SA05260390B1 - مشتقات بنزدايوكسان ببرازين ذات الفة مشتركة تجاه مستقبلات دوبامين - d2 ومواقع إعادة امتصاص السيروتونين - Google Patents

مشتقات بنزدايوكسان ببرازين ذات الفة مشتركة تجاه مستقبلات دوبامين - d2 ومواقع إعادة امتصاص السيروتونين Download PDF

Info

Publication number
SA05260390B1
SA05260390B1 SA05260390A SA05260390A SA05260390B1 SA 05260390 B1 SA05260390 B1 SA 05260390B1 SA 05260390 A SA05260390 A SA 05260390A SA 05260390 A SA05260390 A SA 05260390A SA 05260390 B1 SA05260390 B1 SA 05260390B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
compound
compounds
arom
disorders
indole
Prior art date
Application number
SA05260390A
Other languages
English (en)
Inventor
رولوف فان هيس
بيتر سميد
كورنيليز جي . كروسي
مارتينوز تي اتش . ام . تولب
Original Assignee
سولفاي فارماسوتيكالز بي . في
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by سولفاي فارماسوتيكالز بي . في filed Critical سولفاي فارماسوتيكالز بي . في
Publication of SA05260390B1 publication Critical patent/SA05260390B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمجموعة من مشتقات جديدة ل - H 3 -(2-piperidin-4-yl-ethyl)-1 indole ذات أسلوب تأثير مزدوج يتمثل في: تثبيط إعادة امتصاص serotonin ، والألفة تجاه مستقبلات dopamine-D2 ، كما يتعلق بطرق لتحضيرهذهالمركبات. ويتعلق الاختراع أيضا باستخدام مركب يتم الكشف عنه هنا في تصنيع دواء ذى تأثير مفيد. وللمركبات الصيغة العامة (I):حيث يكون للرموز المعاني المذكورة في الوصف الكامل.

Description

- ‏ا‎ ‏ومواقع إعادة‎ Dy نيمابود ‏مشتقات بنزدايوكسان ببرازين ذات الفة مشتركة تجاه مستقبلات‎ ‏امتصاص السيروتونين‎
Benzdioxane piperazine derivatives with a combination of affinity for dopamine-D, receptors and serotonin reuptake sites ‏الوصف الكامل‎ خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمجموعة من مشتقات جديدة ل ‎benzdioxane piperazine‏ ذات أسلوب م تأثير مزدوج يمثل في : تثبيط إعادة امتصاص ‎serotonin‏ والألفة تجاه مستقبلات ‎cdopamine-D;‏ كما يتعلق بطرق لتحضير هذه المركبات. ويتعلق الاختراع أيضاً باستخدام ‏مركب يتم الكشف عنه هنا في تصنيع دواء ذى تأثير مفيد. وسوف يتم الكشف عن التأثير المفيد ‏هناء أو سيكون واضحاً للشخص المتمرس في هذا المجال بعد قراءته للوصف الكامل ومن ‏المعلومات العامة في هذا المجال. ويتعلق الاختراع أيضاً باستخدام مركب من مركبات الاختراع ‎٠‏ في تصنيع دواء لعلاج أو منع مرض أو ‎Alls‏ وبمزيد من التحديد؛ ‎Gey‏ الاختراع الحالي ‏باستخدام جديد لعلاج مرض أو حالة سيتم الكشف عنها هنا أو ستكون واضحة للفرد ذى الخبرة ‏في هذا المجال بعد قراءته للوصف الكامل ومن المعلومات العامة في هذا المجال. وفي نماذج ‏الاختراع؛ فإن المركبات المحددة التي يتم الكشف عنها هنا تستخدم في تصنيع دواء مفيد في ‏علاج اضطرابات تشترك ‎led‏ مستقبلات ‎dopamine-D,‏ ومواقع إعادة امتصاص ‎serotonin‏ ؛ أو ‎ve‏ اضطرابات يمكن علاجها عن طريق معالجة هذه الأهداف. ‏مشتقات ‎phenylpiperazine‏ ذات التأثير المزدوج ‎(fia‏ مضادات ‎dopamine-D;‏ ومثبطات إعادة ‏امتصاص ‎serotonin‏ ؛ معروفة من الطلب الدولي رقم ‎١٠/018776‏ . وهذه التوليفة مفيدة في ‏علاج القصام ‎schizophrenia‏ والاضطرابات النفسية ‎psychotic disorders‏ الأخرى وتجعل من
‎Y —‏ — الممكن الوصول إلى علاج أكثر اكتمالا لكل أعراض المرض (أي الأعراض الإيجابية والسلبية) . ومشتقات ‎cd Tetrahydropyridin-4-yl‏ التأثير المزدوج مثل مضادات ‎dopamine-D,‏ ومشبطات إعادة امتصاص ‎serotonin‏ «¢ معروفة من الطلب الدولي رقم ‎١/744١‏ و الطلب الدولي رقم ‎١64‏ 1 6 + وقد تم الكشف عن عامل طبي واعد في 0 تلك الطلبات وقد ثم شرحه بالمزيد من التفصيل في : ‎Van Hes ef al. (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 13(3) 405-408 2003)‏ ومركبات ‎Piperazinylbutylindoles‏ ¢ ومركبات ‎indazolines‏ ¢ وهي المشتقات المناظرة من ‎2,3-dihydro‏ ¢ ومركبات ‎2-indolones‏ ؛ قد تم الكشف عنها في الطلب الاوروبي رقم لمتحا وقد تم تحديد هذه المركبات باعتبارها مركبات ترابطية لمستقبل .م:5-111. وفى د ا الدولي رقم 5/5166 4 ؛ تم وصف الإندول ومشتقات ‎2,3-dihydroindole‏ ذات الآلية المزدوجة للتأثير باعتبارها مثبطات لإعادة امتصاص ‎serotonin‏ ومضادات لمستقبل م, 5-111‏ بينما تم في الطلب الدولي رقم 06491/7/؛ ‎Yeo‏ وصف سلسلة من مشتقات : ‎N-(indolethyl-)cyel‏ باعتبارها مثبطات لإعادة امتصاص ‎serotonin‏ ومضادات لمستقبل -5 م11 . ولم يتم في أي من طلبات البراءة الثلاث السابقة الكشف عن خاصية مقاومة مستقبلات ‎dopamine-D, \o‏ . وصف عام للاختراع يهدف الاختراع الحالي إلى تقديم مركبات أخرى ذات تأثير مزدوج تعمل كمضادات لمستقبل ‎dopamine-D,‏ ومثبطات لإعادة امتصاص ‎serotonin‏ . ‎Yy."‏
— ع — ويتعلق الاختراع بمجموعة من مشتقات ‎benzdioxane piperazine‏ من الصيغة )1( : ‎Y X‏ “مس10 ‎R; /‏ )0 1 1 ‎R,‏ ‏حيث: ‏- الا هي © أو © أو 5 ‎JCH, (AX - 0‏ © أو 1111 أو 8 ‎m =‏ هي ‎١‏ أو ‎Jv‏ © أو 23 - « هي صفر أو ‎١‏ أو ؟ أو ؟ء ‎Rs -‏ هي ‎hydrogen‏ أو ‎halogen‏ . - يخ و د تمثل - كل منهما على حدة - ‎H‏ أو ‎(C113) alkyl‏ أو تمثل ‎RoR;‏ مجموعة ‎(CHy-» ١‏ حيث تأخذ © القيم ‎Jv‏ ؛ أو 5¢0
- رحا هي ‎alkyl‏ (م)؛ أو ‎(C13) alkoxy‏ أو ‎halogen‏ أو ‎cyano‏ ¢ أو حينما تكون
1 في الموضع ‎V‏ في مجموعة الإندول؛ فإن ي15+,18 يمكن أن تمثل المجموعة و(0112)-
حيث ‎alg‏ القيم 7 أو “ أو 4.
— __ والمركبات الصنوية ‎tautomers‏ ¢ والمتجاسمات ‎N-oxidess ¢ stereoisomers‏ منهاء بالإضافة إلى الأملاح 5 ‎hydrates‏ والذوابات المقبولة صيدلانيا من مركبات الصيغة )1( المذكورة ومركباتها الصنوية ‎tautomers‏ ومتجاسماتها ‎N-oxides s stereoisomers‏ . وخلاف وصف مجموعات ‎Janay!‏ سوف يعني التعبير ‎alkyl"‏ (ب)' ا أو ‎ethyl‏ ¢ ° أو ‎n-propyl‏ « أو ‎isopropyl‏ ؛ : وتقع العقاقير الأولية للمركبات السابق ذكرها في نطاق الاختراع الحالي. والعقاقير الأولية همي عوامل علاجية غير نشطة في حد ذاتها ولكنها تتحول إلى واحد أو أكثر من نواتج ‎oa‏ ‏النتشطة. والعقاقير الأولية هي مشتقات حيوية عكوسة لجزيئات العقار المستخدم للتغلب على بعض العقبات التي تعوق استخدام جزيء العقار.وتشتمل تلك العقبات. على سبيل المثال لا ‎٠‏ الحصر؛ على الذوبان؛ والنفاذية؛ والثبات؛ والأيض قبل الجهازي؛ وأوجه القصور الإستهدافية : ‎p. « Ed.:F.
D.
King¢ 19946 limitations (Medicinal Chemistry: Principles and Practice‏ ‎Expert Opin.
Ther.
Patents« “Prodrugs as therapeutics”«215; J.
Stella‏ «)14(3 277-280¢ « ‎“Lessons learned from marketed and investigational «2004; P.
Ettmayer et al.‏ ‎J.
