CN101717352B - 一种硫酸胍基丁胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种硫酸胍基丁胺的合成方法，包括如下步骤：在反应溶剂中，1，4-丁二胺和O-甲基异脲硫酸盐在-20～100℃的条件下进行缩合反应，TLC检测反应至终点，将反应液抽滤，向所得滤液中滴加硫酸的醇溶液，将滤液的pH值调至7.0以下，浓缩至干，残留物进行重结晶，得到硫酸胍基丁胺；所述的反应溶剂为水或C1～C3的醇；所述1，4-丁二胺与O-甲基异脲硫酸盐的投料摩尔比为1∶1～1∶2.0；所述反应溶剂的体积用量以O-甲基异脲硫酸盐的质量计为4～20ml/g。本发明操作简单安全，反应收率较高，生产成本低，基本无“三废”排放，具有较大的实施价值和社会经济效益。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种硫酸胍基丁胺的合成方法。
(二)背景技术
硫酸胍基丁胺(III)，又名1-(4-氨丁基)胍硫酸盐，英文名Agmatine sulfate。
胍基丁胺是左旋精氨酸脱羧酶(L-ADC)催化精氨酸脱羧基的产物，是一种神经递质，在哺乳动物体内的大部分器官和组织内均有分布，其含量呈器官特异性。研究资料表明，胍基丁胺有降血糖、降血压、利尿、抗炎、抗抑郁、抑制细胞增生等生物活性，特别是对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的拮抗作用较强而持久，具有对动物吗啡依赖性的戒断作用，是一种极具开发价值的戒毒类药物。作为胍基丁胺的药用硫酸盐，硫酸胍基丁胺的市场运用前景广阔。
在现有技术中，硫酸胍基丁胺的化学合成方法是用1，4-丁二胺(I)和S-甲基异硫脲(II’)反应制得。例如：中国公开专利CN1834085A和CN101121677均报道了用1，4-丁二胺和S-甲基异硫脲反应，得到硫酸胍基丁胺。但该方法的不足之处是：(1)反应收率低(40％左右)；(2)反应易产生“三废”，特别是产生的烷基硫醇气味难闻，易对环境造成污染，不利于劳动保护，更不符合节能减排的产业政策。
(三)发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供一种操作简便、生产成本低、反应收率较高、基本无“三废”排放的清洁合成硫酸胍基丁胺的方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种结构如式(III)所示的硫酸胍基丁胺的合成方法，包括如下步骤：在反应溶剂中，结构如式(I)所示的1，4-丁二胺和结构如式(II)所示的O-甲基异脲硫酸盐在-20～100℃的条件下进行缩合反应，TLC检测反应至终点，将反应液抽滤，向所得滤液中滴加硫酸的醇溶液，将滤液的pH值调至7.0以下，浓缩至干，残留物进行重结晶，得到硫酸胍基丁胺；所述的反应溶剂为水或C1～C3的醇；所述1，4-丁二胺与O-甲基异脲硫酸盐的投料摩尔比为1∶1～2.0；所述反应溶剂的体积用量以O-甲基异脲硫酸盐的质量计为4～20ml/g；
本发明所述的反应溶剂优选为水、甲醇或乙醇，更优选水或乙醇，最优选为水。
本发明所述的缩合反应优选在0～40℃的温度条件下进行。本发明所述的缩合反应的反应时间通过TLC检测控制。
本发明采用硫酸的醇溶液来调节滤液的pH，更有利于后续的浓缩除去溶剂。本发明推荐使用硫酸的甲醇溶液或硫酸的乙醇溶液，一般可使用质量浓度为10～25％的硫酸的乙醇溶液。
本发明优选所述1，4-丁二胺与O-甲基异脲硫酸盐的投料摩尔比为1∶1～1.4，更优选为1∶1.1～1.4。
本发明所述反应溶剂的体积用量以O-甲基异脲硫酸盐的质量计优选为5～10ml/g。
本发明所述重结晶所用溶剂可选自下列一种或任意几种的组合：水、甲醇、乙醇。进一步，重结晶溶剂优选水与甲醇或乙醇的混合溶液，更优选水与甲醇或乙醇的混合体积比为30～70％∶70～30％，更进一步优选体积比为40～60％∶60～40％。再进一步，本发明最优选体积比为40～60％∶60～40％的水与乙醇的混合溶液作为重结晶溶剂。
本发明的反应原料1，4-丁二胺可通过现有技术进行制备，比如可通过如下方法进行制备：将1，4-丁二胺盐酸盐和氢氧化钠或氢氧化钾溶于一定量的水中，50～180℃条件下进行减压蒸馏，收集1，4-丁二胺馏分。故所述的硫酸胍基丁胺可通过如下合成路线进行合成：
