ES2820842T3 - Derivado de ciclohexano o estereoisómero o sal del mismo, y preparación y uso del mismo - Google Patents

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Abstract

Un derivado de ciclohexano o un estereoisómero o una sal del mismo, caracterizado por el hecho de que la estructura del derivado de ciclohexano se muestra mediante la siguiente fórmula IB: **(Ver fórmula)** en la que X es N o CH; R es**(Ver fórmula)**o**(Ver fórmula)** y el grupo R está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido, en el que es sustituyente es halógeno.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado de ciclohexano o estereoisómero o sal del mismo, y preparación y uso del mismo
Campo técnico
La presente solicitud se refiere a química medicinal, en particular a compuestos de ciclohexano o estereoisómeros o sales del mismo, y más particularmente a derivados de ciclohexano de fórmula IB o fórmula I, o estereoisómeros o sales del mismo, y preparaciones y uso de los mismos.
Antecedentes de la técnica
Las enfermedades mentales han sido las enfermedades que afectan seriamente a la salud humana con el rápido desarrollo social, el ritmo incrementado y estrés de las vidas, que conduce a malas consecuencias para los pacientes y sus familias. El suicidio, deficiencia de la atención médica y alto riesgo de complicaciones (por ejemplo, malnutrición, ejercicio insuficiente, obesidad y fumar) son contribuidores a la esperanza media de vida acortada de pacientes. Muchos estudios han mostrado que los trastornos mentales están asociados a varios neurotransmisores y disfunción del receptor en el sistema nervioso central; por ejemplo, neurotransmisores de monoamina en el cerebro, especialmente el sistema de dopamina (DA) y el sistema de 5-hidroxitriptamina (5-HT) están muy relacionados con las actividades mentales normales. La disfunción de los sistemas de DA y 5-HT puede conducir a una variedad de enfermedades neuropsiquiátricas, tales como esquizofrenia, depresión, dolor neuropático, manía, ansiedad y enfermedad de Parkinson.
La patente WO 9967206 A1 describe una aplicación de un derivado de ciclohexano en el tratamiento de enfermedades de dolor, pero no dice nada acerca de la aplicación a enfermedades mentales, especialmente para receptores D2/D3 de dopamina.
La patente CN 1829703 A describe una aplicación de un derivado de ciclohexano que tiene una cadena secundaria de (tio)carbamoilo en la modulación de trastornos relacionados con el receptor de dopamina, en la que el antagonista de D2/D3 y la cariprazina agonista parcial de 5 -HT1A (Cariprazina, rGh -188) desarrollados conjuntamente por Forest Laboratories y Gedeon Richter para el tratamiento de esquizofrenia, manía y depresión han pasado ahora los ensayos clínicos y han entrado en la fase de registro y aprobación. La cariprazina tiene una fórmula como se muestra a continuación, y tiene afinidades (valores Ki) de 0.72 nmol, 0.08 nmol y 3.42 nmol por receptores D2/D3 y 5-HT1A, respectivamente, es decir, tiene una cierta selectividad por el receptor D2/D3, pero aún no es ideal. Es por lo tanto posible que tal fármaco clínicamente tenga menos probabilidad (casi 5% de probabilidad a una dosis de 3 mg) en la aparición de catisofobia, reacción extrapiramidal ya que estos efectos secundarios están asociados con el excesivo bloqueo del receptor D2.
Figure imgf000002_0001
A la vista de los problemas anteriores, la cariprazina adicionalmente se modifica estructuralmente en la patente CN 103130737 A para conseguir más alta selectividad por el receptor D3.
El documento CN 103130737 A describe un compuesto de ciclohexanoamina y la aplicación del compuesto de ciclohexanoamina como medicina anti-esquizofrenia. El compuesto de ciclohexanoamina tiene alta afinidad por un receptor D3 de dopamina y un 5-HT1A, y los compuestos representativos tienen una alta selectividad por los receptores D3/D2. Según ensayos in vivo, los compuestos representativos tales como el compuesto I-1 pueden mejorar notablemente los síntomas relativos del ratón modelo de apomorfina y del ratón modelo de MK-801. El compuesto de ciclohexanoamina tiene las ventajas de ser bueno en el efecto anti-esquizofrenia, bajo en toxicidad aguda y bueno en seguridad, y tener valor de desarrollo de servir como nueva medicina de alta eficiencia y baja toxicidad para enfermedades de trastorno antineurológico. El compuesto de ciclohexanoamina es un compuesto con una fórmula (I) general estructural o estereoisómero, acuocomplejo o sal libres de álcali.
La invención descrita en el documento EP 1870405 A1 se refiere a compuestos de la siguiente fórmula general: al procedimiento para prepararlos, y al uso de los mismos como agente terapéutico.
Figure imgf000002_0002
La invención descrita en el documento EP2334657A1 proporciona compuestos de la siguiente fórmula general:
Figure imgf000003_0001
en la que X, n y R1 son como se describe aquí, así como sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de los mismos, métodos para su fabricación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son moduladores duales o los receptores 5-HT2a de serotonina y D3 de dopamina, útiles en el tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos, adición a los fármacos, depresión, ansiedad, dependencia de fármacos, demencias, deterioro de la memoria, trastornos psicóticos que comprenden esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica, y psicosis que comprende paranoia y alucinaciones.
La invención descrita en el documento WO2009/013212 A2 se refiere a compuestos de la siguiente fórmula general:
Figure imgf000003_0002
En la que R1, R2, X y n son como se define en la memoria descriptiva como moduladores dobles de los receptores 5-HT2a de serotonina y D3 de dopamina, su fabricación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como medicamentos. Los compuestos de fórmula general (I) tiene alta afinidad por los receptores D3 de dopamina y 5-HT2A (5-hidroxitripamina; 5-HT) de serotonina y son efectivos en el tratamiento de trastornos psicóticos, así como otras enfermedades tales como depresión y ansiedad, dependencia de fármacos, demencias y deterioro de la memoria.
La invención descrita en el documento US 2012/010201 A1 se refiere a nuevos moduladores duales de los receptores 5-HT2A y D3 de la siguiente fórmula:
Figure imgf000003_0003
en la que X, Y, A, R1, R2, y R3 son como se describe aquí, así como sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de los mismos. Además, la presente invención se refiere a la fabricación de los compuestos de fórmula (I), composiciones farmacéuticas que los comprenden y su uso como terapéutica.
Sin embargo, dadas las diversas causas de enfermedades mentales, sigue existiendo una necesidad de desarrollo de los medicamentos para cumplir los requisitos de tratamiento de enfermedades mentales, aunque los compuestos como se describe anteriormente funcionan bien contra la esquizofrenia.
Sumario de la invención
El problema técnico a resolver en la presente invención es vencer las anteriores deficiencias, para estudiar, diseñar y mejorar la estructura del derivado de ciclohexano. La presente solicitud proporciona un derivado de ciclohexano de fórmula IB y fórmula I, o un estereoisómero o una sal del mismo, que produce antagonismo de D2/D3 e inhibición de la absorción de 5-hidroxitriptamina así como efecto anti-esquizofrenia, incrementando de este modo el espectro de tratamiento de enfermedades mentales y reduciendo los efectos secundarios.
La presente invención proporciona un derivado de ciclohexano de fórmula IB, o un estereoisómero o sal del mismo:
Figure imgf000004_0002
y el grupo R está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido; el halógeno se selecciona de uno o más de F, Cl, Br o I; el alquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido se selecciona de un alquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido, por ejemplo, metilo, etilo, propilo o butilo; el sustituyente es halógeno, por ejemplo, uno o más de F, Cl, Br o I; y el alquilo de C1-C4 sustituido es preferentemente trifluorometilo.