Med.Chem. prodrugs”‏ »47 2393-2404¢ ¢.)2004 ‎ve‏ وتقع العقاقير الأولية؛ أي المركبات التي حينما تعطى للبشر من أي طريق معروف؛ والتي يتم تحويلها عن طريق الأيض إلى مركبات الصيغة (١)؛‏ في نطاق الاختراع.ويتعلق ذلك بصفة خاصة بمركبات بها مجموعات ‎amino‏ أو ‎hydroxy‏ أولية أو ثانوية.
ويمكن عمل تفاعل لمثل هذه المركبات مع أحماض عضوية للحضول على مركبات الصيغة على سبيل المثال لا الحصر:
Amidine, enamine, a Mannich base, a hydroxyl-methylene derivative, an O-(acyloxy- methylene carbamate) derivative, carbamate, ester, amide or enaminone. ° ‏للمركبات السابق ذكرها في نطاق الاختراع الحالي. وقد تتحول‎ N-oxides ‏وتقع‎ ‏؛ ويختلف المدى الذي تصل إليه نسبة‎ N-oxide ‏بالأيض» أو لا تتحول؛ إلى‎ Tertiary amines ‏أكثر‎ N-oxides ‏ويمكن أن تكون‎ ٠ ‏_من كميات ضئيلة إلى تحول كمي تام‎ N-oxide ‏التحول إلى‎ أو أقل نشاطا من ‎klall Tertiary amines‏ 5 لها. وبالرغم من ‎N-oxides of‏ سهلة الاختزال ؛ ‎٠‏ بأساليب كيميائية؛ إلى ‎Tertiary amines‏ المناظرة لها فإن ذلك يحدث في الجسم البشري بدرجات مثفاوتة. وتخضع بعض ‎N-oxides‏ إلى تحول اختزالي كمي ‎by ji‏ حيث تتحول إلى ‎amines‏ صمنا1_المناظرة ‎ld‏ وفي حالات أخرى يكون التحول مجرد تفاعل ضئيل أو قد لا ‎: ‏يحدث إطلاقا‎ : Pharmaco-logical «(M.H. Bickel: “The pharmacology and Biochemistry of N-oxides” ‎1969)¢ 325 —355¢ 21(4)«Reviews Vo «CHy 2 Xs 0 ‏)حيث فيها هي‎ ١ ) ‏ويتعلق الاختراع بصفة خاصة لها الصيغة العامة‎ ‏أوه +و ‎m‏ هي ‎Vol‏ + و ‎n‏ همي ‎Yb‏ + يخ[ ءو بغ اءو با هي ‎hydrogen‏ « ‏و © ءأو ‎methyl‏ + أو ‎methoxy‏ ¢ ومركباتها الصنوية ‎tautomers‏ « ومتجاسماتها ‎stereoisomers‏ + و ‎led N-oxides‏ بالإضافة إلى الأملاح » ‎hydrates s‏ » والذوابات الخاصة
بهذه المركبات ذات الصيغة )1( ومركباتها الصنوية ‎tautomers‏ ¢ ومتجاسماتها ‎stereoisomers‏ ¢ و ‎N-oxides‏ لها. وقد اتضح أن مركبات الاختراع الحالي تبدي ألفة عالية تجاه كل من مستقبل ‎dopamine 12‏ وموقع ‎sale)‏ امتصاص ‎serotonin‏ . وقد أبدت المركبات نشاطا كمضادات م المستقبلات نآ ‎Cus dopamine‏ بحتمل قيامهم بمعاكسة سلوك التسلق الذى يحثة ‎apomorphine‏ ‏في الفئران : ‎‘Climbing behaviour induced by apomorphine in mice: a potential model «(B.
Costall et al.‏ ‎Eur.
J.
Pharmacol.«for the detection of neuroleptic activity’‏ :1978 1¢ ¢)39-50 كما تبدي المركبات نشاطا أيضا كمثبطات لإعادة امتصاص ‎serotonin‏ ¢ حيث أنها تقوي السلوك ‎٠‏ المستحث بواسطة 5-1110 في الفئران. ‎“An animal behaviour model for studying central serotonergic synapses’ (B.L.
Jacobs.‏ « ‎1976¢Life Sci.‏ «¢)19(6 ¢)777-785 والمركبات فعالة في النماذج العلاجية الحساسة للحالات بالمضادات الإكلينيكية للاضطرابات النفسية (مثل استجابة التجنب المشروطة. أنظر: ‎Behav.
Brain Res.c Van der Heyden & Bradford ٠٠‏ 1988¢ (31:61-67 ؛ والمواد المضادة للاكتئاب أو الحالة للقلق (مثل كبت النطق المستحث بالإجهاد : ‎van der Poel ef al.« Psychopharmacology« 1989¢ 97: 147-148‏ ‎YY.‏
‎A —‏ _ ‎Je‏ العكس من مضادات مستقبل ‎dopamine Dp‏ الإكلينيكية ذات الصلة؛ تتمتع المركبات السابق شرحها بقدرة منخفضة على إنتاج اختلال حركي في القوارض وبذلك يحتمل قيامها بحث تأثيرات جانبية خارج هرمية أقلٍ مما تحدثه العوامل المضادة للقلق الموجودة حاليا. وقد تكون الفعالية التثبيطية لإعادة امتصاص ‎serotonin‏ والمتأصلة في هذه المواد مسئولة عن ‎٠‏ الآثار العلاجية التي تمت ملاحظتها في النماذج السلوكية الحساسة لأي من مضادات الاكتتقاب ‎depression‏ أو المواد المزيلة للقلق. ويمكن استخدام المركبات في علاج الإصابات أو الأمراض التي تصيب الجهاز العصبي المركزي والناتجة عن اضطرابات في الأجهزة دوبامينية التأثير أو سيروتونية التأثير ‎٠‏ مثل: العدوانية ‎aggression‏ ؛ واضطرابات القلق ‎anxiety‏ ‏65 .م والتوحد ‎autism‏ ؛ والدوار ‎vertigo‏ ؛ والاكتئاب ‎depression‏ ؛ واضطرابات الإدراك ‎٠‏ أو ‎«disturbances of cognition or memory Sil‏ و مرض باركنسون ‎Parkinson’s disease‏ « وبصفة خاصة الفصام ‎schizophrenia‏ والاضطرابات النفسية ‎psychotic disorders‏ . السمات العامة للتخليق: يمكن تحضير المركبات ذات الصيغة ‎)١(‏ بتفاعل مركب من الصيغة )1( ‎Y X‏ ‎I N N—H (2)‏ ض لك ‎R;‏ ‎vo‏ في ظروف قاعدية؛ وذلك مع مركب من الصيغة ‎HY)‏ ‎YY.‏
“evry Ry), rosary J Ry),
Ry N (3) RYN (4)
R, R, وفي هذه الصيغ يكون للرموز المعاني السابق توضيحها؛ و آ هي ‎ASH ic gana‏ مثل ‎EEN‏ ‎halogen‏ أو مجموعة ‎mesylate‏ (أنظر مخطط ١؛‏ الطريقة ب فيما سيلي). ‏وهناك طريق بديل لمركبات الصيغة (١)؛‏ وهو موضح في مخطط ‎١‏ باسم الطريق أ (أنظر ما ‎٠‏ سيلي) ‎+٠‏ حيث تتفاعل المركبات ) ‎(Y‏ مع المركبات ) ¢ ( في إجراء من خطوتين . والمركبات البادئة ‏التي لها الصيغة (7) و (؛) يمكن تحضيرها وفقا لطرق معروفة بالنسبة لمركبات شبيهه. كما ‏هو مشروح - على سبيل المثال - في : ‎300-310¢Organic Process Res. and Dev. 1997 (1)‏ . ويمكن الحصول على مركبات ‏الببرازين التي لها الصيغة ‎(Y)‏ بالطرق المشروحة في البراءات الاوروبية ارقام 18780 ‎٠‏ و/أو ‎VAY‏ و/أو 47ل أو بطرق شبيهة. ويعتمد اختيار إجراءات التخليق المحددة على عوامل معروفة لأولئك المتمرسين في هذا المجال مثل توافق المجموعات الوظيفية مع المواد المتفاعلة المستخدمة؛ وإمكانية استخدام مجموعات واقية؛ والمحفزات؛ والمواد المنشطة؛ ومواد الإقران؛ والخصائص البنائية النهائية في المركسب النهائي الذي يتم تحضيره. ‏01 ويمكن الحصول على الأملاح المقبولة صيدلانياً باستخدام إجراءات قياسية معروفة تماما في هذا ‎Jal‏ مثل خلط مركب الاختراع الحالي مع حمض مناسب ‎Jie‏ حمض غير عضوي مثل ‎hydrochloric acid‏ ¢ أو مع حمض عضوي.
- 0 المستحضرات الصيدلانية: يمكن تحويل مركبات الاختراع إلى صور مناسبة للإعطاء عن طريق العمليات المعتادة باستخدام مواد مساعدة مثل مواد حاملة سائلة أو صلبة. ويمكن إعطاء التركيبات الصيد ‎ay‏ الخاصسة بالاختراع عن الطريق المعوي أو عن طريق الفم؛ أو عن غير طريق المعدة والأمعاء؛ (في ‎٠‏ العضل؛ أو في الوريد)؛ أو في المستقيم؛ أو موضعيا . ويمكن إعطاؤها في صورة محاليل؛ أو
مساحيق؛ أو أقراص؛ أو كبسولات (بما في ذلك الكبسولات الدقيقة)؛ أو الدهانات (كريمات أو جيلات)؛ أو تحاميل. والسواغات المناسبة لتلك الصيغ هي المواد السائلة أو الصلبة المألوفة صيدلانيا مثل المواد المالئة؛ والباسطة؛ والمذيبات؛ والمستحلبات؛ والمزلقات؛ ومكسبات النكهة؛ والمواد المكسبة للون و/أو المنظمة للرقم الهيدروجيني ‎pH‏ . ومن المواد المساعدة التي تستخدم
‎٠‏ عادة يمكن ذكر ‎magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, mannitol‏ وأنواع السكر الأخرى»؛ و ‎talc‏ ؛ وبروتين ‎«dll‏ و«تتداعع»؛ والنشاء ‎celluloses‏ ومشتقاته؛ والزيوت النباتية والحيوانية ‎Jie‏ زيت ‎aS‏ الحوت؛ وزيت عباد الشمس؛ وزيت الفول السوداني أو زيت السمسم؛ وامراع ‎polyethylene‏ ؛ ومذيبات مثل الماء المعقم ى ‎mono- or polyhydric alcohols‏ مثل ‎glycerol‏ .
