CN101717352A - 一种硫酸胍基丁胺的合成方法 - Google Patents

一种硫酸胍基丁胺的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种硫酸胍基丁胺的合成方法，包括如下步骤：在反应溶剂中，1，4-丁二胺和O-甲基异脲硫酸盐在-20～100℃的条件下进行缩合反应，TLC检测反应至终点，将反应液抽滤，向所得滤液中滴加硫酸的醇溶液，将滤液的pH值调至7.0以下，浓缩至干，残留物进行重结晶，得到硫酸胍基丁胺；所述的反应溶剂为水或C1～C3的醇；所述1，4-丁二胺与O-甲基异脲硫酸盐的投料摩尔比为1∶1～1∶2.0；所述反应溶剂的体积用量以O-甲基异脲硫酸盐的质量计为4～20ml/g。本发明操作简单安全，反应收率较高，生产成本低，基本无“三废”排放，具有较大的实施价值和社会经济效益。

Description

一种硫酸胍基丁胺的合成方法
(一)技术领域
本发明涉及一种硫酸胍基丁胺的合成方法。
(二)背景技术
硫酸胍基丁胺(III)，又名1-(4-氨丁基)胍硫酸盐，英文名Agmatine sulfate。
Figure G2009101549246D00011
胍基丁胺是左旋精氨酸脱羧酶(L-ADC)催化精氨酸脱羧基的产物，是一种神经递质，在哺乳动物体内的大部分器官和组织内均有分布，其含量呈器官特异性。研究资料表明，胍基丁胺有降血糖、降血压、利尿、抗炎、抗抑郁、抑制细胞增生等生物活性，特别是对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的拮抗作用较强而持久，具有对动物吗啡依赖性的戒断作用，是一种极具开发价值的戒毒类药物。作为胍基丁胺的药用硫酸盐，硫酸胍基丁胺的市场运用前景广阔。
在现有技术中，硫酸胍基丁胺的化学合成方法是用1，4-丁二胺(I)和S-甲基异硫脲(II’)反应制得。例如：中国公开专利CN1834085A和CN101121677均报道了用1，4-丁二胺和S-甲基异硫脲反应，得到硫酸胍基丁胺。但该方法的不足之处是：(1)反应收率低(40％左右)；(2)反应易产生“三废”，特别是产生的烷基硫醇气味难闻，易对环境造成污染，不利于劳动保护，更不符合节能减排的产业政策。
(三)发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供一种操作简便、生产成本低、反应收率较高、基本无“三废”排放的清洁合成硫酸胍基丁胺的方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种结构如式(III)所示的硫酸胍基丁胺的合成方法，包括如下步骤：在反应溶剂中，结构如式(I)所示的1，4-丁二胺和结构如式(II)所示的O-甲基异脲硫酸盐在-20～100℃的条件下进行缩合反应，TLC检测反应至终点，将反应液抽滤，向所得滤液中滴加硫酸的醇溶液，将滤液的pH值调至7.0以下，浓缩至干，残留物进行重结晶，得到硫酸胍基丁胺；所述的反应溶剂为水或C1～C3的醇；所述1，4-丁二胺与O-甲基异脲硫酸盐的投料摩尔比为1∶1～2.0；所述反应溶剂的体积用量以O-甲基异脲硫酸盐的质量计为4～20ml/g；
Figure G2009101549246D00021
本发明所述的反应溶剂优选为水、甲醇或乙醇，更优选水或乙醇，最优选为水。
本发明所述的缩合反应优选在0～40℃的温度条件下进行。本发明所述的缩合反应的反应时间通过TLC检测控制。
本发明采用硫酸的醇溶液来调节滤液的pH，更有利于后续的浓缩除去溶剂。本发明推荐使用硫酸的甲醇溶液或硫酸的乙醇溶液，一般可使用质量浓度为10～25％的硫酸的乙醇溶液。
本发明优选所述1，4-丁二胺与O-甲基异脲硫酸盐的投料摩尔比为1∶1～1.4，更优选为1∶1.1～1.4。