本发明与现有硫酸胍基丁胺的制备方法相比，具有以下优点：(1)工艺条件简便、合理，反应条件温和、易控，便于工业化生产；(2)反应收率有一定幅度的提高，样品的纯度也较好；(3)采用O-甲基异脲硫酸盐作为胍基化试剂，避免产生有毒、气味难闻、易造成环境污染的烷基硫醇，从根本上消除了传统工艺“三废”污染严重等问题。因此，本发明操作简单安全，反应收率较高，生产成本低，基本无“三废”排放，具有较大的实施价值和社会经济效益。
(四)具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
称取1，4-丁二胺盐酸盐3.22g(0.02mol)、NaOH 2.00g(0.05mol)，加入至250mL单口瓶中，加入水(10mL)，磁力搅拌，待固体溶解后减压蒸馏，收集120℃的馏分，得到1，4-丁二胺，用下一步反应。在250mL三口瓶中加入上步得到的1，4-丁二胺、O-甲基异脲硫酸盐3.075g(0.025mol)和水20mL，然后30℃水浴磁力搅拌反应，1小时后溶液逐渐变浑浊，有白色不溶物生成，继续搅拌反应，TLC检测反应至终点(3小时左右)，抽滤，滤液用质量浓度25％的硫酸/乙醇溶液调至pH＜7，减压浓缩至粘稠透明油状，加入水(4mL)-乙醇(6mL)精制，0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用10mL乙醇洗涤，真空干燥，得产物2.27g，收率50.1％。mp.234～236℃，1H-NMRδppm(400MHz，D2O)δ：1.61(m，2H)，2.93(t，1H)，3.14(t，1H)。
实施例2
称取1，4-丁二胺盐酸盐3.22g(0.02mol)、NaOH 2.00g(0.05mol)，加入至250mL单口瓶中，加入水(10mL)，磁力搅拌，待固体溶解后减压蒸馏，收集120℃的馏分，得到1，4-丁二胺，用于下一步反应。在250mL三口瓶中加入上步得到的1，4-丁二胺、O-甲基异脲硫酸盐3.075g(0.025mol)和乙醇20mL，然后30℃水浴磁力搅拌反应，2小时后溶液逐渐变浑浊，有白色不溶物生成，继续搅拌反应，TLC检测反应至终点(4小时左右)，抽滤，滤液用25％的硫酸/乙醇溶液调至pH＜7，减压浓缩至粘稠透明油状，加入水(4mL)-乙醇(6mL)精制，0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用10mL乙醇洗涤，真空干燥，得产物2.06g，收率45.1％。mp.234～236℃。
实施例3
称取1，4-丁二胺盐酸盐3.22g(0.02mol)、NaOH 2.00g(0.05mol)，加入至250mL单口瓶中，加入水(10mL)，磁力搅拌，待固体溶解后减压蒸馏，收集120℃的馏分，得到1，4-丁二胺，用于下一步反应。在250mL三口瓶中加入上步得到的1，4-丁二胺、O-甲基异脲硫酸盐3.075g(0.025mol)和水15mL，然后30℃水浴磁力搅拌反应，1小时后溶液逐渐变浑浊，有白色不溶物生成，继续搅拌反应，TLC检测反应至终点(4小时左右)，抽滤，滤液用25％的硫酸/乙醇溶液调至pH＜7，减压浓缩至粘稠透明油状，加入水(4mL)-乙醇(6mL)精制，0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用10mL乙醇洗涤，真空干燥，得产物2.22g，收率48.6％。mp.234～236℃。
实施例4
称取1，4-丁二胺盐酸盐3.22g(0.02mol)、NaOH 2.00g(0.05mol)，加入至250mL单口瓶中，加入水(10mL)，磁力搅拌，待固体溶解后减压蒸馏，收集120℃的馏分，得到1，4-丁二胺，用于下一步反应。在250mL三口瓶中加入上步得到的1，4-丁二胺、O-甲基异脲硫酸盐3.075g(0.025mol)和水12mL，然后30℃水浴磁力搅拌反应，1小时后溶液逐渐变浑浊，有白色不溶物生成，继续搅拌反应，TLC检测反应至终点(4小时左右)，抽滤，滤液用25％的硫酸/乙醇溶液调至pH＜7，减压浓缩至粘稠透明油状，加入水(4mL)-乙醇(6mL)精制，0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用10mL乙醇洗涤，真空干燥，得产物1.92g，收率42.2％。mp.234～236℃。
