CN114096519B - 亚稳态晶变体及其制备方法(i) - Google Patents

亚稳态晶变体及其制备方法(i) Download PDF

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Abstract

本发明涉及N‑(氨基亚氨基甲基)‑2‑氨基乙酸的新晶变体以及制备该晶变体的方法。

Description

亚稳态晶变体及其制备方法(I)
本发明涉及N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的新型晶变体以及制备该晶变体的方法。
N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸(CAS号352-97-6，分子式C3H7N3O2)，也称为胍基醋酸、胍基乙酸、胍乙酸、N-脒基甘氨酸或N-(氨基亚氨基甲基)-甘氨酸，是具有多方面用途的胍基羧酸，尤其在化学产品的合成中，所述化学产品特别是药品(参见WO 2000/059528)，直接用作肾脏疾病(参见JP 60054320)或神经退行性疾病(参见CN 106361736)中的药物活性物质，在聚合物的制备中(参见Du，Shuo等人，Journal of Materials Science(2018)，53(1)，215-229)，作为金属的络合剂(参见Lopes de Miranda等人，Polyhedron(2003)，22(2)，225-233或Singh，Padmakshi等人，Oriental Journal of Chemistry(2008)，24(1)，283-286)，以及作为喂养动物，特别是哺乳动物、鱼类、鸟类(参见WO 2005/120246)和人(参见WO 2008/092591，DE 102007053369)的添加剂。
例如，根据Strecker，M.(Jahresber.Fortschr.Chem.Verw.(1861)，530)，N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸可通过与氨基氰的反应由甘氨酸来制备。可替代地，N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸可以例如在氢氧化钾作为碱的使用下，通过甘氨酸与S-甲基异硫脲-碘化物的反应来生产(参考US2,654,779)。还有氯乙酸与氨反应生成甘氨酸盐酸盐及其与氨基氰进一步反应的描述(参见US 2,620,354)。DE 964 590中描述了氨基氰与甘氨酸在9至10的pH值下反应生成胍乙酸。
在所述已知方法下，N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸以细晶粉末产生，其具有大量粉尘含量，即具有大量粒度小于63μm的颗粒。
对于固体形态的化学产品的操作，通常希望这些产品以结晶、粒状、能流动、无尘的形式存在，而不含或仅含极低细粒比例。流动性差、灰尘多的粉末完全不适合用作为饲料添加剂。
为了解决这种情况，例如建议通过添加0.05至15重量％的聚合物粘合剂(例如甲基纤维素)和添加水将N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸转化成胚料、颗粒或挤出物(参见WO 2009/012960)。该方法的一个缺点是，强制性需要添加异物，即粘合剂，并且必须在附加的方法步骤中使用特殊、技术复杂且昂贵的设备(例如挤出机、造粒机、强化混合器或犁片混合器)并随后干燥，以生产颗粒或胚料。
根据上述现有技术的方法的另一个缺点是，胚料或颗粒要么具有高粘合剂含量并因此具有极低的溶解速率，要么在极低的粘合剂含量下相对较快地溶解，但同时具有极低的硬度和高磨损值，从而不能再保证无尘性。
因此本发明的任务基于以可流动、无灰尘晶体聚集体的形式提供N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸，其不具有现有技术的缺点，而是可以容易地且通过化学工业广泛使用的标准设备生产，并且还具有高溶解性。此外，还提供一种用于生产这种晶体聚集体的合适方法。
这些任务通过根据本发明所述的热力学亚稳态晶变体以及根据本发明所述的制备方法来解决。本发明的优选实施方式在从属权利要求中给出，它们可以任选地彼此组合。
化学物质以不同晶型或晶变体(多晶型现象)出现，这不仅对于物质的制备和应用也对于配制剂的开发具有重要意义。就此，化合物的不同晶变体除了外观(晶体外部特征)外，还有许多其他物理或物理化学性质的不同。迄今为止，尚无法预测晶变体的发生和数量，包括其物理或物理化学性质。尤其是热力学稳定性以及给活生物体给药后的不同行为，无法事先确定。
在给定的压力和温度条件下，各种多晶型晶变体通常具有不同的晶格能或标准生成热。具有最低能量的晶变体被称为稳定型。具有较高能量位置的晶型(只要它们能被分离出来)被指定为亚稳态(在给定的压力和温度条件下)。亚稳态多晶型具有转化为稳定多晶型的趋势。由于亚稳性，所述转化需要消耗活化能，例如通过热效应、机械能或通过溶剂的影响。
此外，众所周知，物质的各种变体可以是单变性或互变性的。在单变性多晶型的情况下，晶型或晶变体可构成整个温度范围内直至熔点的热力学稳定相，而在互变性系统下存在一个转变点，其中稳定性行为是相反的。
令人惊讶地发现迄今为止未知的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的热力学亚稳态晶变体。由此根据本发明的第一实施例，N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的热力学亚稳态晶变体是本发明的主题，在Cu-Kα1-辐射的使用下，该晶变体的x射线粉末衍射图谱在2θ＝20.2°和23.3°和23.8°和25.3°处显示最强的反射谱带，测量精度为+/-0.2°。
在此及下文中，Cu-Kα1辐射指波长为的铜K-α-1-辐射，通常在结晶学研究期间使用。
根据本发明的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的热力学亚稳态晶变体优选在使用Cu-Kα1辐射时具有如图2所示的x射线粉末衍射图谱。
优选N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的热力学亚稳态晶变体，其具有Z＝8、晶格常数测量精度为+/-/>的正交空间群P212121。所述单晶测量在此用波长为/>的Mo-Kα-辐射在105K(开尔文)下进行。晶胞体积为/>所计算的x射线晶体密度在105开尔文下为1.479g/cm3。
还优选N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的热力学亚稳态晶变体，其以Z＝8(即具有两个结晶学独立的分子)的正交极性空间群P212121结晶并具有伪四方体堆积(pseudo-tetragonale Packung)。晶胞在105开尔文下具有晶格常数(测量精度为+/-/>)。所述单晶测量在此用波长为/>的Mo-Kα-辐射进行。晶胞体积为/>所计算的x射线晶体密度在105开尔文下为1.479g/cm3。
根据本发明，正交空间群是一个空间群，其晶胞具有三个直角(直角＝90°)，且其3个晶轴a、b和c具有不同的长度。
根据优选实施例，如下N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的热力学亚稳态晶变体由此也是本发明的主题，在Cu-Kα1-辐射的使用下，该晶变体的x射线粉末衍射图谱在2θ＝20.2°和23.3°和23.8°和25.3°处显示最强的反射谱带(测量精度为+/-0.2°)，其以具有两个结晶学独立的分子(即Z＝8)的正交极性空间群P212121中结晶并具有伪四方体堆积。在105开尔文下，晶胞具有晶格常数 (测量精度为+/-/>)。
晶变体还优选具有的晶胞体积和105开尔文下1.479g/cm3的x射线晶体密度。
在本发明的范围内发现，除了已知的热力学稳定的晶变体(下文也称为A型或晶型A)之外，N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸还以热力学亚稳态晶变体出现。根据本发明的该热力学亚稳态晶变体在下文中也称为B型或晶型B。
这种新的晶型B在合适的结晶条件下形成由针状的部分微晶构成的多边形或球形、放射状聚集体，其具有圆形的外部特征和基本一致的聚集体尺寸。它们使得一种无尘、易于流动、无堆积倾向的产品成为可能，由此确保了作为固体的最佳操控。所述晶变体B可归类为低粉尘的，因为粒度<63μm(网目尺寸)的晶体比例低于10％，最好低于5％。由于其是由精细的针状的部分微晶构成的，N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的这种新晶型B的外部特征此外确保较高的溶解速率。此外，完全出乎意料的是，晶型B的N(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸在含水介质中也具有较高的绝对溶解度。
根据本发明的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的亚稳态晶变体优选以纯净形式存在。优选在晶变体的组成中至少50重量％、更优选至少75重量％、更优选至少90重量％、尤其是至少95重量％、最优选至少99重量％的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸在使用Cu-Kα1-辐射的x射线粉末衍射图谱中在2θ＝20.2°和23.3°和23.8°和25.3°处具有最强反射谱带(测量精度为+/-0.2°)。
如果N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸是根据一种已知方法生产的，特别是从含水反应混合物中生产的，则该化合物以众所周知的晶型A出现。三组作者描述了一种相同的晶体结构：Sankaranada Guha，Acta Cryst.B29(1973)，2163或Par J.Berthou等人，ActaCryst B32(1976)，1529和Wei Wang等，Tetrahedron Letters 56(2015)，2684。这所有三项工作均将N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸(在此称为A型)描述为Z＝4的空间群P21/n的单斜晶结构，且近似晶格常数β＝94.5°，晶胞体积约为/>其中Berthou等人所公布的空间群P21/c通过坐标变换转化为空间群P21/n。A型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的实验晶体密度约为1.50g/cm3。A型的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的特征粉末衍射图谱如图1所示。在Cu-Kα1-辐射(铜K-α-1辐射)的使用下，特别是谱带位置2θ(2Theta)＝20.6°和26.0°是A型的特征。所述粉末衍射图谱与根据公布的单晶结构计算的衍射图谱相符。
如果N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸从常用溶剂(例如水、甲醇、乙醇、异丙醇或者甲醇、乙醇、乙二醇或乙腈与水的混合物)中重结晶，或在其中生成，则N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸仅以晶变体A出现，如可通过试验所示。
以一种完全令人惊讶的方式发现，N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸从含有氯化钙的溶液(特别是具有氯化钙含量为5至50重量％、更特别是具有氯化钙含量为10至40重量％的氯化钙水溶液)中以至今未知的晶型结晶。
B型的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸通过其Cu-Kα1-辐射的粉末衍射图谱(见图2)，其中在2θ(2Theta)＝20.2°和25.3°的波段以及在2θ(2Theta)＝23.3°/23.8°的较弱双反射，进行表征。单晶x射线结构分析就B型的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸给出具有两个结晶学独立的分子(即Z＝8)的正交极性空间群P212121。分子堆积具有伪四方体对称性。晶胞在105开尔文下具有晶格常数 (测量精度为+/-/>)。所述单晶测量在此用波长为/>的Mo-Kα-辐射进行。在105开尔文下晶胞体积为/>且经计算的x射线晶体密度为时的1.479g/cm3。
根据另一个实施例，N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的热力学亚稳态晶变体因此也是本发明的主题，其以正交空间群P212121结晶，特别是Z＝8的正交极性空间群P212121且特别是具有伪四方体堆积。所述晶胞在105开尔文下具有晶格常数 (测量精度为+/-/>)。
在20℃下，B型的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的实验晶体密度为1.41g/cm3+/-0.03g/cm3。因此，B型的实验晶体密度明显低于A型在20℃下为1.50g/cm3+/-0.03g/cm3的晶体密度。晶体密度的这种差异表明与A型相比，B型的热力学不稳定性。
因此热力学亚稳态晶变体优选也是本发明的主题，其实验晶体密度在20℃下为1.41g/cm3+/-0.03g/cm3。
N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的晶型B优选以球形或多边形，具有外部圆形外观特征的放射状聚集体的形式存在。单晶构成非常细的针状物，由其构成球形聚集体。这具有令人惊讶的优点，即借助B型提供N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的物理形式，其包括球形或多边形粒状耐磨聚集体，具有基本一致的聚集体尺寸，突出的流动性且基本无尘。图4和图5显示了B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的典型晶体聚集体。用于对比，图3显示了常规的、与现有技术对应的A型的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸，其具有乱蓬蓬、细晶针的外部特征。
A型和B型的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的红外光谱也不同。1005.9、940.3和816.8cm-1处的强谱带是A型的特征，而1148.0、997.7处的强谱带和815cm-1处的弱谱带是B型的特征。
两种晶变体显示出不同的熔点或分解点：
A型的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸：DSC起始温度280.5℃，峰值286.3℃，熔化热887+/-1J/g。
B型的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸：DSC起始温度272.5℃，峰值280.4℃，熔化热860+/-1J/g。
因此，吸热熔化热在850至870J/g范围内的热力学亚稳态晶变体优选也是本发明的主题。
因此，分解点在270至275℃范围内的热力学亚稳态晶变体也优选为本发明的主题。
这些数据令人印象深刻地表明，B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸是热力学亚稳态晶变体，与A型相比，构成热力学上较不稳定的晶型，其中两种晶型之间的能量差约为27J/g，其中熔化范围的起始点(起始点)显示8K的差异。
进一步的研究表明，B型的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的水溶性比A型的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的水溶性高约20％，并且这一事实适用于5到95℃之间的温度范围(比较图6)。这种效果完全出乎意料。
发现根据本发明的B型亚稳态晶变体作为固体在其熔点之前是稳定的。未观察到晶型B向晶型A的固体转变或晶型A/晶型B的可逆固体转变。因此，B型代表了一个单变性多晶型的实例。
总之在此值得注意的是，晶变体B的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸，尤其是通过从含有氯化钙的、优选水溶液或含水溶液中结晶N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸而产生的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸，令人惊讶地结合了有利的和通常对立的性质，例如粗糙的可流动颗粒，且同时具有高溶解速率，在不添加粘合剂的情况下形成晶体聚集体，并且尽管化学组分一致，在给定温度下提供了增加的绝对溶解度。
由于其优异的性能，这种新型晶变体适合用作饲料添加剂。因此，包含本文所述N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的热力学亚稳态晶变体的饲料添加剂也是本发明的主题。
因此，包含N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的热力学亚稳态晶变体的饲料添加剂尤其也是本发明的主题，当使用Cu-Kα1-辐射时，其x射线粉末衍射图谱在2θ＝20.2°和23.3°和23.8°和25.3°(测量精度为+/-0.2°)显示最强的反射谱带。
非常特别优选的是包含N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的热力学亚稳态晶变体的饲料添加剂，其不包含粘合剂或不含通常用于造粒的粘合剂。
这些饲料添加剂可以配制成预混料。因此，本文所述的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的热力学亚稳态晶变体用于生产饲料添加剂的用途也是本发明的主题。
令人惊讶的发现，N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸可以不同的晶变体存在。根据本发明的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的热力学亚稳态晶型B可通过在氯化钙存在下使N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸结晶来制备。
氯化钙(基于无水盐)的含量优选为至少5重量％至最高50重量％，尤其优选10至40重量％。氯化钙的含量基于在此用于结晶N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的溶液的总重量。
进一步优选氯化钙(基于无水盐)可以至少5重量％和最多50重量％(基于溶液总重量)的量使用。氯化钙可优选地以至少7重量％、更优选地至少10重量％、尤其优选地至少15重量％、更尤其优选地至少20重量％的量使用，其中进一步优选使用最高50重量％(分别基于溶液的总重量)。同时，氯化钙可以最高50重量％、更优选最高45重量％、尤其优选最高40重量％的量使用(分别基于溶液的总重量)。
因此，生产N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的热力学亚稳态晶变体的方法也是本发明的主题，其中N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸从含有5-50重量％氯化钙、优选5-40重量％氯化钙、优选10至40重量％氯化钙的溶液结晶。
所述方法可通过以下方式进行：
a)通过任意晶体结构的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸从含有氯化钙的溶剂中重结晶，或
b)通过合成N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸，优选通过在含氯化钙的溶剂中甘氨酸与氨基氰的转化。
该方法可优选地在-40至100℃的温度范围内进行N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的结晶。
特别优选的方法是，其中N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸在-40至100℃温度范围内以0.01至5K/min范围内的冷却速率结晶。
还优选水、醇、酯、腈、酮或这些溶剂的混合物可用作溶剂。优选水或含水溶剂混合物，尤其优选水。
此外令人惊讶地发现，氯化钙的存在明显增加了N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的溶解度。这尤其有利的是，如果需要更高浓度的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸溶液或液体制剂。
根据a)将N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸在所述含氯化钙的溶剂或溶剂混合物中溶解直至饱和，或根据b)通过合成反应由甘氨酸和氨基氰生成，从而随着反应的进行达到饱和点。根据本发明的方法，晶核形成和结晶优选以B型发生，其中氯化钙的存在被认为是本发明所关键的。
因此，B型的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸可优选地通过以下方法制备：
a1)在升高温度下达到过饱和的饱和溶液的冷却结晶，或
a2)在基本恒定的温度下蒸发部分溶剂达到过饱和，
或
b)形成N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的反应，其中超过溶解度的饱和点，
从而使得B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸结晶。
在所有情况下，优选使用常规搅拌反应器。不需要使用复杂的工艺设备。
根据a1)、a2)或b)的方法的优选温度范围为-40至110℃，尤其优选-20至100℃。
对于根据a1)的方法，溶解温度优选为40至110℃，结晶温度优选为-40至40℃。
根据a2)的方法优选在30至100℃的温度范围内进行。
根据b)的方法优选在60与100℃之间的温度范围内进行。
在所需的B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸完全结晶后，优选通过过滤(例如通过离心机、压力吸滤器、带式过滤器或压滤机)过滤出结晶产物。为了去除多余的氯化钙，优选使用上述溶剂或溶剂混合物进行后洗涤。优选用水洗涤，其中洗涤水的温度优选为0至50℃。
当然，为了提高该方法的经济性，从分离晶型B的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸获得的母液可以导回到该过程中，任选地同时调节氯化钙的浓度，例如通过蒸发。干燥后，优选在40至100℃的温度范围内，根据本发明的方法提供由径向辐射、多边形或圆形聚集体组成的干燥、可流动、粒状产品。晶体聚集体的外部尺寸为150至3000μm，优选300至1500μm，粉尘含量(即小于63μm的颗粒含量)小于5重量％，颗粒尺寸在所有情况下为网目尺寸)。
以这种方式生产的B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸具有高纯度，通常>99.0％，易于操控并且不显示机械磨损。由于这些性质，根据本发明的晶型B的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸特别适用于上述使用目的，尤其是作为营养添加剂或药物活性物质。
因此，本发明的另一个主题是使用本文所述的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的热力学亚稳态晶变体来生产饲料添加剂，以及包含如本文所述的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的热力学亚稳态晶变体的饲料添加剂。该饲料添加剂特别适用于饲养家禽。
以下实施例将更详细地说明本发明的性质。
在附图中显示：
图1：来自实施例1的A型的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的x射线粉末衍射图谱；
图2：来自实施例2的B型的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的x射线粉末衍射图谱；
图3：根据实施例1制备的A型的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的显微照片(图像宽度8mm)；
图4：根据实施例2，通过从30％氯化钙水溶液重结晶产生的B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的多边形聚集体的显微照片(图像宽度8mm)；
图5：根据实施例3从15％氯化钙水溶液中通过重结晶产生的B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸球形聚集体的显微照片(图像宽度8mm)；
图6：A型或B型的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸在水中的溶解度曲线；
图7：这两个结晶学独立的分子N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的单晶x射线结构分析的图示；
图8：N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸分子在晶体结构中的堆积图示。观察方向沿a轴，可以清楚地看到平行于a轴和b轴通过H键结合的分子链，它们相互独立并垂直排列。这些链沿c轴堆叠。
具体实施方式
x射线粉末衍射测量
在本文实施例的范围内，使用具有θ/2θ几何的粉末衍射仪Bruker D2相位计进行x射线粉末衍射测量，其具有LYNXEYE探测器、加速电压为30kV阳极电流为10mA波长为的Cu-Kα1-辐射、镍过滤器且增量为0.02°。将用于研究的样品在玛瑙砂浆中研磨并根据制备商的说明在样品盘上按压并使其表面光滑。
单晶x射线结构分析
通过蒸发氯化钙存在下的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸水溶液制备合适的晶体。使用双电路衍射仪Bruker D8 Venture TXS，在105开尔文下，在尺寸为0.02*0.02*0.09mm的晶体上使用波长为的单色Mo-Kα(钼-K-α)-辐射进行单晶测量。根据最小误差平方直至R值(Fobs)为0.0381的方法，使用2072个独立反射对x射线晶体数据进行细化。NH-和OH氢原子的位置被精细化，其将CH氢原子固定在计算位置上。x射线单晶结构分析的结果如图7和图8所示。根据单晶结构分析逆向计算的粉末衍射图谱与根据图2测得的粉末衍射图谱完全一致。
实施例1(对比)：N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸从水中的重结晶
提供80℃的400克水，并且将含量为99.0％的总共11.66克以晶型A存在的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸一勺一勺地溶解于其中，其中最后一勺超过了溶解度极限。然后在80℃下过滤，向滤液中添加100克水并加热至80℃。形成几近饱和的澄清溶液。通过4小时缓慢冷却至20℃使N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸结晶。过滤出沉淀晶体并在60℃的真空中干燥。获得6.51克含量为99.1％的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸。
所得产品以细针状晶体的形式存在。对所述细针状晶体进行了显微镜检查(见图3)。x射线粉末衍射测量得出的粉末衍射图谱如图1所示，其为众所周知的晶型A。
实施例2(根据本发明)：从30％氯化钙溶液中重结晶N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸
由150克无水氯化钙和350克水制备30％的溶液。在400克该溶液中，在80℃下一勺一勺地添加与实施例1中相同组分的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸(即99.0％含量的晶型A)。仅当添加量为74.28克时，才超过溶解度极限。在80℃下过滤出极低的固体含量，不冲洗，滤液与剩余100克30％氯化钙溶液混合，并在80℃下搅拌1小时。得到了一种无色透明的溶液。通过4小时缓慢冷却至20℃使N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸结晶。将析出的晶体聚集体过滤，在20℃下用水冲洗3次并在60℃下干燥。获得含量为99.2％的46.42克N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸。由此所获得的量是实施例1的7倍，这归因于N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的溶解度通过氯化钙显著增加。
相似地记录的粉末衍射图谱(见图2)显示了至今未知的晶型B。显微镜检查了多边形、圆形晶体聚集体(见图4)。
实施例3(根据本发明)：从15％氯化钙溶液中重结晶N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸
使用500克由75克无水氯化钙和425克水制成的15％氯化钙溶液，相似地重复实施例2。在400克这种溶剂混合物中于80℃下用42.7克N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸达到饱和极限。在添加剩余100克溶剂、结晶起初澄清的溶液、过滤、洗涤和干燥后，获得27.2克N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸，含量为99.2％。
球形晶体聚集体的粉末衍射图谱表明仅存在B型。通过显微镜检查球形径向辐射的聚集体(见图5)。
实施例3a(根据本发明)：从10％氯化钙溶液中重结晶N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸
使用500克由50克无水氯化钙和450克水制成的10％氯化钙溶液，相似地重复实施例2。在400克这种溶剂混合物中于80℃下用29.4克N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸达到饱和极限。在添加剩余100克溶剂、结晶起初澄清的溶液、过滤、洗涤和干燥后，获得23.5克N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸，含量为99.3％。
粉末衍射图谱表明存在晶型A和晶型B的混合物。这两种多晶型的比例约为1:1。
实施例3b(对比)：从1％氯化钙溶液中重结晶N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸
用500g由5g无水氯化钙和495g水制成的1％氯化钙溶液相似地重复实施例2。在80℃下，在400克这种溶剂混合物中于80℃下用13.4克N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸达到饱和极限。在添加剩余100克溶剂、结晶起初澄清的溶液、过滤、洗涤和干燥后，获得了含量为99.4％的11.0克N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸。
细针状晶体聚集体的粉末衍射图谱表明仅存在A型。
取决于氯化钙浓度，由此影响了A型或B型的产生。N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的溶解度(即饱和极限)随氯化钙浓度的增加而显著增加。
实施例4(对比)：从50％六水合氯化镁溶液中重结晶N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸
用500克由250克六水合氯化镁和250克水制备的溶液相似地重复实施例2。在400克这种溶剂混合物中于80℃下用76.6克N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸达到饱和极限。在添加剩余100克溶剂、结晶、过滤、洗涤和干燥后，获得49.1克N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸，其含量为99.1％。
所获得的针状晶体的粉末衍射图谱表明仅存在A型。MgCl2与CaCl2非常相似，尽管N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的溶解度通过该盐的存在以相似的方式强烈升高，MgCl2也不会使N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸以B型结晶。
实施例5(对比)：在水溶液中由甘氨酸和氨基氰合成N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸
112.6克(1.5mol)甘氨酸溶于300克水中。将该溶液与21.6克(0.27mol)50％苛性钠混合，其中pH值为8.4。在80℃下4小时的过程中添加溶解在42克水中的42.04克(1.0mol)氨基氰溶液。后反应在80℃下再进行一小时。将所得悬浮液冷却至20℃、过滤、用水洗涤并在60℃下干燥。获得100.6克含量为99.1％的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸。产率为85.9％。
获得的细针状晶体的粉末衍射图谱表明仅存在A型。
实施例6(根据本发明)：在33％氯化钙溶液中由甘氨酸和氨基氰合成N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸
用100克无水氯化钙和200克水制成溶液。将112.6克(1.5mol)甘氨酸溶解在该溶液中，并用21.6克(0.27mol)50％苛性钠调到pH值为8.4。在80℃条件下历经4小时添加溶解在42克水中的42.04克(1.0mol)氨基氰溶液。后反应在80℃下再进行一小时。将所得悬浮液冷却至20℃、过滤、用水洗涤并在60℃下干燥。获得99.3克含量为99.2％的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸。产率为84.8％。
所获得的由径向辐射的单晶组成的圆形晶体聚集体的粉末衍射图谱表明仅存在B型。
实施例6a(根据本发明)：在15％氯化钙溶液中由甘氨酸和氨基氰合成N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸
由45克无水氯化钙和255克水制成溶液。将112.6克(1.5mol)甘氨酸溶解在该溶液中，并用21.5克(0.27mol)50％苛性钠调到pH值为8.4。在80℃条件下历经4小时添加溶解在42克水中的42.04克(1.0mol)氨基氰溶液。后反应在80℃下再进行一小时。将所得悬浮液冷却至20℃、过滤、用水洗涤并在60℃下干燥。获得99.6克N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸，其含量为99.3％。产率为84.5％。
所得晶体的粉末衍射图谱表明存在A型和B型的混合物，其中B型的比例较大。
实施例6b(对比)：在1％氯化钙溶液中由甘氨酸和氨基氰合成N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸
用3克无水氯化钙和297克水制成溶液。将112.6克(1.5mol)甘氨酸溶解在该溶液中，并用21.4克(0.27mol)50％苛性钠调到pH值为8.4。在80℃条件下历经4小时添加溶解在42克水中的42.04克(1.0mol)氨基氰溶液。后反应在80℃下再进行一小时。将所得悬浮液冷却至20℃、过滤、用水洗涤并在60℃下干燥。获得100.1克含量为99.2％的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸。产率为84.8％。
所得晶体的粉末衍射图谱表明仅存在A型。
即使通过甘氨酸和氨基氰之间的反应生成N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸，也可以通过存在不同浓度的氯化钙来控制生成的晶型。
实施例7：A型和B型的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的物理化学特征
7.1熔点或分解点
使用具有40μl铝坩埚的Mettler DSC 3+装置进行动态差示扫描量热法(DSC)。在30至350℃的温度范围内，加热速率为10开尔文/分钟。分别将来自实施例1和2的产品约1.4mg称重到铝坩埚中，并在大气压力下测量(960mbar，在NN上方500m的高度位置)。
来自实施例1(＝A型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸)的样品显示280.5℃的起始温度(熔融曲线投影到基线上的转折点)和286.3℃的熔融曲线峰值温度。总吸热熔化热为887J/g。产品在熔化过程中从白色变为棕色。
相似地测量来自实施例2(＝B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸)的样品。它的起始温度为272.5℃，峰值温度为280.4℃，熔化热为860J/g，变色相同。
因此，晶型B的熔化温度比晶型A低约6至8开尔文，具有27J/g较低的熔化热或27J/g较高的晶格能。换而言之，与A型相比，B型需要的能量少27J/g，以达到能量相同的熔化状态。因此，B型构成N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的亚稳态晶变体或在常压和温度条件下能量较高的多晶型。
7.2水溶性的测定
提供100克5℃的水。将来自实施例1的产物(＝A型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸)溶解于其中直至饱和，并通过回称确定所溶解的量。然后将温度升高至20℃，并添加所需的样品量直到再次达到饱和点。在进一步的温度下重复相同操作，最大温度为95℃。使用来自实施例2的产物(＝B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸)进行相似的测量。所获得的这两种产品的溶解度数据如图6中所总结的。
随着温度的升高，N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的这两种晶型在水中的溶解性更好。根据本发明的B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸在任何温度下的溶解性比已知A型高约20％。
7.3密度的测定
将来自实施例1的A型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸晶体在20℃下引入四氯化碳中，在其中它们漂浮在表面上。一滴一滴地加入二氯甲烷会降低液体介质的密度，直到晶体开始在液体中漂浮而不上升也不下沉到底部。在比重瓶中测定液相密度。测量到1.50g/cm3。
以相似方式操作来自实施例2的B型晶体。20℃下的密度确定为1.41g/cm3。
因此，B型的密度比A型低6％。这与上述B型的较低晶格能有关。所测得的晶体密度也与根据各自晶格常数计算的x射线晶体数据相符。
7.4粉尘含量的测定
通过筛孔宽度为63μm(相应于230目-筛孔大小)的筛子对来自实施例1的产品进行筛分。获得了46重量％的细粒含量。以相似方式操作来自实施例2的由多边形圆形晶体聚集体组成的样品。在此测定的细粒含量低于3重量％。低粉尘，其可安全操控的材料应具有低于10％的粉尘含量(即<63μm的颗粒含量)。来自实施例2的晶型B的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的产物满足此要求，而对比实施例1的晶型A的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸不满足此要求。
7.5料堆角的测定
使用符合DIN ISO 4324的装置，通过漏斗将实施例1中的产物(由乱蓬蓬的针状晶体组成)倒到水平表面上。移除漏斗后，使用角度测量装置测定所得圆锥体的倾斜角度。大约是45度。因此，A型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸表现出较差的流动特性。以相似方式测量实施例2中的粒状产品。在此获得约25°的倾斜角。因此，B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸具有优异的流动特性。
7.6堆积密度的测定
将称量的量的来自实施例1的产物放置在量筒中，并通过将其在实验室工作台上敲打两次来部分压实。根据量筒的填充高度确定堆积密度为0.37g/cm3。以相同方式处理来自实施例2的产物。此处测定的堆积密度为0.62g/cm3。因此，B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的堆积密度明显增加，这有利于产品的包装、运输和操控。
7.7B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的热稳定性
a)将来自实施例2的B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸置于120℃的干燥柜中6小时。然后用x射线粉末衍射法测定晶型。它在纯晶型B中保持不变。
b)将来自实施例2的B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸用20％的水润湿，在65℃的密闭容器中放置6小时，然后干燥。x射线粉末衍射图谱显示无变化，晶型B保持稳定。
c)将来自实施例2的B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸转变为10％水悬浮液。将该悬浮液在80℃下搅拌2小时。然后将其冷却，过滤出固体并干燥。x射线粉末衍射分析表明，存在结晶A型和B的混合物。
d)将来自实施例2的B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸在80℃下溶解于水中，通过冷却溶液大部分再次结晶，过滤并干燥。x射线粉末衍射法得到纯晶型A。
因此，B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸在固体形式中非常稳定，但有通过水溶液转移到晶型A的趋势。这一特征也证实了B型的亚稳态晶体结构。
实施例8：根据现有技术合成N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸，其中存在钙–DE964 590B
注：根据DE 964 590B使用的石灰氮含量仅为53％；这相应于15.9％的N。在以下实施例中，使用了含量为68.6％的石灰氮；这相应于24％的N。使用的量也相应调整。
将154.5克含有68.6％CaNCN的工业级氰氨化钙悬浮在800克水中。在20℃下，添加191.6克96％硫酸和300克水的混合物，其中氨基氰转化为溶液，硫酸钙从溶液中沉淀，pH值为7.5。过滤出硫酸钙和其他不溶性成分，用少量硫酸调置滤液至pH值为4.9。在约10mbar的减压下，将所得溶液蒸发至200cm3的总体积。过滤出进一步沉淀的硫酸钙。所得氨基氰水溶液的氨基氰含量为26.4％，钙含量为0.56g/L。(注：氨基氰产率为95％，石膏溶解度为2.4g/l)。
该氨基氰溶液与30克甘氨酸混合，并用19.8克50％苛性钠水溶液调置到pH值为9.4。将反应混合物于95℃加热1.5小时，然后冷却至室温过夜。过滤出沉淀的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸以及伴随产生的双氨基氰，将滤渣放入180克水中，在50℃下浸出2小时，在50℃下过滤并用水冲洗。在60℃下干燥后获得38.4克N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸。基于所用的甘氨酸，产率为82％。
x射线粉末衍射分析表明，N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸仅以晶型A生成。

Claims (13)

1.N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的热力学亚稳态晶变体，其特征在于，所述晶变体在Cu-Kα1-辐射的使用下，其x射线粉末衍射图谱中，最强反射谱带显示在2θ＝20.2°和23.3°和23.8°和25.3°，测量精度为+/-0.2°。
2.根据权利要求1所述的晶变体，其特征在于，所述晶变体具有Z＝8、在105开尔文下晶格常数和/>测量精度为+/-/>的正交空间群P212121。
3.根据权利要求2所述的晶变体，其特征在于，所述晶变体在105开尔文下具有的晶胞体积。
4.根据权利要求1或2所述的晶变体，其特征在于，所述晶变体在20℃下具有1.41g/cm3+/-0.03g/cm3的实验晶体密度。
5.根据权利要求1或2所述的晶变体，其特征在于，所述晶变体具有在850至870J/g范围内的吸热熔化热。
6.根据权利要求1或2所述的晶变体，其特征在于，所述晶变体的分解点在270至275℃的范围内。
7.用于制备根据权利要求1至6中任一项所述的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的热力学亚稳态晶变体的方法，其特征在于，将N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸从含有10至50重量％氯化钙的水溶液中结晶出来。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，将N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸从含有10-40重量％氯化钙的溶液中结晶出来。
9.如权利要求7或8所述的方法，其特征在于，将N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸在-40至100℃的温度范围内结晶。
10.根据上述权利要求7或8所述的方法，其特征在于，以0.01至5K/min范围内的冷却速率在-40至100℃的温度范围内将N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸结晶。
11.根据上述权利要求7或8所述的方法，其特征在于，所述溶液包含水作为溶剂。
12.根据权利要求1至6中任一项所述的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的热力学亚稳态晶变体用于生产饲料添加剂的用途。
13.饲料添加剂，其包含根据权利要求1至6中任一项所述的热力学亚稳态晶变体。
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