CN108947989A - 氘代光学异构体及其医药用途 - Google Patents

氘代光学异构体及其医药用途 Download PDF

Info

Publication number
CN108947989A
CN108947989A CN201710355711.4A CN201710355711A CN108947989A CN 108947989 A CN108947989 A CN 108947989A CN 201710355711 A CN201710355711 A CN 201710355711A CN 108947989 A CN108947989 A CN 108947989A
Authority
CN
China
Prior art keywords
added
reduced pressure
under reduced
solution
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201710355711.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108947989B (zh
Inventor
王建明
杨家俊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Junke Huayuan Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.
Original Assignee
Taizhou Huayuan Medicine Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taizhou Huayuan Medicine Technology Co Ltd filed Critical Taizhou Huayuan Medicine Technology Co Ltd
Priority to CN201710355711.4A priority Critical patent/CN108947989B/zh
Publication of CN108947989A publication Critical patent/CN108947989A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108947989B publication Critical patent/CN108947989B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供由结构式结构式Ia和Ib所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐，及其在制备治疗抑郁症的药物中的用途。

Description

氘代光学异构体及其医药用途
技术领域
本发明涉及具有抗抑郁作用的氘代光学异构体及其非毒性药学上可接受的盐，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述氘代光学异构体及其药物组合物用于制备抗抑郁药物的用途。
背景技术
随着人类生活节奏的加快和以及社会压力的增加，导致抑郁症患病率逐年攀升，并呈现出明显的年轻化趋势，因此对高效安全的抗抑郁药的需求也日益增加。
发明内容
本发明提供结构式Ia和Ib所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐：
式I中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8分别独立地为H或氘(D)；同时，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8中必须至少有一个为D。
本发明还提供结构式Ia和Ib所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分、以及适宜的赋型剂形成的药物组合物。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂；这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。
本发明还提供含有式I所代表的化合物及其药物组合物，在制备治疗抑郁症的药物中的用途。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
参考实施例1 (S)-N-甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺(7a)的制备
参考实施例1.1 3-氟邻苯二酚(2)的合成