实施例5
称取1，4-丁二胺盐酸盐3.22g(0.02mol)、NaOH 2.00g(0.05mol)，加入至250mL单口瓶中，加入水(10mL)，磁力搅拌，待固体溶解后减压蒸馏，收集120℃的馏分，得到1，4-丁二胺，用于下一步反应。在250mL三口瓶中加入上步得到的1，4-丁二胺、O-甲基异脲硫酸盐3.075g(0.025mol)和水30mL，然后30℃水浴磁力搅拌反应，1小时后溶液逐渐变浑浊，有白色不溶物生成，继续搅拌反应，TLC检测反应至终点(4小时左右)，抽滤，滤液用25％的硫酸/乙醇溶液调至pH＜7，减压浓缩至粘稠透明油状，加入水(4mL)-乙醇(6mL)精制，0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用10mL乙醇洗涤，真空干燥，得产物2.24g，收率49.3％。mp.234～236℃。
实施例6
称取1，4-丁二胺盐酸盐3.22g(0.02mol)、NaOH 2.00g(0.05mol)，加入至250mL单口瓶中，加入水(10mL)，磁力搅拌，待固体溶解后减压蒸馏，收集120℃的馏分，得到1，4-丁二胺，用于下一步反应。在250mL三口瓶中加入上步得到的1，4-丁二胺、O-甲基异脲硫酸盐3.075g(0.025mol)和水60mL，然后30℃水浴磁力搅拌反应，1小时后溶液逐渐变浑浊，有白色不溶物生成，继续搅拌反应，TLC检测反应至终点(4小时左右)，抽滤，滤液用25％的硫酸/乙醇溶液调至pH＜7，减压浓缩至粘稠透明油状，加入水(4mL)-乙醇(6mL)精制，0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用10mL乙醇洗涤，真空干燥，得产物1.85g，收率40.6％。mp.234～236℃。
实施例7
称取1，4-丁二胺盐酸盐3.22g(0.02mol)、NaOH 2.00g(0.05mol)，加入至250mL单口瓶中，加入水(10mL)，磁力搅拌，待固体溶解后减压蒸馏，收集120℃的馏分，得到1，4-丁二胺，用于下一步反应。在250mL三口瓶中加入上步得到的1，4-丁二胺、O-甲基异脲硫酸盐4.920g(0.040mol)和水30mL，然后30℃水浴磁力搅拌反应，1小时后溶液逐渐变浑浊，有白色不溶物生成，继续搅拌反应，TLC检测反应至终点(4小时左右)，抽滤，滤液用25％的硫酸/乙醇溶液调至pH＜7，减压浓缩至粘稠透明油状，加入水(4mL)-乙醇(6mL)精制，0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用10mL乙醇洗涤，真空干燥，得产物1.36g，收率30.0％。mp.234～236℃。
实施例8
称取1，4-丁二胺盐酸盐3.22g(0.02mol)、NaOH 2.00g(0.05mol)，加入至250mL单口瓶中，加入水(10mL)，磁力搅拌，待固体溶解后减压蒸馏，收集120℃的馏分，得到1，4-丁二胺，用于下一步反应。在250mL三口瓶中加入上步得到的1，4-丁二胺、O-甲基异脲硫酸盐2.460g(0.020mol)和水30mL，然后30℃水浴磁力搅拌反应，1小时后溶液逐渐变浑浊，有白色不溶物生成，继续搅拌反应，TLC检测反应至终点(4小时左右)，抽滤，滤液用25％的硫酸/乙醇溶液调至pH＜7，减压浓缩至粘稠透明油状，加入水(4mL)-乙醇(6mL)精制，0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用10mL乙醇洗涤，真空干燥，得产物1.91g，收率41.9％。mp.234～236℃。
实施例9
称取1，4-丁二胺盐酸盐3.22g(0.02mol)、NaOH 2.00g(0.05mol)，加入至250mL单口瓶中，加入水(10mL)，磁力搅拌，待固体溶解后减压蒸馏，收集120℃的馏分，得到1，4-丁二胺，用于下一步反应。在250mL三口瓶中加入上步得到的1，4-丁二胺、O-甲基异脲硫酸盐2.952g(0.024mol)和水30mL，然后30℃水浴磁力搅拌反应，1小时后溶液逐渐变浑浊，有白色不溶物生成，继续搅拌反应，TLC检测反应至终点(4小时左右)，抽滤，滤液用25％的硫酸/乙醇溶液调至pH＜7，减压浓缩至粘稠透明油状，加入水(4mL)-乙醇(6mL)精制，0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用10mL乙醇洗涤，真空干燥，得产物2.40g，收率52.7％。mp.234～236℃。