本发明所述反应溶剂的体积用量以O-甲基异脲硫酸盐的质量计优选为5～10ml/g。
本发明所述重结晶所用溶剂可选自下列一种或任意几种的组合：水、甲醇、乙醇。进一步，重结晶溶剂优选水与甲醇或乙醇的混合溶液，更优选水与甲醇或乙醇的混合体积比为30～70％∶70～30％，更进一步优选体积比为40～60％∶60～40％。再进一步，本发明最优选体积比为40～60％∶60～40％的水与乙醇的混合溶液作为重结晶溶剂。
本发明的反应原料1，4-丁二胺可通过现有技术进行制备，比如可通过如下方法进行制备：将1，4-丁二胺盐酸盐和氢氧化钠或氢氧化钾溶于一定量的水中，50～180℃条件下进行减压蒸馏，收集1，4-丁二胺馏分。故所述的硫酸胍基丁胺可通过如下合成路线进行合成：
Figure G2009101549246D00031
本发明与现有硫酸胍基丁胺的制备方法相比，具有以下优点：(1)工艺条件简便、合理，反应条件温和、易控，便于工业化生产；(2)反应收率有一定幅度的提高，样品的纯度也较好；(3)采用O-甲基异脲硫酸盐作为胍基化试剂，避免产生有毒、气味难闻、易造成环境污染的烷基硫醇，从根本上消除了传统工艺“三废”污染严重等问题。因此，本发明操作简单安全，反应收率较高，生产成本低，基本无“三废”排放，具有较大的实施价值和社会经济效益。
(四)具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
称取1，4-丁二胺盐酸盐3.22g(0.02mol)、NaOH 2.00g(0.05mol)，加入至250mL单口瓶中，加入水(10mL)，磁力搅拌，待固体溶解后减压蒸馏，收集120℃的馏分，得到1，4-丁二胺，用下一步反应。在250mL三口瓶中加入上步得到的1，4-丁二胺、O-甲基异脲硫酸盐3.075g(0.025mol)和水20mL，然后30℃水浴磁力搅拌反应，1小时后溶液逐渐变浑浊，有白色不溶物生成，继续搅拌反应，TLC检测反应至终点(3小时左右)，抽滤，滤液用质量浓度25％的硫酸/乙醇溶液调至pH＜7，减压浓缩至粘稠透明油状，加入水(4mL)-乙醇(6mL)精制，0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用10mL乙醇洗涤，真空干燥，得产物2.27g，收率50.1％。mp.234～236℃，1H-NMRδppm(400MHz，D2O)δ：1.61(m，2H)，2.93(t，1H)，3.14(t，1H)。
实施例2
称取1，4-丁二胺盐酸盐3.22g(0.02mol)、NaOH 2.00g(0.05mol)，加入至250mL单口瓶中，加入水(10mL)，磁力搅拌，待固体溶解后减压蒸馏，收集120℃的馏分，得到1，4-丁二胺，用于下一步反应。在250mL三口瓶中加入上步得到的1，4-丁二胺、O-甲基异脲硫酸盐3.075g(0.025mol)和乙醇20mL，然后30℃水浴磁力搅拌反应，2小时后溶液逐渐变浑浊，有白色不溶物生成，继续搅拌反应，TLC检测反应至终点(4小时左右)，抽滤，滤液用25％的硫酸/乙醇溶液调至pH＜7，减压浓缩至粘稠透明油状，加入水(4mL)-乙醇(6mL)精制，0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用10mL乙醇洗涤，真空干燥，得产物2.06g，收率45.1％。mp.234～236℃。
实施例3