在氮气保护下，于600mL无水四氢呋喃中加入16mL邻氟苯酚，35g MgCl2，50mL三乙胺及16g多聚甲醛，加热回流反应4h。冷至室温，滴加500mL 0.05mol/L的NaOH溶液，待所有组分溶解后滴加72mL 30％的双氧水，反应2h；再加入70mL 30％的H2O2，搅拌反应6h。然后滴加1.0mol/L的盐酸，调pH为4-5，用二氯甲烷萃取，将萃取液以80％Na2S2O3水溶液洗涤3次，用无水硫酸钠干燥过夜。减压蒸除有机溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，以二氯甲烷进行洗脱，收集所需组分，减压蒸干得到类白色的结晶状固体7.5g，中间体2。
参考实施例1.2 4-氟苯并[1，3]二氧五环(3)的合成
在氮气保护下，于300mL DMF中加入7.2g中间体2，充分搅拌溶解，加入68g氟化铯，搅拌15min。升温至60℃，滴加31.5mL二溴甲烷，滴毕，升温至110℃，反应约5h；将反应液倒入600mL冰水中，用乙酸乙酯300mL×3萃取，合并有机相，用蒸馏水洗涤两遍，饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，得淡黄色油状物，将残留物用硅胶柱层析分离，以石油醚∶二氯甲烷＝3∶1进行洗脱，收集所需组分，减压蒸干得到4.9g中间体3，产率60％。
参考实施例1.3 (R)-N，N-二甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺(5a)的制备
将6.6g4a加入50mL无水DMSO中，充分搅拌溶解，随后加入1.3g NaH，升温至60℃，剧烈搅拌0.5h左右，直至反应液澄清；加入1.2g苯甲酸钾，搅拌20min；滴加4.5g中间体3溶于8.0mL DMSO的溶液，滴毕，保持60℃反应约8h，将反应液倒入至50mL冰水中，用稀盐酸(0.50mol/L)调pH为4.5，用石油醚50mL×3萃取；将水相用25％的氨水调pH为10，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶无水乙醇∶氢氧化铵(8∶1∶1∶0.05)洗脱，收集所需组分，减压蒸干得中间体5a 8.9g。
参考实施例1.4 [(R)-3-(苯并[1，3]二氧戊环-4-基-氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙基]-N-甲基-胺基甲酸苯酯(6a)的制备
将8.0g中间体5a和6.4mL二异丙基乙基胺加于180mL甲苯中充分搅拌，升温至50℃；滴加4.5mL氯甲酸苯酯溶于15.0mL甲苯的溶液，滴毕，控温55-60℃反应2.5h，加入90mL5％碳酸氢钠水溶液，室温下搅拌30min，分出有机层，再用5％碳酸氢钠水溶液洗涤2次，蒸馏水洗至中性，减压蒸除甲苯，得中间体6a，直接用于下步反应。
参考实施例1.5 (R)-N-甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺(7a)的合成
将上步得到的中间体6a加于200mL DMSO中，充分搅拌；滴加5g NaOH溶于30mL水的溶液，滴毕升温至55-60℃控温反应14h。将反应液倒入400mL冰水中，冰盐浴下用1.5mol/L的盐酸调pH为4-5；用石油醚200mL×2萃取；将水相用25％氨水调pH为10，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶无水乙醇∶氢氧化铵(8∶2∶2∶0.1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干得5.6g 7a。
取2.0g 7a溶于20.0mL乙酸乙酯中，搅拌充分溶解，于0-50℃，滴加浓盐酸，搅拌至无固体析出为止，将固体滤出，用少量丙酮洗涤滤饼2次，真空干燥得到白色粉末状固体2.21g，即为7a·HCl。熔点：132-133℃；比旋光度(C＝1，甲醇)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.24(br s，2H)；7.52(d，1H)；7.20(d，1H)；6.98(dd，1H)；6.70(t，1H)；6.63(d，1H)；6.57(d，1H)；5.99(d，2H)；5.88(m，1H)；3.08(m，2H)；2.53(s，3H)；2.43(m，1H)；2.22(m，1H)。
参考实施例2 (S)-N-甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺(7b)盐酸盐的制备
参考实施例2.1 (S)-N，N-二甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺(5b)的制备
将3.5g 4b加入到20mL无水DMSO中，充分搅拌溶解，随后分批加入0.7g NaH，升温至60℃，剧烈搅拌0.5h左右，直至反应液澄清；加入0.6g苯甲酸钾，搅拌20min；滴加4g 4-氟苯并[1，3]二氧戊环(3)溶于5mL DMSO的溶液，滴毕，保持60℃反应约8h，将反应液倒入至20mL冰水中，用稀盐酸(0.5mol/L)调pH为4.5，用石油醚萃取3次；将水相用25％的氨水调pH为10，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，再用无水硫酸钠干燥.滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶无水乙醇∶氢氧化铵(8∶1∶1∶0.05)洗脱，收集所需组分，减压蒸干得中间体5b 4.8g。
