CN1834085A - 氘和氚标记的胍丁胺及其在生化与医药研究上的应用 - Google Patents

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郑志兵
何洪夏
谢云德
陈兰福
仲伯华
李锦�
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Abstract

本发明涉及氘和氚标记的胍丁胺化合物及其中间体，它们的制备方法以及所述化合物和中间体在胍丁胺生化作用机理及医药研究中的应用。

Description

氘和氚标记的胍丁胺 及其在生化与医药研究上的应用
技术领域
本发明涉及氘和氚标记的胍丁胺化合物及其中间体，它们的制备方法以及所述化合物和中间体在胍丁胺生化作用机理及医药研究中的应用。
背景技术
胍丁胺(agmatine)是左旋精氨酸脱羧酶(L-ADC)催化精氨酸脱羧基的产物，能被胍丁胺酶水解成腐胺或被二胺氧化酶氧化成胍丁酸。
先前的研究表明，胍丁胺具有很多生物学作用，主要表现在：1)可以与咪唑啉受体和α2-肾上腺素受体结合(G.Li，S.Regunathan，D.J.Reis，Science，1994，263，966-969和J.E.PIletz，D.N.Chikkala，P.Ernsberger，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1995，272，581-587)；2)能剂量依赖性地阻断N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体(X.C.Yang，D.J.Reis，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1999，288，544-549)；3)能调节一氧化氮合酶(NOS)的活性(E.Galea，S.Regunathan，V.Eliopoulos，et al.Biochem.J.，1996，316，247-249)；4)有可能是一种新的神经递质(D.J.Reis，S.Regunathan，Ann.N.Y.Acad.Sci.1999，881，65-80和D.J.Reis，S.Regunathan，Trends Pharmacol.Sci.，2000，21(5)，187-193)；5)能够抑制多胺的合成及细胞的多胺转运(J.Satriano，S.Matsufuji，Y.Murakami，etal.J.Biol.Chem.，1998，273，15313-15316)。
胍丁胺同样也具有很多药理学活性，研究表明，胍丁胺具有降糖、降血压、利尿、抗炎、抗抑郁、抑制细胞增生、对吗啡成瘾动物具有戒断作用等活性(苏瑞斌，秦伯益，国外医药药学分册，2001，28(2)，65-69)。
同位素标记是核医学研究中的常用方法。用稳定性同位素和放射性同位素标记的胍丁胺可用于其相关的生化和医药研究，包括用于研究胍丁胺在体内的吸收、分布、代谢、药效、毒副作用、作用靶标的确定和作用机制等。
目前已知的胍丁胺同位素标记化合物只有14C和[3H8]标记的胍丁胺两种。但是14C和[3H8]标记胍丁胺的合成难度较大，成本较高，而且过多的氚标记会导致其理化和药理学性质上的较大改变。因此仍存在对于其它同位素标记的胍丁胺化合物的需求。
发明内容：
本发明合成了新的胍丁胺同位素标记化合物，所采用的合成方法简单，成本较低，且标记上的同位素相对较少，更适用于胍丁胺的生化作用机理、同系物的筛选和其他医药研究。
因此，本发明的第一个方面涉及氘或氚标记的胍丁胺化合物、其药用盐、其水合物或其溶剂化物，它们由下列式(I)至式(V)所示的结构式表示：
Figure A20051005501400061
[2H8]胍丁胺
[2H4]胍丁胺
[3H4]胍丁胺
Figure A20051005501400064
[2H2]胍丁胺
Figure A20051005501400071
[3H2]胍丁胺
本发明的另一方面涉及上述5个氘或氚标记的胍丁胺或其药用盐的制备方法。
本发明的另一方面涉及所述的氘或氚标记的胍丁胺或其药用盐在胍丁胺生化作用机理及医药研究中的应用。
本发明进一步的方面涉及所述氘或氘标记的胍丁胺制备过程中涉及到的中间体式(VI)4-氨基-2-炔-丁基胍和式(VII)4-氨基-2-烯-丁基胍、其药用盐及其制备方法：
Figure A20051005501400072
根据本发明，上述式(I)至式(V)氘或氚标记的胍丁胺化合物或其药用盐可按如下方法制备：
方法a.[2H8]胍丁胺的制备
使式(VIII)的化合物、即[2H8]-1，4-丁二胺：
Figure A20051005501400073
与S-甲基异硫脲或其药用盐反应，可得到式(I)[2H8]胍丁胺或其药用盐：
Figure A20051005501400081
方法b.[2H4]胍丁胺和[3H4]胍丁胺或其药用盐的制备
使具式(VI)的4-氨基-2-炔-丁基胍或其药用盐：
Figure A20051005501400082
与氘气或氚气反应，可分别得到式(II)[2H4]胍丁胺或其药用盐或式(III)[3H4]胍丁胺或其药用盐：
Figure A20051005501400083
方法c.[2H2]胍丁胺和[3H2]胍丁胺或其药用盐的制备
使具式(VIII)的4-氨基-2-烯-丁基胍或其药用盐：
Figure A20051005501400084
与氘气或氚气反应，可分别得到式(IV)[2H2]胍丁胺或其药用盐或式(V)[3H2]胍丁胺或其药用盐：
Figure A20051005501400085
本发明进一步涉及上述反应方法b和c中涉及到的2个中间体式(VI)和式(VII)化合物的制备方法，其包括：
方法d.4-氨基-2-炔-丁基胍或其药用盐的制备
使式(IX)的化合物、即2-炔-1，4-丁二胺：
Figure A20051005501400086
