 5a和6.4mL二异丙基乙基胺加于180mL甲苯中充分搅拌，升温至50℃；滴加4.6mL氯甲酸苯酯溶于15.0mL甲苯的溶液，滴毕，控温55-60℃反应2.5h，加入90mL5％碳酸氢钠水溶液，室温下搅拌30min，分出有机层，再用5％碳酸氢钠水溶液洗涤2次，蒸馏水洗至中性，减压蒸除甲苯，得黄色油状物即为中间体6a，直接用于下步反应。
实施例10  (R)-N-甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺(Ia)的合成
将上步得到的中间体6a加于200mL DMSO中，充分搅拌；滴加5.20gNaOH溶于30mL水的溶液，滴毕升温至55-60℃控温反应14h。将反应液倒入400mL冰水中，冰盐浴下用1.5mol/L的盐酸调pH为4-5；用石油醚200mL×2萃取；将水相用25％氨水调pH为10，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶无水乙醇∶氢氧化铵(8∶2∶2∶0.1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干得黄色油状物6.05g，即为目标化合物(R)-N-甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺(Ⅰa)。
实施例11  (R)-N-甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺(Ia)盐酸盐的合成
取2.0gⅠa溶于20.0mL乙酸乙酯中，搅拌充分溶解，于0-50℃，滴加浓盐酸，搅拌至无固体析出为止，将固体滤出，用少量丙酮洗涤滤饼2次，真空干燥得到白色粉末状固体2.21g，即为(R)-N-甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺盐酸盐。熔点：132-133℃；比旋光度
Figure BSA00000529334500081
(C＝1，甲醇)；MS(ESI)m/z：292.2(M+1)，314.3(M+Na+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，D2O)δ：7.23-7.24(d，1H，J＝4.8)，6.95-6.96(d，1H，J＝2.8)，6.80-6.82(m，1H)，6.54-6.58(m，1H)，6.41-6.43(m，2H)，5.76-5.77(d，2H，J＝4.4)，5.63-5.64(m，1H)，3.12-3.14(m，1H)，3.01-3.03(m，1H)，2.54(s，3H)，2.33-2.35(m，1H)，2.18-2.22(m，1H).
实施例12  (R)-N-甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺(Ⅰa)草酸盐的合成
取2gⅠa溶于100mL乙酸乙酯中，向其中滴加饱和的草酸的乙酸乙酯溶液，有白色固体析出，继续滴加直至无固体析出为止，将析出的固体滤出，用乙酸乙酯洗涤滤饼，然后用甲醇和石油醚重结晶得到白色粉末状固体2.50g即为(R)-N-甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺草酸盐。熔点130-131℃，比旋光度
Figure BSA00000529334500091
(C＝0.3，甲醇)；MS(m/e)：292.2(M+H+)，314.3(M+Na+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.46-7.48(d，1H)，7.11-7.12(d，1H)，6.95-6.97(dd，1H)，6.66-6.70(t，1H)，6.58-6.60(d，1H)，6.53-6.55(d，1H)，5.96-5.98(d，2H)，5.76-5.79(t，1H)，2.50-2.52(m，2H)，2.24(s，3H)，2.11-2.19(m，1H)，1.90-1.98(m，1H)。
实施例13  手性衍生化测定Ib绝对构型
将Ib(2.91g，10mmol)溶于无水二氯甲烷，加入等摩尔的三乙胺，滴加S-樟脑磺酸(2.50g，10mmol)，加毕，与10-45℃反应过夜，第二天水洗，稀盐酸洗涤，饱和碳酸氢钠水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，得到手性衍生化产物4.20g A。
Figure BSA00000529334500092
将1.0g A溶于热乙酸乙酯，然后自然放置，析出单晶。X-光衍射(MoK\a)测定构型，并用SHELXL-97程序解析，由此，推定Ib为S构型。
Figure BSA00000529334500101
实施例14  小鼠悬尾实验法测定目标化合物的抗抑郁活性
用经典的小鼠悬尾试验，观察灌胃给药后，目标化合物对小鼠悬尾不动时间的影响，以评价其抗抑郁活性。
实验方法：在25×25×25cm悬尾箱顶板中心绳上连一夹子，将胶布粘在小鼠尾端2cm处，用夹子夹住胶布，使小鼠呈倒悬体位，头部离悬尾箱底面约5cm，观察6min，记录后4min的累计不动时间。判定不动的标准是动物停止挣扎，身体呈垂直倒悬状态，静止不动。实验前60min灌胃给予Ia、Ib及阳性对照药度洛西汀。
实验结果：目标化合物Ia盐酸盐和Ib盐酸盐(5-20mg/kg，i.g.)可剂量依赖性缩短小鼠悬尾不动时间，与溶剂对照组相比有显著差异(分别P＜0.05，P＜0.001，P＜0.001，P＜0.001)，结果见表1。
表1a  Ia盐酸盐口服给药对小鼠悬尾不动时间的影响
Figure BSA00000529334500102
与溶剂对照组相比，***P＜0.001.n＝10.
表1b  Ib盐酸盐口服口服给药对小鼠悬尾不动时间的影响
Figure BSA00000529334500111
与溶剂对照组相比，*P＜0.05 ***P＜0.001.n＝10.
实施例15  小鼠强迫游泳实验法测定抗抑郁活性
用经典的小鼠强迫游泳试验，观察灌胃给药后对小鼠游泳不动时间的影响，以评价其抗抑郁活性。
实验方法：将小鼠放入高20cm，直径12cm，水深10cm的圆形玻璃容器中，水温25℃，观察6min，记录后4min的累计不动时间。判定不动的标准是动物在水中停止挣扎，呈漂浮状态，仅有细小的肢体运动以保持头部浮在水面。实验前60min灌胃给予Ia和Ib及阳性对照药度洛西汀。
实验结果：目标化合物Ia盐酸盐和Ib盐酸盐可显著缩短小鼠游泳不动时间，与溶剂对照组相比有显著差异(分别P＜0.001，P＜0.001)，结果见表2。
表2a  Ia盐酸盐口服给药对小鼠游泳不动时间的影响
与溶剂对照组相比，*P＜0.05 ***P＜0.001.n＝10.
表2b  Ib盐酸盐口服给药对小鼠游泳不动时间的影响
Figure BSA00000529334500122
与溶剂对照组相比，***P＜0.001.n＝10.
实施例20  5-HT转运蛋白(SERT)和NE转运蛋白(NET)亲和力研究
选择[3H]-Citalopram和[3H]-Nisoxetine为标记配基，分别测定目标化合物Ia、Ib及度洛西汀等与5-HT转运蛋白(SERT)和NE转运蛋白亲和力(NET)的亲和力。结果表明，Ia和Ib与SERT和NET均显示高亲和力，Ki与阳性药度洛西汀接近。结果见表3。
表3  亲和力试验结果
Figure BSA00000529334500131