参考实施例2.2 [(S)-3-(苯并[1，3]二氧戊环-4基氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙基]-N-甲基-胺基甲酸苯酯(6b)的制备
将4.6g中间体5b和3.3mL二异丙基乙基胺加于90mL甲苯中，充分搅拌，升温至50℃；滴加2.4mL氯甲酸苯酯溶于10mL甲苯的溶液，滴毕，控温55-60℃反应2.5h左右，TLC监测反应完全后加入60mL 5％碳酸氢钠水溶液，室温下搅拌30min，分出有机层，用5％碳酸氢钠水溶液洗涤2次，用蒸馏水洗至中性，减压蒸除甲苯，得中间体6b，直接用于下步反应.
参考实施例2.3 (S)-N-甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺(7b)的合成
将6.2g中间体6b加入100mL DMSO中，充分搅拌；滴加2.4g NaOH溶于15mL水的溶液，滴毕升温至55-60℃控温反应14h.将反应液倒入300mL冰水中，冰盐浴，用1mol/L的盐酸调pH为4-5；用石油醚萃取90mL×2；将水相用25％氨水调pH为10，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗至中性，用无水硫酸钠干燥.滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶无水乙醇∶氢氧化铵(8∶2∶2∶0.1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干得7b 3.2g。
将2.2g 7b溶于20mL乙酸乙酯中，搅拌下，于0-50℃，加入浓盐酸到不再析出固体为止，放置2-24小时，将固体滤出，用少量丙酮洗涤得7b.HCl。熔点：132-133℃；比旋光度(C＝1，甲醇)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.24(br s，2H)；7.52(d，1H)；7.20(d，1H)；6.98(dd，1H)；6.70(t，1H)；6.63(d，1H)；6.57(d，1H)；5.99(d，2H)；5.90(m，1H)；3.08(m，2H)；2.53(s，3H)；2.43(m，1H)；2.22(m，1H)。
实施例1 d3-7a(Ia-1)的制备
实施例1.1 (S)-3-(苯并[1，3]二氧戊环-4基氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙胺(ia)的制备
将4.8g中间体7a和3mL二异丙基乙基胺加于90mL甲苯中，充分搅拌，升温至50℃；滴加2.4mL氯甲酸苯酯溶于10mL甲苯的溶液，滴毕，控温55-60℃反应2.5h左右，TLC监测反应完全后加入60mL 5％碳酸氢钠水溶液，室温下搅拌30min，分出有机层，用5％碳酸氢钠水溶液洗涤2次，用蒸馏水洗至中性，减压蒸除甲苯；将残留物加入100mL DMSO中，充分搅拌；滴加2.4g NaOH溶于15mL水的溶液，滴毕升温至55-60℃控温反应14h.将反应液倒入300mL冰水中，冰盐浴，用1mol/L的盐酸调pH为4-5；用石油醚萃取90mL×2；将水相用25％氨水调pH为10，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗至中性，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶无水乙醇∶氢氧化铵(8∶2∶2∶0.1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干得ia 2.6g。
实施例1.2 Ia-1的制备
将0.55g ia、0.29g CD3I(氘丰度99.5％)、0.2g碳酸氢钠和10mL N，N-二甲基甲酰胺，在氮气流下，于35℃反应16h，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱分离，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶无水乙醇∶氢氧化铵(8∶2∶2∶0.1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干；溶于5mL乙酸乙酯中，搅拌下，于0-50℃，加入浓盐酸到不再析出固体为止，放置2-24小时，将固体滤出，用少量丙酮洗涤滤饼2次即得Ia-1·HCl。熔点：128-130℃；比旋光度(C＝1，甲醇)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.24(br s，2H)；7.52(d，1H)；7.20(d，1H)；6.98(dd，1H)；6.70(t，1H)；6.63(d，1H)；6.57(d，1H)；5.99(d，2H)；5.88(m，1H)；3.08(m，2H)；2.43(m，1H)；2.22(m，1H)。