‎Vo‏ وبصفة عامة يتم إعطاء مركبات الاختراع الحالي في صورة تركيبات صيدلانية تعتبر نماذج هامة وجديدة للاختراع نظراً لوجود المركبات؛ أي المركبات المحددة التي تم الكشف عنها هنا. وتشمل أنواع التركيبات الصيدلانية التي يمكن استخدامها ما يلي على سبيل المثال لا الحصر: الأقراص؛ والأقراص القابلة للمضغ؛ والكبسولات؛ والمحاليل؛ ومحاليل الحقن؛ والتحاميل» . والمعلقات؛ والأنواع الأخرى التي تم الكشف عنها هنا أو ستكون ظاهره للفرد المتمرس في هذا
‎ve‏ المجال من الوصف الكامل أو من المعلومات العامة في هذا المجال. وفي نماذج الاختراع» يتم
‎YY.
توفير مجموعة أو طاقم صيدلاني يشتمل على واحد أو أكثر من الحاويات المملوءة بواحدة أو أكثر من مكونات التركيبة الصيدلانية الخاصة بالاختراع. ويمكن؛ مع هذه الحاوية (الحاويات) إرفاق مواد مكتوبة ‎Jie‏ تعليمات | لاستخدام 3 أو ملحوظة في صورة ‎ued a‏ بها من جهة حكومية تنظم عملية التصنيع أو الاستخدام أو البيع للمنتجات الصيدلانية؛ وتعكس هذه الملحوظة ‎٠‏ تصديق هذه الجهة على التصنيع أو الاستخدام أو البيع للإعطاء للبشر أو للحيوانات. الطرق الصيدلانية: قياس الألفة تجاه مستقبلات و0-عدصنصدمهل معمليا: ثم تحديد ألفة المركبات تجاه مستقبلات ‎dopamine-D;‏ باستخدام اختبار ربط المستقبل الذي تم شرحه بواسطة ‎I.
Creese, R.
Schneider and S.H.
Snyder:‏ بعنوان ‎“[*H]-Spiroperidol labels‏ ‎dopamine receptors in rat pituitary and brain” ٠‏ وذلك في : ‎«Eur.J.
Pharmacol.‏ - 377 ,46 381,1977. قياس الألفة تجاه مواقع ‎sale)‏ امتصاص ‎serotonin‏ معملياً: تم تحديد ألفة المركبات تجاه مستقبلات ‎dopamine-Dy‏ باستخدام اختبار ربط المستقبل الذي تم شرحه بواسطة ‎Habert ef al.‏ .تل بعنوان ‎binding to‏ عمناء«وصدم-[11*] ‎“Characterisation of‏ م ‎rat cortical membranes”‏ وذلك في 1985 ,114 — 107 ,118 ‎.Eur.J.Pharmacol.‏ ‎YY1‏
‎Y —‏ \ _ نظام إعطاء الجرعات: تم تحديد ألفة مركبات الاختراع تجاه مستقبلات ‎dopamine-Dy‏ ومواقع إعادة امتقصاص ‎serotonin‏ كما سبق شرحه. ومن ألفة الربط المقاسة لمركب معين من الصيغة (١)؛‏ يستطيع المرء أن يقدر أقل جرعة نظرية مؤثرة. وعندما يساوي تركيز المركب ضعف قيمة ,6 المقاسة؛ ‎٠‏ يرجح أن تكون ‎7٠٠0‏ من المستقبلات قد تم شغلها بالمركب. وبتحويل هذا التركيز إلى مجم من المركب لكل كجم من وزن المريض؛ نحصل على أقل جرعة نظرية مؤثرة؛ بافتراض إتاحة حيوية مثالية. أما المركبات الصيدلانية والاعتبارات الأخرى فيمكن أن تغير من الجرعة المعطاة فعلياً زيادة أو نقصاً. والجرعة المناسبة للإعطاء هي 009 إلى ‎٠٠٠١‏ مجم/ كجم؛ ويفشضل ‎٠ 7,‏ إلى ‎Yeu‏ مجم/ كجم من وزن المريض. ‎٠‏ العلاج: يعني تعبير ‎fe‏ كما هو مستخدم هناء ‎Gf‏ علاج لأي حالة أو مرض يصيب التثدييات ¢ ويفضل البشرء ويشتمل على الآتي: ‎(VY)‏ منع المرض أو الحالة من الحدوث في شخص يمكن أن يكون قد تعرض للمرض ولكن لم يتم بعد تشخيص حالته. ‎(Y)‏ تثبيط المرض أو الحالة؛ أي منع تطورهاء 0 تخفيف المرض أو الحالة؛ أي التسبب في تر اجعها 3 (5) تخفيف الحالة الناتجة عن المرضء أي إيقاف أعراض المرض. ‎YY.‏
الاختصارات: في هذا الطلب يتم ‎١‏ ستخدام بعض الاختصارات والتي قد لا تكون مبهمة تماما بالنسبة لذوى الخبرة في هذا المجال؛ مثل: ‎dicyclohexylcarbodiimide =‏ ‎dichloromethane =‏ ‎diisopropylethylamine = DIPEA‏ ‎dimethylamine =‏ ‎Be iri”‏ ‎5-hydroxytryptophan = 5-HTP‏ ‎che pad) Omens‏ 8( ‎٠‏ الوصف التفصيلي سيتم الآن شرح تحضير مركبات الصيغة ‎)١(‏ بمزيد من التفصيل في الأمثلة التالية: الأمثلة مثال رقم ) ‎:)١‏ المواد والطرق: تم تسجيل أطياف ‎'H‏ و ‎°C‏ لل 11108 وذلك على جهاز ‎Bruker Avance DRX600‏ ‎Tee ) instrument ١‏ ميجاهيرتز) ‘ أو جهاز ‎Varian UN400‏ ) ف ميجاهيرتز)؛ أو جهاز ‎Yoo ) Varian VXR200‏ جيجاهيرتز) باستخدام 101150-16 أو ‎CDCl;‏ كمذيبات مع ‎(wl8aS tetramethylsilane‏ مرجعي داخلي. وتم التعبير عن الإزاحات الكيميائية في صورة الف
جزء في المليون (مقياس 8( أسفل ‎tetramethylsilane‏ . وتم توضيح أشكال القمم في أطباق ‎NMR‏ بالرموز "9" (وتعني رباعي) و "و0" (وتعني رباعي مزدوج)؛ و " (وتعني ثلاشي)؛ و ‎"dt"‏ وتعني لثلاثي مزدوج) ‘ و ‎"q"‏ وتعني (ثنائي)؛ و ‎"dd"‏ وتعني (ثنائي مزدوج) ‘ و و" وتعني ‎"bs" ‘ (20%)‏ وتعني (مفرد عريض) ولو" وتعني (متعدد) . وتم استخدام كروماتوجراف الوميضي على ‎٠١ silica gel‏ (4 0,0 - 057 جم من ‎(Merk‏ وتم استخدام كروماتوجراف العمود على ‎١7 - +, 07) 6 silica gel‏ مم من ‎(Merck‏ وتم تسجيل أطياف الكتلة على جهاز 0101-2 ‎Micromass‏ باستخدام برمجيات تطبيق ‎Masslynx‏ لجمع وإعادة تكوين البيانات . ‎as‏ عمل قياس دقيق للكتلة لأيون ‎[M+H]"‏ شبه الجزيئي . وتم تسجيل درجات الإنصهار على ‎Olea‏ تحديد درجة أ لإنصهار من نو حَّ 38-5 50011 وتشير حصيلة الناتج إلى ‎٠‏ > النواتج المعزولة النقية. مثال رقم ) ‎(Y‏ : تخليق مركبات محددة: : المركبات المحضرة كما هو مشروح في مخطط ‎١‏ (أنظر ما سيلي): ‎3-[4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1 -yl-methyl]-1H-indole‏ (مركب ‎(fo‏ ‎\o‏ ثم ارتجاع محلول من المركب ‎١ ) 2a‏ جم؛ مم ملي ‎(Ise‏ وإندول ) ‎١‏ جم؛ ‎A,0‏ ملي مول) وفورمالدهيد ‎ATV)‏ ,+ مل) في ‎Yo) ethanol‏ مل) وذلك لمدة ‎VA‏ ساعة. وترك الخليط ليبرد حتى درجة حرارة الغرفة وتم تركيزه في الفراغ للحصول على مركب خام #أ في صورة زيت بني؛ حيث تمت تنقيته بكروماتوجراف العمود على ‎ana ©/90 methanol [EtOAc) silica gel‏ الضف
_ \ ‏م‎ — ‏بيضاء‎ al a ‏في صورة مادة‎ fo ‏على المر كب‎ Jd gpa all ‏حجم ( وتم‎ ta AT —A0 ‏الإنصهار‎ dx (7 ‏مجم؛‎ Ao) "H-NMR (400 MHz, DMSO-d): 8 10.8 (s, 1H, NH-indole); 7.65 (d, 1H, J=8Hz, H- arom); 7.35 (d, 1H, J=8Hz, H-arom); 7.18 (d, 1H, J=2Hz, H2-indole); 7.07 (t, 1H,
J=7Hz, H-arom); 6.98 ) 1H, J=7Hz, H-arom); 6.67 ) 1H, J=7Hz, H-arom); 6.4-6.48 ° (2x d, 2H, H-arom); 4.2 (bm, 4H, OCH,CH,0); 3.7 (bs, 2H, CH»); 3.0, 2.55 (2x bs, 8H, piperazine). HRMS (C;1H24N30,) [M+H]": found m/z 350.1899, calculated 350.1869. ‏الإجراء العام لتخليق المركبات من *ب إلى © ن:‎ ‏ملي مول) تمت إضافة‎ [Ue ©) ‏جاف‎ THF ‏في‎ IY ‏الطريقة أ: إلى محلول من المركب‎ dicyclohexylcarbodiimide 5 ¢(¢ aS yall) 3-(w-alkyl-carboxylic acid)-/H-indole ٠١ ‏وتم ترشيح خليط التفاعل‎ . nitrogen ‏مكافئ) وتم تقليب الخليط طول الليل في جو من‎ ١ ( : ‏وتركيزه في الفراغ.‎
Scheme 8 o
CL) CX J 0 1
Oo ّ : 0 2a, X=Y=0 H-N == 5a . H
: amides J) nal ‏الطريقة أ.‎ 0 oH CL, ‏ل‎ 0 ) o_ HN | 0 ‏بر‎ ‎J Ny :
CL, Ry [ ‏ل‎ C 0
N
C - 4 N = ‏و م9‎ 5b-n i. i) R, | i) gen 8 i 2a 8
N m=g+1 8
Ww ‏مط‎ ْ ‏قحم الطريقة ب الألكلة؛ وهى الطريقة المفضلةٌ‎
OH v)
R; 7a ‏لال ب ا‎ i ‏يج‎ ‎+ 2 iv) H -N ] Ri ‏مة‎ 3 0 7) 3, ‏عضرو حا‎ ‏المواد المتفاعلة وظروف التفاعل:‎ a ‏ساعة؛‎ VA ‏إرتجاع؛‎ ethanol ‏و‎ indole ‏و‎ «CHO, n=1(1) ‏ساعة؛‎ YA ‏؛‎ RT «DCC «ils THF (ii) © ‏ساعة‎ ١ ‏؛ ارتجاع؛‎ LiAlH, (iii) (RT EtOAc «DIPA methnesulfohyl chloride (iv)
YY."
