CN100548968C - 一种制备2-对辛基苯乙基-2-氨基丙二醇盐酸盐的方法 - Google Patents

一种制备2-对辛基苯乙基-2-氨基丙二醇盐酸盐的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种制备2-对辛基苯乙基-2-氨基丙二醇盐酸盐的方法：所述方法包括以下步骤：苯乙烯(II)与辛酰氯进行Friedel-Crafts反应，生成对辛酰基苯乙烯(III)；(III)与乙酰氨基丙二酸二乙酯在碱作用下进行Michael加成反应，生成2-对辛酰基苯乙基-2-乙酰氨基丙二酸二乙酯(IV)；(IV)与三乙基硅烷反应生成2-对辛基苯乙基-2-乙酰氨基丙二酸二乙酯(V)；(V)经还原、水解生成2-对辛基苯乙基-2-氨基丙二醇(VI)，然后与盐酸酸化成盐得到本发明所述的产品。本发明具有路线简短、成本低、周期短、污染少、收率高的优点。同时还提供在上述制备过程中中间体的制备方法。

Description

一种制备2-对辛基苯乙基-2-氨基丙二醇盐酸盐的方法
技术领域
本发明涉及一种制备2-对辛基苯乙基-2-氨基丙二醇盐酸盐的方法，属药用免疫抑制剂。
背景技术
2-对辛基苯乙基-2-氨基丙二醇(简称FTY720)及其盐是免疫抑制剂，目前正在进行临床研究。药理实验结果表明，该化合物在大鼠的肝移植、小肠移植和犬的肾移植的实验中显示良好的效果。在联合用药上，FTY720与亚活治疗剂量的CsA合用可以延长移植物的存活时间，在与FK506或RAD合用可以观察到同样的结果，并显示有协同的效应，较单独使用环孢菌素或FTY720等更加显著地抑制移植器官的免疫排斥反应。而且该化合物的毒性显著低于现在临床上使用的免疫抑制剂，将会有良好的前景。
2-对辛基苯乙基-2-氨基丙二醇盐酸盐的结构式如式一所示：
式一：
Figure C20061003864700041
化合物(I)最早在PCT/JP93/0515中公开，其中FTY-720的制备方法是以苯乙醇为原料，经十步反应最终得到产物，该方法的不足之处是反应步骤太长，总收率低(只有约4％)。在CN1528738A中也公开了一种方法，其中FTY-720的制备方法是以氯乙基苯(说明书中称以苯乙醇)为原料，经六步反应制备，该方法的不足之处是原料氯乙基苯需以苯乙醇与二氯亚砜或者三氯化磷制备，实质上是七步反应，而且无论采用哪种方法，制备氯乙基苯的过程中都会产生大量废气，环境不够友好，步骤中用到高压反应，对设备要求较高，总的制备成本必然提高。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备2-对辛基苯乙基-2-氨基丙二醇盐酸盐的方法，克服背景技术中反应步骤长，总收率低成本高的不足。
为了达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：
它以苯乙烯(II)为原料，经五步反应得到FTY720(I)，其步骤如下：
式二：
Figure C20061003864700051
(1)、苯乙烯(II)与辛酰氯进行Friedel-Crafts反应，生成对辛酰基苯乙烯(III)；
(2)、(III)与乙酰氨基丙二酸二乙酯在碱作用下进行Michael加成反应，生成2-对辛酰基苯乙基-2-乙酰氨基丙二酸二乙酯(IV)；
(3)、(IV)经三乙基硅烷还原，生成2-对辛基苯乙基-2-乙酰氨基丙二酸二乙酯(V)；
(4)、(V)经复氢化物还原，然后水解得2-对辛基苯乙基-2-氨基丙二醇(VI)；(5)、2-对辛基苯乙基-2-氨基丙二醇(VI)与盐酸成盐，得到2-对辛基苯乙基-2-氨基丙二醇盐酸盐(I)；