实施例2 d3-7b(Ib-1)的制备
参照实施例1.1的方法，将7b与氯甲酸苯酯反应，脱N-甲基，制得ib；参照实施例1.2的方法，将ib与CD3I反应，制得Ib-1，用浓盐酸成盐得Ib-1·HCl.熔点：129-131℃；比旋光度(C＝1，甲醇)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.24(br s，2H)；7.52(d，1H)；7.20(d，1H)；6.98(dd，1H)；6.70(t，1H)；6.63(d，1H)；6.57(d，1H)；5.99(d，2H)；5.90(m，1H)；3.08(m，2H)；2.43(m，1H)；2.22(m，1H)。
实施例3 d2-7a(Ia-2)的制备
参照参考实施例1.2的方法，将中间体2与CD2Br2(氘丰度99％)反应，制得中间体d2-3；参照参考实施例1.3的方法，将中间体d2-3与4a反应，制得中间体d2-5a；参照参考实施例1.4的方法，将d2-5a与氯甲酸苯酯反应，脱去一个N-甲基，制得中间体d2-6a；参照参考实施例1.5的方法，将d2-6a水解，制得Ia-2，与盐酸成盐得Ia-2·HCl。熔点：134-137℃；比旋光度(C＝1，甲醇)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.24(br s，2H)；7.52(d，1H)；7.20(d，1H)；6.98(dd，1H)；6.70(t，1H)；6.63(d，1H)；6.57(d，1H)；5.88(m，1H)；3.08(m，2H)；2.53(s，3H)；2.43(m，1H)；2.22(m，1H)。
实施例4 d2-7b(Ib-2)的制备
参照参考实施例1.3的方法，将中间体d2-3与4b反应，制得中间体d2-5b；参照参考实施例1.4的方法，将d2-5b与氯甲酸苯酯反应，脱去一个N-甲基，制得中间体d2-6b；参照参考实施例1.5的方法，将d2-6b水解，制得Ib-2，与盐酸成盐得Ib-2·HCl。熔点：130-131℃；比旋光度(C＝1，甲醇)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.24(brs，2H)；7.52(d，1H)；7.20(d，1H)；6.98(dd，1H)；6.70(t，1H)；6.63(d，1H)；6.57(d，1H)；5.90(m，1H)；3.08(m，2H)；2.53(s，3H)；2.43(m，1H)；2.22(m，1H)。
实施例5 d5-7a(Ia-3)的制备
参照实施例1.1的方法，将Ia-2与氯甲酸苯酯反应，脱N-甲基，制得d2-ia；参照实施例1.2的方法，将d2-ia与CD3I反应，制得Ia-3，用浓盐酸成盐得Ia-3·HCl。熔点：128-129℃；比旋光度(C＝1，甲醇)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.24(br s，2H)；7.52(d，1H)；7.20(d，1H)；6.98(dd，1H)；6.70(t，1H)；6.63(d，1H)；6.57(d，1H)；5.88(m，1H)；3.08(m，2H)；2.43(m，1H)；2.22(m，1H)。
实施例6 d5-7b(Ib-3)的制备
参照实施例1.1的方法，将Ib-2与氯甲酸苯酯反应，脱N-甲基，制得d2-ib；参照实施例1.2的方法，将d2-ib与CD3I反应，制得Ib-3，用浓盐酸成盐得Ib-3·HCl。熔点：132℃；比旋光度(C＝1，甲醇)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.24(brs，2H)；7.52(d，1H)；7.20(d，1H)；6.98(dd，1H)；6.70(t，1H)；6.63(d，1H)；6.57(d，1H)；5.90(m，1H)；3.08(m，2H)；2.43(m，1H)；2.22(m，1H)。
实施例7 小鼠悬尾实验法评价目标化合物的抗抑郁活性
用经典的小鼠悬尾试验，观察灌胃给药后，目标化合物对小鼠悬尾不动时间的影响，以评价其抗抑郁活性。
实验方法：在25×25×25cm悬尾箱顶板中心绳上连一夹子，将胶布粘在小鼠尾端2cm处，用夹子夹住胶布，使小鼠呈倒悬体位，头部离悬尾箱底面约5cm，观察6min，记录后4min的累计不动时间。判定不动的标准是动物停止挣扎，身体呈垂直倒悬状态，静止不动。将待测化合物配成羧甲基纤维素钠的悬浮液，实验前60min灌胃给药。实验结果见表1。
表1 悬尾实验评价结果
实施例8 小鼠强迫游泳实验法测定抗抑郁活性
用经典的小鼠强迫游泳试验，观察灌胃给药后对小鼠游泳不动时间的影响，以评价其抗抑郁活性.
实验方法：将小鼠放入高20cm，直径12cm，水深10cm的圆形玻璃容器中，水温25℃，观察6min，记录后4min的累计不动时间。判定不动的标准是动物在水中停止挣扎，呈漂浮状态，仅有细小的肢体运动以保持头部浮在水面.将待测化合物配成羧甲基纤维素钠的悬浮液，实验前60min灌胃给药。实验结果见表2。
表2 强迫游泳实验评价结果