‎«CH;CN 28 (v)‏ لكل ‎(DIPA‏ ارتجاع؛ ‎VA‏ ساعة.
‏وتمت 480 المتبقى بكروماتوجراف العمود على 5111:8861 للحصول على المركب ‎Sala‏
‏وتمت إذابة الزيت الناتج في ‎THF‏ جاف )0 مل/ ملي مول)؛ وتبريده حتى ‎Moa sha‏ هذا
‏الخليط تمت إضافة محلول من ‎V,0) LiAIHy‏ مكافئ) في ‎THF‏ جاف ‎٠١(‏ مل/ ملي مول). وتم
‏° ارتجاع الخليط لمدة ساعتين وترك ليبرد حتى درجة حرارة الغرفة .9 إلى الخليط المبرد تمت
‏إضافة محلول ‎NaOH‏ ١ع‏ )© مل/ ملي مول) وتم تقليب الخليط لمدة ساعة. وتم استخلاص
‏الخليط باستخدام ‎DOM‏ (مرتان) وتم غسل الطبقات العضوية الممتزجة بالماء وتجفيفها باستخدام
‏+150 . وتمت تنقية المتبقي الخام بكروماتوجراف العمود على ‎gel‏ 1108و للحصول على
‏المركب ©. وتم تحويل المركبات إلى أملاح ‎fumaric acid‏ بإضافة ‎١,8‏ مكافئ من ‎fumaric acid ٠‏ ما لم يذكر خلاف ذلك.
‏الطريقة ب:
‏إلى محلول من المركب 28 في ‎acetonitril‏ جاف ‎٠١(‏ مل/ ملي مول) تمت إضافة :
‎alkanoic ester‏ (ال-1/7-100016-3) ‎methanesulfonic acid‏ (المركب ؛ ‎١( (L=OMes‏ مكافئ)؛
‏و ‎١( potassium iodide‏ مكافئ) و ‎DIPEA‏ )¥ مكافئ). وتم إرتجاع خليط التفاعل لمدة ‎VA‏ ‎Vo‏ ساعة؛ وبعد ذلك كشفت تحاليل ‎TLC‏ عن حدوث تحول كامل ‎FS all‏ وتم تركيز الخليط في
‏الفراغ وتنقية المتبقي الخام في كروماتوجراف العمود على ‎gel‏ 11168 للحصول على المركب 0
‏وتم تحويل المركبات إلى أملاح ‎fumaric acid‏ بإضافة 0,+ مكافئ من ‎fumaric acid‏ ؛ ما لم
‏ذكر خلاف ذلك.
3-{3-[4-(2,3-Dihydro-benzo][1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-propyl}-1H-indole .(5b ‏(المركب‎ ‏بإتباع الطريقة ب وعزله كقاعدة حرة في صورة مادة صلبة بيضاء بناتج‎ Sb ‏تم تحضير المركب‎ ‏ما يلي:‎ 511168 gel ‏وكروماتوجراف العمود على‎ TLC ‏وقد أعطت تحليلات‎ VY ‏معامل الاحتجاز ل‎ ,* DMA ‏مادة الفصل التتابعي‎ 0 ‏7ف م.‎ -١٠١ ‏درجة الإنصهار‎
DMA 0.25, Rf 0.4; mp 150-152°C; "H-NMR (400 MHz, DMSO-d¢): 610.7 (s, 1H, NH- indole); 7.5 (d, 1H, J=8Hz, H-arom); 7.32 (d, 1H, J=8Hz, H-arom); 7.06 (d, 1H, J=2Hz,
H2-indole); 7.04 (t, 1H, J=7Hz, H-arom); 6.95 (t, 1H, J=7Hz, H-arom); 6.7 (t, 1H,
J=8Hz, H-arom); 6.4-6.5 (2x dd, 2H, J=2Hz, J=8Hz, H-arom); 4.2 (bm, 4H, \
OCH,CH,0); 3.0 (bs, 4H, piperazine); 2.72 ) 2H, CHy); 2.55 (bs, 4H, piperazin); 2.4 0 2H, CH,); 1.85 (gq, 2H, CH,); ‏:(و101/150-0) 0-1145 !ا‎ 144.1, 141.9, 136.6, 136.4, 127.5, 114.8 (6x C-quart); 122.7, 121.0, 120.5, 118.6, 118.3, 111.6, 111.3, 110.4 (8xCH-arom); 64.1, 64.0 (2x C-0); 50.5, 53.4 (C-piperazin); 58.0, 27.5, 22.8 (3xCHy-propyl). 3-{5-[4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-pentyl }-1 H-indole \o . fumaric acid ‏ملح‎ Y,0 «(5c ‏(المركب‎ ‎Se ‏تم تحضير المركب 56 بإتباع الطريقة أ. وتم تحويل المركب ؟ إلى المركب إلى المركب‎ : ‏كالآتي‎ silica gel ‏وكروماتوجراف العمود على‎ TLC ‏بناتج قدره £0 7؛ وكانتت تحليلات‎
.+,0 ‏لمستخدم في الفصل التتابعي‎ | DMA
C50 ‏معامل الاحتجاز‎ . fumaric acid ‏مادة صلبة بيضاء مع ؟ مكافئ من‎ Sc ‏وقد أعطى المركب‎ "H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): 6 10.6 (s, 1H, NH-indole); 7.48 (d, 1H, J=8Hz, H- arom); 7.32 (d, 1H, J=8Hz, H-arom); 7.04 (m, 2H, H2-indole, H-arom); 6.95 (t, 1H, ° 1-7112, H-arom); 6.7 (t, 1H, J=7Hz, H-arom); 6.6 (3 equivalent fumaric acid); 6.4-6.5 (2x dd, 2H, J=2Hz, J=8Hz, H-arom); 4.2 (bm, 4H, OCH,CH;0); 3.0, 2.7 (2x bs, 8H, piperazine); 2.7 (t, 2H, CHy); 2.5 (m, 2H, CH); 1.7 (m, 2H, CH); 1.58 ‏بس‎ 2H, CH,); 1.4 (m, 2H, CH). 3-{3-[4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1 -yl]-propyl}-4-fluoro-1H-indole | ٠ . fumaric acid ٠# (5d ‏(المركب‎ ‏بناتج لم يصل إلى‎ fumaric acid ٠,8 ‏بإتباع الطريقة ب في صورة ملح‎ 5d ‏تم تحضير المركب‎ :11.0 ‏تحليلات‎ LY ‏بلغ‎ shall ‏الصورة‎ ‎EtOAc ‏مادة الفصل التتابعي‎ ٠,١ ‏معامل الاحتجاز‎ ١ ‏درجة الإنصهار: له ل م‎
- ‏.ا‎ - "H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): 6 11.0 (s, 1H, NH-indole); 7.15 (d, 1H, J=8Hz, H- arom); 7.07 (d, 1H, J=2Hz, H2-indole); 7.0 (m, 1H, H-arom); 6.62-6.72 (m, 2H, H- arom); 6.6 (s, 0.5 equivalent fumaric acid); 6.4-6.5 (2x dd, 2H, J=2Hz, J=8Hz, H-arom); 4.2 (bm, 4H, OCH,CH,0); 3.0, 2.6 (2x bs, 8H, piperazine); 2.8 (t, 2H, J=7Hz, CH); 2.5 (m, 2H, CHy); 1.9 (m, 2H, ‏.يتان‎ ° 3-{3-[4-(2,3-Dihydro-benzo[ 1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl}-propyl} -5-fluoro-1H-indole . fumaric acid ٠.8 (Se ‏(المركب‎ ‏بناتج لم يصل‎ fumaric acid +,0 ‏بإتباع الطريقة ب في صورة ملح‎ Se ‏تم تحضير المركب‎
TLC ‏تحليلات‎ LAV ‏إلى الصورة المثلى بلغ‎
EtOAc ‏مادة الفصل التتابعي‎ Vo ٠,7 ‏معامل الاحتجاز‎ "H-NMR (400 MHz, ‏:(و1/150-0‎ 8 10.8 (s, 1H, NH-indole); 7.3(dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz,
H-arom); 7.2 (dd 1H, J=2Hz, J=8Hz, H-arom); 7.15 (d, 1H, J=2Hz, H2-indole); 6.85 (dt, 1H, J=2Hz, J= 8Hz, H-arom); 6.7 (t, 1H, J=7Hz, H-arom); 6.6 (s, 0.5 equivalent fumaric acid); 6.4-6.5 (2xd, 2H, J=8Hz, H-arom); 4.2 (bm, 4H, OCH,CH,O); 3.0, 2.6 (2xd, 8H, \o piperazine); 2.7 (t, 2H, J=7Hz, CHy); 2.44 (t, 2H, J=7THz, CH»); 1.84 (m, 2H, CH,). 3-{3-[4-(2,3-Dihydro-benzo[ 1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl}-propyl} -6-fluoro-1H-indole . fumaric acid ‏ملح‎ +, (5F ‏(المركب‎ ‎YY."