(6)、盐酸盐重结晶，得纯品。
所述步骤(1)中以苯乙烯(II)为原料，与辛酰氯在Lewis酸作用下进行Friedel-Crafts反应制备对辛酰基苯乙烯(III)；温度0～5℃，溶剂CH2Cl2，其用量为1g苯乙烯，10ml溶剂；催化剂为AlCl3，催化剂与苯乙烯的摩尔比为1.3-1.5；苯乙烯与辛酰氯的摩尔比为1∶1.1～1∶1.3。
所述步骤(2)中在碱存在下(III)与乙酰氨基丙二酸二乙酯进行Michael加成反应生成化合物(IV)，反应所用的碱选择碱金属的氢化物、碱金属的烷氧化合物或碱金属的氨(胺)化物；化合物(III)与碱的摩尔比为1∶2～1∶3；与乙酰氨基丙二酸二乙酯的摩尔比为1∶1.5～1∶2；反应所用溶剂为无水溶剂；用量为化合物(III)1g，溶剂6ml，温度为溶剂的沸点。
所述步骤(3)中在室温下用硅烷还原(IV)，生成化合物(V)，反应所用的硅烷选择三烷基硅烷，三乙基硅烷，化合物(IV)与硅烷的摩尔比为1∶2～1∶3，溶剂为羧酸，用量为化合物(IV)1g，溶剂4ml。
所述步骤(4)中化合物(V)在复氢化物作用下还原，然后在碱作用下水解生成2-对辛基苯乙基-2-氨基丙二醇(VI)，反应所用的复氢化物为碱金属、碱土金属复氢化物；化合物(V)与复氢化物的摩尔比为1∶3～1∶4，溶剂为无水醚，用量为化合物(V)1g，溶剂10ml；反应所用的碱为碱金属、碱土金属氢氧化物，化合物(V)与碱的摩尔比为1∶1.2～1∶1.5；后加入的溶剂为无水醇，用量为化合物(V)1g，溶剂1.4ml，反应温度均为溶剂的沸点；化合物(VI)的结构式如下：
Figure C20061003864700061
所述步骤(5)中化合物(VI)在醇溶液中与氯化氢反应成盐得产品(I)，反应所用的醇为含碳原子数≤4的醇，用量为化合物(VI)1g，溶剂3ml，通氯化氢气体至反应终点为止，反应温度为20-30℃，化合物(I)的结构式如下：
Figure C20061003864700062
本发明与背景技术相比，具有的有益效果是：本发明所用原料苯乙烯价廉易得，“三废”少，步骤简短(只有五步反应，远少于背景技术的步骤，)，因而生产周期短，生产成本低，总收率高(达到32～40％)。总之本发明是一更简便、更有效的制备2-对辛基苯乙基-2-氨基丙二醇盐酸盐的方法。
具体实施方式
下面结合实施例进一步详述本发明，本实施例包括各中间体的制备。
本发明的实施例仅用于说明本发明，而不会对其发明范围造成限制。
实施例：
一、化合物对辛酰基苯乙烯(III)的制备：
0℃时，向二氯甲烷(200ml)的三氯化铝(32g，0.24mol)的悬浮液中加入辛酰氯，加完后于0-5℃搅拌0.5h，滴加(II)(20g，0.19mol)，滴加完毕后撤去冰盐浴，室温搅拌3h，TLC检测终点，混合物倒入冰水中，分出有机层，水层用二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，石油醚、乙酸乙酯(3∶1)混合溶剂重结晶，得对辛酰基苯乙烯(III)39.35g，无色晶体，熔点62～64℃，产率90％。
1H NMR(CDCl3)δ：(d，J＝9.6Hz，2H)，7.47(d，9.6Hz，2H)，4.74(dd，J＝13.2，21.0Hz，1H)，5.86(d，J＝21.0Hz，1H)，5.37(d，J＝13.2Hz，1H)，2.93(t，J＝9.0Hz，2H)，1.71(m，2H)，1.40～1.20(m，8H)，0.88(t，J＝8.4Hz，3H).