实施例10
称取1，4-丁二胺盐酸盐3.22g(0.02mol)、NaOH 2.00g(0.05mol)，加入至250mL单口瓶中，加入水(10mL)，磁力搅拌，待固体溶解后减压蒸馏，收集120℃的馏分，得到1，4-丁二胺，用于下一步反应。在250mL三口瓶中加入上步得到的1，4-丁二胺、O-甲基异脲硫酸盐2.829g(0.023mol)和水20mL，然后30℃水浴磁力搅拌反应，1小时后溶液逐渐变浑浊，有白色不溶物生成，继续搅拌反应，TLC检测反应至终点(4小时左右)，抽滤，滤液用25％的硫酸/乙醇溶液调至pH＜7，减压浓缩至粘稠透明油状，加入水(4mL)-乙醇(6mL)精制，0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用10mL乙醇洗涤，真空干燥，得产物2.83g，收率55.5％。mp.234～236℃。
实施例11
称取1，4-丁二胺盐酸盐3.22g(0.02mol)、NaOH 2.00g(0.05mol)，加入至250mL单口瓶中，加入水(10mL)，磁力搅拌，待固体溶解后减压蒸馏，收集120℃的馏分，得到1，4-丁二胺，用于下一步反应。在250mL三口瓶中加入上步得到的1，4-丁二胺、O-甲基异脲硫酸盐3.075g(0.025mol)和水30mL，然后-20℃水浴磁力搅拌反应，2小时后溶液逐渐变浑浊，有白色不溶物生成，继续搅拌反应，TLC检测反应至终点(7小时左右)，抽滤，滤液用25％的硫酸/乙醇溶液调至pH＜7，减压浓缩至粘稠透明油状，加入水(4mL)-乙醇(6mL)精制，0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用10mL乙醇洗涤，真空干燥，得产物2.15g，收率47.2％。mp.234～236℃。
实施例12
称取1，4-丁二胺盐酸盐3.22g(0.02mol)、NaOH 2.00g(0.05mol)，加入至250mL单口瓶中，加入水(10mL)，磁力搅拌，待固体溶解后减压蒸馏，收集120℃的馏分，得到1，4-丁二胺，用于下一步反应。在250mL三口瓶中加入上步得到的1，4-丁二胺、O-甲基异脲硫酸盐3.075g(0.025mol)和水30mL，然后3℃水浴磁力搅拌反应，1小时后溶液逐渐变浑浊，有白色不溶物生成，继续搅拌反应，TLC检测反应至终点(4小时左右)，抽滤，滤液用25％的硫酸/乙醇溶液调至pH＜7，减压浓缩至粘稠透明油状，加入水(4mL)-乙醇(6mL)精制，0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用10mL乙醇洗涤，真空干燥，得产物2.43g，收率53.3％。mp.234～236℃。
实施例13
称取1，4-丁二胺盐酸盐3.22g(0.02mol)、NaOH 2.00g(0.05mol)，加入至250mL单口瓶中，加入水(10mL)，磁力搅拌，待固体溶解后减压蒸馏，收集120℃的馏分，得到1，4-丁二胺，用于下一步反应。在250mL三口瓶中加入上步得到的1，4-丁二胺、O-甲基异脲硫酸盐3.075g(0.025mol)和水30mL，然后100℃水浴磁力搅拌反应，0.5小时后溶液逐渐变浑浊，有白色不溶物生成，继续搅拌反应，TLC检测反应至终点(4小时左右)，抽滤，滤液用25％的硫酸/乙醇溶液调至pH＜7，减压浓缩至粘稠透明油状，加入水(4mL)-乙醇(6mL)精制，0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用10mL乙醇洗涤，真空干燥，得产物1.76g，收率38.6％。mp.234～236℃。
实施例14
称取1，4-丁二胺盐酸盐3.22g(0.02mol)、NaOH 2.00g(0.05mol)，加入至250mL单口瓶中，加入水(10mL)，磁力搅拌，待固体溶解后减压蒸馏，收集120℃的馏分，得到1，4-丁二胺，用于下一步反应。在250mL三口瓶中加入上步得到的1，4-丁二胺、O-甲基异脲硫酸盐3.075g(0.025mol)和水30mL，然后15℃水浴磁力搅拌反应，1小时后溶液逐渐变浑浊，有白色不溶物生成，继续搅拌反应，TLC检测反应至终点(4小时左右)，抽滤，滤液用25％的硫酸/乙醇溶液调至pH＜7，减压浓缩至粘稠透明油状，加入水(3mL)-乙醇(7mL)精制，0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用10mL乙醇洗涤，真空干燥，得产物2.06g，收率45.3％。mp.234～236℃。