Preferentemente, la presente invención proporciona un derivado de ciclohexano de fórmula I, o un estereoisómero o sal del mismo:
Figure imgf000004_0001
y el grupo R está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido; el halógeno se selecciona de uno o más de F, Cl, Br o I; el alquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido se selecciona de un alquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido, por ejemplo, metilo, etilo, propilo o butilo; el sustituyente es halógeno, por ejemplo, uno o más de F, Cl, Br o I; y el alquilo de C1-C4 sustituido es preferentemente trifluorometilo.
El estereoisómero del derivado de ciclohexano de la presente invención es un estereoisómero cis o un estereoisómero trans, preferentemente un estereoisómero trans.
La sal del derivado de ciclohexano de la presente invención se forma a partir de un derivado de ciclohexano con un ácido que es un ácido orgánico o inorgánico, en el que el ácido inorgánico se selecciona de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico; el ácido orgánico se selecciona de ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico o ácido benzoico; y otra sal fisiológicamente aceptable.
Preferentemente, el derivado de ciclohexano o un estereoisómero o sal del mismo se selecciona de los siguientes compuestos o sales de los mismos:
N’-[trans-4-[2-[4-benzo[b]tiofeno-4-piperazinil]etil]ciclohexil]-N,N-dimetilurea (compuesto 1);
Figure imgf000005_0001
N’-[trans-4-[2-[4-(benzo[b]tiofeno)-7-piperazinil]etil]ciclohexil]-N,N-dimetilurea (compuesto 2);
Figure imgf000005_0002
N’-[trans-4-[2-[4-(benzo[c]tiofeno)-4-piperazinil]etil]ciclohexil]-N,N-dimetilurea (compuesto 3);
Figure imgf000005_0003
N’-[trans-4-[2-[4-(benzo[d]isotiazolil)-3-piperazinil]etil]ciclohexil]-N,N-dimetilurea (compuesto 4);
Figure imgf000005_0004
N’-[trans-4-[2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol)-3-piperazinil]etil]ciclohexil]-N,N-dimetilurea (compuesto 5);
Figure imgf000005_0005
N’-[trans-4-[2-[4-(3-cloro-benzo[d]isoxazol)-6-piperazinil]etil]ciclohexil]-N,N-dimetilurea (compuesto 6);
Figure imgf000006_0001
N’-[trans-4-[2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol)-3-piperidil]etil]ciclohexil]-N,N-dimetilurea (compuesto 7);
Figure imgf000006_0002
N’-[trans-4-[2-[4-(benzo[b]tiofeno)-4-piperidinil]etil]ciclohexil]-N,N-dimetilurea (compuesto 8);
Figure imgf000006_0003
N’-[trans-4-[2-[4-(benzo[b]tiofeno)-7-piperidinil]etil]ciclohexil]-N,N-dimetilurea (compuesto 9);
Figure imgf000006_0004
N’-[trans-4-[2-[4-(benzo[c]tiofeno)-4-piperidinil]etil]ciclohexil]-N,N-dimetilurea (compuesto 10);
Figure imgf000006_0005
N’-[trans-4-[2-[4-(benzo[d]isotiazolil)-3-piperidinil]etil]ciclohexil]-N,N-dimetilurea (compuesto 11 de referencia);
Figure imgf000006_0006
N’-[trans-4-[2-[4-(3-cloro-benzo[d]isoxazol)-6-piperidinil]etil]ciclohexil]-N,N-dimetilurea (compuesto 12 de referencia);
Figure imgf000007_0001
N'-[trans-4-[2-[4-(3-metoxi-benzo[d]isoxazol)-6-piperidinil]etil]ciclohexil]-N,N-dimetilurea (compuesto 13 de referencia);
Figure imgf000007_0002
N'-[trans-4-[2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol)-3-piperazinil]etil]ciclohexil]-N,N-dimetilurea (compuesto 14 de referencia);
Figure imgf000007_0003
Por otra parte, la presente invención proporciona un método para preparar el derivado de ciclohexano o estereoisómero o sal del mismo, que comprende las siguientes etapas:
hacer reaccionar el derivado II de 4-etilciclohexilamina con cloruro de N,N-dimetilcarbamilo III en presencia de un reactivo de unión a ácido para producir el compuesto IB:
Figure imgf000007_0004
en la que R y X son como se define anteriormente.
La relación molar del compuesto II al compuesto III es 1 -1.5:1, la temperatura de reacción es 0aC-50aC, el agente de unión a ácido es una base orgánica seleccionada de una o más de trietilamina, diisopropiletilamina o piridina, o una base inorgánica seleccionada de una o más de carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio; y la relación molar del agente de unión a ácido (sustancia alcalina) al compuesto II es 1-1.5:1.
La presente invención proporciona además un método para preparar el compuesto II, que comprende las etapas:
Figure imgf000008_0001
en la que R y X son como se define anteriormente, y Pg es un grupo protector de amino seleccionado de bencilo (Bn), formiato de bencilo (CBz) o t-butoxicarbonilo (Boc). El compuesto de fórmula II puede ser cis o trans; opcionalmente los estereoisómeros cis o trans se pueden obtener sometiendo el compuesto de fórmula IB a separación por cromatografía o cristalización.
i) cuando X es N, copular la piperazina con bromuro para producir un intermedio IV;
en la que la reacción de copulación se lleva a cabo en presencia de catalizador de paladio y un álcali fuerte seleccionado de terc-butóxido de potasio, terc-butóxido de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, la temperatura de reacción es 50-150°C, y la relación molar de piperazina al bromuro es 1 -5:1; o
Cuando X es C, el intermedio IV está comercialmente disponible (Shanghai Excellent Chemical Co, Ltd.)
ii) someter el intermedio IV y el ciclohexanoacetaldehído protegido en 4-amino a una reacción de condensación y reducción de imina para producir un intermedio V;
en el que un agente de reducción usado es un compuesto de boro tal como triacetoxiborohidruro de sodio o borohidruro de sodio; la relación molar de alimentación del intermedio IV al ciclohexanoacetaldehído protegido en 4-amino es 1 -1.2:1; la relación molar del compuesto de boro al intermedio IV es 1 -2:1; y
iii) retirar el grupo protector de amino;
más en particular, cuando Pg es t-butoxicarbonilo (Boc), retirar el grupo protector de amino usando un ácido que es una disolución orgánica de cloruro de hidrógeno, o ácido trifluoroacético, etc.; o cuando Pg es bencilo (Bn) o formiato de bencilo (CBz), retirar el grupo protector de amino por hidrogenación usando catalizador de paladio sobre carbono a una presión de hidrogenación de 0.1-1 MPa.
La presente invención proporciona también un uso de los derivados de ciclohexano o estereoisómeros o sales de los mismos en la preparación de un fármaco contra las enfermedades neuropsiquiátricas.