TLC ‏تم تحضير المركب 55 بإتباع الطريق 3 بناتج يبلغ 707 وكانت تحليلات‎ : ‏كالآتي‎ silica gel ‏وكروماتوجراف العمود على‎
EtOAc ‏مادة الفصل التتابعي‎ ٠,7 ‏معامل الاحتجاز‎ م٠١36‎ =Yeo ‏درجة الإنصهار‎ "H-NMR (400 MHz, DMSO-d): 8 10.8 (s, 1H, NH-indole); 7.5 (dd 1H, J=5Hz, J=8Hz,
H-arom); 7.08 (m, 2H, H2-indole, H-arom); 6.8 (m, 1H, H-arom); 6.7 (t, 1H, J=7THz, H- arom); 6.6 (s, 0.5 equivalent fumaric acid); 6.4-6.5 (2x dd, 2H, J=1 .5Hz, J=8Hz, H- arom); 4.2 (bm, 4H, OCH,CH,0); 3.0, 2.6 (2x bs, 8H, piperazine); 2.7 (t, 2H, CH,); 2.47 (t, 2H, CH); 1.85 (m, 2H, CH»). Vo 3-{3-[4-(2,3-Dihydro-benzo[ 1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-propyl} -7-fluoro-1H-indole . fumaric acid ‏ملح‎ +,0 (Sg ‏(المركب‎ ‏والكروماتوجراف على‎ TLC ‏تم تحضير المركب 58 بإتباع الطريقة ب بناتج قدره 778 تحليل‎ : silica gel
EtOAc ‏مادة الفصل التتابعي‎ Vo .,YoO ‏معامل الاحتجاز‎
Yy."
"H-NMR (400 MHz, DMSO-d): 8 11.2 (s, 1H, NH-indole); 7.32 (d 1H, J=8Hz, H- arom); 7.14 (d,1H, J=2Hz, H2-indole); 6.9-6.96 (m, 1H, H-arom); 6.82 (dd, 1H, J=8Hz,
J=11Hz, H-arom); 6.7 (t, 1H, J=7Hz, H-arom); 6.6 (s, 0.5 equivalent fumaric acid); 6.4- 6.5 (2x dd, 2H, J=1.5Hz, J=8Hz, H-arom); 4.2 (bm, 4H, OCH,CH,0); 3 0, 2.6 (2x bs, 8H, piperazine); 2.73 (t, 2H,, J=7THz, CH); 2.48(t, 2H, J=7Hz, CH); 1.87 ‏ميس‎ 2H, CH»). ° 3-{3-[4-(2,3-Dihydro-benzo[ 1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-propyl }-4-chloro-1H- indole : . fumaric acid ‏ملح‎ ¢(5h ‏(المركب‎ ‎(TLC ‏تحليلات‎ LAY ‏بإتباع الطريقة ب بناتج بلغ‎ Sh ‏تم تحضير المركب‎ diethyl ether ‏-مادة الفصل التتابعي‎ ٠
Yo ‏معامل الاحتجاز‎ "H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): ‏ة‎ 10.5 (s, 1H, NH-indole); 7.22 (d,1H, J=9Hz, H- arom); 7.04 (d, 1H, J=2Hz, H2-indole); 6.96 (d, 1H, J=2Hz, H-arom); 6.7 (m, 2H, H- arom); 6.6 (s, 2H, fumaric acid); 6.4-6.5 (2x dd, 2H, J=1.5Hz, J=8Hz, H-arom); 4.2 (bm, 4H, OCH,CH,0); 3.78 (s, 3H, OMe); 3.04, 2.63 (2x bs, 8H, piperazine); 2.7 (t, 2H, Vo
J=THz, CH,); 2.5 (t, 2H, CH,); 1.87 (q, 2H, CH;). HRMS (C,4H30N303) [M+H]": found m/z 408.2292, calculated 408.2292.
YY."
3-{3-[4-(2,3-Dihydro-benzo| 1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl}-propyl } -4-01010-177- indole . . fumaric acid +,° «(51 ‏(المركب‎ ‏بناتج بلغ‎ fumaric acid +,0 ‏تم تحضير المركب 55 بإتباع الطريقة ب في صورة ملح‎ : silica gel de ‏وكروماتوجراف العمود‎ TLC ‏تحليلات‎ .725195 ©
EtOAc ‏مادة الفصل التتابعي‎ ٠,7 ‏معامل الاحتجاز‎ "H-NMR (400 11112: DMSO-d): 5 11.1 (s, 1H, NH-indole); 7.29 (d, 1H, J=8Hz, H- arom); 7.14 (d,1H, J=2Hz, H2-indole); 7.0 (t, 1H, J=7Hz, H-arom); 6.94 (d, 1H, J=8Hz,
H-arom); 6.7 (t, 1H, J=7Hz, H-arom); 6.6 (s, 1H, 0,5 equivalent fumaric acid); 6.4-6.5 va (2x dd, 2H, J=1.5Hz, J=8Hz, H-arom); 4.2 (bm, 4H, OCH,CH,0); 3.0, 2.6 (2x bs, 8H, piperazine); 2.92 (t, 2H, J=7THz, CH,); 2.5 (t, 2H, J=7Hz, CH,); 1.87 (m, 2H, CHa). 3-{3-[4-(2,3-Dihydro-benzo[ 1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-propyl}-5-chloro-1 H- indole . fumaric acid ‏(المركب 5(« 0,+ ملح‎ vo ‏(قاعدة‎ a WY NY ‏درجة الإنصهار‎ JY ‏تم تحضير المركب 5 بإتباع الطريقة ب بناتج يبلغ‎ ‏مكافئ؛‎ +,0 fumaric acid ‏م (تحلل) ل‎ 777 -77١ ‏حرة)؛ ودرجة الإنصهار‎
YY."