实施例15
称取1，4-丁二胺盐酸盐3.22g(0.02mol)、NaOH 2.00g(0.05mol)，加入至250mL单口瓶中，加入水(10mL)，磁力搅拌，待固体溶解后减压蒸馏，收集120℃的馏分，得到1，4-丁二胺，用于下一步反应。在250mL三口瓶中加入上步得到的1，4-丁二胺、O-甲基异脲硫酸盐3.075g(0.025mol)和水30mL，然后15℃水浴磁力搅拌反应，1小时后溶液逐渐变浑浊，有白色不溶物生成，继续搅拌反应，TLC检测反应至终点(4小时左右)，抽滤，滤液用25％的硫酸/乙醇溶液调至pH＜7，减压浓缩至粘稠透明油状，加入水(5mL)-乙醇(5mL)精制，0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用10mL乙醇洗涤，真空干燥，得产物2.29g，收率50.3％。mp.234～236℃。
实施例16
称取1，4-丁二胺盐酸盐3.22g(0.02mol)、NaOH 2.00g(0.05mol)，加入至250mL单口瓶中，加入水(10mL)，磁力搅拌，待固体溶解后减压蒸馏，收集120℃的馏分，得到1，4-丁二胺，用于下一步反应。在250mL三口瓶中加入上步得到的1，4-丁二胺、O-甲基异脲硫酸盐3.075g(0.025mol)和水30mL，然后20℃水浴磁力搅拌反应，1小时后溶液逐渐变浑浊，有白色不溶物生成，继续搅拌反应，TLC检测反应至终点(4小时左右)，抽滤，滤液用25％的硫酸/乙醇溶液调至pH＜7，减压浓缩至粘稠透明油状，加入水(4mL)-甲醇(6mL)精制，0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用10mL乙醇洗涤，真空干燥，得产物2.02g，收率44.4％。mp.234～236℃。
实施例17
称取1，4-丁二胺盐酸盐3.22g(0.02mol)、NaOH 2.00g(0.05mol)，加入至250mL单口瓶中，加入水(10mL)，磁力搅拌，待固体溶解后减压蒸馏，收集120℃的馏分，得到1，4-丁二胺，用于下一步反应。在250mL三口瓶中加入上步得到的1，4-丁二胺、O-甲基异脲硫酸盐3.075g(0.025mol)和水30mL，然后20℃水浴磁力搅拌反应，1小时后溶液逐渐变浑浊，有白色不溶物生成，继续搅拌反应，TLC检测反应至终点(4小时左右)，抽滤，滤液用25％的硫酸/乙醇溶液调至pH＜7，减压浓缩至粘稠透明油状，加入水(3mL)-甲醇(7mL)精制，0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用10mL乙醇洗涤，真空干燥，得产物1.87g，收率41.2％。mp.234～236℃。
Claims (3)
1.一种结构如式(III)所示的硫酸胍基丁胺的合成方法，包括如下步骤：在反应溶剂中，结构如式(I)所示的1,4-丁二胺和结构如式(II)所示的O-甲基异脲硫酸盐在0～40℃的条件下进行缩合反应，TLC检测反应至终点，将反应液抽滤，向所得滤液中滴加硫酸的醇溶液，将滤液的pH值调至7.0以下，浓缩至干，残留物进行重结晶，得到硫酸胍基丁胺；所述的反应溶剂为水或C1～C3的醇；所述1,4-丁二胺与O-甲基异脲硫酸盐的投料摩尔比为1:1.1～1.4；所述反应溶剂的体积用量以O-甲基异脲硫酸盐的质量计为5～10ml/g；所述重结晶所用溶剂为水与甲醇或乙醇的混合溶液，所述水与乙醇的混合溶液中水与乙醇的体积比为70～30%：30～70%，所述水与甲醇的混合溶液中水与甲醇的体积比为70～40%：30～60%；
2.如权利要求1所述的硫酸胍基丁胺的合成方法，其特征在于所述的反应溶剂选自下列一种：水、乙醇、甲醇。
3.如权利要求1所述的硫酸胍基丁胺的合成方法，其特征在于所述硫酸的醇溶液为硫酸的乙醇或甲醇溶液。
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