Los derivados de ciclohexano o estereoisómeros o sales de los mismos según la presente invención son compuestos nuevos. Estos compuestos se producen con diseño de fármacos basado en fusión de farmacóforos; particularmente, el farmacóforo que potencialmente actúa sobre el receptor de dopamina D3 y el farmacóforo que tiene una inhibición potencial en la absorción de 5-hidroxitriptamina se funden, y a continuación los compuestos se preparan y modifican estructuralmente, seguido de ensayo in vitro de la actividad biológica y ensayo in vitro de la actividad anti-esquizofrénica, estudio de la relación estructura-actividad y optimización. Los resultados farmacológicos muestran que los derivados de ciclohexano o estereoisómeros o sales de los mismos según la presente invención tienen más alta actividad por el receptor D3 y 5-hidroxitriptamina, pero tienen menor afinidad por el receptor D2, demostrando una alta selectividad para receptores D3/D2, y consiguiendo un efecto inesperado. El ensayo de unión de receptor in vitro indica que la mayoría de los derivados de ciclohexano o estereoisómeros o sales de los mismos muestran fuerte afinidad (Ki < 10 nmol) por el receptor D3 de dopamina y el receptor 5 -HT1A y débil afinidad por el receptor D2 de dopamina (Ki > 50 nmol), demostrando excelente selectividad para receptores D3/D2 y fuerte afinidad por el receptor 5 -HT1A. El ensayo in vivo de la actividad antiesquizofrénica muestra que los derivados de ciclohexano o estereoisómeros o sales de los mismos funcionan bien en la esquizofrenia. El estudio de la relación estructura-actividad muestra que la fuerte actividad por los receptores D3/D2 y 5-HTm y alta selectividad por los receptores D3/D2 , así como el efecto anti-esquizofrenia están muy relacionados con los fragmentos de benzoheterociclo tales como benzotiofeno, bencisotiazol o bencisoxazol en una serie de derivados de ciclohexano según la presente invención (en la técnica anterior el correspondiente fragmento de cariprazina es 2,3-diclorobenceno).
Por lo tanto, los derivados de ciclohexano o estereoisómeros o sales de los mismos según la presente invención se pueden usar para preparar un fármaco contra enfermedades neuropsiquiátricas.
El fármaco de la presente invención es una composición farmacéutica que consiste en el derivado de ciclohexano o estereoisómero o sal del mismo como un ingrediente activo y un excipiente farmacéutico.
La composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar de cualquier manera conveniente, por ejemplo, oral, gastrointestinal, bucal, sublingual, nasal, rectal o transdérmica. La composición farmacéutica se puede preparar en diferentes formas tales como preparaciones sólidas y líquidas, por ejemplo, suspensiones, comprimidos y cápsulas.
La composición en la forma de un comprimido puede incluir cargas, lubricantes, adhesivos y disgregantes convencionalmente usados en preparaciones. Las preparaciones líquidas se preparan usando un vehículo líquido apropiado, tal como un disolvente soluble en agua, por ejemplo, agua, etanol o glicerol, o un disolvente insoluble en agua, por ejemplo, polietilenglicol, o una suspensión o disolución en el aceite.
Particularmente, la composición farmacéutica es un comprimido sólido que consiste en el derivado de ciclohexano de fórmula IB o fórmula I o estereoisómero o sal del mismo como ingrediente activo y un excipiente farmacéutico. El comprimido sólido consiste en los siguientes componentes basado en peso:
ingrediente activo: 1-40 mg
diluyente: 10-200 mg
adhesivo: 5-25 mg
disgregante: 5-50 mg y
lubricante: 1-5 mg;
en el que el diluyente se selecciona de almidón, lactosa o celulosa microcristalina; el adhesivo se selecciona de hidroxibencilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o polivinilpirrolidona; el disgregante se selecciona de hidroxietilalmidón de sodio o crospovidona; y el lubricante es estearato de magnesio.
Preferentemente, la composición farmacéutica es un comprimido sólido que consiste en N’-[trans-4-[2-[4-(benzo[b]tiofeno)-7-piperazinil]etil]ciclohexil]-N,N-dimetilurea como ingrediente activo y un excipiente farmacéutico. El comprimido sólido consiste en los siguientes componentes basado en peso:
ingrediente activo: 1-40 mg
diluyente: 10-200 mg
adhesivo: 5-25 mg
disgregante: 5-50 mg y
lubricante: 1-5 mg;
en el que el diluyente se selecciona de almidón, lactosa o celulosa microcristalina; el adhesivo se selecciona de hidroxibencilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o polivinilpirrolidona; el disgregante se selecciona de hidroxietilalmidón de sodio o crospovidona; y el lubricante es estearato de magnesio.
Alternativamente, la composición farmacéutica es una suspensión que consiste en el derivado de ciclohexano de fórmula IB o fórmula I o estereoisómero o sal del mismo como ingrediente activo y un excipiente farmacéutico. La suspensión consiste en los siguientes componentes basado en peso:
ingrediente activo: 1-40 mg
diluyente: 10-200 mg
agente de suspensión: 0.1-10 mg
conservante: 0,01-0,5 mg
tampón: 4-8 mg
codisolvente: 0-50 mg
agente saborizante: 0-1 mg y
colorante: 0-0.1mg;
en el que el agente de suspensión se selecciona de goma de xantano o celulosa microcristalina; el conservante se selecciona de benzoato de sodio, p-hidroxibenzoato de metilo o etilo; el diluyente se selecciona de agua o sorbitol; el tampón es citrato; el codisolvente se selecciona de ciclodextrina, etanol, propilenglicol o polietilenglicol; el agente saborizante puede ser un endulzante conocido por la persona experta en la técnica (por ejemplo, azúcar o sacarina, etc.); el colorante puede ser un colorante soluble en grasa o soluble en agua, tal como caroteno, pigmento de cacao o pigmento de caramelo, etc..
Preferentemente, la presente invención proporciona una suspensión que consiste en N’-[trans-4-[2-[4-(benzo[b]tiofeno)-7-piperazinil]etil]ciclohexil]-N,N-dimetilurea como ingrediente activo y un excipiente farmacéutico. La suspensión consiste en los siguientes componentes basado en peso:
ingrediente activo: 1-40 mg
diluyente: 10-200 mg
agente de suspensión: 0.1-10 mg
conservante: 0.01-0.5 mg
tampón: 4-8 mg
codisolvente: 0-50 mg
agente saborizante: 0-1 mg y
colorante: 0-0.1 mg;
en el que el agente de suspensión se selecciona de goma de xantano o celulosa microcristalina; el conservante se selecciona de benzoato de sodio, p-hidroxibenzoato de metilo o etilo; el diluyente se selecciona de agua o sorbitol; el tampón es citrato; el codisolvente se selecciona de ciclodextrina, etanol, propilenglicol o polietilenglicol; el agente saborizante puede ser un endulzante conocido por la persona experta en la técnica (por ejemplo, azúcar o sacarina, etc.); el colorante es un colorante soluble en grasa o soluble en agua, tal como caroteno, pigmento de cacao o pigmento de caramelo, etc.
La presente invención proporciona además un uso de los derivados de ciclohexano o estereoisómeros o sales de los mismos en la preparación de un fármaco contra enfermedades neuropsiquiátricas; y el uso se refiere el uso de los derivados de ciclohexano o estereoisómeros o sales de los mismos en la preparación de un fármaco para mejorar/tratar esquizofrenia, trastornos mentales, disfrenia, confusión mental, trastornos del estado de ánimo, trastornos bipolares, depresión, fobia, trastornos obsesivo-compulsivos, ansiedad y trastornos cognitivos.
Un experimento de toxicidad aguda muestra que los derivados de ciclohexano de la presente invención o los estereoisómeros o sales de los mismos tienen muy baja toxicidad (LD50 > 1000 mg/kg), que son significativamente superiores a cariprazina (LD50 = 75.3 mg/kg), que indica que el fármaco de la presente invención es menos tóxico y seguro.
Un ensayo farmacológico muestra que los derivados de ciclohexano de la presente invención o los estereoisómeros o sales de los mismos son nuevos fármacos terapéuticos contra trastornos neuropsiquiátricos y son prometedores en la aplicación clínica, lo que sería buena noticia para pacientes y produciría buenos beneficios sociales. Además, el método para preparar el compuesto de la presente invención es simple y fácil de realizar, apropiado para la producción industrial y valioso.
Realización
Los materiales y agentes usados en los siguientes ejemplos están comercialmente disponibles, a menos que se especifique lo contrario.
