CN110845369B - 一种达泊西汀及其中间体的合成方法 - Google Patents

一种达泊西汀及其中间体的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110845369B
CN110845369B CN201911193728.XA CN201911193728A CN110845369B CN 110845369 B CN110845369 B CN 110845369B CN 201911193728 A CN201911193728 A CN 201911193728A CN 110845369 B CN110845369 B CN 110845369B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
polymer
acetaldehyde
chiral catalyst
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201911193728.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN110845369A (zh
Inventor
许丹倩
夏爱宝
白亮
盘龚健
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang University of Technology ZJUT
Original Assignee
Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang University of Technology ZJUT filed Critical Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority to CN201911193728.XA priority Critical patent/CN110845369B/zh
Publication of CN110845369A publication Critical patent/CN110845369A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110845369B publication Critical patent/CN110845369B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/06—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton from hydroxy amines by reactions involving the etherification or esterification of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides

Abstract

本发明公开了一种达泊西汀及其中间体——式5所示的(S)‑3‑(叔丁氧羰基)氨基‑3‑苯基丙醇的合成方法，所述(S)‑3‑(叔丁氧羰基)氨基‑3‑苯基丙醇的合成方法如下列合成路线所示，其中化合物3是通过和乙醛在有机溶剂中在手性催化剂和聚合物构建的超分子催化剂作用下进行Mannich反应得到化合物4；所述的聚合物选自下列至少一种：PEG200、PEG400、PEG600、MeOPEG750、PEG800、PEG1000、PPG800、PPG1000。所述达泊西汀是由上述方法制备的(S)‑3‑(叔丁氧羰基)氨基‑3‑苯基丙醇按照合成路线所示的步骤进行合成。本发明所述达泊西汀及其中间体的合成方法具有原料便宜易得、收率高、成本低、更有利于工业化生产的特点。

Description

一种达泊西汀及其中间体的合成方法
(一)技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及到一种达泊西汀及其中间体——(S)-3-(叔丁氧羰基)氨基-3-苯基丙醇的合成方法。
(二)背景技术
达泊西汀，化合物8，英文名Dapoxetine，化学名(S)-N,N-dimethyl-3-(naphthalen-1-yloxy)-1-phenylpropan-1-amine【(S)-(N,N-二甲基)-3-(萘基-1-氧基)苯丙胺】，原本是一种用来治疗抑郁症的选择性一轻色胺再吸收抑制剂，但相关医学临床试验数据显示其治疗男性早泄疗效显著，具有很广阔的市场前景，临床上使用其盐酸盐。2009年2月首先在欧洲芬兰和瑞典上市，用于成年男子早泄的按需治疗，成为改善男性早泄的新药。临床研究结果表明，达泊西汀能够快速地抑制血液中复合胺类的再摄取，对神经元受体没有直接作用并且半衰期短，作用更迅速，不良反应率更低，可以有效控制发于年轻男性的早泄症状。该药半衰期短、不良反应小、效果显著，是世界上第一种被批准治疗PE的口服处方药。