— Y $ — "H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): 811.0 (s, 1H, NH-indole); 7.54 (d, 1H, J=2Hz, H- arom); 7.34 (d, 1H, J=8Hz, H-arom); 7.14 (d,1H, J=2Hz, H2-indole); 7.03 (dd, 1H,
J=2Hz, J=8Hz, H-arom); 6.7 (t, 1H, J=8Hz, H-arom); 6.6 (s, 1H, fumaric acid); 6.4-6.5 (2x dd, 2H, J=1.5Hz, J=8Hz, H-arom); 4.2 (bm, 4H, OCH,CH,0); 3.06, 2.7 (2x m, 10H, 8H piperazine, CHa); 2.5 (m, 2H, CH); 1.87 (m, 2H, CH). HRMS (Cy3H27CIN; O37) ° [M+H]": found m/z 412.1798, calculated 412.1792. 3-{3-[4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl}-propyl} -6-chloro-1H- indole . fumaric acid +,° «(5k ‏(المركب‎ ‏لم يصل إلى‎ gly fumaric acid ١,9 ‏بإتباع الطريقة ب في صورة ملح‎ 5d ‏تم تحضير المركب‎ ٠ :121.0© ‏تحليلات‎ Ye ‏الصورة المثلى بلغ‎
EtOAc ‏مادة الفصل التتابعي‎
Yo ‏معامل الاحتجاز‎ "H-NMR (400 MHz, DMSO-d) : 5 10.8 (s, 1H, NH-indole); 7.5 (d, 1H, J=8Hz, H- arom); 7.35 (d, 1H, J=1.5Hz, H-arom); 7.14 (d,1H, J=2Hz, H2-indole); 6.96 (dd, 1H, \o
J=2Hz, J=8Hz, H-arom); 6.7 (t, 1H, J=7Hz, H-arom}); 6.6 (s, 1H, 0.5 equivalent fumaric acid); 6.4-6.5 (2x dd, 2H, J=1.5Hz, J=8Hz, H-arom); 4.2 (bm, 4H, OCH,CH,0); 3.0, 2.6 (2x bs, 8H, piperazine); 2.72 (t, 2H, J=7Hz, CH); 2.46 (t, 2H, J=7Hz, CH); 1.85 (m, 2H, CH,). 77١١ ‏ا‎
_ Y o — 3-{3-[4-(2,3-Dihydro-benzo][ 1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-propyl }-7-chioro-1 H- . fumaric acid ‏(المركب 51(« 0,+ ملح‎ indole :TLC ‏تحليلات‎ LZVY ‏تم تحضير المركب 51 بإتباع الطريقة ب بلغ‎ diethyl ether ‏مادة الفصل التتابعي‎ ٠,١ ‏م معامل الاحتجاز‎ "H-NMR (400 MHz, DMSO-d): 8 11.1 (s, 1H, NH-indole); 7.5 (d, 1H, J=8Hz, H-arom); 7.17 (d,1H, J=2Hz, H2-indole); 7.12 (d, tH, J=8Hz, H-arom); 6.96 (t, 1H, J=7Hz, H- arom); 6.7 (t, 1H, J=7Hz, H-arom); 6.6 (s, 1H, 0.5 equivalent fumaric acid); 6.4-6.5 (2x dd, 2H, J=1.5Hz, J=8Hz, H-arom); 4.2 (bm, 4H, OCH,CH,0); 3.0, 2.6 (2x bs, 8H, piperazine); 2.72 (t, 2H, J=7Hz, CH,); 2.48 (t, 2H, J=7THz, CH); 1.86 (m, 2H, CH). ٠١ 3-{3-[4-(2,3-Dihydro-benzo[ 1,4]dioxin-3-yl)-piperazin-1-yl]-propyl}-5-methyl-1H- . fumaric acid ‏ملح‎ +0 (5m ‏(المركب‎ indole ‏بإتباع الطريقة ب بناتج يبلغ 7705 , درجة الإنصهار 65- 17 أم؛ ملح‎ Sm ‏تم تحضير المركب‎ ‏(تحلل).‎ م7١١7‎ -7٠١ ‏درجة الإنصهار‎ : fumaric acid "H-NMR (400 MHz: DMSO-d): 510.6 (s¢ 1H¢ NH-indole); 7.31 (bs¢ 1H¢ H-arom); \o 7.23 (d¢1H¢ J=8Hz¢ H-arom); 7.04 (d¢ 1H¢ 2-2112 H2-indole); 6.90 (dd¢ 1H¢ J=1.5Hz« 1-8112 H-arom); 6.74 (t« 111 J=8Hz« H-arom); 6.6 (s¢ 111 0.5 equivalent fumaric acid); 6.4-6.5 (2x dd« 211 J=1.5Hz¢ J=8Hz« H-arom); 4.2 (bm¢« 4H¢« OCH,CH,0); 3.06¢
2.7 (2x ‏عط‎ 1011 CH,« 8H-piperazine); 2.57 ‏عصسط)‎ 211 CH); 2.40 ‏»ى)‎ 311 Me); 1.90 (m« 211 CH;). HRMS (C24H30N302) [M+H]": found m/z 392.2356¢« calculated 392.2338. 3-{3-[4-(2,3-Dihydro-benzo|1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-propyl}-7-methyl-1H- indole . fumaric acid ‏ملح‎ 0 «(5n ‏(المركب‎ ° ‏وكروماتوجراف‎ TLC ‏تحليلات‎ VA ‏بإتباع الطريقة ب بناتج بلغ‎ Sn ‏تم تحضير المركب‎ ٠ . ‏العمود‎ ‎EtOAc ‏مادة الفصل التتابعي‎ ., ‏معامل الاحتجاز‎ 'H-NMR (400 MHz: DMSO-de): 5 10.65 (s¢ ‏لتتل‎ NH-indole); 7.32 (d¢ 1H¢ 27 H- yo arom); 7.06 (d«1H¢ J=2Hz¢ H2-indole); 6.82-6.92 (m¢ 211 H-arom); 6.7 (t¢ 1H¢ 1-6
H-arom); 6.6 (s¢ 1H¢ 0.5 equivalent fumaric acid); 6.4-6.5 (2x dd¢ 211 J=1.5Hz¢ J=8Hz:
H-arom); 4.2 (bm« 411 OCH,CH,0); 3.0¢ 2.6 (2x bs¢ 6 piperazine); 2.72 (t¢ 2H« 1-7112 CH,); 2.48 (tc 2H¢ J=7Hz« CH,); 2.44 (s« 3H¢ Me); 1.86 (q¢« 2H¢ CH,). HRMS (C24H30N307) [M+H]": found m/z 392.2362¢ calculated 392.2338. \o
تخليق المركب ‎١4‏ ( وفقاً للمخطط ‎:)١‏ ‎1-Benzyl-4-(3-prop-2-ynyloxy-phenyl)-piperazine‏ (المركب ‎(V+‏ ‏إلى محلول من المركب 9 ‎Y V)‏ جم ‎Ge‏ ملي مول) في ‎Yoo ) MeOH‏ مل) + ثمثت إضافة محلول من الصوديوم (5 ‎١‏ 0 3 جم ؛ ‎١ A ٠‏ ملي مول) في ‎(Ja Y LN] ) MeOH‏ . وثم تقليب الخليط لمدة ‎٠‏ 7 ٠ق‏ عند درجة حرارة الغرفة ثم تم تركيزه في الفراغ. وتمت إذابة المتبقي في ‎(Je Y++) DMF‏ وإضافة محلول من ‎١١ ,¥) propargyl bromide‏ جم؛ 30 ملي مول) في ‎DMF‏ )00 مل). وتم تقليب الخليط طول الليل عند درجة حرارة الغرفة. وتم إخماد خليط التفاعل بالماء واستخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎Yoo XY) DCM‏ مل). وتم ‎Jug‏ الطبقات العضوية الممتزجة بالماء؛ وتجفيفها (24850) وتركيزها للحصول على المركب الخام ‎٠١‏ في صورة زيت ‎gd‏ حيث ‎٠‏ تمت تنقيته باستخدام كروماتوجراف العمود على ‎silica gel DCM‏ إلى ‎MeOH‏ 98 إلى ‎oY‏ ‏حجم/ حجم) للحصول على ‎٠ Sell‏ ) أ جم ‎Te‏ #( في صورة زيث عديم اللون . ‎'H-NMR (400 MHz« DMSO-dg): 5 7.0-7.4 (m¢ 6H¢ H-arom); 6.4-6.6 (m« 3116 H-arom);‏ ‎(d« 2H¢ J=2Hz¢ O-CHy); 3.5 ) 2H¢ N-CHy); 3.1¢ 2.5 (2x mi 811 piperazine); 1.98‏ 4.7 ‎(s« He CH). |‏ ‎Yy.n‏
IY ‏المخطط‎ ‏ل‎ _
OH 0 J . ‏ا‎ © ١ & CO 0 i N i) 1 ! a. _ (J +O 6 9 0 10 OY 11 Cr 12 ) ”
N
I. N C ) iii) 1 ) N — I ; 13 FN II 14 ‏ل‎ ‎H ‏والظروف.‎ dle lad) ‏أ المواد‎ . DMF ‏في‎ propargyl bromide ‏وتلي ذلك‎ <MeOH <NaOMe (i ‏ساعة؛‎ ١ « diethyl anilines م77٠١ ‏التسخين عند‎ (ii © ‏ساعة؛‎ Y (EtOH ‏في‎ HCI ‏مكافئ جزيئي من‎ Y «C/Pd ‏و‎ 115 (ii ‏؛ عند درجة حرارة الغرفة.‎ THF ‏ساعةء‎ ١ ‏إرتجاع؛‎ «DIPEA ‏؟ لايق « ل‎ (iv (VY ‏(المركب‎ 1-Benzyl-4-(2H-chromen-5-yl)-piperazine ‏وتسخين المحلول عند ١٠77م لمدة‎ (Je £0) diethyl aniline ‏في‎ ٠١ ‏تمت إذابة المركب‎ ‏إلى منتجات‎ ٠١ ‏حدوث تحول كامل للمركب‎ TLC ‏ساعة؛ وبعد ذلك الوقت أظهر التحليل ب‎ ٠
YY.
جديدة. وترك خليط التفاعل ليبرد حتى درجة حرارة الغرفة وتم تركيزه في الفراغ للحصول على زيت بني؛ حيث تمت تنقيته بكروماتوجراف العمود على ‎silica gel‏ للحصول على المنتج النقي ‎٠١6( ١١‏ جمء 779) والمركب ‎aa VE) ١١‏ 777) في صورة زيوت عديمة اللون. المركب ‎AY‏ ‎phenyl); 6.84 (d¢<1H¢ J=8Hz¢ H-arom); °‏ لتاق ‎CDCl;): 8 7.3-7.4 (m«‏ عتتاا 400( ‎"H-NMR‏ ‎(dd¢ 1H¢ J=2Hz¢ J=8Hz« H-arom); 6.32-6.38 (m« 2H¢ H-4¢ H-arom); 5.6 (m« 6‏ 6.42 ‎piperazine).‏ 6 عم ‎H3); 4.76 (dd« 2H« H-2); 3.54 (s¢ 2H¢ CH, Bn); 3.0¢ 2.6 (2x‏ المركب ‎NY‏ ‎5H: phenyl); 7.06 (t«1H¢ J=8Hz« H-arom);‏ عمس 7.24-7.4 8 ‎"H-NMR (400 MHz: CDCl3):‏ ‎(m¢ 111 J=2Hz¢ J=8Hz« H-4); 6.55 ) 2H¢ J=8Hz¢ H-arom); 5.7-5.8 (dt« «6 ye‏ 6.7 ‎J=8Hz« H-3); 4.66 (dd 211 J=2Hz« J=4Hz: H-2); 3.6 ) 2H¢ CH; Bn); 3.0¢ 2.6‏ 1-2112 ‎piperazine).‏ 811 عط ‎(2x‏ ‎1-Chroman-5-yl-piperazine‏ (المركب ‎(VY‏ ‏تمت إذابة المركب ‎A can 4 ( ١١‏ ملي مول) في ‎ethanol‏ المحتوي على ‎hydrochloric acid‏ ‎\o‏ ) ؟ مول. مكافئ) وتمت ‎Bla)‏ المحفز ‎Pd‏ على الفحم النباتي ) ‎Yoo‏ مجم) ‎٠‏ وثم رج الخليط لمدة ساعتين في جو من ‎hydrogen‏ . وتم ترشيح الخليط وتركيزه في الفراغ للحصول على مركب خام ‎٠‏ في صورة زيت؛ حيث تمت تنقيته بكروماتوجراف العمود على ‎silica gel‏ للحصول على مركب نقي ‎(FAC cpa Y) ١١‏ في صورة ‎hydrochloric acid‏ . ‎YY.1‏
د و د « H5¢ 1-8112 211 H-b); 6.7-6.8 )2«0١ 01-8112111 ‏:طماعص‎ § 7.2 (t«'H-NMR (400 MHz « H4); 2.0 (m« 2H« piperazine); 2.8 (t« 8H¢ 3.2 (2x m« H2); 3.4¢ J=5Hz« 2HH7); 4.2 (t
H3).«2H ‏ملح‎ 6 ¢(V 8 2S yall) 3-[3-(4-chroman-5-yl-piperazine-1-yl)-propyl]-1H-indole . fumaric acid ٠ ‏بإتباع الطريقة ب‎ 3b ‏جم؛ > ملي مول) باستخدام المركب‎ 1, V0) ١“ ‏تم تحويل المركب‎ ‏في صورة مادة صلبة بيضاء . وثم التحليل ب‎ 0 Ce ¢ ‏جم‎ \,¢ ) ١ ‏للحصول على المركب‎ ‏قف معامل‎ DMA ‏وكروماتوجراف العمود على جل السيليكا مادة الفصل التتابعي‎ TLC
LLY ‏الاحتجاز‎ ‎"H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): 510.7 (s, 1H, NH-indole); 7.5 (d, 1H, J=8Hz, H-arom); ٠ 7.32 (d, 1H, J=8Hz, H-arom); 7.06 (d, 1H, J=2Hz, H2-indole); 7.04 (t, 1H, J=7Hz, H- arom); 6.9-7.0 (m, 2H, H-arom); 6.6 (s, 1H, 0.5 fumaric acid); 6.5 (d, 1H, J=8Hz, H- arom); 6.44 (d, 1H, J=8Hz, H-arom); 4.1 (t, 2H, OCH,); 2.9, 2.6 (2x bs, 8H, piperazine), 2.72 (t, 2H, CH); 2.64, 2.5 (2xt, 4H, CH»); 1.9 (m, 4H, H-2, CH,).
Yy.n
جدول رقم ١؛‏ تخليق المركبات ذات الصيغة العامة ‎:)١(‏ ‎Y X‏ ‎Orono‏ ‏0 / بذك“ ‎R;‏ ‏ب يه ‎or T Tr 7 CRT - rm TT Ry 8‏ لسوتي أ تاج ل ا أ أ الناتج | ‎Salt‏ الل # الا با با اا ل | ‎min‏ ‏لسرا زف ا ا - ذاه «ا#ا»# - ‎“a [ae‏ ‎[mw]‏ - |08 صالا الا - صتراءا ا ‎[wo] oa] osm [mre‏ ا ا قن ‎oem‏ نا ‎nolo‏ ا ان ا ‎“a Jr‏ نا لحتنا انان نان ل اا ا له اناك 0 ‎or [nln] of‏ ا ‎or [ululnlolo 8| osmm | 1‏ | ات ‎se‏ ‏. -5
LA on [rv] [adm [n]u[ufof on] osm iar si ‏تا‎ [ea ‏هاه 9 ا » »«#ا‎ osm 4 ‏نس لحن نا انان ا ا ا‎ ‏ا‎ | ear [un wlo| ‏يصعت اه‎ se [a [un ‏وى‎ 0 [a | ‏سا لحن‎ an |v [wom [www o| 0a | asm [re ‏ا‎ en ‏نا اليك انان نان‎ 70ح ||| # لاه - إصضغاع ا رقم المركب كما هو مستخدم في النص ‎Rt‏ الطريق ‎i‏ أو ب كما هو موضح في المخطط ‎.١‏ ‎fumarate : Fum‏ ؛ النسبة المثوية للناتج؛ وتم حسابها بناء على المركب ؟.
»سم - ومن المقصود أن توضح هذه المركبات المحددة التي تم شرح طرق تخليقها الاختراع بمزيد من التفصيل؛ ولذلك يجب عدم اعتبارها محددة لنطاقه بأي حال من الأحوال.وسوف تكون التماذج الأخرى للاختراع واضحة للفرد المتمرس في هذا المجال من الوصف الكامل ثم تتفيذ الاختراع الذي تم الكشف عنه هناء ولذلك فإنه من المقصود أن تكون المواصفات ‎ARN‏ مجرد أمور 0 توضيحية؛ حيث سيتم توضيح النطاق والروح الحقيقيين للاختراع بواسطة عناصر الحماية. مثال رقم (7):صياغة المركب ‎Se‏ المستخدم في الاختبارات الحيوية للإعطاء عن طريق الفم: إلى الكمية المطلوبة )4,0 *) مجم من المركب الصلب ‎Se‏ وفي ‎Asad‏ زجاجية؛ تمت إضافة بعض الخرزات الزجاجية وتم طحن المادة الصلبة بالتدويم لمدة دقيقتين وبعد إضافة ‎١‏ مل من محلول ل١7 ‎methylcellulose‏ في الماء و ‎ZY‏ (حجم/حجم) من ‎٠‏ -_ بولوكسامر 768((188 501ب1ء؛ تم تعليق المركب بالتدويم لمدة ‎٠١‏ دقائق. وتم ضبط الرقم الهيدروجيني 11م ليكون ‎١7‏ باستخدام قطرات قليلة من ‎NaOH‏ مائية(1١‏ ع ).وتم تعليق الجسيمات المتبقية في المعلق باستخدام حمام موجات فوق صوتية. للإعطاء في الغشاء البريتوني: إلى الكمية المطلوبة (5, - 10( مجم من المركب الصلب ع5 وفي أنبوبة زجاجية؛ تمت إضافة بعض الخرزات الزجاجية وتم طحن المادة الصلبة بالتدويم لمدة ‎١‏ دقيقتين. وبعد إضافة ‎١‏ مل من محلول ل١7 ‎methylcellulose‏ في الماء و 78 من ‎mannitol‏ ‏في الماء؛ ؛ تم تعليق المركب بالتدويم لمدة ‎٠١‏ دقائق. وفي النهاية تم ضبط الرقم الهيدروجيني 11م _ليكون 7. ض
ب 7 _ مثال رقم ‎(YF)‏ نتائج الاختبارات الصيدلانية جدول ‎Y‏ نتائج الاختبارات المعملية وفي الجسم الحي : تم الحصول على النتائج الموضحة في الجدول التالي باستخدام الطرق السابق شرحها. وبيانات ‏نتائج قياس الألفة في الجسم الحي نتائج قياس الألفة معمليا‎
Dopamine-D; sale) Dopamine-D; ‏إعادة امتصاص‎ ‏ا‎ : oo aoe sit oo a >-HT | ~ ne ‏الارتباط الارتباط‎ APO-climb* S-HTP**
Ca [vee fee] ١ se [ae [rene | 1
Ca eee [reve ‏ل ا‎
Cs reve [eee LL
Yy."
— $ _ نتائج قياس الألفة في الجسم الحي نتائج قياس الألفة معمليا ‎ne‏ ‏ل ‏إعادة امتصاص | ‎Dopamine-D,‏ إعادة ‎Dopamine-D,‏ مسلسل ا امتصا ا 7 اا ‎S-HT‏ اد ‎APO-climb* 5-HTP**‏ الارتباط الارتباط »© ‎Ki(nM) Ki(nM) EDsomg/kg po | EDsomg/kg po‏ ‎YY."‏

Claims (1)

  1. مسود‎ ‏عناصر الحماية‎ :)١( ‏مركبات من الصيغة العامة‎ SY) / Y ATTY (Ry), R; ‏لك“‎ / a) R; N R, op 50) ‏أو0 و« هي‎ CH ‏يكون فيها :لاا هي 0 وج هي‎ dum ¥ ‏؛ ومركباتها‎ methoxy ‏أو‎ « methyl ‏أو‎ «Ry ‏و‎ > hydrogen ‏و د16 »و بآ هي‎ «Ry 7 ¢ ‏لهاء بالإضافة إلى‎ N-oxides ‏و‎ + stereoisomers ‏ومتجاسماتها‎ ¢ tautomers ‏الصنوية‎ ° ‏؛ والذوابات الخاصة بهذه المركبات ذات الصيغة )1( ومركباتها‎ hydrates s ‏الأملاح ؛‎ 1 ‏لها.‎ N-oxides ¢ stereoisomers ‏ومتجاسماتها‎ ¢ tautomers ‏ل الصنوية‎ ‏لعنصر الحماية رقم (١)؛ يتم اختياره من المجموعة التي تتضمن:‎ lay ‏.مركب‎ -" \ a ‏رون و‎ ‏ع‎ ‎١ رفص‎ - H H H 0 0" Yo ‏ل . صفر‎ H H © o ‏؛‎ ° A= - H H H 0 o © ¥ ١ 4F H H H 0 o 1 ¥ ١ sF H H H 0 o Vv v ١ 6" H H H 0 o A ¥ ١ 7F 01 H H 0 o 9 v ١ ‏يتوه‎ H ‏يا‎ 5 0 00٠
    YY."