二、2-对辛酰基苯乙基2-乙酰氨基丙二酸二乙酯(IV)：
将乙酰氨基丙二酸二乙酯(51.8g，0.26mol)投入到300ml无水乙醇中加热溶解后，加入乙醇钠(15.0g，0.22mol)回流0.5h，滴加(III)的乙醇(200ml)溶液，滴加完毕后回流反应20h，TLC检测终点，回收乙醇，浓缩物倒入水中，分出有机层，水层用乙酸乙酯(50ml×3)提取，合并有机层，水层弃去，有机层用饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤蒸除溶剂，石油醚-乙酸乙酯(8∶1)重结晶，得2-对辛酰基苯乙基-2-乙酰氨基丙二酸二乙酯(IV)45.7g，白色粉末，熔点67～69℃，产率60％。1H NMR(CDCl3)δ：7.05(s，4H)，6.74(s，1H)，4.20(q，J＝6.2Hz，4H)，2.80～2.30(m，6H)，2.95(s，3H)，1.75～1.20(m，12H)，1.14(t，J＝6.2Hz，6H)，0.86(t，J＝6.0Hz，3H)
三、2-对辛基苯乙基-2-乙酰氨基丙二酸二乙酯(V)：
在500ml圆底烧瓶中加入三乙基硅烷(23.5g，0.21mol)、三氟乙酸(200ml)、化合物(IV)，50℃搅拌5h，2，4-二硝基苯肼检测终点，回收三氟乙酸，混合物倒入水中，乙酸乙酯(50ml×3)提取，分出有机层，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，加入20ml石油醚，冷冻，过滤，母液弃，得产物2-对辛基苯乙基-2-乙酰氨基丙二酸二乙酯(V)36.85g，白色粉末，熔点51～53℃，产率85％。1HNMR(90MHz，CDCl3)δ：7.06(s，4H)，6.73(brs，1H)，4.20(q，4H，J＝6Hz)，2.82-2.30(m，6H)，1.96(s，3H)，1.70-1.44(m，2H)，1.44-1.10(m，10H)，1.23(t，6H，J＝6Hz)，0.86(t，3H，J＝6Hz)；IR(KBr)3253，2923，1747，1644cm-1.
四、2-对辛基苯乙基-2-乙酰氨基丙二醇(VI)：
在250ml的无水四氢呋喃中加入LiCl(15g，0.34mol)、KBH4(18g，0.34mol)，加热回流0.5h，滴加(V)的四氢呋喃(150ml)溶液，滴加完毕后回流3h，TLC检测终点，停止加热，加入氢氧化钠(9.6g，0.24mol)的甲醇(50ml)溶液，加热回流3h，TLC检测终点，蒸除大部分溶剂至体系成粘稠状，加入80ml水，CH2Cl2提取(50ml×3)，弃去水层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液中加入2g活性炭回流脱色，过滤，母液浓缩，得白色粉末32.96g，熔点85～86℃，收率87％。
五、2-对辛基苯乙基2-氨基丙二醇盐酸盐(I)：
将上步反应所得固体溶于100ml乙醇中，通入HCl气体3h，TLC检测终点，停止通气，蒸干溶剂，得白色粉末，异丙醇重结晶，得化合物(I)纯品24.72g，白色粉末，熔点107～108℃，产率89％。
1H NMR(DMSO)δ：7.97(s，3H)，7.10(s，4H)，5.41(s，2H)，3.53(s，4H)，2.58(m，2H)，2.51(m，2H)，1.79(m，2H)，1.52(br.s，2H)，1.25(m，10H)，0.85(t，J＝8.4Hz，3H).

Claims (6)

1、一种制备下述结构式(I)的2-对辛基苯乙基-2-氨基丙二醇盐酸盐的方法，
Figure C2006100386470002C1
其特征在于：它包括以下步骤：
(1)、苯乙烯与辛酰氯进行Friedel-Crafts反应，生成对辛酰基苯乙烯(III)；
(2)、(III)与乙酰氨基丙二酸二乙酯在碱作用下进行Michael加成反应，生成2-对辛酰基苯乙基-2-乙酰氨基丙二酸二乙酯(IV)；
Figure C2006100386470002C3
(3)、(IV)与三乙基硅烷反应生成2-对辛基苯乙基-2-乙酰氨基丙二酸二乙酯(V)；
Figure C2006100386470002C4
(4)、(V)经复氢化物还原，然后水解生成2-对辛基苯乙基-2-氨基丙二醇(VI)；
(5)、(VI)与盐酸成盐，即得2-对辛基苯乙基-2-氨基丙二醇盐酸盐(I)。
2、根据权利要求1所述的一种制备2-对辛基苯乙基-2-氨基丙二醇盐酸盐的方法，其特征在于：步骤(1)以苯乙烯(II)为原料，与辛酰氯在AlCl3作用下进行Friedel-Crafts反应制备对辛酰基苯乙烯(III)；温度0～5℃，溶剂CH2Cl2，其用量为1g苯乙烯，10ml溶剂；AlCl3与苯乙烯的摩尔比为1.3-1.5；苯乙烯与辛酰氯的摩尔比为1∶1.1～1∶1.3。
3、根据权利要求1所述的一种制备2-对辛基苯乙基-2-氨基丙二醇盐酸盐的方法，其特征在于：步骤(2)在碱存在下(III)与乙酰氨基丙二酸二乙酯进行Michael加成反应生成化合物(IV)，反应所用的碱选择碱金属的氢化物、碱金属的烷氧化合物或碱金属的胺(氨)化物；化合物(III)与碱的摩尔比为1∶2～1∶3；与乙酰氨基丙二酸二乙酯的摩尔比为1∶1.5～1∶2；反应所用溶剂为无水溶剂；用量为化合物(III)1g，溶剂6ml，温度为溶剂的沸点。
4、根据权利要求1所述的一种制备2-对辛基苯乙基-2-氨基丙二醇盐酸盐的方法，其特征在于：步骤(3)在室温下用三乙基硅烷还原(IV)，生成化合物(V)，化合物(IV)与三乙基硅烷的摩尔比为1∶2～1∶3，溶剂为羧酸，用量为化合物(IV)1g，溶剂4ml。
5、根据权利要求1所述的一种制备2-对辛基苯乙基-2-氨基丙二醇盐酸盐的方法，其特征在于：步骤(4)化合物(V)在复氢化物作用下还原，然后在碱作用下水解生成2-对辛基苯乙基-2-氨基丙二醇(VI)，反应所用的复氢化物为碱金属、碱土金属复氢化物；化合物(V)与复氢化物的摩尔比为1∶3～1∶4，溶剂为无水醚，用量为化合物(V)1g，溶剂10ml；反应所用的碱为碱金属、碱土金属氢氧化物，化合物(V)与碱的摩尔比为1∶1.2～1∶1.5；后加入的溶剂为无水醇，用量为化合物(V)1g，溶剂1.4ml，反应温度均为溶剂的沸点；化合物(VI)的结构式如下：
Figure C2006100386470003C1
6、根据权利要求1所述的一种制备2-对辛基苯乙基-2-氨基丙二醇盐酸盐的方法，其特征在于：步骤(5)化合物(VI)在醇溶液中与氯化氢反应成盐得产品(I)，反应所用的醇为含碳原子数≤4的醇，用量为化合物(VI)1g，溶剂3ml，通氯化氢气体至反应终点为止，反应温度为20-30℃，化合物(I)的结构式如下：
Figure C2006100386470003C2
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Free format text: FORMER NAME: NANJING DAHAI PHARMACEUTICAL CO., LTD.

CP03 Change of name, title or address

Address after: 201, room 01, building 108, East 210046, Gan Hua Street, Yao Road, Qixia District, Jiangsu, Nanjing

Patentee after: Nanjing Yoko Biological Pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: 210018, C, 13 floor, Tak Kei Building, 188 Changjiang Road, Xuanwu District, Jiangsu, Nanjing

Patentee before: Nanjing Acean Pharmaceutical Co.,Ltd.

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20091014

Termination date: 20130301