Ejemplo 1
Preparación de hidrocloruro de 1-benzo[b]tiofeno-4-piperazina
Figure imgf000011_0001
Una mezcla de 7.20 g de 4-bromobenzo[b]tiofeno, 19.9 g de anhídrido de piperazina, 4.70 g de terc-butóxido de sodio, 0.32 g de (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-dinaftaleno (BINAP), 0.63 g de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio y 150 ml de tolueno se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora, se añadieron 150 ml de agua a la mezcla, se extrajo con 100 ml x 3 de acetato de etilo, se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y a continuación se evaporó a presión reducida para retirar el disolvente (0.01 MPa, 45°C). El resto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno : metanol : amoníaco acuoso al 25% = 100 : 10 : 1) para obtener 4.60 g de 1-benzo[b]tiofen-4-il-piperazina en forma de aceite amarillo. 2 ml de ácido clorhídrico concentrado se añadieron a una disolución (25 ml) de metanol que contiene 4.6 g de 1-benzo[b]tiofen-4-il-piperazina, y se evaporó a presión reducida (0.01 MPa, 45°C) para retirar el disolvente. Se añadió acetato de etilo (50 ml) al resto para precipitar y cristalizar. El resultante se filtró y a continuación se disolvió en 15 ml de metanol a reflujo. Después de enfriar a temperatura ambiente (25°C), se llevó a cabo la recristalización para dar el hidrocloruro de 1-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazina cristalizado en forma de agujas incoloras.
Ejemplo 2
Preparación de carbamato de trans-4-[2-[4-(benzo[b]tiofeno)-4-piperazinil]etil]ciclohexil-terc-butilo
Figure imgf000011_0002
2.54 g (10 mmol) de hidrocloruro de 1-benzo[b]tiofeno-4-piperazina preparado en el Ejemplo 1 y 2.40 g (10 mmol) de trans-2-{1-[4-(N-terc-butoxicarbonil)amino]ciclohexil}-acetaldehído se disolvieron en 120 ml de diclorometano. Se añadieron lentamente 1.40 ml (10 mmol) de trietilamina a temperatura ambiente (25°C ± 2°C), se agitó durante 10 minutos y a continuación se añadieron gradualmente 3.16 g (14.8 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente para reacción durante 24 horas. Después de que la reacción era completa, se añadieron 120 ml de disolución al 10% de bicarbonato de sodio. El sistema de reacción se extrajo directamente y se separó, la fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y se filtró y evaporó hasta sequedad. El sólido se calentó a reflujo para disolver con 15 ml de acetato de etilo, y a continuación se enfrió a temperatura ambiente (25°C ± 2°C), se cristalizó para dar 3.70 g del producto deseado.
1H-RMN (CDCla) 5 ppm: 7.81 (1H, s ancho), 7.78 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.73 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.41 (1H, m), 7.30 (1H, d, J= 7.6 Hz), 6.94 (1H, d, J= 7.6 Hz), 3.54 (1H, m), 3.35-3.23 (8H, m), 2.46 (2H, m), 1.86-1.65 (8H, m), 1.51-1.49 (1H, m), 1.42 (9H, s), 1.37-1.35 (2H, m).
Ejemplo 3
Preparación de trans-4-[2-[4-(benzo[b]tiofeno)-4-piperazinil]etil]ciclohexilamina
Figure imgf000011_0003
4.43 g de carbamato de trans-4-[2-[4-(benzo[b]tiofeno)-4-piperazinil]etil]cicloheil-terc-butilo preparado en el Ejemplo 2 se colocó en un matraz de reacción en un baño de hielo-agua. 80 ml de una disolución saturada de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo se añadieron al matraz de reacción. La reacción se agitó durante 8 horas para la desprotección y finalmente se formó un precipitado blanco para dar 3.42 g del hidrocloruro del producto deseado. El sólido resultante se añadió a 50 ml disolución de diclorometano, y a continuación se añadieron 50 ml de una disolución saturada de bicarbonato de sodio, se agitó durante 0.5 horas. Esta mezcla se extrajo y separó y la fase orgánica se concentró (0.01 MPa, 40°C) para dar 3.30 g del producto deseado.
1H-RMN (CDCl3) d ppm: 7.78 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.37 (1H, m), 7.29 (1H, d, 7.6 Hz), 6.96 (1H, d, J=7.6 Hz), 3.48-3.38 (8H, m), 2.53 (1H, m), 2.46 (2H, m), 1.78-1.63 (8H, m), 1.51-1.49 (1H, m), 1.42 (2H, s ancho), 1.37-1.35 (2H, m).
Ejemplo 4
Preparación de N’-[trans-4-[2-[4-(benzo[b]tiofeno-4-piperazinil]etil]ciclohexil]-N,N-dimetilurea (compuesto 1)
Figure imgf000012_0001
1.73 g de trans-4-[2-[4-(benzo[b]tiofeno)-4-piperazinil]etil]ciclohexilamina preparada en el Ejemplo 3 se disolvieron en 50 ml de diclorometano. Se añadieron 1.40 ml de trietilamina, y a continuación se añadieron 5.50 mmol de cloruro de N,N-dimetilcarbamilo. La mezcla se estuvo agitando durante 48 horas a temperatura ambiente (25°C ± 2°C). Después de que la reacción era completa, se añadieron 50 ml de agua para extraer y separar el reactante. La fase orgánica se concentró (0.01 MPa, 45°C) y el componente deseado se recogió usando cromatografía en columna de metanol : diclorometano = 1:10 (gel de sílice malla 400) y a continuación se concentró para dar 1.89 g del producto amorfo deseado.
1H-RMN (CDCl3) d ppm: 7.79 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.33 (1H, m), 7.28 (1H, d, 7.6 Hz), 6.96 (1H, d, J= 7.6 Hz), 6.48 (1H, s ancho), 3.44-3.36 (8H, m), 3.58 (1H, m), 3.01 (6H, s), 2.46 (2H, m), 1.68-1.42 (8H, m), 1.52-1.48 (1H, m), 1.38-1.36 (2H, m).
Ejemplo 5
Preparación de N’-[trans-4-[2-[4-(benzo[b]tiofeno)-7-piperazinil]etil]ciclohexil]-N,N-dimetilurea (compuesto 2) El compuesto 2 se preparó según los procedimientos dados en los Ejemplos 1-4 usando 7-bromobenzo[b]tiofeno como material de partida.
1H-RMN (CDCl3) d ppm: 7.78 (1 H, d, J=5.6 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.31 (1H, m), 7.27 (1H, d, 7.6 Hz), 6.98 (1H, d, J= 7.2 Hz), 6.98 (1H, d, J= 7.2 Hz), 6.44 (1 H, s ancho), 3.48-3.42 (8H, m), 3.54 (1 H, m), 3.00 (6H, s), 2.46 (2H, m), 1.68-1.42 (8H, m), 1.52-1.48 (1H, m), 1.38-1.36 (2H, m).
Ejemplo 6
Preparación de N’-[trans-4-[2-[4-(benzo[c]tiofeno)-4-piperazinil]etil]ciclohexil]-N,N-dimetilurea (compuesto 3) El compuesto 3 se preparó según los procedimientos dados en los Ejemplos 1-4 usando 4-bromobenzo[c]tiofeno como material de partida.
1H-RMN (CDCl3) d ppm: 7.33 (2H, s), 7.27-7.25 (1H, m), 7.27 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.77 (1H, d, J= 7.2 Hz), 6.73 (1H, d, J= 7.2 Hz), 6.44 (1H, s ancho), 3.48-3.42 (8H, m), 3.54 (1H, m), 2.99 (6H, s), 2.46 (2H, m), 1.68-1.42 (8H, m), 1.52­ 1.48 (1H, m), 1.46-1.42 (2H, m).