与S-甲基异硫脲或其药用盐反应，可得到4-氨基-2-炔-丁基胍或其药用盐(VI)：
Figure A20051005501400091
方法e.4-氨基-2-烯-丁基胍或其药用盐的制备
(1)使式(X)的化合物、即2-烯-1，4-丁二胺：
Figure A20051005501400092
与S-甲基异硫脲或其药用盐反应，可得到4-氨基-2-烯-丁基胍或其药用盐(VII)，或者
(2)使式(VI)的化合物或其药用盐
Figure A20051005501400093
与氢气反应，可得到4-氨基-2-烯-丁基胍或其药用盐(VIII)：
Figure A20051005501400094
如有需要，可将方法a、b、c、d、e所得的游离化合物再与药用酸形成其药用盐。
上述各方法可以进一步详细描述如下：
方法a.
例如，制备[2H8]胍丁胺硫酸盐的反应路线如下所示：
Figure A20051005501400095
此反应可在一种合适的溶剂或分散剂、例如水或合适的醇、优选乙醇中，于-20℃到100℃的温度下进行。
方法b.
例如，制备[2H4]胍丁胺和[3H4]胍丁胺硫酸盐的反应路线如下所示：
此反应可在一种合适的溶剂或分散剂、例如水中，于常压并-20℃到100℃下、加入氢化催化剂(如10％Pd/C)并通入氘气或氚气进行。
方法c.
例如，制备[2H2]胍丁胺和[3H2]胍丁胺硫酸盐的反应路线如下所示：
Figure A20051005501400102
此反应可在一种合适的溶剂或分散剂、例如水中，于常压并-20℃到100℃下、加入氢化催化剂(如10％Pd/C)并通入氘气或氚气进行。
方法d.
例如，制备4-氨基-2-炔-丁基胍硫酸盐的反应路线如下所示：
Figure A20051005501400103
此反应可在一种合适的溶剂或分散剂、例如在水或一种合适的醇优选乙醇中，于-20℃到100℃的温度下进行。
方法e.
例如，制备4-氨基-2-烯-丁基胍硫酸盐的反应路线如下所示：
(1)
Figure A20051005501400104
此反应在一种合适的溶剂或分散剂、例如在或合适的醇、优选乙醇中，于-20℃到100℃的温度下进行，或者
(2)
此反应可在一种合适的溶剂或分散剂、例如水中，于常压并-20℃到100℃下、加入半氢化催化剂，如Pb(OAc)4中毒的钯/碳酸钙并通入氢气进行。
上述反应路线中所用到的式(VIII)化合物[2H8]-1，4-丁二胺购自加拿大C/D/N ISOTOPES公司，S-甲基异硫脲购自杭州达康化工有限公司，式(IX)2-炔-1，4-丁二胺可按Bo.Karlen等人(Acta.Pharm.Suecica.1969，6(6)，613-616)描述的方法合成，式(X)2-烯-1，4-丁二胺化合物可按A.A.Stotskii等人(Zh.Org.Khim.1976，12(8)，1650-1655)描述的方法合成。
根据本发明，本发明中所使用的术语“药用盐”可以是药用无机或有机盐。例如，本发明所及的5个化合物和2个中间体可以形成无机酸药用盐，如硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐及有机酸药用盐，如醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐等。
具体实施方式
下面的实施例意在说明本发明，但并不意味着对本发明有任何限制。
实施例1：[2H8]胍丁胺硫酸盐的制备：
将0.119g(1.23mmol)的[2H8]-1，4-丁二胺和0.171g(1.23mmol)的S-甲基异硫脲硫酸盐溶于15ml水中，于10-15℃反应5小时，然后滴加硫酸乙醇溶液至pH值为6～7，真空旋转蒸发反应液，残余固体用60％甲醇重结晶，得0.119g标题化合物，收率41％。
13C-NMRδppm(D2O，DMSO)：158.26，39.71，39.50，28.80，25.83.MS(FAB)139.2(M+H)。
实施例2：[3H4]胍丁胺硫酸盐的制备：
(1)4-氨基-2-炔-丁基胍硫酸盐的制备
将0.190g(2.26mmol)2-炔-1，4-丁二胺与0.313g(2.26mmol)S-甲基异硫脲硫酸盐溶于25ml水中，10-15℃反应5小时，然后滴加硫酸乙醇溶液至pH值为6～7，真空旋转蒸发反应液，残余固体用60％甲醇重结晶，得4-氨基-2-炔-丁基胍硫酸盐0.174g，收率34％。
1H-NMR δppm(D2O)：4.08(s，2H)，3.85(s，2H).13C-NMR δppm(D2O，DMSO)：158.35，82.78，77.18，32.29，30.67。MS(FAB)127.2(M+H)，225.2(M+H+H2SO4)。元素分析(C5H10N4.H2SO4)：计算值：C，26.78％；H，5.39％；N，24.99％，实测值：C，26.98％；H，5.37％；N，24.69％.
(2)[3H4]胍丁胺硫酸盐的制备
将0.01g(0.045mmol)的4-氨基-2-炔-丁基胍硫酸盐溶于3ml水中，加入0.005g Pd/C催化剂(10％)，在常温常压下，与氚气反应24小时，滤去Pd/C，将反应液浓缩至约2ml，加入20ml无水乙醇，析出固体，过滤，得标题化合物，其放射性纯度大于98％。
实施例3：[2H4]胍丁胺硫酸盐的制备：
将0.01g(0.045mmol)的4-氨基-2-炔-丁基胍硫酸盐溶于3ml水中，加入0.005g Pd/C催化剂(10％)，在常温常压下，与氘气反应24小时，滤去Pd/C，将反应液浓缩至约2ml，加入20ml无水乙醇，析出固体，过滤，得标题化合物。
1H-NMR δppm(D2O)：3.03(s，2H)，2.82(s，2H).13C-NMR δppm(D2O，DMSO)：158.26，39.92，39.71，25.91，25.44。MS(ESI)134.2(M)。