称取1，4-丁二胺盐酸盐3.22g(0.02mol)、NaOH 2.00g(0.05mol)，加入至250mL单口瓶中，加入水(10mL)，磁力搅拌，待固体溶解后减压蒸馏，收集120℃的馏分，得到1，4-丁二胺，用于下一步反应。在250mL三口瓶中加入上步得到的1，4-丁二胺、O-甲基异脲硫酸盐3.075g(0.025mol)和水15mL，然后30℃水浴磁力搅拌反应，1小时后溶液逐渐变浑浊，有白色不溶物生成，继续搅拌反应，TLC检测反应至终点(4小时左右)，抽滤，滤液用25％的硫酸/乙醇溶液调至pH＜7，减压浓缩至粘稠透明油状，加入水(4mL)-乙醇(6mL)精制，0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用10mL乙醇洗涤，真空干燥，得产物2.22g，收率48.6％。mp.234～236℃。
实施例4
称取1，4-丁二胺盐酸盐3.22g(0.02mol)、NaOH 2.00g(0.05mol)，加入至250mL单口瓶中，加入水(10mL)，磁力搅拌，待固体溶解后减压蒸馏，收集120℃的馏分，得到1，4-丁二胺，用于下一步反应。在250mL三口瓶中加入上步得到的1，4-丁二胺、O-甲基异脲硫酸盐3.075g(0.025mol)和水12mL，然后30℃水浴磁力搅拌反应，1小时后溶液逐渐变浑浊，有白色不溶物生成，继续搅拌反应，TLC检测反应至终点(4小时左右)，抽滤，滤液用25％的硫酸/乙醇溶液调至pH＜7，减压浓缩至粘稠透明油状，加入水(4mL)-乙醇(6mL)精制，0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用10mL乙醇洗涤，真空干燥，得产物1.92g，收率42.2％。mp.234～236℃。
实施例5
称取1，4-丁二胺盐酸盐3.22g(0.02mol)、NaOH 2.00g(0.05mol)，加入至250mL单口瓶中，加入水(10mL)，磁力搅拌，待固体溶解后减压蒸馏，收集120℃的馏分，得到1，4-丁二胺，用于下一步反应。在250mL三口瓶中加入上步得到的1，4-丁二胺、O-甲基异脲硫酸盐3.075g(0.025mol)和水30mL，然后30℃水浴磁力搅拌反应，1小时后溶液逐渐变浑浊，有白色不溶物生成，继续搅拌反应，TLC检测反应至终点(4小时左右)，抽滤，滤液用25％的硫酸/乙醇溶液调至pH＜7，减压浓缩至粘稠透明油状，加入水(4mL)-乙醇(6mL)精制，0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用10mL乙醇洗涤，真空干燥，得产物2.24g，收率49.3％。mp.234～236℃。
实施例6
称取1，4-丁二胺盐酸盐3.22g(0.02mol)、NaOH 2.00g(0.05mol)，加入至250mL单口瓶中，加入水(10mL)，磁力搅拌，待固体溶解后减压蒸馏，收集120℃的馏分，得到1，4-丁二胺，用于下一步反应。在250mL三口瓶中加入上步得到的1，4-丁二胺、O-甲基异脲硫酸盐3.075g(0.025mol)和水60mL，然后30℃水浴磁力搅拌反应，1小时后溶液逐渐变浑浊，有白色不溶物生成，继续搅拌反应，TLC检测反应至终点(4小时左右)，抽滤，滤液用25％的硫酸/乙醇溶液调至pH＜7，减压浓缩至粘稠透明油状，加入水(4mL)-乙醇(6mL)精制，0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用10mL乙醇洗涤，真空干燥，得产物1.85g，收率40.6％。mp.234～236℃。
实施例7
称取1，4-丁二胺盐酸盐3.22g(0.02mol)、NaOH 2.00g(0.05mol)，加入至250mL单口瓶中，加入水(10mL)，磁力搅拌，待固体溶解后减压蒸馏，收集120℃的馏分，得到1，4-丁二胺，用于下一步反应。在250mL三口瓶中加入上步得到的1，4-丁二胺、O-甲基异脲硫酸盐4.920g(0.040mol)和水30mL，然后30℃水浴磁力搅拌反应，1小时后溶液逐渐变浑浊，有白色不溶物生成，继续搅拌反应，TLC检测反应至终点(4小时左右)，抽滤，滤液用25％的硫酸/乙醇溶液调至pH＜7，减压浓缩至粘稠透明油状，加入水(4mL)-乙醇(6mL)精制，0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用10mL乙醇洗涤，真空干燥，得产物1.36g，收率30.0％。mp.234～236℃。
实施例8
称取1，4-丁二胺盐酸盐3.22g(0.02mol)、NaOH 2.00g(0.05mol)，加入至250mL单口瓶中，加入水(10mL)，磁力搅拌，待固体溶解后减压蒸馏，收集120℃的馏分，得到1，4-丁二胺，用于下一步反应。在250mL三口瓶中加入上步得到的1，4-丁二胺、O-甲基异脲硫酸盐2.460g(0.020mol)和水30mL，然后30℃水浴磁力搅拌反应，1小时后溶液逐渐变浑浊，有白色不溶物生成，继续搅拌反应，TLC检测反应至终点(4小时左右)，抽滤，滤液用25％的硫酸/乙醇溶液调至pH＜7，减压浓缩至粘稠透明油状，加入水(4mL)-乙醇(6mL)精制，0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用10mL乙醇洗涤，真空干燥，得产物1.91g，收率41.9％。mp.234～236℃。
实施例9
称取1，4-丁二胺盐酸盐3.22g(0.02mol)、NaOH 2.00g(0.05mol)，加入至250mL单口瓶中，加入水(10mL)，磁力搅拌，待固体溶解后减压蒸馏，收集120℃的馏分，得到1，4-丁二胺，用于下一步反应。在250mL三口瓶中加入上步得到的1，4-丁二胺、O-甲基异脲硫酸盐2.952g(0.024mol)和水30mL，然后30℃水浴磁力搅拌反应，1小时后溶液逐渐变浑浊，有白色不溶物生成，继续搅拌反应，TLC检测反应至终点(4小时左右)，抽滤，滤液用25％的硫酸/乙醇溶液调至pH＜7，减压浓缩至粘稠透明油状，加入水(4mL)-乙醇(6mL)精制，0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用10mL乙醇洗涤，真空干燥，得产物2.40g，收率52.7％。mp.234～236℃。
实施例10
称取1，4-丁二胺盐酸盐3.22g(0.02mol)、NaOH 2.00g(0.05mol)，加入至250mL单口瓶中，加入水(10mL)，磁力搅拌，待固体溶解后减压蒸馏，收集120℃的馏分，得到1，4-丁二胺，用于下一步反应。在250mL三口瓶中加入上步得到的1，4-丁二胺、O-甲基异脲硫酸盐2.829g(0.023mol)和水20mL，然后30℃水浴磁力搅拌反应，1小时后溶液逐渐变浑浊，有白色不溶物生成，继续搅拌反应，TLC检测反应至终点(4小时左右)，抽滤，滤液用25％的硫酸/乙醇溶液调至pH＜7，减压浓缩至粘稠透明油状，加入水(4mL)-乙醇(6mL)精制，0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用10mL乙醇洗涤，真空干燥，得产物2.83g，收率55.5％。mp.234～236℃。
实施例11
称取1，4-丁二胺盐酸盐3.22g(0.02mol)、NaOH 2.00g(0.05mol)，加入至250mL单口瓶中，加入水(10mL)，磁力搅拌，待固体溶解后减压蒸馏，收集120℃的馏分，得到1，4-丁二胺，用于下一步反应。在250mL三口瓶中加入上步得到的1，4-丁二胺、O-甲基异脲硫酸盐3.075g(0.025mol)和水30mL，然后-20℃水浴磁力搅拌反应，2小时后溶液逐渐变浑浊，有白色不溶物生成，继续搅拌反应，TLC检测反应至终点(7小时左右)，抽滤，滤液用25％的硫酸/乙醇溶液调至pH＜7，减压浓缩至粘稠透明油状，加入水(4mL)-乙醇(6mL)精制，0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用10mL乙醇洗涤，真空干燥，得产物2.15g，收率47.2％。mp.234～236℃。
实施例12
称取1，4-丁二胺盐酸盐3.22g(0.02mol)、NaOH 2.00g(0.05mol)，加入至250mL单口瓶中，加入水(10mL)，磁力搅拌，待固体溶解后减压蒸馏，收集120℃的馏分，得到1，4-丁二胺，用于下一步反应。在250mL三口瓶中加入上步得到的1，4-丁二胺、O-甲基异脲硫酸盐3.075g(0.025mol)和水30mL，然后3℃水浴磁力搅拌反应，1小时后溶液逐渐变浑浊，有白色不溶物生成，继续搅拌反应，TLC检测反应至终点(4小时左右)，抽滤，滤液用25％的硫酸/乙醇溶液调至pH＜7，减压浓缩至粘稠透明油状，加入水(4mL)-乙醇(6mL)精制，0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用10mL乙醇洗涤，真空干燥，得产物2.43g，收率53.3％。mp.234～236℃。
实施例13
称取1，4-丁二胺盐酸盐3.22g(0.02mol)、NaOH 2.00g(0.05mol)，加入至250mL单口瓶中，加入水(10mL)，磁力搅拌，待固体溶解后减压蒸馏，收集120℃的馏分，得到1，4-丁二胺，用于下一步反应。在250mL三口瓶中加入上步得到的1，4-丁二胺、O-甲基异脲硫酸盐3.075g(0.025mol)和水30mL，然后100℃水浴磁力搅拌反应，0.5小时后溶液逐渐变浑浊，有白色不溶物生成，继续搅拌反应，TLC检测反应至终点(4小时左右)，抽滤，滤液用25％的硫酸/乙醇溶液调至pH＜7，减压浓缩至粘稠透明油状，加入水(4mL)-乙醇(6mL)精制，0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用10mL乙醇洗涤，真空干燥，得产物1.76g，收率38.6％。mp.234～236℃。
实施例14
称取1，4-丁二胺盐酸盐3.22g(0.02mol)、NaOH 2.00g(0.05mol)，加入至250mL单口瓶中，加入水(10mL)，磁力搅拌，待固体溶解后减压蒸馏，收集120℃的馏分，得到1，4-丁二胺，用于下一步反应。在250mL三口瓶中加入上步得到的1，4-丁二胺、O-甲基异脲硫酸盐3.075g(0.025mol)和水30mL，然后15℃水浴磁力搅拌反应，1小时后溶液逐渐变浑浊，有白色不溶物生成，继续搅拌反应，TLC检测反应至终点(4小时左右)，抽滤，滤液用25％的硫酸/乙醇溶液调至pH＜7，减压浓缩至粘稠透明油状，加入水(3mL)-乙醇(7mL)精制，0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用10mL乙醇洗涤，真空干燥，得产物2.06g，收率45.3％。mp.234～236℃。
实施例15
称取1，4-丁二胺盐酸盐3.22g(0.02mol)、NaOH 2.00g(0.05mol)，加入至250mL单口瓶中，加入水(10mL)，磁力搅拌，待固体溶解后减压蒸馏，收集120℃的馏分，得到1，4-丁二胺，用于下一步反应。在250mL三口瓶中加入上步得到的1，4-丁二胺、O-甲基异脲硫酸盐3.075g(0.025mol)和水30mL，然后15℃水浴磁力搅拌反应，1小时后溶液逐渐变浑浊，有白色不溶物生成，继续搅拌反应，TLC检测反应至终点(4小时左右)，抽滤，滤液用25％的硫酸/乙醇溶液调至pH＜7，减压浓缩至粘稠透明油状，加入水(5mL)-乙醇(5mL)精制，0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用10mL乙醇洗涤，真空干燥，得产物2.29g，收率50.3％。mp.234～236℃。
实施例16