Ejemplo 7
Preparación de N’-[trans-4-[2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol)-3-piperazinil]etil]ciclohexil]-N,N-dimetilurea (compuesto 5 de referencia)
El compuesto 5 se preparó según los procedimientos dados en los Ejemplos 1-4 usando 6-fluoro-3-bromo-1,2-benzo[d]isoxazol como material de partida.
1H-RMN (CDCl3) d ppm: 7.41 (1H, d), 7.12 (1H, d), 6.98 (1H, s), 6.52 (1H, s ancho), 3.55 (1H, m), 3.46-3.42 (8H, m), 2.99 (6H, s), 2.45 (2H, m), 1.68-1.40 (8H, m), 1.50-1.48 (1H, m), 1.37-1.35 (2H, m).
Ejemplo 8
Preparación de N’-trans-4-[2-[4-(3-cloro-benzo[d]isoxazol)-6-piperazinil]etil]ciclohexil]-N,N-dimetilurea (compuesto 6 de referencia).
El compuesto 6 se preparó según los procedimientos dados en los Ejemplos 1-4 usando 3-cloro-6-bromobenzo[d]isoxazol como material de partida.
1H-RMN (CDCl3) 8 ppm: 7.25 (1H, d), 6.78 (1H, d), 6.72 (1H, d), 6.51 (1H, s ancho), 3.54 (1H, m), 3.46-3.42 (8H, m), 2.99 (6H, s), 2.45 (2H, m), 1.67-1.40 (8H, m), 1.50-1.48 (1H, m), 1.42-1.35 (2H, m).
Ejemplo 9
Preparación de N’-trans-4-[2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol)-3-piperidil]etil]ciclohexil]-N,N-dimetilurea (compuesto 7 de referencia)
Figure imgf000013_0001
El compuesto 7 se preparó según los procedimientos dados en los Ejemplos 2-4 usando 6-fluoro-3-piperidin-4-il-1,2-benzo[d]isoxazol (disponible de Shanghai Excellent Chemical Col, Ltd.) como material de partida.
1H-RMN (CDCla) 8 ppm: 7.41 (1H, d), 7.12 (1H, d), 6.97 (1H, s), 6.51 (1H, s ancho), 3.55-3.53 (1H, m), 2.99 (6H, s), 2.78-2.76 (1H, m), 2.66-2.37 (4H, m), 2.46-2.40 (2H, m), 1.78-1.68 (12H, m), 1.50-1.48 (1H, m), 1.37-1.34 (2H, m). Ejemplo 10
Preparación de comprimidos sólidos de N’-[trans-4-[2-[4-(benzo[b]tiofeno)-7-piperazinil]etil]ciclohexil]-N,N-dimetilurea (compuesto 1)
Se prepararon 1000 comprimidos que pesan cada uno 200 mg según la formulación mostrada en la tabla a continuación.
Figure imgf000013_0002
Comprendiendo el método de preparación: el ingrediente activo, lactosa, celulosa microcristalina e hidroxietilalmidón de sodio se mezclaron y añadieron a un granulador húmedo de alta cizalladura, agitando bien a una cierta velocidad de rotación. Después, se añadieron a la mezcla 50.0 g de una disolución acuosa de hidroxipropilmetilcelulosa para hacer con ella gránulos apropiados en condiciones de cizalladura a alta velocidad. Los gránulos húmedos se secaron en un lecho fluidizado, y los gránulos secos resultantes se mezclaron uniformemente con el estearato de magnesio y a continuación se comprimieron en forma de comprimidos.
Ejemplo 11
Preparación de una suspensión oral de N’-trans-4-[2-[4-(benzo[b]tiofeno)-7-piperazinil]etil]ciclohexil]-N,N-dimetilurea (compuesto 1)
Se prepararon 1000 botellas que contiene cada una 5 ml (10 mg/ml según la especificación) según la formulación mostrada en la tabla a continuación.
Figure imgf000014_0001
Comprendiendo el método de preparación: se disolvieron p-hidroxibenzoato de metilo y p-hidroxibenzoato de etilo en agua caliente y a continuación se enfrió a temperatura ambiente (25°C ± 2°C). A continuación, se añadieron sucesivamente sorbitol, polietilenglicol, goma de xantano, citrato, el compuesto 1 con un tamaño medio de partícula de 30 gm y celulosa microcristalina, y se agitó bien para dar una suspensión oral.
Ejemplo 12. Ensayo farmacológico
I. Ensayo in vitro de la actividad biológica del derivado de ciclohexano de la presente invención.
Este ensayo se llevó a cabo según el ensayo de unión al receptor D2/D3 de dopamina y el ensayo de unión al receptor 5 -HT1A descrito en la patente CN 103130737 A de Jiangsu Hengyi Pharmaceutil Co. Ltd. Los valores de IC50 se calcularon de las reacciones dependientes de la concentración usando un programa de análisis no lineal. Los valores de Ki se calcularon a partir de los valore de IC50 usando la ecuación de Cheng-Prussoff, es decir, Ki = IC5ü/(1+[L]/KD), en la que Ki es la afinidad del fármaco por el receptor; L es la concentración del compuesto a ensayar; y KD es la afinidad del radioligando por el receptor.
(I). Ensayo de unión al receptor D2 de dopamina
i. Materiales
a. Transfección de células de receptor D2: usando el método de fosfato de calcio, se transfectaron células HEK293 con un vector de plásmido que contiene el gen de la proteína de receptor D2. Las células transfectadas se cultivaron en una disolución de cultivo que contiene G418, seguido de una selección de célula monoclonal y ensayo de unión de radioligando, obteniendo finalmente una línea celular estable con expresión estable de la proteína de receptor D2. b. Materiales para ensayo de unión a receptor: [3H]espiperona ligando isotópico (113.0 Ci/mmol); disponible de Sigma-Aldrich Company; (+)espiperona, disponible de RBI Company; papel de filtro de fibra de vidrio GF/B, disponible de Whatman Company; Tris importado y envasado; PPO, POPOP, disponible de Shanghai Reagent Chemical Company; disolución de centelleo soluble en lípido; y contador de centelleo líquido multifunción Beckman LS-6500.
ii. Método de ensayo
a. Tratamiento de células: las células HEK-293 se infectaron con varios virus recombinantes de los genes anteriores, respectivamente, y las proteínas de receptor se expresaron altamente en las membranas después de 48-72 horas. Las células se centrifugaron a 1000 rpm durante 5 minutos. La disolución de cultivo se descartó, y las células se recogieron y almacenaron en un refrigerador a -20°C en espera. Las células se suspendieron con tampón Tris-HCl (pH = 7.5) cuando se ensayaron.
b. Ensayo de unión competitiva por el receptor
El compuesto a ensayar y el radioligando, 20 gl de ambos, y 160 gl de proteínas de receptor se añadieron a los tubos de ensayo de reacción para conseguir una concentración final de 10 gmol/l para cada uno de los compuestos a ensayar y el control positivo, se incubaron en un baño de agua de 30°C durante 50 minutos y se transfirieron inmediatamente a un baño de hielo para terminar la reacción; se colocaron en un receptor de muestras de células Millipore, se filtraron por succión rápidamente a través de un filtro de fibra de vidrio GF/C, y se eluyeron con 3 ml de eluyente (Tris-HCl 50 mM, pH 7.5) tres veces y se secaron con microondas durante 5-6 minutos. El papel de filtro se transfirió a un tubo de centrífuga de 0.5 ml al que se añadieron 500 pl de disolución de centelleo soluble en lípido, y se dejó reposar lejos de la luz durante más de 30 minutos. La intensidad radiactiva se determinó por recuento. La concentración del compuesto era 10 pmol/l, y se calculó la tasa de inhibición (%) de cada compuesto para la unión de ligandos isotópicos según la siguiente ecuación:
Tasa de inhibición (%I) = (cpm totales del tubo de unión - cpm del compuesto) / (cpm totales del tubo de unión -cpm del tubo de unión no específicas) x 100%.