Claims (5)

1.式Ia和Ib所示的光学异构体及其非毒性药学上可接受的盐：
Figure FSA00000529334400011
2.根据权利要求1，式Ia或Ib所示的光学异构体，其光学纯度ee值在90％以上，优选98％以上。
3.权利要求1和2中式Ia或Ib所示的光学异构体的非毒性药学上可接受的盐，这些盐可以由Ia或Ib所示的光学异构体与各种无机酸如盐酸、硫酸、氢溴酸或磷酸形成，也可以由Ia或Ib所示的光学异构体与各种有机酸如草酸、马来酸、苯甲酸、富马酸等形成。
4.权利要求1和2中式Ia或Ib所示的光学异构体及其非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分以及适宜的赋型剂形成的药物组合物。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂；这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。
5.权利要求1和2中式Ia或Ib所示的光学异构体及其非毒性的药学上可接受的盐，以及含有Ia或Ib所示的光学异构体及其非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物作为抗抑郁药物的用途。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108947989A (zh) * 2017-05-19 2018-12-07 泰州华元医药科技有限公司 氘代光学异构体及其医药用途
CN113912594A (zh) * 2021-11-17 2022-01-11 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 硝基噻吩甲胺类光学异构体及其医药用途
CN113968850A (zh) * 2020-07-24 2022-01-25 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种神经递质再摄取抑制剂的晶型及其制备方法和用途
JP7446591B2 (ja) 2020-02-14 2024-03-11 チャンチョウ ピエン ツェ フアン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド ３－アリールオキシ－３－５員ヘテロアリール－プロピルアミン化合物の調製方法および結晶形

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101613347A (zh) * 2008-06-23 2009-12-30 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 胺类化合物及其医药用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101613347A (zh) * 2008-06-23 2009-12-30 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 胺类化合物及其医药用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
张艳平等，: "度洛西汀衍生物的设计、合成及抗抑郁活性.", 《药学学报》, vol. 45, no. 7, 31 December 2010 (2010-12-31) *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108947989A (zh) * 2017-05-19 2018-12-07 泰州华元医药科技有限公司 氘代光学异构体及其医药用途
CN108947989B (zh) * 2017-05-19 2021-07-02 北京君科华元医药科技有限公司 氘代光学异构体及其医药用途
JP7446591B2 (ja) 2020-02-14 2024-03-11 チャンチョウ ピエン ツェ フアン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド ３－アリールオキシ－３－５員ヘテロアリール－プロピルアミン化合物の調製方法および結晶形
CN113968850A (zh) * 2020-07-24 2022-01-25 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种神经递质再摄取抑制剂的晶型及其制备方法和用途
CN113912594A (zh) * 2021-11-17 2022-01-11 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 硝基噻吩甲胺类光学异构体及其医药用途
CN113912594B (zh) * 2021-11-17 2023-08-04 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 硝基噻吩甲胺类光学异构体及其医药用途

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