    - vy ‏أ‎ ‎v ١ 4c H 0 H ‏هم‎ o MN v ١ 0 H H H 0 07 1 ١ 6Cl 7 H H 0 07 3 ١ 70 H H H 0 o ¢ 3 ١ 5-CH, H H H 0 08 3 ١ 7-CH; ©0212 11 0 8 ‎HH H H o cH VY‏ - صفر | ؟ ‎YA‏ حيث تمثل الرموز ما هو موجود في الصيغة ‎:)١(‏ ‎Y X‏ ‎N—(CH,) Rin 4‏ ما 0 / لك“ ‎R;‏ ‎R; N ‎Rs ‏منهاء‎ N-oxides s ¢ stereoisomers ‏والمتجاسمات‎ ¢ tautomers ‏والمركبات الصنوية‎ ٠ ‏والذوابات المقبولة صيدلانياً من مركبات الصيغة‎ hydrates s ‏بالإضافة إلى الأملاح‎ "١ ‏و‎ stereoisomers ‏ومتجاسماتها‎ tautomers ‏المذكورة ومركباتها الصنوية‎ (V) VY . N-oxides yy ‏بالإضافة إلى المادة الحاملة المقبولة صيدلانياً و/أو واحد‎ (Jak ‏تركيبة صيدلانية‎ -#* ١ ‏على الأقل من المواد المساعدة المقبولة صيدلانياً؛ كمية فعالة صيدلانياً من مركب‎ Y ‏أو 7 ؛ أو ملح‎ ١ ‏واحد على الأقل من المذكورين في أحد عناصر الحماية السابقة من‎ YF ‏من أملاحه كمكون فعال.‎ ؛‎
    ‎YY.
    baal ys ‏؛ - طريقة لتحضير تركيبة وفقاً لعنصر الحماية رقم (©)؛ تتميز بأن مركب‎ ١ ‏أو ؟ أو ملح‎ ١ ‏على الأقل من تلك المركبات المذكورة في أحد عناصر الحماية من‎ Y ‏من أملاحه؛ يتم تحويله إلى صورة مناسبة للإعطاء.‎ ¥ ‏أو 7 أو ملح من أملاحه؛ للاستخدام‎ ١ ‏لأي من عناصر الحماية من‎ Wy ‏مركب‎ - > ١ medicament ‏كدواء‎ Y ‏أو ؟ لتحضير تركيبة‎ ١ ‏استخدام مركب وفقا لأي من عناصر الحماية من‎ - ١ ١ treatment of CNS ‏صيدلانية لعلاج إضرابات الجهاز العصبي المركزي‎ Y ‏”ا - الاستخدام المذكور في عنصر الحماية رقم )1( والذي يتميز بأن الاضطرابات‎ ١ ‏؛ والعدوانية‎ autism ‏والتوحد‎ canxiety disorders ‏المذكورة هي اضطرابات القلق‎ " ‏؛ واضطراب المعرفة أو‎ vertigo ‏؛ والدوار‎ depression ‏والاكتئاب‎ ¢ aggression YY « schizophrenia ‏والفقصام‎ « Parkinson’s disease ‏ومرض باركنسون‎ 3 SIA ¢ ‏الأخرى.‎ psychotic disorders ‏والأمراض النفسية‎ © ‏الاستخدام المذكور في عنصر الحماية رقم )1( والذي يتميز بأن الاضطراب‎ - A) . depression ‏المذكور هو الاكتئاب‎ ‏الاستخدام المذكور في عنصر الحماية رقم )1( والذي يتميز بأن الاضطرابات‎ - 4 ١ psychotic disorders ‏أو الاضطرابات النفسية‎ schizophrenia ‏المذكور هي الفقصام‎ XY ‏الأخرى.‎ 7
    YY.
SA05260390A 2004-12-07 2005-12-06 مشتقات بنزدايوكسان ببرازين ذات الفة مشتركة تجاه مستقبلات دوبامين - d2 ومواقع إعادة امتصاص السيروتونين SA05260390B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04106361 2004-12-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA05260390B1 true SA05260390B1 (ar) 2009-04-01

Family

ID=34930008

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA05260390A SA05260390B1 (ar) 2004-12-07 2005-12-06 مشتقات بنزدايوكسان ببرازين ذات الفة مشتركة تجاه مستقبلات دوبامين - d2 ومواقع إعادة امتصاص السيروتونين

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP1824486B1 (ar)
JP (1) JP2008523028A (ar)
KR (1) KR20070087644A (ar)
CN (1) CN101072563A (ar)
AR (1) AR052332A1 (ar)
AT (1) ATE425754T1 (ar)
AU (1) AU2005313388A1 (ar)
BR (1) BRPI0518372A2 (ar)
CA (1) CA2587940A1 (ar)
MX (1) MX2007006758A (ar)
RU (1) RU2007125691A (ar)
SA (1) SA05260390B1 (ar)
TW (1) TW200631952A (ar)
WO (1) WO2006061374A1 (ar)
ZA (1) ZA200704156B (ar)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8063062B2 (en) 2006-12-20 2011-11-22 Solvay Pharmaceuticals B.V. Compounds with a combination of cannabinoid-CB1 antagonism and acetylcholinesterase inhibition
US8138174B2 (en) 2007-01-10 2012-03-20 Solvay Pharmaceuticals B.V. Compounds with a combination of cannabinoid CB1 antagonism and serotonin reuptake inhibition
KR20090103932A (ko) * 2007-01-10 2009-10-01 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이 카나비노이드-ｃｂ1 길항작용과 세로토닌 재흡수 억제가 조합된 화합물
KR101387970B1 (ko) 2011-04-20 2014-04-25 인제대학교 산학협력단 암 예방 및 치료용 조성물 및 건강기능식품
US9598401B2 (en) 2013-07-29 2017-03-21 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof
CN110041318B (zh) * 2018-01-17 2022-07-29 中国科学院上海药物研究所 一类多巴胺d5受体激动剂及其制备和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8830312D0 (en) * 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
HU225101B1 (en) * 1997-07-25 2006-06-28 Lundbeck & Co As H Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation, use, and pharmaceutical compositions containing them
EP1212320B1 (en) * 1999-08-23 2005-07-06 Solvay Pharmaceuticals B.V. Phenylpiperazines as serotonin reuptake inhibitors
DE10259244A1 (de) * 2002-12-17 2004-07-01 Merck Patent Gmbh N-(Indolethyl-)cycloamin-Verbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
KR20070087644A (ko) 2007-08-28
TW200631952A (en) 2006-09-16
CA2587940A1 (en) 2006-06-15
WO2006061374A1 (en) 2006-06-15
ATE425754T1 (de) 2009-04-15
AR052332A1 (es) 2007-03-14
JP2008523028A (ja) 2008-07-03
EP1824486A1 (en) 2007-08-29
EP1824486B1 (en) 2009-03-18
ZA200704156B (en) 2008-05-28
BRPI0518372A2 (pt) 2008-11-18
CN101072563A (zh) 2007-11-14
RU2007125691A (ru) 2009-01-20
AU2005313388A1 (en) 2006-06-15
MX2007006758A (es) 2007-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3351540B1 (en) Cyclohexane derivative or stereoisomer or salt thereof, and preparation and use thereof
ES2220541T3 (es) Derivados de bencimidazolinas con afinidad mixta para receptores de serotonina y dopamina.
US5834493A (en) Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands
HU219238B (en) Cyclic polyamines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same
JPH07502739A (ja) ５−ｈｔレセプター拮抗物質としてのピペラジン誘導体
SA05260390B1 (ar) مشتقات بنزدايوكسان ببرازين ذات الفة مشتركة تجاه مستقبلات دوبامين - d2 ومواقع إعادة امتصاص السيروتونين
EP0900792A1 (en) Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1 receptor agonists
KR20070085916A (ko) 부분 도파민 ｄ2 수용체 효능 및 세로토닌 재흡수 억제가조합된 페닐피페라진 유도체
JP2008523030A5 (ar)
US6028073A (en) N-substituted 3-azabicyclo (3.2.0)heptane derivatives useful as neuroleptics
AU665825B2 (en) Novel amidoalkyl- and imidoalkyl-piperazines
CA2430707C (en) 8-{4-[3-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)propyl]-piperazin-1-yl}-2-methyl-4h-benzo[1,4]oxazin-3-one mesylate with high affinity for the dopamine d2 receptor and the serotonin reuptake site
CA2587928A1 (en) Phenylpiperazines with a combination of affinity for dopamine -d2 receptors and serotonin reuptake sites
SI9520086A (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, their preparation and use
ZA200103251B (en) 3-Tetrahydropyridin-4-YL indoles for treatment of psychotic disorders.
ZA200007157B (en) 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use.
MX2011000494A (es) Derivados de indolilo e indazolilo substituidos y usos de los mismos.
Diouf et al. 5-HT1A and 5-HT2A ligands with anxiolytic and antipanic-like properties
HRP20010180A2 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof
AU761122B2 (en) Aryl-(4-flouro-4-((2-pyridin-2-yl-ethylamino)-methyl)- piperidin-1-yl)-methanone derivatives as 5-HT1 receptor antagonists
US20060122175A1 (en) Benzdioxane piperazine derivatives with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
SA05260387B1 (ar) مشتقات فينيل ببرازين جديدة ذات تأثير مشترك حيث تعمل كعامل مساعد جزئي للمستقبل دوبامين -d2 وتقوم بتثبيط إعادة امتصاص السيروتونين
US7371769B2 (en) Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
CA2587936A1 (en) Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-d2 receptors and serotonin reuptake sites
US20040019070A1 (en) Pyrrole-condensed morphinoid derivatives