(II) Ensayo de unión a receptor D3 de dopamina
La concentración del compuesto era 10 pmol/l, y el ensayo se realizó según el método descrito en Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2010, 333 (1): 328.
(III) Ensayo de unión a receptor 5-HT-ia
i. Materiales
ligando isotópico de receptor 5-HTia [3H] 8-OH-DPAT (disponible en PE Company); (+)5-hidroxitriptamina (disponible de Sigma Company); papel de filtro de fibra de vidrio GF/B (disponible en Whatman Company); disolución de centelleo soluble en lípido: PPO, POPOP (disponible de Shanghai Chemical Reagent Company); tolueno (de Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd.); Tris importado y envasado.
Tratamiento de células: células HEK-293 que expresan establemente el receptor 5-HTia por recombinación genética se cultivaron en DMEM disolución de suero al 10% durante 3-5 días y a continuación se recogieron con PBS. Las células se centrifugaron a 3000 rpm y -4°C durante 10 minutos. Después, el sobrenadante se descartó, y las células se recogieron y almacenaron en un refrigerador a -80°C. Las células se resuspendieron con tampón de unión a Di (pH 7.4) cuando se ensayaron.
ii. Método de ensayo
La tasa de inhibición de cada compuesto de 10 pmol/l a la unión de [3]8-OH-DPAT y el receptor 5-HTia se determinó por una selección general.
Los datos experimentales se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1: Ensayo de unión de compuesto a receptores D2 y D3 y afinidad por el receptor 5-HTia (Ki: nmol)
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Los compuestos 5 a 7 son compuestos de referencia.
Conclusión: se puede ver en los resultados experimentales en la Tabla que la serie de compuestos de la presente invención puede tener una fuerte afinidad por D3 y una afinidad muy débil por D2 con casi dos mil veces de diferencia entre ellas, demostrando que la serie de compuestos tiene alta selectividad por los receptores D2/D3 y efectos secundarios reducidos cuando se selecciona el receptor D2. Además, los compuestos muestran relativamente fuerte afinidad por el receptor 5 -HT1A y actúan en un amplio espectro de enfermedades neuropsiquiátricas.
Ejemplo 13. Ensayo de actividad anti-esquizofrénica in vitro de los derivados de ciclohexano de la presente invención
I. Modelo MK-801
(I) Modelado de esquizofrenia inducida por MK-801 en ratones
100 ratas sprague-dawley (proporcionadas por Shanghai Lake Experimental Animal Co., Ltd.), todas macho, se dividieron al azar en 10 grupos según los pesos corporales: control en blanco, control de modelo MK-801, los derivados de ciclohexano C1 a Cs (que corresponden a del compuesto 1 al compuesto 7 y compuesto 14; 0.3 mg/kg) y control positivo de cariprazina (preparado según el método descrito en la patente CN103130737A; 0.3 mg/kg). Cada rata se colocó en una caja insonorizada durante 30 minutos el día antes del ensayo para adaptarse. Al día siguiente, a cada rata se le administró los respectivos compuestos de ensayo, y después de 30 minutos, se le administró intraperitonealmente una disolución de 0.3 mg/kg de MK-801 a 5.0 ml/kg de peso corporal de la rata para construir un modelo de esquizofrenia inducida por MK-801 en ratones.
Administración: a las ratas en los presentes grupos de derivados de ciclohexano y de control positivo de cariprazina se les administró oralmente (i.g.), mientras que al grupo de control del modelo MK-801 se le administró intraperitonealmente.
(II) Observación del comportamiento de desplazamiento en campo abierto.
A los ratones se les administró MK-801 y a continuación se les colocó inmediatamente en la caja insonorizada. Las distancias totales de movimiento de ratones en 2.5 horas se observaron y registraron.
Tasa de mejora = (distancia total del control del modelo - distancia total del de administración) / (distancia total del control del modelo) x 100%
(III) Método estadístico
Todos los datos se expresaron como x ± SD y se procesaron mediante el paquete estadístico de software SPSS17.0. Se realizaron el test T y el análisis de la varianza de una vía para comparar la media de dos muestras con P<0.05 como diferencia significativa.
(IV) Resultados
Los resultados específicamente se muestran en la Tabla 2 a continuación.
Tabla 2. Efecto de una sola administración oral de derivados de ciclohexano en la distancia total del movimiento en campo abierto en el modelo de esquizofrenia inducida por MK-801 en ratones
x ± SD
Grupos Número de Dosis (mg/kg) Distancia total en Tasa de mejora (%) ratas 61-150 minutos (m)
Control en blanco 10 - -Control del modelo MK-801 10 0.3 mg/kg 309.78±39.1 -Control positivo de 10 0.3 mg/kg 168.25±26.9**** 45.69
cariprazina
C1 (compuesto 1) 10 0.3 mg/kg 73.09±11.7**** 76.41
C2 (compuesto 2) 10 0.3 mg/kg 46.95±10.3**** 84.84
C3 (compuesto 3) 10 0.3 mg/kg 63.79±10.8**** 79.41
C4 (compuesto 4) 10 0.3 mg/kg 232.18±20.3* 25.05
C5 (compuesto 5) 10 0.3 mg/kg 5.43±1.7**** 98.25
C6 (compuesto 6) 10 0.3 mg/kg 171.78±13.0* 12.27
C7 (compuesto 7) 10 0.3 mg/kg 160.82±12.91* 48.09
C8 (compuesto 14) 10 0.3 mg/kg 150.28±11.70* 51.49
Los compuestos 4 a 7 y 14 son compuestos de referencia.
Los resultados en la Tabla 2 muestran que el control positivo de cariprazina y los derivados de ciclohexano (de compuesto 1 a compuesto 7) de la presente invención han disminuido las distancias totales de las ratas en 150 minutos comparado con el control del modelo MK-801. En el que *P<0.05, ****P<0.0001.
Estos resultados demuestran que:
i. comparado con el control en blanco, la distancia del movimiento en campo abierto del control del modelo MK-801 se ha incrementado significativamente, indicando que la MK-801 puede provocar esquizofrenia en ratones;
ii. comparado con el control del modelo MK-801, y el control positivo de cariprazina ha inhibido significativamente la alta actividad espontánea de ratas inducida por MK-801 (P<0.0001) a una dosis de 0.3 mg/kg; los derivados de ciclohexano, compuestos 1, 2, 3 y 5 de la presente invención puede inhibir significativamente la alta actividad espontánea de ratas inducida por MK-801 (P<0.0001) a una dosis de 0.3 mg/kg, y los derivados de ciclohexano, compuestos 6, 7 y 14 de la presente invención también han inhibido la alta actividad espontánea de ratas inducida por MK-801 (P<0.05) a una dosis de 0.3 mg/kg, que son comparables con el control positivo de cariprazina. Dado que el modelo de movimiento en campo abierto inducido por MK-801 está muy relacionado con los síntomas de esquizofrenia, se indica que la serie de derivados de ciclohexano de la presente invención tiene un efecto significativo en la esquizofrenia.
Ejemplo 14. Ensayo de toxicidad aguda de los derivados de ciclohexano de la presente invención
Ratones ICR a los que se ha administrado oralmente los compuestos de la presente invención fueron evaluados y se observaron sus síntomas de toxicidad después de la administración oral, así como la mortalidad, que se calculó por el método Bliss, de este modo se compararon las toxicidades agudas.
