CN102746170A - 一种达泊西汀的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种达泊西汀的制备方法，该方法以苯乙酮为起始原料，经过羧基化，酯化，羟亚胺化，还原，Boc保护，缩合，甲基化，拆分制得达泊西汀。本发明方法的合成工艺绿色环保，无需使用有毒有害试剂，降低了三废排放，其次，操作简便，收率大大提高，有利于实现工业化生产。

Description

一种达泊西汀的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化学药物的制备方法，特别是涉及化合物达泊西汀的制备方法。
背景技术
达泊西汀，英文名Dapoxetine，化学名(S-(+)-N,N-Dimethyl-a -[2-(naphthalenyloxy)ethyl]benzenemethanamine， CAS：119356-77-3，结构式为：
Figure BDA0000194568921
达泊西汀(dapoxetine)作为一种新型快速的SSRI，半衰期短，属于选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)，由美国礼来制药公司（Eli Lilly）研制，2009年在欧洲上市，商品名为Priligy, 用于治疗男性早泄。该药半衰期短、不良反应小、效果显著，是世界上第一种被批准治疗PE的口服处方药。
目前，公开的达泊西汀的合成方法有如下几种：
1、W．J and P.D.B文摘
合成路线：
1）
Figure BDA0000194568922
2）、
Figure BDA0000194568923
2、美国专利：5292962
3、中国专利CN88102018A
1）
Figure BDA0000194568925
2）
Figure BDA0000194568926
4、中国专利CN1821212A
Figure BDA0000194568927
5、中国专利CN102229538A
Figure BDA0000194568928
以上各种方法中均存在反应条件苛刻，收率低下，不能满足规模化工业生产的要求。
发明内容
本发明的目的是提供一种以苯乙酮为原料制备达泊西汀的方法，反应条件温和，收率良好，工艺过程适合工业化生产。
一种制备达泊西汀的方法，是以该方法以苯乙酮为起始原料，经过羧基化，酯化，羟亚胺化，还原，Boc保护，缩合，甲基化，拆分制得达泊西汀，合成路线如下：
Figure BDA0000194568929
所述方法具体步骤如下：
1）以苯乙酮为原料，在羰基的α位连一个羧基，得到2；
2）将2在氯化亚砜/甲醇条件下酯化得到3；
3）3与盐酸羟胺存在下得到4；
4）4在还原剂的作用下发生还原反应得到5；
5）5在碱性条件下与Boc2O反应得到6；
6）6与α-萘酚发生缩合得到7；
7）7在酸性条件与甲醛存在下，N原子甲基化，得到8；
8）对8进行手性拆分，得到9，即达泊西汀。
所述步骤1）以苯乙酮为起始原料，溶于乙腈，依次加入三乙胺,碘化钠，氯化镁，反应温度为20~50℃, 反应时间为2~5时。反应结束后，加入稀氢氧化钠水溶液, 再加入乙酸乙酯，萃取分液，收集水相，再加入稀盐酸，再加入乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到化合物2.
所述步骤2）将2与甲醇混合，加入氯化亚砜，反应温度为20~80℃，反应时间为1~10小时。其中，化合物2与氯化亚砜的摩尔比为1:2~3。反应完成后，减压除去甲醇和氯化亚砜，即得化合物3。
所述步骤3）将3溶于乙醇中，加入盐酸羟胺和0.1M NaOH水溶液，化合物3与盐酸羟胺的摩尔比为1:1，反应温度为25~40℃，反应时间1~4小时。反应完成后，减压除去乙醇，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，即得化合物4。
所述步骤4）将4溶于无水四氢呋喃，加入四氢铝锂做还原剂，反应温度为0~70℃，反应时间为2~5小时。反应完成后，把反应液倒入冰水中，加入乙酸乙酯萃取，收集有机层，干燥，浓缩，得到化合物5。
所述步骤5）将5溶于二氯甲烷，加入三乙胺，分批加入Boc2O,反应温度为25℃，反应时间为4~8小时。反应完成后，加入水，搅拌分层，收集有机层，干燥，浓缩，得到化合物6。
所述步骤6）将6溶于N,N-二甲基甲酰胺，加入α-萘酚和氢氧化钾，反应温度为80~110℃，反应时间为2~5小时。反应完成后，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯萃取，收集有机层，干燥，浓缩，得到化合物7。
所述步骤7）将7加入到水和甲酸中，加入多聚甲醛，回流6~10小时。反应完成后，加入稀氢氧化钠水溶液，加入乙酸乙酯萃取，收集有机层，干燥，浓缩，得到化合物8。其中，化合物7与甲醛的摩尔比为1:2.
所述步骤8）将8溶于乙醇中，加入L+酒石酸，室温搅拌过夜，过滤，把滤饼加入到稀氢氧化钠水溶液，搅拌，再加入乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，再把剩余物加入到四氢呋喃-氯化氢溶液中，得到白色固体，过滤，减压除去残留溶剂，得到化合物9，即达泊西汀。
本发明公开了一种制备达泊西汀的新方法，相比于已经公开的制备方法，该方法操作简单，收率良好，克服了传统方法的反应条件苛刻，收率低下，不能满足规模化工业生产的要求的缺陷。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例一
将12g苯乙酮溶于100mL乙腈，依次加入10g三乙胺,19g碘化钠，10g氯化镁，反应温度为25℃, 反应时间为4小时。反应结束后，加入稀氢氧化钠水溶液, 再加入乙酸乙酯，萃取分液，收集水相，再加入稀盐酸，再加入乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到15.8g化合物2.
IR（KBr）(cm-1): 3328, 3215, 2850, 1740, 1600, 1430, 750,700。
实施例二
将15g 2与200mL甲醇混合，加入24g氯化亚砜，反应温度为80℃，反应时间为1小时。反应完成后，减压除去甲醇和氯化亚砜，即得15.8g化合物3。
IR（KBr）(cm-1): 3327, 3214, 2960, 2849, 1980, 1739, 1599, 1428, 749,698。
实施例三
将15g 3溶于100mL乙醇中，加入5.9g盐酸羟胺和80mL 0.1M NaOH水溶液，反应温度为25℃，反应时间2小时。反应完成后，减压除去乙醇，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，即得13.6g化合物4。
IR（KBr）(cm-1): 3325, 3300, 3212, 2959, 2848, 1979, 1738, 1598, 1426, 747,697。
实施例四
将12g 4溶于80mL无水四氢呋喃，降温至0℃，分批加入四氢铝锂做还原剂，反应时间为2~5小时。反应完成后，把反应液倒入冰水中，加入乙酸乙酯萃取，收集有机层，干燥，浓缩，得到8.5g化合物5。
IR（KBr）(cm-1): 3326, 3213, 2960, 2846, 2695, 1739, 1599, 1427, 748, 699。
实施例五
将8g 5溶于65mL二氯甲烷，加入5.4g三乙胺，分批加入11.5g Boc2O, 反应温度为25℃，反应时间为6小时。反应完成后，加入水，搅拌分层，收集有机层，干燥，浓缩，得到12.4g化合物6。
IR（KBr）(cm-1): 3327, 3214, 2961, 2848, 2696, 1740, 1599, 1429, 1381, 749, 700。
实施例六
将12g 6溶于150mL N,N-二甲基甲酰胺，加入6.9gα-萘酚和5.4g氢氧化钾，反应温度为90℃，反应时间为3小时。反应完成后，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯萃取，收集有机层，干燥，浓缩，得到14.1g化合物7。
IR（KBr）(cm-1): 3328, 3310, 3218, 3073, 2962, 2926, 2849, 2697, 1854, 1741, 1600, 1429, 1382, 1312, 750,701。
实施例七
将14g 7加入到100mL水和50mL甲酸混合溶液中，加入4g多聚甲醛，回流8小时。反应完成后，加入稀氢氧化钠水溶液，加入乙酸乙酯萃取，收集有机层，干燥，浓缩，得到8.7g化合物8。
IR（KBr）(cm-1): 3329, 3312, 3220, 3074, 2927, 2850, 2698, 1855, 1742, 1601, 1430, 1313, 752, 703。
实施例八
所述步骤9）将8g 8溶于50mL乙醇中，加入4.5g L(-)-酒石酸，室温搅拌过夜，有白色固体析出，过滤，把滤饼加入到稀氢氧化钠水溶液，搅拌，再加入乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，再把剩余物加入到四氢呋喃-氯化氢溶液中，得到白色固体，过滤，减压除去残留溶剂，得到6.5g化合物9，即达泊西汀。
IR（KBr）(cm-1): 3330, 3313, 3221, 3075, 2929, 2851, 2700, 1857, 1745, 1603, 1432, 1315, 756, 708。

Claims (10)

1.一种制备达泊西汀的方法，其特征在于，是以苯乙酮为原料，经过羧基化，酯化，羟亚胺化，还原，Boc保护，缩合，甲基化，拆分制得达泊西汀，合成路线如下：
Figure FDA0000194568911
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法具体步骤如下：
1）以苯乙酮为原料，在羰基的α位连一个羧基，得到2；
2）将2在氯化亚砜/甲醇条件下酯化得到3；
3）3与盐酸羟胺存在下得到4；
4）4在还原剂的作用下发生还原反应得到5；
5）5在碱性条件下与Boc2O反应得到6；
6）6与α-萘酚发生缩合得到7；
7）7在酸性条件与甲醛存在下，N原子甲基化，得到8；
8）对8进行手性拆分，得到9。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤1）以苯乙酮为起始原料，溶于乙腈，依次加入三乙胺，碘化钠，氯化镁，反应温度为25~40℃,反应时间为2~8小时。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤2）将2溶于甲醇，降温至0℃, 滴加氯化亚砜，反应温度为室温，反应时间为12~24小时。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤3）将3溶于乙醇，加入盐酸羟胺和氢氧化钠，反应温度为20~50℃，反应时间3~6小时。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤4）将4溶于甲醇，加入水和氢氧化钠，再加入铝镍合金，反应温度为0~40℃，反应时间为6~10小时。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤5）将5溶于二氯甲烷，加入三乙胺和Boc2O, 反应温度为0~25℃，反应时间为2~4小时。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤6）将6和α-萘酚溶于溶于四氢呋喃，加入氢化钠，加热回流，反应时间为6~8小时。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤7）将8溶于水中，依次加入甲酸和多聚甲醛， 回流，反应8~10小时。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤8）将8与L+（酒石酸）加入到乙醇溶液中，搅拌24小时，降温至0℃，放置15~20小时，过滤得到9。
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