Claims (9)

1.氘或氚标记的胍丁胺化合物，其药用盐，其水合物或其溶剂化物，它们由下列式(I)至式(V)所示结构表示：
[2H8]胍丁胺
Figure A2005100550140002C2
[2H4]胍丁胺
Figure A2005100550140002C3
[3H4]胍丁胺
[2H2]胍丁胺
Figure A2005100550140002C5
[3H2]胍丁胺
。
2.权利要求1所述的[2H8]胍丁胺的制备方法，该方法包括使[2H8]-1，4-丁二胺与S-甲基异硫脲反应。
3.权利要求1所述的[2H4]胍丁胺和[3H4]胍丁胺的制备方法，该方法包括使4-氨基-2-炔-丁基胍与氘或氚气反应，相应得到[2H4]胍丁胺或[3H4]胍丁胺。
4.权利要求1所述的[2H2]胍丁胺或[3H2]胍丁胺的制备方法，该方法包括使4-氨基-2-烯-丁基胍与氘或氚气反应，相应得到[2H2]胍丁胺或[3H2]胍丁胺。
5.权利要求1所述的化合物在胍丁胺生化和医药研究中的应用。
6.4-氨基-2-炔-丁基胍和4-氨基-2-烯-丁基胍、其药用盐、其水合物或其溶剂化物。
7.权利要求6所述的4-氨基-2-炔-丁基胍的制备方法，
Figure A2005100550140003C1
该方法包括：
使式(IX)2-炔-1，4-丁二胺：
与S-甲基异硫脲反应，
任选地，将产物转化为其药用盐。
8.权利要求6中所述4-氨基-2-烯-丁基胍(VII)的制备方法，
该方法包括
(1)使式(X)2-烯-1，4-丁二胺
与S-甲基异硫脲反应，或者
(2)使式(VI)的化合物
Figure A2005100550140004C1
与氢气反应，
任选地，将产物转化为其药用盐。
9.如权利要求6所述的化合物在胍丁胺生化和医药研究上的应用。
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