目前关于达泊西汀的合成方法，主要有三类方法：一类是先合成得到消旋的达泊西汀，然后再进行手性拆分；二类是以手性化合物为原料合成；三类方法是不对称催化合成。
第一类方法主要有以下三种合成路线：
路线1：【Wheeler.W.J,O'bannon.D.D,Journal of Labelled Compounds andRadiop harmaceuticals,1992,31(4):305-315】
Figure BDA0002294207180000011
路线2：【Sorbera.L,Castaner.J,Castaner.R,Drugs of the future,2004,29(12):1201-1205】
Figure BDA0002294207180000021
路线3：【陈品岗，张桂兰，俞峰，CN1821212】
Figure BDA0002294207180000022
以上三种方法虽然在起始原料的选择以及中间合成过程有所不同，所选择的拆分剂都是L-酒石酸，这些拆分方法为了得到较高的ee值，通常需要进行多次重结晶，而且由于该类方法都是在反应的最后阶段进行拆分，因此会浪费原料，又不经济且造成环境污染。
第二类方法主要有以下三种路线：
路线1：【胡凡，邵长坤，李胜，陈冠元，王伸勇，王晓俊，胡隽恺CN103664660】
Figure BDA0002294207180000023
路线2：【曾培安，何雄，吴健民，贺莲，刘娟,CN105061230】
Figure BDA0002294207180000031
路线3：【Chincholkar.P.M,Kale.A.S,Gumaste.V.K,Tetrahedron,2009,65(12):2605-2609】
Figure BDA0002294207180000032
以上三种方法都是以手性化合物为原料，前两条路线反应步骤简单，最后一条路线步骤繁琐，其缺点是手性原料较昂贵，商业上不易购买。
第三类方法主要有以下三种路线：
路线1：【林开朝，CN103304434A】
Figure BDA0002294207180000033
路线2：【洪健，刘国斌，王景炳，CN104496830】
Figure BDA0002294207180000041
路线3：【Sasikumar.M,Nikalje.M.D,2012,42(20):3061-3067】
Figure BDA0002294207180000042
以上三条路线都采用了手性催化合成方法，路线1使用了较昂贵的手性催化剂，路线2使用的手性催化剂较便宜，起始原料可商业购买，是目前报道中较好的工艺路线，路线3使用较多的反应试剂，且催化剂较昂贵。
(三)发明内容
本发明的第一个目的在于克服现有技术中的不足，提供一条原料便宜易得、收率高、成本低、更有利于工业化生产的达泊西汀中间体——(S)-3-(叔丁氧羰基)氨基)-3-苯基丙醇的合成方法。
本发明的第二个目的是提供一种原料便宜易得、收率高、成本低、更有利于工业化生产的达泊西汀——(S)-(N,N-二甲基)-3-(萘基-1-氧基)苯丙胺的合成方法。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种(S)-3-(叔丁氧羰基)氨基-3-苯基丙醇的合成方法，所述合成方法依次按照如下步骤进行：
(1)式1所示的苯甲醛经缩合反应得到化合物2；
(2)化合物2在碱性条件下经消除反应得到化合物3；
(3)化合物3和乙醛在有机溶剂中在手性催化剂和聚合物构建的超分子催化剂作用下进行Mannich反应，得到化合物4；所述的聚合物选自下列至少一种：PEG200、PEG400、PEG600、MeOPEG750、PEG800、PEG1000、PPG800、PPG1000；所述的手性催化剂选择下列之一：
Figure BDA0002294207180000051
(4)化合物4经还原得到式5所示的(S)-3-(叔丁氧羰基)氨基-3-苯基丙醇；
Figure BDA0002294207180000052
作为优选，步骤(1)中，式1所示的苯甲醛与苯亚磺酸钠、氨基甲酸叔丁酯经缩合反应得到化合物2。
作为进一步的优选，步骤(1)中，苯甲醛与苯亚磺酸钠、氨基甲酸叔丁酯的投料摩尔比为1.0-1.5：1.0-3.0：1，最优选1.2:2:1。
作为进一步的优选，步骤(1)的缩合反应是在甲醇、水、甲酸三者组成的混合溶剂中进行，其比例为1:1-2:0.1-2，最优选1:2:0.7，反应温度为20-50℃(更优选25℃)，反应时间为1-3天(更优选3天)。
作为进一步的优选，步骤(1)缩合反应结束后，反应混合物通过减压过滤，洗涤干燥得到白色固体。洗涤溶剂优选水或乙醚或正己烷，更优选先用水洗涤，再用乙醚洗涤，然后用正己烷洗涤。
作为优选，步骤(2)按照如下实施：将化合物2溶于有机溶剂中，再加入无机碱水溶液，于室温反应3-7h分离得到化合物3。
作为进一步的优选，步骤(2)中，所述的无机碱为碳酸钠或碳酸钾。
作为作为进一步的优选，步骤(2)中，化合物2与无机碱的投料摩尔比为1：10-30，更进一步优选1:22.5。
作为进一步的优选，步骤(2)中，所述有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、甲苯或乙酸乙酯，最优选二氯甲烷。
作为进一步的优选，步骤(2)中，所述的分离采用如下方式：用分液漏斗萃取(优选用反应时使用的有机溶剂多次萃取)，得有机相，再用无水硫酸钠干燥，脱溶得到化合物3。
本发明步骤(3)为全合成反应生成手性的关键步骤。其中乙醛的制备可采用如下方法：将三聚乙醛加入烧瓶中，滴加浓硫酸，蒸馏得到乙醛。
作为优选，步骤(3)中所述的手性催化剂为手性催化剂Ⅳ，即L-脯氨酸。
作为优选，步骤(3)中所述的聚合物为PEG1000。
作为优选，步骤(3)中所述的有机溶剂选自下列之一：乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚，最优选乙腈。
作为优选，步骤(3)中，所述手性催化剂、聚合物、化合物3、乙醛的物质的量之比为0.2-0.5:0.1-1:1:1-30，最优选为0.2:0.6:1:10。
作为优选，步骤(3)中，所述有机溶剂的体积用量以化合物3的物质的量计为1～15mL/mmol，更优选为7-8mL/mmol。
作为优选，步骤(3)中，Mannich反应温度在-20～30℃，最优选温度为0℃。
作为优选，所述的步骤(3)按照如下实施：
先将手性催化剂、聚合物、有机溶剂混合，然后在-20℃～30℃下与化合物3和乙醛混合，保温搅拌反应，充分反应后经后处理得到化合物4；所述手性催化剂、聚合物、亚胺、乙醛的物质的量之比为0.2-0.5:0.1-1:1:1-30。
本发明最优选所述的步骤(3)按照如下实施：
先将手性催化剂IV、PEG1000、乙腈混合，然后室温下与化合物3混合，再在0℃下与乙醛混合，于0℃保温搅拌反应，充分反应后经后处理得到化合物4；所述手性催化剂IV、PEG1000、亚胺、乙醛的物质的量之比为0.2:0.6:1:10。
本发明步骤(3)的后处理方式推荐按照如下实施：反应结束后加水猝灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(优选多次萃取)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压脱溶，快速液相色谱制备(乙醚/石油醚＝10v％-20v％)纯化，得到化合物4。
作为优选，步骤(4)的还原反应在极性溶剂中进行，所述极性溶剂为甲醇，采用的还原剂为硼氢化钠，化合物4与还原剂的摩尔比为＝1：1-3，反应温度为0-30℃(最优选在冰浴下加入硼氢化钠，然后在室温下进行还原反应)，经TLC检测原料反应完全为止，所得反应混合物经后处理得到化合物5——(S)-3-(叔丁氧羰基)氨基)-3-苯基丙醇。
作为进一步的优选，步骤(5)的后处理方法为：加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，取有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，脱溶得到化合物5。
第二方面，本发明提供了一种(S)-(N,N-二甲基)-3-(萘基-1-氧基)苯丙胺的合成方法，按照如下步骤进行：
(1)式1所示的苯甲醛经缩合反应得到化合物2；
(2)化合物2在碱性条件下经消除反应得到化合物3；
(3)化合物3和乙醛在有机溶剂中在手性催化剂和聚合物构建的超分子催化剂作用下进行Mannich反应，得到化合物4；所述的聚合物选自下列至少一种：PEG200、PEG400、PEG600、MeOPEG750、PEG800、PEG1000、PPG800、PPG1000；所述的手性催化剂选择下列之一：
Figure BDA0002294207180000071
(4)化合物4经还原得到式5所示的(S)-3-(叔丁氧羰基)氨基)-3-苯基丙醇；
(5)化合物5脱Boc得到化合物6；
(6)化合物6经Eschweiler-Clark甲基化反应得到化合物7；
(7)化合物7与1-萘酚发生Mitsunobu反应得到式8所示的(S)-(N,N-二甲基)-3-(萘基-1-氧基)苯丙胺；
Figure BDA0002294207180000081
上述步骤(1)-(4)的制备细节同上，在此不再赘述。
本发明所述步骤(5)-(7)的操作可参考现有文献，比如文献[Chincholkar.P.M,Kale.A.S,Gumaste.V.K,Tetrahedron,2009,65(12):2605-2609]。
本发明步骤(5)中，水解试剂和溶剂的选择均会影响脱除Boc的效果。优选水解试剂为1-5M盐酸(最优选4M盐酸)，该浓度的盐酸可使水解彻底。优选溶剂为1,4-二氧六环。
本发明步骤(5)中，用盐酸脱Boc的反应温度为室温，反应完全之后取水相调pH值使底物胺化(优选调pH至13)，胺化温度为0-30℃，优选0℃。
本发明步骤(6)中的Eschweiler-Clark甲基化反应，以步骤(5)所得化合物6为原料，甲基化试剂优选甲醛水溶液(浓度优选30-50％)，溶剂优选甲酸，反应温度为50-120℃(优选100℃)。步骤(6)中Eschweiler-Clark甲基化反应结束后，用氢氧化钠溶液调pH至碱性(优选调pH至13，优选用2-5M氢氧化钠溶液进行调节)。
本发明步骤(7)中的Mitsunobu反应以步骤(6)得到的(S)-3-(N,N-二甲基)-3-苯丙醇和1-萘酚(优选萘酚过量，如投料摩尔比为1:2)为反应原料，在氮气保护下进行，优选溶剂为重蒸四氢呋喃，优选Mitsunobu反应试剂为三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯(优选(S)-3-(N,N-二甲基)-3-苯丙醇与三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的摩尔比为1:2:2)，Mitsunobu反应试剂的加入温度为0℃-15℃(优选温度为0℃)，加完Mitsunobu反应试剂后反应于室温进行，TLC检测，优选时间10-20h。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明公开的达泊西汀中间体和达泊西汀的制备方法，原料便宜易得，并使用了自备的廉价手性超分子催化剂，获得了中等收率及手性极好的手性产物，避免了手性拆分原料浪费的缺点，合成工艺绿色环保，生产成本低，总收率较高，适合工业化生产。
附图说明
图1和图2分别是实施例3制得的化合物4——(S)-3-(叔丁氧羰基)氨基-3-苯基丙醛的核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图。
图3和图4分别是实施例4制得的(S)-3-(叔丁氧羰基)氨基-3-苯基丙醇的核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图。
图5和图6分别是实施例7制得的达泊西汀的核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图。
图7-a和图7-b分别是3-(叔丁氧羰基)氨基-3-苯基丙醛消旋体和实施例3制得的(S)-3-(叔丁氧羰基)氨基-3-苯基丙醛的手性图。
图8-a和图8-b分别是(N,N-二甲基)-3-(萘基-1-氧基)苯丙胺消旋体和实施例7制得的达泊西汀的手性图。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
在单口500mL圆底烧瓶中加入200mL水、100mL甲醇，依次加入苯亚磺酸钠盐0.2mol/32.83g，氨基甲酸叔丁酯0.1mol/11.72g，苯甲醛0.12mol/12.72g，甲酸70mL，在室温25℃下充分搅拌3天，形成乳浊液。用砂芯漏斗减压过滤，蒸馏水30mL充分搅拌洗涤3次，乙醚30mL充分搅拌洗涤2次，正己烷30mL充分搅拌洗涤1次，自然晾干得到32.3g白色粉末状固体化合物2，收率93％。
反应式如下：
Figure BDA0002294207180000101
实施例2
在500mL圆底烧瓶中加入实施例1的产物20mmol/6.95g，用160mL二氯甲烷搅拌溶解，称量62g碳酸钾溶于160mL水中充分搅拌至澄清液，再把碳酸钾水溶液倒入圆底烧瓶中，室温下充分搅拌5h，用500mL规格的分液漏斗萃取，得有机相，再用80mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，脱溶得到3.78g无色油状液体化合物3，收率92％。
反应式如下：
Figure BDA0002294207180000102
实施例3
乙醛的制备：将三聚乙醛加入烧瓶中，滴加浓硫酸，常压蒸馏，温度控制在55-60℃，冷凝管接低温恒温反应浴，使冷却系统温度降到-10-0℃，接收瓶置于冰水浴中冷却。收集的乙醛低温储存。浓硫酸作为催化剂，催化剂用量为三聚乙醛质量的0.5％。
在250mL圆底烧瓶中加入L-脯氨酸4mmol/0.46g，PEG100012mmol/12g，加入重蒸乙腈30mL，室温下搅拌15min后转移至含亚胺(即实施例3方法制备的化合物3)20mmol/4.10g的乙腈(50mL)溶液中，在0℃下搅拌，然后把重蒸的乙醛溶于70mL乙腈配成溶液滴入反应烧瓶中，3.5h后经高效液相色谱仪分析收率最大时，加入50mL水淬灭反应，每次用乙酸乙酯100mL萃取3次，取有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压脱溶，快速液相色谱制备(乙醚：石油醚＝10％-20％)纯化得到3.98g无色油状液体化合物4，收率80.0％。
反应式如下：
Figure BDA0002294207180000111
实施例4
在100mL圆底烧瓶中加入实施例3的产物10mmol/2.49g，加入甲醇50mL，在冰浴下缓慢加入硼氢化钠1g，转移至室温下搅拌，经TLC监测原料全部还原后加入10mL水淬灭，每次用乙酸乙酯30mL萃取3次，取有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，脱溶得到2.39g白色晶体化合物5，收率95％。
反应式如下：
Figure BDA0002294207180000112
实施例5
在100mL圆底烧瓶中加入实施例4的产物6mmol/1.51g，加入1,4-二氧六环30mL，充分搅拌溶解后往烧瓶中滴入20mL HCl(4M)水溶液，溶液呈淡黄色，经TLC监测原料反应完全后，用乙酸乙酯20mL萃取1次，取水相，冰浴滴加NaOH(4M)水溶液，调节PH至13后，用二氯甲烷20mL萃取3次，取有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，快速液相色谱制备(甲醇：二氯甲烷＝1:1-5:1)纯化得到0.87g无色油状液体化合物6，收率96％。
反应式如下：
Figure BDA0002294207180000113
实施例6
在10mL圆底烧瓶中加入实施例5的产物6，5mmol/0.76g，加入0.7mL甲酸溶解，加入0.15mL37％的甲醛水溶液，充分搅拌加热100℃回流，6h经TLC监测原料反应完全，停止加热冷却至室温，冰浴滴加NaOH(4M)水溶液，调节PH至13后，用二氯甲烷15mL萃取3次，取有机相，饱和食盐水洗，快速液相色谱制备(甲醇：二氯甲烷＝1:5-1:2)纯化得到0.76g无色油状液体化合物7，收率85％。
反应式如下：
Figure BDA0002294207180000121
实施例7
在100ml圆底烧瓶中加入实施例6方法制得的产物5mmol/0.896g，用重蒸四氢呋喃溶解，加入1.44g/1-萘酚，至于0℃下氮气保护，依次滴加含2eq/2.62g三苯基磷的四氢呋喃溶液、含2eq/1.88g偶氮二甲酸二异丙酯的四氢呋喃溶液，滴加完毕后至室温搅拌，15h后TLC监测原料反应完全，脱溶，快速液相色谱制备(EA/PE＝1:1-9:1)纯化得到1.07g淡黄色油状液体化合物8，收率70％。
反应式如下：
Figure BDA0002294207180000122
实施例8-10
改变实施例1中甲酸的投料量，其他操作和条件同实施例1，反应结果如表1所示：
表1
Figure BDA0002294207180000123
实施例11-20
参照实施例3，改变加入的聚合物，其他操作和条件同实施例3，反应结果如表2所示。
对比例1
参照实施例3，不加入聚合物PEG1000，其他操作和条件同实施例3，反应结果如表2所示。
表2添加PEG/PPG对反应的影响
Figure BDA0002294207180000131
对比例2-9
参照对比例1，改变溶剂，其他操作和条件同对比例1，反应结果如表3所示：
表3：反应溶剂对反应的影响
Figure BDA0002294207180000132
对比例10-12
参照对比例1，改变反应时间，其他操作和条件同对比例1，反应结果如表4所示：
表4、反应时间对反应的影响
Figure BDA0002294207180000141
对比例13-17
参照对比例1，保持亚胺投料量不变，改变乙醛投料量，其他操作和条件同对比例1，反应结果如表5所示：
表5：物料比对反应的影响
Figure BDA0002294207180000142
对比例18-20
参照对比例1，改变催化剂的用量，其他操作和条件同对比例1，反应结果如表6所示：
表6：催化剂用量对反应的影响
Figure BDA0002294207180000143

Claims (15)

1.一种(S)-3-(叔丁氧羰基)氨基-3-苯基丙醇的合成方法，所述合成方法依次按照如下步骤进行：
(1)式1所示的苯甲醛经缩合反应得到化合物2；
(2)化合物2在碱性条件下经消除反应得到化合物3；
(3)化合物3和乙醛在有机溶剂中在手性催化剂和聚合物构建的超分子催化剂作用下进行Mannich反应，得到化合物4；所述的聚合物选自下列至少一种：PEG200、PEG400、PEG600、MeOPEG750、PEG800、PEG1000、PPG800、PPG1000；所述的有机溶剂为乙腈；所述的手性催化剂如下所示：
Figure FDA0003463528740000011
(4)化合物4经还原得到式5所示的(S)-3-(叔丁氧羰基)氨基-3-苯基丙醇；
Figure FDA0003463528740000012
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述的聚合物为PEG1000。
3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所述手性催化剂、聚合物、化合物3、乙醛的物质的量之比为0.2-0.5:0.1-1:1:1-30。
4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所述手性催化剂、聚合物、化合物3、乙醛的物质的量之比为0.2:0.6:1:10。
5.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，Mannich反应温度为-20～30℃。
6.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，Mannich反应温度为0℃。
7.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述的步骤(3)按照如下实施：
先将手性催化剂、聚合物、有机溶剂混合，然后在-20℃～30℃下与化合物3和乙醛混合，保温搅拌反应，充分反应后经后处理得到化合物4；所述手性催化剂、聚合物、亚胺、乙醛的物质的量之比为0.2-0.5:0.1-1:1:1-30。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的步骤(3)按照如下实施：
先将手性催化剂IV、PEG1000、乙腈混合，然后室温下与化合物3混合，再在0℃下与乙醛混合，于0℃保温搅拌反应，充分反应后经后处理得到化合物4；所述手性催化剂IV、PEG1000、亚胺、乙醛的物质的量之比为0.2:0.6:1:10。
9.一种(S)-(N,N-二甲基)-3-(萘基-1-氧基)苯丙胺的合成方法，按照如下步骤进行：
(1)式1所示的苯甲醛经缩合反应得到化合物2；
(2)化合物2在碱性条件下经消除反应得到化合物3；
(3)化合物3和乙醛在有机溶剂中在手性催化剂和聚合物构建的超分子催化剂作用下进行Mannich反应，得到化合物4；所述的聚合物选自下列至少一种：PEG200、PEG400、PEG600、MeOPEG750、PEG800、PEG1000、PPG800、PPG1000；所述的有机溶剂为乙腈；所述的手性催化剂如下所示：
Figure FDA0003463528740000021
(4)化合物4经还原得到式5所示的(S)-3-(叔丁氧羰基)氨基)-3-苯基丙醇；
(5)化合物5脱Boc得到化合物6；
(6)化合物6经Eschweiler-Clark甲基化反应得到化合物7；
(7)化合物7与1-萘酚发生Mitsunobu反应得到式8所示的(S)-(N,N-二甲基)-3-(萘基-1-氧基)苯丙胺；
Figure FDA0003463528740000031
10.如权利要求9所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所述手性催化剂、聚合物、化合物3、乙醛的物质的量之比为0.2-0.5:0.1-1:1:1-30；Mannich反应温度为-20～30℃。
11.如权利要求10所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所述手性催化剂、聚合物、化合物3、乙醛的物质的量之比为0.2:0.6:1:10。
12.如权利要求10所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，Mannich反应温度为0℃。
13.如权利要求10所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述的聚合物为PEG1000。
14.如权利要求9所述的合成方法，其特征在于：所述的步骤(3)按照如下实施：
先将手性催化剂、聚合物、有机溶剂混合，然后在-20℃～30℃下与化合物3和乙醛混合，保温搅拌反应，充分反应后经后处理得到化合物4；所述手性催化剂、聚合物、亚胺、乙醛的物质的量之比为0.2-0.5:0.1-1:1:1-30。
15.如权利要求9所述的合成方法，其特征在于：所述的步骤(3)按照如下实施：
先将手性催化剂IV、PEG1000、乙腈混合，然后室温下与化合物3混合，再在0℃下与乙醛混合，于0℃保温搅拌反应，充分反应后经后处理得到化合物4；所述手性催化剂IV、PEG1000、亚胺、乙醛的物质的量之比为0.2:0.6:1:10。
CN201911193728.XA 2019-11-28 2019-11-28 一种达泊西汀及其中间体的合成方法 Active CN110845369B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911193728.XA CN110845369B (zh) 2019-11-28 2019-11-28 一种达泊西汀及其中间体的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911193728.XA CN110845369B (zh) 2019-11-28 2019-11-28 一种达泊西汀及其中间体的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110845369A CN110845369A (zh) 2020-02-28
CN110845369B true CN110845369B (zh) 2022-03-18

Family

ID=69605930

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911193728.XA Active CN110845369B (zh) 2019-11-28 2019-11-28 一种达泊西汀及其中间体的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110845369B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102746170A (zh) * 2012-07-28 2012-10-24 湖南尔文生物科技有限公司 一种达泊西汀的制备方法
CN103304434A (zh) * 2012-03-16 2013-09-18 湖南欧亚生物有限公司 达泊西汀的一种新型合成方法
CN106748825A (zh) * 2016-11-29 2017-05-31 聊城大学 一种达泊西汀的合成、拆分纯化和成盐方法
CN106883133A (zh) * 2017-03-10 2017-06-23 南京斯贝源医药科技有限公司 一种盐酸达泊西汀的制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006033362A1 (de) * 2006-07-19 2008-01-24 Studiengesellschaft Kohle Mbh Verfahren zur Herstellung von chiralen Aminocarbonylverbindungen

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103304434A (zh) * 2012-03-16 2013-09-18 湖南欧亚生物有限公司 达泊西汀的一种新型合成方法
CN102746170A (zh) * 2012-07-28 2012-10-24 湖南尔文生物科技有限公司 一种达泊西汀的制备方法
CN106748825A (zh) * 2016-11-29 2017-05-31 聊城大学 一种达泊西汀的合成、拆分纯化和成盐方法
CN106883133A (zh) * 2017-03-10 2017-06-23 南京斯贝源医药科技有限公司 一种盐酸达泊西汀的制备方法

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A Designer Axially Chiral Amino Sulfonamide as an Efficient Organocatalyst for Direct Asymmetric Mannich Reactions of N-Boc-Protected Imines;Taichi Kano等;《Angew. Chem. Int. Ed.》;20090128;第48卷(第10期);1838-1840页 *
Concise enantioselective synthesis of (+)-sertraline and (-)-CP-52002 using proline catalysis;Rupali Kalshetti等;《Tetrahedron Letters》;20160125;第57卷(第9期);1053-1055页 *