Claims (4)

1.结构式Ia和Ib所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐：
式I中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8分别独立地为H或氘(D)；同时，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8中必须至少有一个为D。
2.权利要求1的化合物，选自如下结构及其非毒性药学上可接受的盐：
3.含有权利要求1-2任一项中所述的任一化合物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分、以及一种或多种药用载体或赋形剂的药物组合物。
4.权利要求1-2任一项中所述的任一化合物及其非毒性药学上可接受的盐，或其药物组合物，在制备治疗抑郁症的药物中的用途。
CN201710355711.4A 2017-05-19 2017-05-19 氘代光学异构体及其医药用途 Active CN108947989B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710355711.4A CN108947989B (zh) 2017-05-19 2017-05-19 氘代光学异构体及其医药用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710355711.4A CN108947989B (zh) 2017-05-19 2017-05-19 氘代光学异构体及其医药用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108947989A true CN108947989A (zh) 2018-12-07
CN108947989B CN108947989B (zh) 2021-07-02

Family

ID=64462163

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710355711.4A Active CN108947989B (zh) 2017-05-19 2017-05-19 氘代光学异构体及其医药用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108947989B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021160134A1 (zh) * 2020-02-14 2021-08-19 漳州片仔癀药业股份有限公司 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物的制备方法及晶型
JP2022532746A (ja) * 2019-05-16 2022-07-19 シャンハイ リード ファーマテック カンパニー リミテッド ３―アリールオキシル―３―５員ヘテロアリール―プロピルアミン化合物およびその結晶形態ならびに用途
WO2023016249A1 (zh) * 2021-08-12 2023-02-16 上海璃道医药科技有限公司 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1834085A (zh) * 2005-03-14 2006-09-20 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 氘和氚标记的胍丁胺及其在生化与医药研究上的应用
CN102850335A (zh) * 2011-07-01 2013-01-02 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 光学异构体及其医药用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1834085A (zh) * 2005-03-14 2006-09-20 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 氘和氚标记的胍丁胺及其在生化与医药研究上的应用
CN102850335A (zh) * 2011-07-01 2013-01-02 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 光学异构体及其医药用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
江文峰，等: "氘代作用在药物研究中的应用", 《齐鲁药事》 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022532746A (ja) * 2019-05-16 2022-07-19 シャンハイ リード ファーマテック カンパニー リミテッド ３―アリールオキシル―３―５員ヘテロアリール―プロピルアミン化合物およびその結晶形態ならびに用途
JP7429998B2 (ja) 2019-05-16 2024-02-09 シャンハイ リード ファーマテック カンパニー リミテッド ３―アリールオキシル―３―５員ヘテロアリール―プロピルアミン化合物およびその結晶形態ならびに用途
WO2021160134A1 (zh) * 2020-02-14 2021-08-19 漳州片仔癀药业股份有限公司 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物的制备方法及晶型
CN115135644A (zh) * 2020-02-14 2022-09-30 漳州片仔癀药业股份有限公司 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物的制备方法及晶型
JP7446591B2 (ja) 2020-02-14 2024-03-11 チャンチョウ ピエン ツェ フアン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド ３－アリールオキシ－３－５員ヘテロアリール－プロピルアミン化合物の調製方法および結晶形
WO2023016249A1 (zh) * 2021-08-12 2023-02-16 上海璃道医药科技有限公司 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN108947989B (zh) 2021-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110662743B (zh) 作为fxr受体激动剂的内酰胺类化合物
ES2299090T3 (es) Antagonistas de bradiquinina no peptidicos y composiciones farmaceuticas de los mismos.
US9181268B2 (en) Anhydrate of tiotropium bromide
CN108947989A (zh) 氘代光学异构体及其医药用途
DK175205B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 1-adamantan-derivater
JP2022534067A (ja) Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての化合物およびその使用
CN107922340B (zh) 1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物、其制备方法和应用
BR112014021133B1 (pt) Composto e composição farmacêutica
JP2014534208A5 (zh)
JP2014534208A (ja) Ｃｄｄｏ酢酸エステルの多形体及びその用途
CN102850335B (zh) 光学异构体及其医药用途
PT85689B (pt) Processo para a preparacao de novos naftaleno- e indanoderivados e de composicoes farmaceuticas que os contem
CN110862372B (zh) 氯吡格雷中间体(s)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的合成
US11584715B2 (en) Crystalline form of sofpironium bromide and preparation method thereof
CN103694178A (zh) 一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物及其合成方法
CN107216271A (zh) 酒石酸匹莫范色林杂质及其制备方法
RU2032663C1 (ru) 4-(3-этил-(3-(пропилсульфинил) -пропил)-амино)-2-гидроксипропокси) -бензонитрил в виде стереоизомеров или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения
CN105461569B (zh) 一种枸橼酸阿尔维林新晶型及其制备方法
KR20120037913A (ko) 티아벤조아줄렌프로피온산 유도체의 제조법
CA2822767A1 (en) Polymorphs of 3-chloro-4[(2r)-2-(4-chlorophenyl)-4-[(1r)-1-(4-cyanophenyl)ethyl]-1-piperazinyl]-benzonitrile, pharmaceutical compositions and method of use comprising said polymorphs, and a process for preparing them
KR910010081B1 (ko) 니트로아포빈카민산 유도체의 제조방법
CN105452221B (zh) 2,3,4,9-四氢-1h-咔唑-4-甲酰胺衍生物的对映异构体分离和纯化
CN104558103B (zh) 一种阿加曲班中间体的制备方法
JP2020528067A (ja) ステロイド系誘導体ｆｘｒアゴニストの結晶又は非晶質、その製造方法及び使用
CN111269157B (zh) 一种氨磺必利杂质及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20210331

Address after: 100070 room 1208, building 3, yard 8, Haiying Road, Fengtai District, Beijing

Applicant after: Beijing Junke Huayuan Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

Address before: 225312 Room 707, Building D, Phase II, New Drug Creation Base, No. 1 Yaocheng Avenue, Taizhou City, Taizhou City, Jiangsu Province

Applicant before: JINGLUWEIDAI INFORMATION CONSULTING SERVICE (BEIJING) Co.,Ltd.

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant