KR20120032538A

KR20120032538A - 핀골리모드 염의 제조 방법

Info

Publication number: KR20120032538A
Application number: KR1020127001953A
Authority: KR
Inventors: 라메쉬 마티오람 지드와니; 챤냐비라야 히레마트
Original assignee: 라티오팜 게엠베하
Priority date: 2009-07-24
Filing date: 2010-07-23
Publication date: 2012-04-05
Also published as: US8766005B2; IL217592A; WO2011009634A3; EP2896609A1; WO2011009634A2; EP2456752A2; US20120184617A1; EP2896609B1

Abstract

본 발명은 핀골리모드(I)의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 공정(방법)으로서, N-[l,1-비스히드록시메틸-3-(4-옥틸페닐)-프로필]-아실아미드(II)를 산성 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 관한 것이다. 더구나, 본 발명은 핀골리모드의 상이한 약학적으로 허용가능한 염 및 핀골리모드 염산염의 바람직한 다형 형태(polymorphic form)를 제공한다.

Description

핀골리모드 염의 제조 방법{PROCESS FOR PRODUCING FINGOLIMOD SALTS}

본 발명은 핀골리모드(Ib)의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 공정(방법)으로서, N-[l,1-비스히드록시메틸-3-(4-옥틸페닐)-프로필]-아실아미드(II)를 산성 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 관한 것이다. 더구나, 본 발명은 핀골리모드의 상이한 약학적으로 허용가능한 염 및 핀골리모드 염산염의 바람직한 다형 형태(polymorphic form)를 제공한다.

핀골리모드는 림프절로부터 림프구의 방출을 방지함으로써 림프구감소증을 야기하는 공지된 면역억제 약물이다. 핀골리모드는 재발-완화형(relapsing-remitting) 다발성 경화증에 대한 단독요법으로서 사용될 수 있을 것으로 기대된다.

(유리 염기의 형태로 존재하는) 핀골리모드의 화학명은 (2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)-에틸]-프로판-l,3-디올)이다. 그것은 하기 화학식(Ib)에 의해 예시된다.

핀골리모드를 제조하는 공정은 EP 0 627 406 Bl의 실시예 28에 개시되어 있다. 그 공정은 8개의 단계를 포함한다. 단계 7 및 단계 8(= 단계 7b)는 다음의 반응을 포함한다.

후속적으로, 그 핀골리모드의 유리 염기는 실시예 29에 따라 염산염으로 전환된다.

그러나, 단계 7a 및 단계 7b는, 그 염으로의 후속적인 전환을 비롯하여, 단지 낮은 수율(약 26%)로만 수행될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 더구나, 상기 공정은 용매로서 피리딘을 필요로 하는데, 그 피리딘은 독성 작용으로 인하여 바람직하지 하지 못하다. 게다가, EP 0 627 406에 따른 공정은 무수 THF(테트라히드로푸란), 과도한 다량의 LiOH 및 컬럼 크로마토그래피를 이용하는 단리 단계를 필요로 하는데, 이는 경제성 관점에서 바람직하지 못하다.

실시예 28에 따른 공정은 문헌[Durand et al., see "A new Efficient Synthesis of the Immunosuppressive Agent FTY-720", Synthesis 2000, No. 4, 505 - 506]에 의해 개선되었다. 상기 문헌(Durand et al.)에는 단계 1 내지 단계 6에 대한 개선된 공정이 개시되었다. 그러나, 상기 문헌(Durand et al.)은 그 염산염으로의 후속적인 전환을 비롯하여 단계 7a 및 7b를 개선시킬 수 없었다. 그러므로, 상기 문헌(Durand at al.)에 따른 합성 개념을 수행할 때, 결과로 형성된 공정은 여전히 수율, 바람직하지 못한 용매 및 순도에 관한 결점을 나타낸다.

그러므로, 본 발명의 목적은 핀골리모드의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 개선된 공정을 제공하는 것이다. 특히, 그 공정은 고 수율로 수행해야 하며, 그리고 제조를 대규모로 가능해야 한다. 본 발명의 추가 목적은 고 순도 및 저 잔류 용매 함량을 갖는 핀골리모드를 제조하는 공정을 제공하는 것이다. 바람직하지 못한 독성 작용을 갖는 용매의 사용은 피해야 한다. 게다가, 본 발명의 목적은 염산염의 형태로 존재하는 핀골리모드를 제조할 뿐만 아니라 다양한 다른 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재하는 핀골리모드를 제조하는 개선된 공정을 제공하는 것이다. 게다가, 본 발명의 목적은 저장 전에 그리고 후에 일정 용출 프로필을 나타내는, 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재하는 핀골리모드를 제공하는 것이다.

예기치 못하게, 상기 언급된 목적들은 N-[1,1-비스히드록시메틸-3-(4-옥틸페닐)-프로필]-아실아미드(II)를 산성 화합물과 반응시킴으로써 해소되었다.

이런 이유로, 본 발명의 목적은 하기 화학식 (I-i)에 따른 핀골리모드의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 공정 또는 하기 화학식 (I-ii)에 따른 핀골리모드의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 공정으로서, 하기 화학식(II)에 따른 화합물을 화학식 H_yX의 산성 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 공정이다:

상기 화학식에서, H는 해리가능한 수소 원자이고, X는 약학적으로 허용가능한 잔기이며, y 및 n은 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3의 자연수이고, 여기서 n≤y이며, R₁은 유기 잔기, 바람직하게는 알킬 또는 아릴 기, 보다 바람직하게는 메틸이다. 화학식(I-ii)의 가능한 실시양태에서, n은 y보다 더 작다(n＜y).

화학식(I-i)은 y = n인 경우 화학식(I-ii)에 상응한다.

게다가, 본 발명의 추가 목적은 화학식(I-i) 또는 화학식(I-ii)에 따른 화합물이고, 상기 화학식에서 X는 아스코르베이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 포스페이트, 만델레이트, 아디페이트, 에탄설포네이트, 나프탈렌-1,5-디설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, L-아스파르테이트, 4-아세트아미도벤조에이트, (+) 캄포레이트, (+) 캄포-10-설포네이트, 데카노에이트, 헥사노에이트, 옥타노에이트, 신나메이트, 도데실설페이트, 에탄-1,2-디설포네이트, 2-히드록시에탄설포네이트, 글루타레이트, DL-락테이트, 1-히드록시-2-나프토에이트, 라우레에이트, 살리실레이트, 타르트레이트, 메실레이트, 시트레이트, 벤조에이트 또는 이들의 혼합물이다. 게다가, 본 발명의 추가 목적은 핀골리모드 염산염의 다형 형태이다.

최종적으로, 본 발명의 추가 목적은 핀골리모드의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 공정에서 화학선택성 환원제의 용도이며, 여기서 자유 염기의 형태로 존재하는 핀골리모드는 상기 공정에서 중간체로서 발생하지 않는다.

본 발명의 공정은 하기 화학식(II)에 따른 화합물을 산성 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다.

일반적으로, 화학식(II)에서, R₁은 유기 잔기, 바람직하게는 알킬 또는 아릴 기, 보다 바람직하게는 C₁-C₄ 알킬 기, 특히 메틸 기를 나타낸다.

상기 반응에서는, 양성자를 해리할 수 있는 화합물을 의미하는 산성 화합물이 사용된다. 이 산성 화합물은 양성자를 해리할 수 있는 화학식 H_yX에 따른 화합물이며, 여기서 H는 수소 원자이고, X는 약학적으로 허용가능한 잔기이다. 이런 이유로, 양성자 H⁺가 해리된 후에, X는 약학적으로 허용가능한 음이온, 바람직하게는 브로마이드 또는 클로라이드, 특히 클로라이드이고, y는 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3, 즉 1, 2 또는 3의 자연수이다. y는 1 또는 2인 것이 보다 바람직하다.

예를 들면, 염산이 산성 화합물로서 사용된 경우, y는 1이고, X는 클로라이드이다. 옥살산이 산성 화합물로서 사용되는 경우, y는 2이고, X는 옥살레이트이다.

바람직한 산성 화합물의 예로는 염산, 아스코르브산, 숙신산, 옥살산, 인산, 만델산, 아디프산, 브롬산, 황산, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, L-말산, 에탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-1-설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, L-아스파르트산, 4-아세트아미도벤조산, (+) 캄포산, (+) 캄포-10-설폰산, 데칸산, 헥산산, 옥탄산, 신남산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 글루타르산, DL-락트산, 1-히드록시-2-나프토산, 라우르산, 살리실산, 타르타르산 또는 이들의 혼합물이 있다.

특히 바람직한 실시양태에서, 산성 화합물로서는 염산 또는 브롬산이 사용된다.

본 발명에 따른 공정은 하기 화학식(I-i) 또는 화학식(I-ii)에 따른 핀골리모드의 약학적으로 허용가능한 염을 결과로 생성한다:

상기 식 중에서, y 및 X는 상기 정의된 바와 같다.

결과적으로, 염산이 화학식 (I-i) 또는 (I-ii)에서 산성 화합물로서 사용되는 경우, y는 1이고, X는 클로라이드이다. 그 결과로서 생성물은 하기 화학식(Ia)으로 예시된 바와 같이 핀골리모드 염산염이다.

화학식(II)에 따른 화합물과 산성 화합물의 반응은 일반적인 유기 중매 중에서 그리고 일반적인 온도에서 수행할 수 있다. 산성 화합물을 완전 해리할 수 있는 유기 용매가 사용되는 것이 바람직하다. 적당한 용매로서는 알콜 또는 알콜/물 혼합물이 사용되는 것이 보다 바람직하다. 특히 에탄올/물 혼합물이 사용된다.

일반적으로, 상기 반응은 10℃ 내지 100℃, 바람직하게는 60℃ 내지 80℃의 온도에서 수행된다. 반응 시간은 10분 내지 5 시간으로 다양할 수 있다. 반응 생성물(I)(= I-i 또는 I-ii)는 결정 형태로 얻어진다.

본 발명의 실시양태에서, 얻어진 생성물(I)(= I-i 또는 I-ii)은 물 및/또는 유기 용매 중에 (바람직하게는 완전) 용해되고, 이어서 동결 건조된다. 적당한 용매는 알콜, 예를 들면 에탄올이다. 바람직하게는, 물 또는 물/에탄올 혼합물이 사용된다. 동결-건조는 VirTis(등록상표) Bench top K 동결 건조기를 사용하여 수행한다. 그 VirTis(등록상표) 유리병에서, 용량이 40 ml이고, 콘덴서 온도가 -53 내지 -105℃, 특히 -104℃이며, 진공이 15 mT(2 Pa)이다.

상기 언급된 공정에서는 하기 화학식(II)에 따른 화합물이 사용된다. 이 화학식(II)에 따른 화합물은 하기 화학식(III)에 따른 화합물을 환원제와 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 얻어질 수 있으며, 화학식(III)에서, R₁은 유기 잔기, 바람직하게는 알킬 또는 아릴 기, C₁-C₄ 알킬 기, 특히 메틸이고, R₂ 및 R₃은 알킬 기, 보다 바람직하게는 C₁ 내지 C₄ 알킬 기, 특히 에틸이다.

상기 화학식(III)에 따른 화합물과 환원제의 반응은 일반적인 유기 용매 및 일반적인 온도에서 수행할 수 있다. 적당한 용매로서는 알콜 또는 알콜/물 혼합물이 사용되는 것이 바람직하다. 특히, 에탄올/혼합물이 사용된다. 일반적으로, 반응은 -80℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 20℃의 온도에서 수행된다. 반응 시간은 10 분 내지 10 시간으로 다양할 수 있다. 일반적으로, 반응 생성물(II)은 결정 형태로 얻어진다.

바람직한 실시양태에서, 화학선택성 환원제가 사용된다. 이와 관련하여, 용어 "화학선택성(chemoselective)"은 화학식(III)에 따른 화합물의 에스테르 기를 환원시킬 수 있지만 아미도 기를 환원시킬 수 없는 환원제를 의미하는 것이다.

적당한 환원제의 예로는 NaBH₄, LiBH₄, KBH₄, NaCNBH₃, Na(AcO)₃BH, L-Selectride(등록상표), K-Selectride(등록상표), N-Selectride(등록상표), 벤질트리에틸암모늄 보로히드라이드, 리튬 디메틸아미노보로히드라이드, 리튬 모르폴리노보로히드라이드, 리튬 피롤리디노보로히드라이드, 리튬 트리에틸보로히드라이드, 칼륨 트리에틸보로히드라이드, 칼륨 트리페닐보로히드라이드, 벤질트리페닐포스포늄 보로히드라이드, 나트륨 트리에틸보로히드라이드, 나트륨 트리메톡시보로히드라이드, 테트라부틸암모늄 보로히드라이드, 테트라부틸암모늄 시아노보로히드라이드, 테트라메틸암모늄 보로히드라이드, 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로히드라이드가 있다.

화학선택성 환원제로서는 NaBH₄가 사용되는 것이 바람직하다.

바람직한 실시양태에서, 화학선택성 환원제는 환원 증강제와 함께 사용된다. 이와 관련하여, 용어 "환원 증강제(reduction enhancer)"는 환원제의 환원력을 강화시킬 수 있는 화합물을 의미한다.

환원 증강제로서는 바람직하게는 금속 염, 금속의 할로겐화물 및 슈도할로겐화물, 보다 바람직하게는 LiCl, CaCl₂, AlCl₃, LaCl₃, MnCl₂, CoCl₂ 및 ZnCl₂으로부터 선택된 염이 사용되고, 가장 바람직하게는 칼슘 염이 사용된다. 특히, 환원 증강제로서는 CaCl₂가 사용된다.

본 발명의 공정의 바람직한 반응식은 하기 예시된다:

상기 반응식에 예시되어 있는 바와 같이, 본 발명의 공정은 다양한 약학적으로 허용가능한 핀골리모드 염의 생성을 가능하게 하고, 여기서 상기 공정에서는 핀골리모드의 유리 염기가 중간체 생성물로서 발생하지 않는다. 예기치 못하게, 핀골리모드의 자유 염기를 피하는 것은 결과적으로 순도 및 수율의 바람직한 증가를 유도하는 것으로 밝혀졌다.

게다가, 상기 언급된 목적들은 중간체 생성물로서 핀골리모드의 유리 염기를 피할 수 있는 공정내 화학선택성 환원제의 사용에 의해 구체적으로 해결될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 결론적으로, 본 발명의 추가 목적은 핀골리모드의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 공정에서 화학선택성 환원제의 용도이며, 상기 공정에서는 유리 염기의 형태로 존재하는 핀골리모드가 중간체로서 발생하지 않는다.

화합물(III)의 제조는 해당 기술 분야에 공지되어 있다. 바람직하게는, 화합물(III)은 하기 반응 경로에 의해 제조된다:

본 발명에 따른 공정은 결과적으로 고 순도를 갖고 저 잔류 용매 함량, 바람직하게는 1500 ppm 미만, 보다 바람직하게는 500 ppm 미만, 특히 200 ppm 미만의 저 잔류 용매 함량을 갖는 핀골리모드(I)의 약학적으로 허용가능한 염(= I-i 또는 I-ii)을 생성한다.

일반적으로, 핀골리모드(I)의 약학적으로 허용가능한 염(= I-i 또는 I-ii)는 결정 형태로 얻어진다. 산성 화합물에 따라, 핀골리모드(I)의 약학적으로 허용가능한 염(= I-i 또는 I-ii)는 상이한 다형 형태로 얻어질 수 있다. 산성 화합물이 염산인 경우, 상기 화학식 Ia에서 예시된 바와 같은 염산염의 형태로 존재하는 핀골리모드가 얻어진다. 일반적으로, 본 발명의 공정에 의해 얻어진 바와 같은 핀골리모드 염산염(Ia)은 (일반적으로 DSC로서 약칭된 시차 주사 열량계로 처리될 때) 66 내지 69℃에서 그리고 100 내지 110℃에서, 바람직하게는 67℃ 내지 68℃에서 그리고 107℃ 내지 108℃에서 흡열 피크를 나타낸다.

추가로, 2개의 피크 중 어느 것도 잔류 용매 또는 다른 불순물과 관련 없는 것으로 입증되었다. 이런 이유로, 본 발명의 공정에 의해 얻어진 바와 같은 핀골리모드 염산염(Ia)은 2가지 다형 형태의 혼합물(다형태 형태 A 및 B의 혼합물이라고 칭함)로 결정화되는 것으로 추정된다.

본 출원에서 DSC 측정은 다음과 같이 하여 수행하였다:

DSC 써모그램은 Mettler？ Toledo Model DSC 822^e, 가열 범위: 30℃ 내지 300℃, 가열 속도: 10℃/분, 정화 가스: 질소 50 ml/분, 샘플 호울더: 40 μl 알루미늄 도가니(crucible)를 사용하여 얻었다.

XRD: 샘플은 Bruker？-AXS D8 Advance powder X-Ray 회절계 상에서 분석하였다. 측정 조건은 다음과 같이 하였다:

검출기: VANTEC- 13°2

방사선: Cu Kα 1( 1.5406A)

단색화 장치: 사용무

제2 β 필터: Ni 0.1 mm

출발 각도: 2°

종료 각도: 55°

측정 시간: 11 분

단계: 0.016°2 세타

소프트웨어: EVA(Brukar-AXS, Karlsruhe)

추가로, 본 발명자들은 다형 형태 A 및 B의 혼합물이 순수한 다형 형태 B로 전환될 수 있다는 것을 밝혀 내었다. 예기치 못하게 핀골리모드 염산염(Ia)의 다형 형태 B는 원하는 특성을 나타낸다. 예를 들면, 다형 형태 B는 저장 전에 그리고 후에 일정한 용출 프로필을 나타낸다. 즉, 그 용출 프로필은 기본적으로 저장 동안 일장하게 유지된다. 게다가, 다형 형태 B는 약학적 제제의 제조에서 유리한 가공성을 나타낸다. 특히, 다형 형태 B의 유동성은 형태 A와 비교하거나 형태 A와 형태 B의 혼합물과 비교할 때 매우 우수하다.

핀골리모드 염산염(Ia)의 다형 형태 B는 (시차 주사 열량계로 처리될 때) 100 내지 110℃에서, 바람직하게는 107 내지 108℃에서 흡열 피크를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 추가 목적은 결정 형태로 존재하는 화학식(Ia)에 따른 화합물로서, 시차 주사 열량계(DSC)가 100 내지 110℃에서 흡열 피크를 나타내지만, 66 내지 69℃에서 흡열 피크를 나타내지 않는 것인 화합물이다.

핀골리모드 염산염(Ia)의 다형 형태 B는 다형 형태 A와 형태 B의 혼합물(바람직하게는 본 발명의 공정에 의해 얻어지는 바와 같은 것)을 용매 중에 해리시키고 이어서 결과로 생성된 용액을 급속한 건조 공정으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 바람직하게는, 물, 알콜 또는 알콜/물 혼합물이 적당한 용매로서 사용된다. 특히 물이 사용된다. 결과로 생성된 용액은 "급속" 건조되고, 예를 들면 분무 건조 또는 동결 건조에 의해 "급속" 건조된다. 동결 건조가 바람직하다.

바람직한 실시양태에서, 핀골리모드 염산염(Ia)의 다형성 형태 B는 또한 다형성 형태 A 및 B의 혼합물(바람직하게는 본 발명의 공정에 의해 얻어지는 바와 같은 것)을 분쇄함으로써 제조될 수 있다. 적당한 분쇄 기기로는 볼 밀, 로드 밀, 모르타르 및 페스틀(pestle), 페블(pebble) 밀, 콜로이드 밀, 원추형(conical) 밀 또는 디스크(disk) 밀이 있다. 바람직한 분쇄 기기는 아게이트(agate) 또는 스테인레스강로 된 볼 밀, 바람직하게는 10 mm 아게이트 둥근 볼을 지닌 것이다.

이런 이유로, 본 발명의 목적은 다형 형태 B(즉, 제13항의 화합물)을 제조하는 공정으로서,

(a) 화학식(Ia)에 따른 화합물을 제공하는 단계를 의미하는, 다형 A 또는 다형 형태 A와 형태 B의 혼합물을 제공하는 단계로서, 시차 주사 열량계(DSC)는 66 내지 69℃에서 하나의 흡열 피크를 나타내거나, 또는 100 내지 110℃에서 그리고 66 내지 69℃에서 2개의 흡열 피크를 각각 나타내는 것인 단계, 및

(b) 단계 (a)에서 제공된 물질을 분쇄하는 단계

를 포함하는 공정이다.

예기치 못하게, 특정 분쇄 진동수는 형태 B의 순도에 긍적적인 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 적당한 진동수는 10 Hz 내지 100 Hz, 바람직하게는 20 Hz 내지 50 Hz, 가장 바람직하게는 약 30 Hz이다.

그 분쇄 시간은 일반적으로 5 분 내지 5 시간, 바람직하게는 10 분 내지 4 시간, 보다 바람직하게는 20 분 내지 3 시간, 훨씬 더 바람직하게는 30 분 내지 2 시간이다.

상기 설명된 분쇄 공정에 의한 다형 형태 A와 형태 B의 혼합물에서 순수한 다형 형태 B로의 전환은 특히 긍정적인 방식으로 유동성 특성에 영향을 미친다. 결과로 생성된 생성물은 일반적으로 동결 건조에 의해 얻어지는 바와 같은 다형 형태 B와 비교할 때 매우 우수한 벌크 밀도를 갖는다.

본 발명에서 핀골리모드는 단지 염산염의 형태로만 제공되는 것이 아니다. 게다가, 핀골리모드는 다양한 산 부가 염의 형태로 존재한다. 상기 언급된 바와 같이 본 발명의 추가 목적은 아스코르베이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 포스페이트, 만델레이트, 아디페이트, 브로마이드, 설페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메탄-설포네이트, 벤젠-설포네이트, L-말레이트, 에탄설포네이트, 나프탈렌-1,5-디설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, L-아스파프테이트, 4-아세트아미도벤조에이트, (+) 캄포레이트, (+) 캄포-10-설포네이트, 데카노에이트, 헥사노에이트, 옥타노에이트, 신나메이트, 도데실설페이트, 에탄-1,2-디설포네이트, 2-히드록시에탄설포네이트, 글루타레이트, DL-락테이트, 1-히드록시-2-나프토에이트, 라우레에이트, 살리실레이트, 타르트레이트, 메실레이트(메탄설포네이트), 시트레이트, 벤조에이트 또는 이들의 혼합물로부터 선택된, 산 부가 염의 형태로 존재하는 핀골리모드이다.

화학식(I-ii)에서 X가 숙시네이트, 푸마레이트 또는 말레에이트(D-말레이트, L-말레이트, DL-말레이트, 바람직하게는 L-말레이트)인 경우, n은 2인 것이 바람직하다. 화학식(I-ii)에서 X가 옥살레이트, 포스페이트, 아디페이트, 시크레이트 또는 설페네이트인 경우, n은 1인 것이 바람직하다.

예기치 못하게, 상기 언급된 핀골리모드 염은 (핀골리모드 염산염, 특히 다형 형태 A와 B의 혼합물의 형태로 존재하는 핀골리모드 염산염과 비교할 때) 약학 제제의 제조에서 유리한 가공성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 특히, 상승된 온도 조건 하에서 가공성은 유의적으로 개선된다.

핀골리모드 염산염(바람직하게는 형태 B) 다른 상기 언급된 핀골리모드 염은 미립자 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 그 입자는 1 내지 250 ㎛, 바람직하게는 2 내지 200 ㎛, 보다 바람직하게는 5 내지 150 ㎛, 보다 더 바람직하게는 10 내지 120 ㎛, 가장 바람직하게는 15 내지 90㎛의 부피 평균 입자 크기(D₅₀)를 갖는다. 그 핀골리모드 염은 1.01 내지 1.5 또는 1.05 내지 1.4, 바람직하게는 1.06 내지 1.3, 보다 바람직하게는 1.08 내지 1.25의 범위에 있는 하우스너 비율(Hausner ratio)을 갖는다. 그 하우스 비율은 유럽 약전(Ph. Eur.) 4.0, 2.9.15에 따른 측정된, 태핑된(tapped) 밀도 대 벌크 밀도의 비율이다.

본 출원 내에서, 그 부피 평균 입자 크기(D₅₀)는 Malvern Instruments (wet measurement, 2000 rpm, ultrasonic waves for 60 sec, data interpretation via Fraunhofer method)에 에 의해 제조된 Mastersizer 2000 장치를 사용하여 광 산란 방법으로 측정된다.

최종적으로, 완성을 위해서, 화학식(I)에 따른 화합물(I-i 또는 I-ii)은 하기 요약 기술되어 있는 2가지 대안적인 경로에 의해 제조될 수 있다.

염산염에 관한 경로 1 및 2의 보다 구체적인 실시양태는 하기 요약 기재되어 있다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다.

실시예

실시예 1: N-[l,1- 비스히드록시메틸 -3-(4- 옥틸페닐 )-프로필]- 아세트아미드 (= 화학식 II 에 따른 화합물)의 제조

28 g (64.57 mmole)의 2-(아세틸아미노)-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판디산 디에틸에스테르(= 화학식(III)에 따른 화합물)을 450 ml의 에탄올에 첨가하였다. 물 125 ml 중의 염화칼슘 17.91 g의 용액을 한번의 몫으로 첨가하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 1 시간 20 분 하에 12.21 g (322.7 mmole)의 수소화붕소나트륨을 첨가하였다. 이 반응 혼합물은 교반하면서 밤새 방치하였다. 100 ml의 1 N HCl를 첨가하여 반응 혼합물을 중화시키고, 무기 고체를 여과하며, 에탄올 200 ml로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 얻어진 잔류물에 물 300 ml를 첨가하고, 2 x 250 ml EtOAC로 추출하였다. 유기 추출물은 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키며, 증발시켜서 반고체 23 g을 생성하였다.

얻어진 반 고체에 300 ml의 페트롤에테르를 첨가하고, 여과하며, 건조시켰다.

Crop 1 = 8.3 gm

그 여과물로부터 오일로서 crop 2를 얻었다.

crop 1 = 8.3 gm

crop 3 = 13.3 mm, 총 수율 = 95%

IR (Cm^-1): 3283.47, 3096.67, 2957.98, 2925.22, 2871.63, 1624.63, 1560.18.

실시예 2: 핀골리모드 염산염( Ia )의 제조, 절차 1:

0.75 gm의 N-아세틸-핀골리모드에 4 ml의 에탄올을 첨가하였다. 얻어진 깨끗한 용액에 2.7 ml의 6 M HCl을 첨가하고, 반응을 2 시간 동안 환류시켰다. 용매 및 물을 회전식 증발기 상에서 증발시켜서 결정질 핀골리모드 염산염 0.48 g을 생성하였다.

IR (Cm^-1): 3268.3, 3034.9, 2923.7, 2853, 1600.8, 1516.1, 1466.8, 1455.9

잔류 용매: 미 검출됨

DSC는 다형 형태 A 및 B의 혼합물을 나타내는 68.6 내지 100.77℃에서 흡열 피크를 나타내었다.

결과로 생성된 핀골리모드 염산염의 X선 분말 회절(XRPD)를 도 1에 도시하였다.

에탄올로부터 100 mg이 재결정화되었다. DSC는 67.16 및 107.6℃에서 흡열 피크를 나타내었다. 각각의 그래프를 도 2로 도시하였다.

실시예 3: 핀골리모드 염산염( Ia )의 제조, 절차 2:

눙축된 HCl 1 ml + 물 2 ml를 484 mg(1.38 mmol)의 N-아세틸-핀골리모드(II)에 첨가하였다. 이 용액을 50 내지 60℃에서 1 시간 15 분 동안 가열하였다. 톨루엔을 반응 혼합물에 첨가하고, 공비적으로 증류하였다. 잔류물을 무수 디에틸 에테르로 분쇄하고, 이 얻어진 고체를 여과하여 진공 하에 건조시켰다.

수율 = 핀골리모드 염산염 363 mg(76.5% 수율)

DSC는 다형 형태 A와 형태 B의 혼합물을 나타내는, 66.18℃ 내지 108.9℃의 2개의 흡열 피크를 나타내었다.

IR (Cm^-1): 3268.1, 2992.7, 2852, 1601.2, 1516.2, 1469.2

잔류 용매: 검출되지 않음

실시예 4: 동결 건조

실시예 2에 의해 얻을 수 있는 핀골리모드 염산염 500 mg을 물 2.3 ml 중에 용해시켰다. 이것은 액체 질소를 사용하여 플라스크에서 동결 건조하여 박막을 만들고, 동결 건조기에 연결하였다.

플러피한(fluffy) 고체가 얻어졌다. 수율 = 496 mg.

DSC는 107.45℃에서 피크를 나타내었고, 반면에 약 66℃에서 피크를 나타내지 않았는데, 이는 다형 형태 B의 존재만을 나타낸다.

IR(cm^-1): 3267.6, 2922.9, 1601.1, 1516.8, 1469.1, 1456.5, 1069.3.

XRD는 2Θ = 3.5°, 7.1°, 10.6°, 20.2°, 20.4°, 21.4°에서 특징적인 피크를 나타내었다.

실시예 5: 핀골리모드 염산염( Ia )의 제조, 절차 3:

N-아세틸-핀골리모드(II) 500 mg(2.14 mmol) + 에탄올 4 ml + 6N HCl 2 ml. 이 용액을 1.5 시간 동안 환류시켰다. 에탄올을 진공 하에 제거하였다. 잔류 혼합물을 액체 질소 중에 동결시키고, 동결 건조기에 연결하였다. 고체 350 mg이 얻어졌다.

DSC는 104.75℃에서 주요 흡열 피크를 나타내었다.

실시예 6: 핀골리모드 HCl 의 분쇄

핀골리모드 HCl 200 mg: DSC는 66.8℃(-20 J/g) 및 108.9℃(-117.6 J/g)에서 2개의 피크를 나타내었다. 이것은 10 ml 아게이트 병(jar) 및 10 mm 아게이트 볼을 사용하여 1 시간 동안 30 Hz에서 분쇄하였다.

수율 = 194 mg

DSC는 109.72℃에서 흡열 피크를 나타내었다.

실시예 7: 핀골리모드 브롬산염의 제조:

N-아세틸-핀골리모드 500 mg(2.14 mol)에 에탄올 4 ml를 첨가하였다. 이 깨끗한 용액에 2 ml의 47% aq HBr를 첨가하고, 2 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 얻어진 잔류물을 디에틸 에테르 50 ml로 처리하고, 이 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 진공 하에 40℃에서 건조시켰다.

수율 = 488 mg.

DSC는 83.4℃에서 흡열을 나타내었다.

실시예 8:

핀골리모드 염 아스코르베이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 포스페이트, 만델레이트, 아디페이트, 설페이트, 말레이트, 말레이트 수화물, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 푸마레이트, 말레에이트 및 메실레이트는 앞에서 설명한 방식으로 제조하였다.

핀골리모드 숙시네이트 :

수율 = 0.266 g

DSC는 152.68℃에서 다수 발열을 나타내었고, 183.28℃에서 소수 발열을 나타내었다.

융점 = 151.6-153.1℃.

HPLC 순도 = 99.39%

IR: 3255, 2926.7, 2853.9, 1652.5, 1618.6, 1541.6, 1513.2 cm^-1

특징적인 XRPD 피크가 존재하는 2Θ = 3.2°, 9.8°, 19.8°, 23.2°, 26.1°, 33.2°.

화학식(I-ii)에 따르면, y 및 n는 2이다.

핀골리모드 옥살레이트 :

수율 = 0.288 g

DSC는 166.20 및 169.31℃에서 중복 흡열을 나타내었다.

융점 = 162.6 - 167.7℃

HPLC 순도 = 99.3%

IR: 3374.1, 2955.4, 2852.2, 1721.3, 1698.6, 1618.9 cm^-1

특징적인 XRPD-피크가 존재하는 2Θ = 2.8°, 3.1°, 4.5°, 9.0°, 18.1°, 20.4°, 22.6°, 27.2°.

화학식(I-ii)에 따르면, y는 2이고, n은 1이다.

핀골리모드 포스페이트 :

수율 = 0.312 g

DSC는 41.10, 72.13, 129.37 및 170.36℃에서 발열을 나타내었다.

융점 = 167.1 -174.9℃

HPLC 순도 = 99.2%

IR: 3386.8, 2923.6, 2850.7, 1655.6, 1633.9 cm^-1

특징적인 XRPD-피크가 존재하는 2Θ = 2.9°, 8.7°, 18.9°, 22.4°, 22.9°.

화학식(I-ii)에 따라, y는 3이고, n은 1이다.

핀골리모드 만델레이트 :

수율 = 0.218 g

DSC는 126.46℃에서 다수 흡열을 나타내고, 168.94℃에서 소수 흡열을 나타내었다.

융점 = 126.3 - 131.2℃

HPLC 순도 = 99.8%

IR: 3464.9, 2922.3, 2852.7, 1634.4, 1613.7, 1575.3 cm^-1

특징적인 XRPD-피크가 존재하는 2Θ = 4.4°, 8.8°, 17.8°, 18.7°, 20.8°, 22.1°, 26.8°, 31.3°.

핀골리모드 아디페이트 :

수율 = 0.271 g

DSC는 95.50℃에서 소수 흡열을 나타내고 121.67℃에서 다수 흡열을 나타내며, 165.47℃에서 소수 발열을 나타내었다.

융점 = 120.4 - 121.7℃

HPLC 순도 = 99.55%

IR: 3332.9, 2925.9, 2871.7, 1605.5, 1558, 1527.6 cm^-1

특징적인 XRPD-피크가 존재하는 2Θ = 2.3°, 3.4°, 10.4°, 17.4°, 18.5°, 21.5°, 28.5°, 33.9°, 37.2°.

화학식(I-ii)에 따르면, y는 2이고, n은 1이다.

핀골리모드 아스코르베이트 :

수율 = 0.255 g

DSC는 비정질 성질을 나타내는 어떠한 흡열 피크도 나타내지 않았다.

HPLC 순도 = 99.06%

IR: 2924.4, 2853.7, 1721, 1607 cm^-1.

핀골리모드 설페이트 :

2가지 상이한 생성물을 침전으로부터 그리고 모액의 결정화로부터 얻었다. 그 양자를 개별 분석하였다.

생성물 1(침전물):

수율 = 0.124 g

특징적인 XRPD-피크가 존재하는 2Θ = 2.8°, 8.5°, 17.1°, 25.8°.

생성물 II ( 모액으로부터 얻은 것):

실온에서 30 분 동안 유지할 때의 모액은 보다 많은 침전물을 생성하였고, 이것은 여과하고 진공 하에 40℃에서 1 시간 동안 건조하여 백색 고체를 얻었다.

수율 0.077 g

특징적인 XRPD-피크가 존재하는 2Θ = 2.8°, 3.0°, 6.2°, 8.5°, 17.1°, 19.6°, 21.4°, 23.2°.

화학식(I-ii)에 따르면, y는 2이고 n은 1이다.

핀골리모드 말레이트 :

수율 = 86.2%

DSC는 155.64℃에서 날카로운 흡열을 나타내었다.

IR : 3237, 2925.9, 2853.8, 1642.6, 1561, 1514.8, 1467.1, 1390.7 cm^-1

융점 = 150.9 - 153℃

HPLC 순도 = 99.7%

특징적인 XRPD-피크가 존재하는 2Θ = 3.12, 6.19, 9.35, 18.35, 18.71, 21.91, 22.31, 24.99, 31.38.

화학식(I-ii)에 따르면, y는 2이고, n는 2이다.

핀골리모드 말레이트 수화물:

DSC는 59.6 및 69.47℃에서 2가지 작은 흡열을 나타내었고, 151.24℃에서 날카로운 흡열을 나타내었다.

융점 = 152.3-159.6℃

IR: 3371.3, 2925.4, 2853.2, 1628.5, 1551.4 cm^-1

HPLC 순도 = 99.78%

수 함량: 4.7702%

특징적인 XRPD-피크가 존재하는 2Θ = 3.02, 9.19, 11.25, 18.50, 19.79, 20.85, 22.08, 22.69, 24.71, 25.18, 28.50, 28.65, 31.15.

화학식(I-ii)에 따르면, y는 2이고, n는 2이다.

핀골리모드 유리 염기:

수율 = 73.1%

DSC는 124.2℃에서 날카로운 흡열을 나타내었다.

HPLC 순도 = 98.91%

IR: 3353.3, 3324.98, 3290.98, 2925.2, 2853.9, 1573, 1465.9, 1018.7 cm^-1

특징적인 XCRPD-피크가 존재하는 2Θ =19.42, 20.71, 23.37, 27.35, 30.4, 31.36, 35.4.

핀골리모드 아세테이트:

수율 = 88.16%

DSC는 147.92℃에서 흡열을 나타내었다.

융점: 150.1 -152.1℃

IR: 3229.3, 3134.2, 3018.1, 2923.0, 2851.8, 1630.8, 1556.5, 1513.3 cm^-1

HPLC 순도 = 99.48%

특징적인 XRD-피크가 존재하는 2Θ = 4.99, 8.51, 10.09, 15.20, 19.28, 20.06, 21.48, 21.95, 25.22, 25.53, 30.78, 36.08.

핀골리모드 벤조에이트 :

수율 = 97.8%

DSC는 164.49℃에서 흡열을 나타내었다.

융점 = 165.9-168℃

HPLC 순도 = 99.9%

IR: 3280.5, 3090.1, 2957.4, 2923.2, 2851.8, 1646.1, 1618.8, 1592 cm^-1

특징적인 XRD-피크가 존재하는 2Θ = 3.80, 7.7, 15.42, 19.30, 19.70, 20.04, 21.76.

핀골리모드 시트레이트 :

수율 = 77%

DSC는 56.29, 61.27, 129.61, 132.77, 167.97℃에서 흡열을 나타내었다.

융점: 168-169.7℃

IR: 3340.6, 3228.3, 2923.4, 1602.4, 1571.0 cm^-1

HPLC 순도 = 99.16%

특징적인 XRD 피크가 존재하는 2Θ = 2.56, 7.71, 10.31, 12.92, 15.67, 15.88, 17.50, 17.85, 22.67, 28.41, 29.47.

화학식(I-ii)에 따르면, y는 3이고, n은 1이다.

핀골리모드 푸마레이트 :

수율 = 85%

DSC는 50.46, 175.69℃에서 작은 흡열을 나타내었고, 199.56℃에서 날카로운 흡열을 나타내었으며, 이어서 200.75℃에서 머징(merging) 흡열을 나타내었다.

융점 = 192-193.4℃

HPLC 순도 = 99.58%

IR: 3354.0, 2870.5, 2650.4, 1644.2, 1626.5, 1587.9, 1521.7 cm^-1

화학식(I-ii)에 따르면, y는 2이고, n은 2이다.

Claims

하기 화학식 (I-i) 또는 (I-ii)에 따른 핀골리모드(fingolimod)의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법으로서, 하기 화학식(III)에 따른 화합물을 화학식 H_yX의 산성 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법:

상기 식 중에서, H는 해리가능한 수소 원자이고, X는 약학적으로 허용가능한 잔기이며, y 및 n은 1 내지 3의 자연수이고, 여기서 n ≤ y이며, R₁은 알킬 기, 바람직하게는 메틸 기이다.
제1항에 있어서, y가 1인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, X가 클로라이드인 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 화학식(I)에 따른 화합물은 용해되고 이어서 동결 건조되는 것인 방법.
하기 화학식(II)에 따른 화합물을 제조하는 방법으로서, 하기 화학식(III)에 따른 화합물을 환원제와 반응시키는 단계를 포함하는 방법:

상기 식 중에서, R₁은 알킬 또는 아릴 기, 바람직하게는 메틸이고, R₂ 및 R₃은 알킬 기, 바람직하게는 에틸 기이다.
제5항에 있어서, 화학식(II)에 따른 화합물은 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 기술된 방법에 따라 추가 반응되는 것인 방법.
제5항 또는 제6항에 있어서, 환원제가 화학선택성 환원제인 방법.
제5항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 환원제가 NaBH₄인 방법.
제5항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 환원제는 환원 증강제(reduction enhancer)와 함께 사용되는 것인 방법.
제9항에 있어서, 환원 증강제가 CaCl₂인 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 유리 염기의 형태로 존재하는 핀골리모드는 중간체로서 발생하지 않는 것인 방법.
화학식(I-i) 또는 (I-ii)에 따른 화합물로서, 식 중 X가 아스코르베이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 포스페이트, 만델레이트, 아디페이트 또는 이들의 혼합물인 화합물.
결정 형태로 존재하는 하기 화학식(Ia)에 따른 화합물로서, 시차 주사 열량계(DSC)가 100 내지 110℃에서 흡열 피크를 나타내지만, 66 내지 69℃에서 흡열 피크를 나타내지 않는 것인 화합물:
제13항의 화합물을 제조하는 방법으로서,
(a) 화학식(Ia)에 따른 화합물을 제공하는 단계로서, 시차 주사 열량계(DSC)는 66 내지 69℃에서 하나의 흡열 피크를 나타내거나, 또는 100 내지 110℃에서 그리고 66 내지 69℃에서 2가지 흡열 피크를 각각 나타내는 것인 단계, 및
(b) 단계 (a)에서 제공된 물질을 분쇄하는 단계
를 포함하는 방법.
핀골리모드의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하기 위한 방법에서 화학선택성 환원제의 용도로서, 유리 염기의 형태로 존재하는 핀골리모드는 상기 방법에서 중간체로서 발생하지 않는 것인 용도.