称取1，4-丁二胺盐酸盐3.22g(0.02mol)、NaOH 2.00g(0.05mol)，加入至250mL单口瓶中，加入水(10mL)，磁力搅拌，待固体溶解后减压蒸馏，收集120℃的馏分，得到1，4-丁二胺，用于下一步反应。在250mL三口瓶中加入上步得到的1，4-丁二胺、O-甲基异脲硫酸盐3.075g(0.025mol)和水30mL，然后20℃水浴磁力搅拌反应，1小时后溶液逐渐变浑浊，有白色不溶物生成，继续搅拌反应，TLC检测反应至终点(4小时左右)，抽滤，滤液用25％的硫酸/乙醇溶液调至pH＜7，减压浓缩至粘稠透明油状，加入水(4mL)-甲醇(6mL)精制，0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用10mL乙醇洗涤，真空干燥，得产物2.02g，收率44.4％。mp.234～236℃。
实施例17
称取1，4-丁二胺盐酸盐3.22g(0.02mol)、NaOH 2.00g(0.05mol)，加入至250mL单口瓶中，加入水(10mL)，磁力搅拌，待固体溶解后减压蒸馏，收集120℃的馏分，得到1，4-丁二胺，用于下一步反应。在250mL三口瓶中加入上步得到的1，4-丁二胺、O-甲基异脲硫酸盐3.075g(0.025mol)和水30mL，然后20℃水浴磁力搅拌反应，1小时后溶液逐渐变浑浊，有白色不溶物生成，继续搅拌反应，TLC检测反应至终点(4小时左右)，抽滤，滤液用25％的硫酸/乙醇溶液调至pH＜7，减压浓缩至粘稠透明油状，加入水(3mL)-甲醇(7mL)精制，0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用10mL乙醇洗涤，真空干燥，得产物1.87g，收率41.2％。mp.234～236℃。

Claims (10)

1.一种结构如式(III)所示的硫酸胍基丁胺的合成方法，包括如下步骤：在反应溶剂中，结构如式(I)所示的1，4-丁二胺和结构如式(II)所示的O-甲基异脲硫酸盐在-20～100℃的条件下进行缩合反应，TLC检测反应至终点，将反应液抽滤，向所得滤液中滴加硫酸的醇溶液，将滤液的pH值调至7.0以下，浓缩至干，残留物进行重结晶，得到硫酸胍基丁胺；所述的反应溶剂为水或C1～C3的醇；所述1，4-丁二胺与O-甲基异脲硫酸盐的投料摩尔比为1∶1～2.0；所述反应溶剂的体积用量以O-甲基异脲硫酸盐的质量计为4～20m1/g；
Figure F2009101549246C00011
2.如权利要求1所述的硫酸胍基丁胺的合成方法，其特征在于所述的反应溶剂选自下列一种：水、乙醇、甲醇。
3.如权利要求1所述的硫酸胍基丁胺的合成方法，其特征在于所述重结晶所用溶剂选自下列一种或任意几种的组合：水、甲醇、乙醇。
4.如权利要求3所述的硫酸胍基丁胺的合成方法，其特征在于所述重结晶所用溶剂为水与甲醇或乙醇的混合溶液。
5.如权利要求4所述的硫酸胍基丁胺的合成方法，其特征在于所述水与甲醇或乙醇的混合溶液中水与甲醇或乙醇的体积比为70～30％∶30～70％。
6.如权利要求1所述的硫酸胍基丁胺的合成方法，其特征在于所述硫酸的醇溶液为硫酸的乙醇或甲醇溶液。
7.如权利要求1所述的硫酸胍基丁胺的合成方法，其特征在于所述的缩合反应在0～40℃的温度条件下进行。
8.如权利要求1所述的硫酸胍基丁胺的合成方法，其特征在于所述1，4-丁二胺与O-甲基异脲硫酸盐的投料摩尔比为1∶1～1.4。
9.如权利要求8所述的硫酸胍基丁胺的合成方法，其特征在于所述1，4-丁二胺与O-甲基异脲硫酸盐的投料摩尔比为1∶1.1～1.4。
10.如权利要求1所述的硫酸胍基丁胺的合成方法，其特征在于所述反应溶剂的体积用量以O-甲基异脲硫酸盐的质量计为5～10ml/g。
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