Programa experimental
i. Preparación de disolvente: Tween-80 en una cantidad apropiada se diluyó con agua desionizada hasta una concentración de 5% (g/v) de Tween-80
ii. Formulaciones para administración: las muestras de ensayo se pesaron según se requiera, respectivamente, y se llevaron a suspensión con disolución al 5% de Tween-80 para conseguir las concentraciones de 0.94, 1.88, 3.75, 7.5, 15, 30 y 60 mg/ml, respectivamente (equivalentes a 18,75, 37,5, 150, 300, 600 y 1200 mg/kg, respectivamente). iii. Administración: el compuesto de ensayo y los grupos de control del medio disolvente (Tween-80 al 0.5%) se administraron oralmente.
Observación de síntomas generales: Día 1: las ratas se observaron durante alrededor de 10 minutos, 0,5, 2, 4, y 6 horas después de la primera administración, respectivamente; Días 2-6, los ratones se observaron dos veces al día, una vez por la mañana y una vez por la tarde. Las observaciones incluyen, pero no están limitadas a: estado general, comportamiento, paso, ojos, boca, nariz, tracto gastrointestinal, piel y pelo y tracto urogenital.
Los resultados experimentales se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4: toxicidad aguda de una sola administración oral de compuestos
Figure imgf000018_0001
Conclusión: la toxicidad aguda de los derivados de ciclohexano de la presente invención es mucho más baja que la del control positivo de cariprazina (RGH-188, 75.3 mg/kg), mostrando buena seguridad.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un derivado de ciclohexano o un estereoisómero o una sal del mismo, caracterizado por el hecho de que la estructura del derivado de ciclohexano se muestra mediante la siguiente fórmula IB:
Figure imgf000019_0001
en la que X es N o CH;
R es
Figure imgf000019_0002
y el grupo R está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido, en el que es sustituyente es halógeno.
2. El derivado de ciclohexano o un estereoisómero o una sal del mismo según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que el C1-C6 sustituido o no sustituido se selecciona de alquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido y el sustituyente es halógeno.
3. El derivado de ciclohexano o un estereoisómero o una sal del mismo según la reivindicación 2, caracterizado por el hecho de que el alquilo de C1-C4 es trifluorometilo.
4. Un derivado de ciclohexano o un estereoisómero o una sal del mismo según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que la estructura del derivado de ciclohexano se muestra mediante la fórmula I:
Figure imgf000019_0003
en la que
Figure imgf000019_0004
y el grupo R está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido, en el que es sustituyente es halógeno.
5. El derivado de ciclohexano o un estereoisómero o una sal del mismo según la reivindicación 4, caracterizado por el hecho de que el alquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido se selecciona de un alquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido y el sustituyente es halógeno.
6. El derivado de ciclohexano o un estereoisómero o una sal del mismo según la reivindicación 5, caracterizado por el hecho de que el alquilo de C1-C4 es trifluorometilo.
7. El derivado de ciclohexano o estereoisómero o sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por el hecho de que el estereoisómero es un estereoisómero cis o un estereoisómero trans.
8. El derivado de ciclohexano o un estereoisómero o una sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por el hecho de que la sal del derivado de ciclohexano se forma a partir de un derivado de ciclohexano con un ácido que es un ácido orgánico o inorgánico, en el que el ácido inorgánico es un ácido fisiológicamente aceptable seleccionado de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico; el ácido orgánico se selecciona de ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico o ácido benzoico.
9. El derivado de ciclohexano o estereoisómero o sal del mismo según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que el derivado de ciclohexano o estereoisómero o sal del mismo se selecciona de los siguientes compuestos o sales de los mismos:
10. Un método para preparar el derivado de ciclohexano o estereoisómero o sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por el hecho de que el método comprende las siguientes etapas:
hacer reaccionar derivado de 4-etilciclohexilamina II con cloruro de N,N-dimetilcarbamilo III en presencia de un reactivo de unión a ácido para producir el compuesto IB:
Figure imgf000021_0001
en la que la relación molar del compuesto II al compuesto III es 1-1.5:1, la temperatura de reacción es 0aC-50aC, el agente de unión a ácido es una base orgánica seleccionada de una o más de trietilamina, diisopropiletilamina o piridina, o una base inorgánica seleccionada de una o más de carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio; y la relación molar del agente de unión a ácido al compuesto II es 1 -1.5:1;
y en la que un método para preparar el compuesto II comprende las siguientes etapas:
Figure imgf000021_0002
en la que Pg es un grupo protector de amina; en la que el grupo protector de amina es t-butoxicarbonilo (Boc), bencilo (Bn), o formiato de bencilo (CBz);
i) cuando X es N, copular piperazina con bromuro para producir un intermedio IV;
en la que la reacción de copulación se lleva a cabo en presencia de catalizador de paladio y un álcali fuerte seleccionado de terc-butóxido de potasio, terc-butóxido de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, la temperatura de reacción es 50-150°C, y la relación molar de piperazina al bromuro es 1-5:1; o
cuando X es C, el intermedio IV está comercialmente disponible;
ii) someter el intermedio IV y el ciclohexanoacetaldehído con 4-amino protegido a una condensación y reacción de reducción de imina para producir un intermedio V;
en la que un agente de reducción usado es un compuesto de boro seleccionado de triacetoxiboruhidruro de sodio o borohidruro de sodio; la relación molar del intermedio IV al ciclohexanoacetaldehído con 4-amino protegido es 1-I . 2:1; la relación molar del compuesto de boro al intermedio IV es 1-2:1; y
iii) retirar el grupo protector de amino;
cuando el grupo protector de amino es t-butoxicarbonilo (Boc), retirar el grupo protector de amino usando un ácido que es una disolución orgánica de cloruro de hidrógeno o ácido trifluoroacético; o
cuando el grupo protector de amino es bencilo (Bn) o formiato de bencilo (CBz), retirar el grupo protector de amino por hidrogenación usando catalizador de paladio sobre carbono a una presión de hidrogenación de 0.1-1 MPa para obtener el compuesto II.
I I . Un uso del derivado de ciclohexano o estereoisómero o sal del mismo según cualquier reivindicación de 1 a 9 para preparar un fármaco contra enfermedades neuropsiquiátricas.
12. El uso según la reivindicación 11, caracterizado por el hecho de que el uso se refiere al uso del derivado de ciclohexano o estereoisómero o sal del mismo para preparar un fármaco para mejorar/tratar esquizofrenia, trastornos mentales, disfrenia, confusión mental, trastornos del estado de ánimo, trastornos bipolares, depresión, fobia, trastornos obsesivo compulsivos, ansiedad y trastornos cognitivos.
13. El uso según la reivindicación 11 o 12, caracterizado por el hecho de que el fármaco es una composición farmacéutica que consiste en el derivado de ciclohexano de fórmula IB o fórmula I o estereoisómero o sal del mismo como ingrediente activo y un excipiente farmacéutico; la composición farmacéutica es un sólido o una preparación líquida para administración oral, gastrointestinal, bucal, sublingual, nasal, rectal o transdérmica.
14. El uso según la reivindicación 13, caracterizado por el hecho de que la composición farmacéutica es un comprimido sólido que consiste en el derivado de ciclohexano de fórmula IB o fórmula I o estereoisómero o sal del mismo como ingrediente activo y excipientes farmacéuticos; y el comprimido sólido consiste en los siguientes componentes basado en peso:
ingrediente activo: 1-40 mg
diluyente: 10-200 mg
adhesivo: 5-25 mg
disgregante: 5-50 mg y
lubricante: 1-5 mg;
en el que el diluyente se selecciona de almidón, lactosa o celulosa microcristalina; el adhesivo se selecciona de hidroxibencilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o polivinilpirrolidona; el disgregante se selecciona de hidroxietilalmidón de sodio o crospovidona; y el lubricante es estearato de magnesio.
15. El uso según la reivindicación 14, caracterizado por el hecho de que la composición farmacéutica es un comprimido sólido que consiste en N’-[trans-4-[2-[4-(benzo[b]tiofeno)-4-piperazinil]etil]ciclohexil]-N,N-dimetilurea como ingrediente activo y excipientes farmacéuticos; y el comprimido sólido consiste en los siguientes componentes basado en peso:
ingrediente activo: 1-40 mg
diluyente: 10-200 mg
adhesivo: 5-25 mg
disgregante: 5-50 mg y
lubricante: 1-5 mg;
en el que el diluyente se selecciona de almidón, lactosa o celulosa microcristalina; el adhesivo se selecciona de hidroxibencilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o polivinilpirrolidona; el disgregante se selecciona de hidroxietilalmidón de sodio o crospovidona; y el lubricante es estearato de magnesio.
16. El uso según la reivindicación 13, caracterizado por el hecho de que la composición farmacéutica es una suspensión que consiste en el derivado de ciclohexano de fórmula IB o fórmula I o estereoisómero o sal del mismo como ingrediente activo y excipientes farmacéuticos; y la suspensión consiste en los siguientes excipientes basado en peso:
ingrediente activo: 1-40 mg
diluyente: 10-200 mg
agente de suspensión: 0.1-10 mg
conservante: 0.01-0.5 mg
tampón: 4-8 mg
codisolvente: 0-50 mg
agente saborizante: 0-1 mg y
colorante: 0-0.1 mg;
en el que el agente de suspensión se selecciona de goma de xantano o celulosa microcristalina; el conservante se selecciona de benzoato de sodio, p-hidroxibenzoato de metilo o etilo; el diluyente se selecciona de agua o sorbitol; el tampón es citrato; el codisolvente se selecciona de ciclodextrina, etanol, propilenglicol o polietilenglicol; el agente saborizante es un endulzante seleccionado de azúcar o sacarina; el colorante es un colorante soluble en grasa o soluble en agua seleccionado de caroteno, pigmento de cacao o pigmento de caramelo.
17. El uso según la reivindicación 16, caracterizado por el hecho de que la composición farmacéutica es una suspensión que consiste en N’-[trans-4-[2-[4-(benzo[b]tiofeno)-4-piperazinil]etil]ciclohexil]-N,N-dimetilurea como ingrediente activo y excipientes farmacéuticos; y la suspensión consiste en los siguientes componentes basado en peso:
ingrediente activo: 1-40 mg
diluyente: 10-200 mg
agente de suspensión: 0.1-10 mg
conservante: 0.01-0.5 mg
tampón: 4-8 mg
codisolvente: 0-50 mg
agente saborizante: 0-1 mg y
colorante: 0-0.1mg;
en el que el agente de suspensión se selecciona de goma de xantano o celulosa microcristalina; el conservante se selecciona de benzoato de sodio, p-hidroxibenzoato de metilo o etilo; el diluyente se selecciona de agua o sorbitol; el tampón es citrato; el codisolvente se selecciona de ciclodextrina, etanol, propilenglicol o polietilenglicol; el agente saborizante es un endulzante seleccionado de azúcar o sacarina; el colorante es un colorante soluble en grasa o soluble en agua seleccionado de caroteno, pigmento de cacao o pigmento de caramelo.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3495363B1 (en) 2016-07-28 2023-08-23 Shionogi & Co., Ltd Nitrogen-containing condensed ring compounds having dopamine d3 receptor antagonistic effect
WO2019146740A1 (ja) 2018-01-26 2019-08-01 塩野義製薬株式会社 ドーパミンd3受容体拮抗作用を有する環式化合物
MX2020007849A (es) 2018-01-26 2020-09-25 Shionogi & Co Compuesto ciclico condensado que tiene efecto antagonista del receptor de dopamina d3.
CN110818676A (zh) * 2018-08-13 2020-02-21 浙江京新药业股份有限公司 一种环己烷衍生物的晶型
CN110818680A (zh) * 2018-08-14 2020-02-21 浙江京新药业股份有限公司 一种环己烷衍生物的制备方法
CN110818677A (zh) * 2018-08-14 2020-02-21 浙江京新药业股份有限公司 环己烷衍生物的制备方法
CN110818678B (zh) * 2018-08-14 2022-04-01 浙江京新药业股份有限公司 一种制备环己烷衍生物的方法
CN110872262A (zh) * 2018-08-29 2020-03-10 上海科胜药物研发有限公司 一种卡利拉嗪的合成方法
CN110872272A (zh) * 2018-08-30 2020-03-10 浙江京新药业股份有限公司 一种环己烷衍生物的盐
CN110872270A (zh) * 2018-08-30 2020-03-10 浙江京新药业股份有限公司 一种环己烷衍生物的盐
WO2020042903A1 (zh) 2018-08-30 2020-03-05 浙江京新药业股份有限公司 一种环己烷衍生物的盐
CN110872271A (zh) * 2018-08-30 2020-03-10 浙江京新药业股份有限公司 一种环己烷衍生物的盐
CN110872269B (zh) * 2018-08-30 2024-06-07 浙江京新药业股份有限公司 一种环己烷衍生物的盐
CN111087384A (zh) * 2018-10-23 2020-05-01 浙江京新药业股份有限公司 一种环己烷衍生物马来酸盐的晶型
CN111100111B (zh) * 2018-10-29 2021-04-23 浙江京新药业股份有限公司 一种制备苯并噻吩衍生物的方法
CN111100112B (zh) * 2018-10-29 2021-05-04 浙江京新药业股份有限公司 苯并噻吩衍生物及其制备方法
CN111187248A (zh) * 2018-11-14 2020-05-22 浙江京新药业股份有限公司 一种环己烷衍生物马来酸盐晶型的制备方法
CN111269211B (zh) * 2018-12-05 2021-07-02 浙江京新药业股份有限公司 一种苯并噻吩衍生物的制备方法
EP4056568A4 (en) * 2019-11-05 2024-02-28 Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. BENZOTHIOPHENE DERIVATIVE REGULATOR, PREPARATION METHOD AND USE THEREOF
CN114634479A (zh) * 2020-12-16 2022-06-17 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 一种派嗪衍生物、其制备方法及应用
WO2024165013A1 (zh) * 2023-02-08 2024-08-15 上海京新生物医药有限公司 环己烷衍生物、其药物组合物及应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU227534B1 (en) * 2003-08-04 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
HUP0500170A3 (en) * 2005-02-03 2007-11-28 Richter Gedeon Nyrt Piperazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
EP1870405A1 (en) * 2006-06-22 2007-12-26 Bioprojet Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands
EP2183245B1 (en) 2007-07-26 2014-07-09 F. Hoffmann-La Roche AG Dual modulators of 5-ht2a and d3 receptors
BRPI0918949A2 (pt) * 2008-09-22 2019-09-24 Hoffmann La Roche moduladores de receptores de 5-ht2a e piperazina d3
AU2009296045B2 (en) 2008-09-23 2013-07-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzo[d]isoxazol-3-yl-piperazin derivatives useful as modulators of dopamine D3 receptors
CN102164927A (zh) 2008-09-23 2011-08-24 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作多巴胺d3受体调节剂的异唑并[4,5]吡啶-3-基-哌嗪衍生物
US8470828B2 (en) 2010-07-06 2013-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Anellated pyridine compounds
US8877778B2 (en) * 2010-12-15 2014-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane compounds
US8722683B2 (en) * 2011-02-17 2014-05-13 Hoffmann La-Roche Inc. Benzodioxole piperazine compounds
CN103130737B (zh) * 2011-12-05 2015-12-02 江苏恒谊药业有限公司 环己烷胺类化合物及其作为抗精神分裂症药物的应用
CN104140421B (zh) 2013-05-08 2017-04-05 上海医药工业研究院 苯并异噻唑类化合物及在制备抗精神分裂症药物中的应用

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