Controlling Stereoselectivity in the Aminocatalytic Enantioselective Mannich Reaction of Aldehydes with In Situ Generated N-Carbamoyl Imines;Patrizia Galzerano等;《Chem. Eur. J.》;20100415;第16卷(第20期);6069-6076页 *
Development of Non‑C2‑symmetric ProPhenol Ligands. The Asymmetric Vinylation of N‑Boc Imines;Barry M. Trost等;《Organic Letters》;20151231;第17卷(第15期);3778-3781页 *
One-pot highly enantioselective catalytic Mannich-type reactions between aldehydes and stable α-amido sulfones: asymmetric synthesis of β-aminoaldehydes and β-amino acids;Luca Deiana等;《Tetrahedron Letters》;20091101;第51卷(第2期);234-237页 *
Proline-catalysed Mannich reactions of acetaldehyde;Jung Woon Yang等;《Nature》;20081231;第452卷;453-455页 *
达泊西汀的合成方法研究进展;蒋强华等;《中国药物化学杂志》;20131031;第23卷(第5期);417-421页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110845369A (zh) 2020-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100612922B1 (ko) 4-아미노 디페닐아민의 제조방법
CN106938976B (zh) 一种以醇和胺为原料催化氧化制备亚胺类化合物的方法
Moffett et al. Analgesics. II. 1 The Grignard Reaction with Schiff Bases2
CN106608827A (zh) 芳基取代对苯二胺类物质的制备方法
CN110845369B (zh) 一种达泊西汀及其中间体的合成方法
CN102229538B (zh) 一种达泊西汀的合成方法
CN107382751B (zh) 盐酸达泊西汀的制备方法
CN103111323B (zh) 手性n，n-二烷基-1，2-环己二胺催化剂及其制备方法和应用
CN108164423B (zh) 一种盐酸萘替芬的制备方法
CN106397227A (zh) 一种达泊西汀盐酸盐的制备方法
CN106748802B (zh) 一种制备含氟仲胺的方法
CN109251138A (zh) 一种全天然碳源覆盆子酮的制备方法
CN106278914B (zh) 一种增产胺的合成工艺
CN105884625B (zh) 一种r-沙美特罗的合成方法
CN101628889B (zh) 一种改进的盐酸多奈哌齐关键中间体的制备方法
CN101481333A (zh) 一种新的卡巴拉汀制备方法
CN104945345B (zh) 手性吗啡啉类化合物的制备方法和手性氨基酸类化合物的制备方法
CN103467304A (zh) 一种盐酸西那卡塞的制备方法
CN111886235B (zh) 用于制备曲唑酮的连续方法
CN102040527A (zh) 一种n,n-二苄基苯胺的制备方法
CN102786441B (zh) 利凡斯的明的制备方法、其中间体以及中间体的制备方法
CN108101807B (zh) 一种合成亚胺化合物的方法
WO2010046808A2 (en) A process for the preparation of venlafaxine hydrochloride
CN112521289B (zh) 一种氧杂烯丙基胺类化合物及其制备方法和应用
Alinezhad et al. Characterization, Consideration and Catalytic Application of Novel Pyrazine‐1, 4‐Diium Trifluoromethanesulfonate {[1, 4‐DHPyrazine](OTf) 2} as a Green and Recyclable Ionic Liquid Catalyst in the Synthesis of Amidoalkyl Naphthol Derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant