KR20220034035A - N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 (iii)의 준안정성 결정 변형체의 제조 방법 - Google Patents

N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 (iii)의 준안정성 결정 변형체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 신규한 결정 변형, 결정 혼합물, 및 상기 결정 변형 및 상기 결정 혼합물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 (III)의 준안정성 결정 변형체의 제조 방법
본 발명은 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 신규한 결정 변형체(crystal modification), 결정 혼합물, 및 상기 결정 변형체 및 상기 결정 혼합물의 제조 방법에 관한 것이다.
N-(아미노이미노메틸)-2-아미노에탄산, 구아니디노아세트산, 구아니디노아세테이트, 글리코시아민, N-아미디노글리신 또는 N-(아미노이미노메틸)글리신으로도 알려진 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산(CAS No. 352-97-6, 분자식 C3H7N3O2)은 신장 질환(참조: JP 60054320) 또는 신경변성 질환(참조: CN 106361736)에 대한 약제로서 직접 사용하기 위한 화학 제품, 특히 의약품(참조: WO 2000/059528)의 합성, 중합체의 제조(참조: Du, Shuo et. al., Journal of Materials Science (2018), 53(1), 215-229)에서 뿐 아니라, 금속 착화제로서(참조: Lopes de Miranda et.al., Polyhedron (2003), 22(2), 225-233 또는 Singh, Padmakshi et. al, Oriental Journal of Chemistry (2008), 24(1), 283-286) 및 동물, 특히 포유동물, 어류, 조류(참조: WO 2005/120246) 및 인간(참조: WO 2008/092591, DE 10 2007 053 369)의 식품용 첨가제로서의 용도를 비롯해 다양한 용도를 가지는 구아니디노카르복실산이다.
N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산은, 예를 들어 스트렉커 엠.(Strecker, M.)(Jahresber. Fortschr. Chem. Verw. (1861), 530)에 따라 시안아미드와의 반응에 의해 글리신으로부터 제조될 수 있다. 대안적으로, N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산은, 예를 들어 염기로서 수산화칼륨을 사용하여 글리신을 S-메틸이소티오우레아 요오다이드와 반응시킴으로써 제조될 수도 있다(참조: US 2,654,779). 클로로아세트산과 암모니아의 반응으로 글리신 하이드로클로라이드를 제공하고 이를 시안아미드와 추가 반응시키는 것이 또한 기술되어 있다(참조: US 2,620,354). 또한, 수산화나트륨 용액을 첨가하여 클로로아세트산 및 구아니딘 하이드로클로라이드로부터 합성하는 것이 알려져 있다(참조: CN 101525305).
공지된 방법에서, N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산은 상당한 세분(dust) 함량, 즉 입자 크기가 63 ㎛ 미만인 입자를 상당한 비율로 갖는 미세 결정질 분말로서 수득된다.
고체 형태의 화학 물질을 취급하는 경우, 미세 입자(fines)가 거의 또는 전혀 없는 결정질, 입상, 자유 유동성, 무세분 형태인 것이 종종 바람직하다. 특히, 유동성이 좋지 않은 살포 분말은 식품 첨가제로 사용하기에 완전 부적합하다.
이러한 문제를 해결하기 위해, 예를 들어 0.05 내지 15 중량% 양의 중합체 결합제(예를 들어, 메틸 셀룰로오스) 및 물을 첨가하여 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 성형물, 과립 또는 압출물로 변환하는 것이 제안되었다(참조: WO 2009/012960). 이 방법의 단점은 이물질, 즉 바인더의 첨가가 절대적으로 필요하며, 과립 또는 성형품은 압출기, 제립기, 강력 혼합기 또는 플라우셔 혼합기(ploughshare mixer)와 같은 특수하고 기술적으로 복잡하며 고가의 장치를 사용하여 추가 공정 단계에서 생성되고 후속 건조되어야 한다는 것이다.
상기 최신 기술에 따른 방법의 추가 단점은 성형체 또는 과립이 높은 결합제 함량을 가짐으로써 용해 속도가 낮거나, 낮은 결합제 함량으로 비교적 빨리 용해되지만 동시에 낮은 강도와 높은 마모값을 가져 세분의 부재가 더 이상 보장될 수 없다는 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 선행 기술의 단점을 갖지 않으면서 화학 산업에서 널리 사용되는 표준 장치로 간단히 제조할 수 있으며 용해도 또한 높은 자유 유동성, 비세분 결정 집합체 형태의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적은 제1항에 따른 열역학적으로 준안정성인 결정 변형(thermodynamically metastable crystal modification)의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 함유하는 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 및 제9항에 따른 열역학적으로 준안정성인 결정 변형의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 함유하는 결정 혼합물의 제조 방법으로 달성된다. 본 발명의 바람직한 실시양태는 선택적으로 서로 조합될 수 있는 종속항에 제공된다.
상이한 결정 형태 또는 결정 변형체(다형체(polymorphism))의 화학 물질의 발생은 물질의 생산 및 적용뿐만 아니라 제형 개발 모두에서 매우 중요하다. 따라서, 화학적 화합물의 다양한 결정 변형체는 외관(결정 성질)뿐만 아니라 수많은 다른 물리적 또는 물리화학적 특성이 상이하다. 물리적 또는 물리화학적 특성을 포함하여 결정 변형체의 발생 및 수를 예측하는 것은 아직 불가능하다. 특히 열역학적 안정성과 살아있는 유기체에 투여 후 다른 거동은 미리 결정할 수 없다.
주어진 압력 및 온도 조건에서, 상이한 다형성 결정 변형체는 일반적으로 상이한 격자 에너지 또는 표준 형성 열을 갖는다. 에너지가 가장 낮은 결정 형태를 안정 형태라고 한다. 더 높은 에너지 준위를 가진 형태는, 분리될 수 있는 경우, 준안정성(주어진 압력 및 온도 조건에서)이라고 한다. 준안정 다형체는 안정한 다형체로 변형되는 경향이 있다. 준안정성으로 인해, 이는 예를 들어, 열, 기계적 에너지의 효과 또는 용매의 영향에 의한 활성화 에너지의 소비를 필요로 한다.
또한, 상이한 물질 변형체는 단일지향성(monotropic) 또는 상호변형성(enantiotropic)일 수 있다는 것이 일반적으로 알려져 있다. 단일지향성 다형체의 경우, 결정 형태 또는 결정 변형은 융점까지의 전체 온도 범위에 걸쳐 열역학적으로 안정한 상을 나타낼 수 있는 반면, 상호변형성 시스템에서는 안정성 거동이 역전되는 전환점이 있다.
본 발명의 맥락에서, N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산은 이미 공지된 열역학적으로 안정한 결정 변형체(이하, 형태 A 또는 형태 A 결정이라고도 함) 이외에도 열역학적으로 준안정성인 결정 변형체로 발생한다는 것이 발견되었다. 본 발명에 따른 이러한 열역학적 준안정성 결정 형태는 이하에서 형태 B 또는 결정 형태 B로도 지칭된다.
상기 열역학적으로 준안정성인 결정 변형체(형태 B)는 구아니딘 화합물을 함유하는 물-함유 용액으로부터 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 간단한 재결정화에 의해 제조될 수 있다. 놀랍게도, N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 이전에 알려지지 않은 열역학적으로 준안정성인 결정 변형체가 구아니딘 화합물을 함유하는 용액에서 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 직접 합성에 의해 제조될 수 있는 것으로 나타났다.
또한, 이 새로운 준안정성 결정 변형 형태 B가 융점까지 안정하다는 것은 놀라운 일이다. 형태 B에서 형태 A로의 고체 변형 또는 형태 A/형태 B의 가역성 고체 변형은 관찰할 수 없었다. 따라서 형태 B는 단일지향성 다형체의 일예이다.
따라서, 본 발명의 제1 실시양태에 따르면, N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 적어도 하나의 화학식 (I)에 따른 구아니딘 화합물의 존재하에 물-함유 용액으로부터 결정화시키는, 열역학적으로 준안정성인 결정 변형의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 함유하는 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 제조 방법이 본 발명의 목적이고, 여기서 상기 화학식 (I)은 하기를 나타낸다:
Figure pct00001
상기 화학식 (I)에서, 라디칼 R1, R2, R3, R4 및 X, Y 및 지수 k는 서로 독립적으로 다음을 의미한다:
R1, R2는 서로 독립적으로 수소, C1 내지 C4 알킬을 나타내거나, 화학식 (II)의 라디칼과 함께 고리를 형성하고, 여기서 화학식 (II)는 다음을 나타내며:
Figure pct00002
여기서, Y는 CH2, O, NH, NCH3 또는 결합이고,
R3, R4는 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C4 알킬이고,
X는 CH3COO, Cl, Br, NO3, SO3(NH2) 또는 ½SO4이고,
k는 0 또는 1이다.
상기 방법에 의해 생성된 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산은 결정 혼합물, 즉 형태 A와 형태 B의 결정 혼합물, 또는 순수한 형태, 즉 100% 형태 B로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 실시양태에 따르면, 본 발명의 목적은 또한 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 적어도 하나의 화학식 (I)의 구아니딘 화합물의 존재하에 물-함유 용액으로부터 결정화시키는, N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 열역학적으로 준안정성인 결정 변형을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 이 방법에 의해, N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산은 순수한 형태, 즉 100% 형태 B로 제공될 수 있다.
또한, 본 발명은 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 화학식 (I)로 표시되는 적어도 하나의 구아니딘 화합물의 존재하에 물-함유 용액으로부터 결정화시키는, 열역학적으로 준안정성인 결정 변형의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 함유하고, 특히 열역학적으로 준안정성인 결정 변형의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 및 안정한 결정 변형의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 함유하는 결정 혼합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 결정 혼합물은 결정 형태의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 포함하는 혼합물로서 이해되어야 하며, 여기서 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산은 a) 형태 A의 결정 및 형태 B의 결정으로 이루어지거나, 또는 b) 적어도 형태 A로 이루어진 제1 부분 영역 및 적어도 형태 B로 이루어진 제2 부분 영역을 갖는 결정으로 이루어지거나, 또는 c) 형태 A의 결정 및 형태 B의 결정 및 형태 A로 이루어진 적어도 하나의 제1 부분 영역을 갖고 형태 B로 이루어진 적어도 하나의 제2 부분 영역을 갖는 결정으로 이루어진다.
본 발명에 따르면, 결정 혼합물은 바람직하게는 형태 B의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 적어도 10 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 20 중량%, 보다 더 바람직하게는 적어도 30 중량% 갖는다. N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 적어도 50 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 75 중량% 및 보다 더 바람직하게는 적어도 90 중량%가 형태 B로 존재하는 결정 혼합물이 바람직하다. 형태 B는 특히 Cu-Kα 방사선을 사용하는 X-선 분말 회절도(x-ray powder diffractogram)에서, +/- 0.2°의 측정 정확도로 2Θ(2쎄타) = 20.2°와 23.3° 및 23.8°와 25.3°에서 가장 강한 반사 밴드(reflection band)를 갖는 결정 변형을 특징으로 한다.
N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 나머지 부분은 본 발명에 따른 결정 혼합물에 다른 결정 형태, 바람직하게는 형태 A로 존재한다. 따라서, 결정 혼합물은 바람직하게는 형태 A의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 적어도 10 중량%, 바람직하게는 적어도 20 중량% 및 보다 바람직하게는 적어도 30 중량%로 포함한다.
이들 공정에 사용되는 물-함유 용액은 바람직하게는 적어도 40 중량%, 바람직하게는 적어도 45 중량%, 특히 바람직하게는 적어도 50 중량%의 물(용액의 총 중량을 기준으로 함)을 함유한다. 매우 바람직하게는, 물은 공정에서 용매로서 사용될 수 있다.
더욱 바람직하게는, N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산은 제1 공정 단계에서 물 또는 물-함유 용액에 용해될 수 있고, 열역학적으로 준안정성인 결정 변형의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 함유하는 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산은 제2 공정 단계에서, 화학식 (I)의 구아니딘 화합물의 존재하에 제1 공정 단계에서 제조된 용액으로부터 결정화될 수 있다.
제1 공정 단계에서 이미 화학식 (I)의 구아니딘 화합물을 함유하는 물 또는 물-함유 용액을 사용하는 것도 가능하다.
그러나, 대안적으로 바람직하게는, 방법은 또한 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산이 제1 공정 단계에서 물 또는 물-함유 용액 중 시안아미드 및 글리신으로부터 제조되고, 제2 공정 단계에서, 열역학적으로 준안정성인 결정 변형의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 함유하는 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산이 화학식 (I)의 구아니딘 화합물의 존재하에 제1 공정 단계에서 제조된 반응 혼합물로부터 결정화되는 방식으로 수행될 수도 있다.
따라서, 목적하는 생성물이 후속 재결정 없이 직접 수득되는 공정이 제공될 수 있다.
제1 공정 단계, 즉 시안아미드와 글리신의 반응에서 이미 화학식 (I)의 구아니딘 화합물을 함유하는 물 또는 물-함유 용액을 사용하는 것도 가능하다.
구아니딘 화합물의 존재하에 결정화 생성물은 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 열역학적으로 준안정성인 결정 변형이며, 순수한 형태는 Cu-Kα 방사선을 사용한 경우 결정 변형의 X-선 분말 회절도에서 +/- 0.2°의 측정 정확도로 2Θ(2쎄타) = 20.2°와 23.3° 및 23.8°와 25.3°에서 가장 강한 반사 밴드를 나타낸다.
본원 및 이후에 사용되는 Cu-Kα 방사선은 결정학적 연구에서 일반적으로 사용되는 파장 1.5406 Å의 구리 K-알파 방사선을 의미한다.
구아니딘 화합물의 존재하에 결정화 생성물은 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 열역학적으로 준안정성인 결정 변형이며, 이는 Z = 8인 사방정계 공간군(space group) P212121에서 순수한 형태, 즉 결정학적으로 독립적인 두 분자로 결정화되며, 특히 유사 정방정계 패킹을 나타낸다. 단위 셀(unit cell)은 105 켈빈(Kelvin)에서 측정 정확도 +/- 0.001 Å로 격자 상수 a = 7.7685 Å, b = 7.7683 Å, c = 17.4261 Å을 가진다. 단결정 측정은 105 K(켈빈)에서 파장 0.71073 Å의 Mo-Kα 방사선으로 수행되었다.
본 발명에 따르면, 사방정계 공간군은 단위 셀이 3개의 직각(직각 = 90°)을 갖고 3개의 결정축 a, b, c의 길이가 서로 다른 공간군(space group)을 의미한다.
따라서, 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명은 또한 순수한 형태로 바람직하게는 Cu-Kα 방사선을 사용한 경우, 결정 변형의 X-선 분말 회절도에서 +/- 0.2°의 측정 정확도로 2Θ = 20.2°와 23.3° 및 23.8°와 25.3°에서 가장 강한 반사 밴드를 나타내고, 더 바람직하게는 사방정계 공간군 P212121, 특히 Z = 8인 사방정계 극성 공간군 P212121로 존재하고, 더 바람직하게는 유사 정방정계 패킹을 나타내는 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 열역학적으로 준안정성인 결정 변형의 제조 방법에 관한 것이다. 단위 셀은 105 켈빈에서 +/- 0.001 Å의 측정 정확도로 격자 상수 a = 7.7685 Å, b = 7.7683 Å, c = 17.4261 Å을 가진다. 단결정 측정은 105 K(켈빈)에서 파장 0.71073 Å의 Mo-Kα 방사선으로 수행되었다.
적절한 결정화 조건에서, 이 새로운 결정 형태 B는 둥그스름한 성질(roundish habit)과 대체로 균일한 집합체 크기를 갖는 침상 부분 결정자의 방사상으로 방사되는 다각형 또는 구형 집합체를 형성한다. 따라서, 이들은 케이크 경향없이 무세분의 자유 유동성 생성물을 제공함으로써 고체로서 최적의 취급을 보장한다. 결정 변형 B는 결정 입도가 63 μm 미만(메쉬 크기(mesh size))인 결정의 비율이 10% 아래, 바람직하게는 5% 아래이기 때문에 저세분(low in dust)으로 분류될 수 있다(실시예 참조). 미세한 침상 부분 결정자의 구조로 인해, N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 새로운 결정 형태 B의 이러한 성질은 또한 더 높은 용해 속도를 보장한다. 추가로, 그리고 상당히 예상외로, 결정 형태 B의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산은 또한 물-함유 매질에서 더 높은 절대 용해도를 제공한다.
N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산이 공지된 방법 중 하나에 의해, 특히 물을 함유하는 반응 혼합물로부터 제조되는 경우, 화합물은 잘 알려진 결정 형태 A로 수득된다. 세 저자 그룹이 하나의 동일한 결정 구조를 설명하였다(각각 Sankarananda Guha, Acta Cryst. B29 (1973), 2163, Par J. Berthou et. al., Acta Cryst B32 (1976), 1529 및 Wei Wang et. al, Tetrahedron Letters 56 (2015), 2684). 세 논문 모두에서, N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산(여기서는 형태 A라고 함)은 Z = 4이고, 근사 격자 상수 a = 4.95 Å, b = 6.00 Å, c = 17.2 Å, β = 94.5°이며, 셀 부피 약 510 Å3인 공간군 P21/n의 단사정 구조로 설명되어 있으며, 버토우 등(Berthou et. al.)에 의해 공개된 공간군 P21/c는 좌표 변환을 통해 공간군 P21/n으로 변환되었다. 형태 A의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 실험적 결정 밀도는 약 1.50 g/㎤이다. 형태 A의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 특성 분말 회절도를 도 1에 나타내었다. Cu-Kα 방사선(구리 K-알파 방사선)을 사용한 경우, 특히 밴드 위치 2Θ(2쎄타) = 20.7° 및 26.0°가 형태 A의 특징이다. 분말 회절도는 공개된 단결정 구조 데이터로부터 계산된 회절 패턴과 일치한다.
N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산이 화학식 (I)에 따른 구아니딘 화합물 없이 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 또는 메탄올, 에탄올, 에탄디올 또는 아세토니트릴과 물의 혼합물과 같은 통상적인 용매로부터 결정화, 재결정화 또는 제조되는 경우, N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산은 실험에 의해 나타난 바와 같이 결정 형태 A로만 수득된다.
놀랍게도, N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산은 구아니딘 화합물을 함유하는 물 또는 물-함유 용액으로부터 결정화되는 동안 결정 형태 B로 우선적으로 형성되는 것으로 밝혀졌다. 이것은 클로로아세트산 및 구아니딘 하이드로클로라이드로부터 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 공지된 합성에서 알려진 결정 형태 A 이외에 추가의 결정 형태가 형성되지 않기 때문에 더욱 놀라운 것이다(실시예 참조).
형태 B(순수 형태)의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산은 Cu-Kα 방사선을 사용한 분말 회절도(도 2 참조)에서 2Θ(2쎄타) = 20.2° 및 25.3°에서 밴드 가 있고 2Θ(2쎄타) = 23.3°/ 23.8°에서 특징적인 더 약한 이중 반사가 있는 것이 특징이다. 단결정 X-선 구조 분석은 형태 B의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산에 대해 결정학적으로 독립적인 두 분자, 즉 Z = 8인 사방정계 극성 공간군 P212121로 밝혀졌다. 분자의 패킹은 유사 사면체 대칭을 나타낸다. 단위 셀은 105 켈빈에서 +/- 0.001 Å의 측정 정확도로 격자 상수 a = 7.7685 Å, b = 7.7683 Å, c = 17.4261 Å를 가진다. 여기에서 단결정 측정은 파장 0.71073 Å의 Mo-Kα 방사선으로 수행되었다. 단위 셀 부피는 1052 Å3이고 계산된 X-선 결정 밀도는 105 켈빈에서 1.479 g/㎤이다.
형태 B의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 실험적 결정 밀도는 20 ℃에서 1.41 g/㎤ +/- 0.03 g/㎤이다. 따라서, 형태 B의 실험적 결정 밀도는 20 ℃에서 1.50 g/㎤ +/- 0.03 g/㎤인 결정 형태 A의 결정 밀도보다 훨씬 낮다. 이러한 결정 밀도의 차이는 형태 A에 비해 형태 B의 열역학적 불안정성을 나타낸다.
N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 결정 형태 B는 바깥쪽이 둥그스름한 성질을 가진 방사상으로 방사되는 구형 또는 다각형 집합체 형태로 존재한다. 단결정은 구형 집합체를 구성하는 가장 미세한 침상을 나타낸다. 이것은 형태 B가 집합체 크기가 대체로 균일하고, 유동성이 우수하며 주로 무세분성인 구형 또는 다각형의 과립형, 내마모성 집합체를 포함하는 물리적 형태의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 제공하는데 사용될 수 있다는 놀라운 이점을 가진다. 형태 B의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 전형적인 결정 집합체를 도 4에 나타내었다. 비교를 위해, 종래 기술의 매트(matted) 미세 결정 침상의 성질을 갖는 형태 A의 N-(아미노이미노-메틸)-2-아미노아세트산을 도 3에 나타내었다.
N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 형태 A와 형태 B는 적외선 스펙트럼도 다르다. 형태 A의 특징은 1005.9, 940.3, 816.8cm-1에서 더 강한 밴드가 있고, 형태 B의 특징은 1148.0, 997.7에서 더 강한 밴드와 815cm-1에서만 약한 밴드가 있다는 것이다.
또한 두 결정 형태는 순수한 형태에서 서로 다른 융점과 분해점을 나타낸다:
- N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 형태 A:
DSC 개시 280.5 ℃, 피크 286.3 ℃, 융해열 887 +/- 1 J/g.
- N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 형태 B:
DSC 개시 272.5 ℃, 피크 280.4 ℃, 융해열 860 +/- 1 J/g.
이들 데이터는 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 형태 B가 형태 A에 비해 열역학적으로 더 불안정한 형태인 열역학적으로 준안정성인 결정 변형임을 인상적으로 보여주는데, 두 형태 간의 에너지 차이는 약 27 J/g이고, 용융 영역의 개시점은 8K의 차이를 나타낸다.
추가 조사에 따르면 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 형태 B는 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 형태 A보다 약 20% 더 높은 수용해도를 가지며, 이러한 사실은 5 내지 95 ℃ 사이의 온도 범위에 적용된다(도 5 참조). 이 효과는 전혀 예측할 수 없었다.
요약하면, 본원에서는, 특히 구아니딘 화합물을 함유하는 물-함유 용액으로부터 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 결정화에 의해 제조된 결정 변형 B의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산이, 놀랍게도, 유리하지만 일반적으로 반대되는 특성, 예를 들어 조대한 자유 유동 입자와 높은 용해 속도를 동시에 결합시키고, 결합제의 첨가없이 결정 집합체를 형성하고, 동일한 화학 조성에도 불구하고 주어진 온도에서 증가된 절대 용해도를 제공한다는 것을 강조하고자 한다.
이 새로운 변형체는 그의 우수한 특성으로 인해 동물 사료 첨가제로 사용하기에 적합하다. 따라서, 본원에 기재된 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 열역학적으로 준안정성인 결정 변형을 포함하는 사료 첨가제 또한 본 발명의 목적이다. 사료 첨가제는 특히 가금류용으로 적합하다.
이러한 사료 첨가제는 프리믹스로 제형화될 수 있다. 따라서, 또한, 사료 첨가제의 제조를 위한 본원에 기재된 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 열역학적으로 준안정성인 결정 변형체 또는 상기 결정 변형체를 함유하는 결정 혼합물의 용도도 본 발명의 목적이다.
놀랍게도, 기본 조사에서 이전에 알려지지 않은 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 열역학적으로 준안정성인 결정 변형체뿐만 아니라, 상기 열역학적으로 준안정성인 결정 변형을 포함하는 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 및 상기 열역학적으로 준안정성인 결정 변형을 포함하는 결정 혼합물이 구아니딘 화합물을 포함하는 물-함유 용액에서 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 직접적인 합성으로 제조될 수 있는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명은 또한 제1 공정 단계에서 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산이 물 또는 물-함유 용액 중 시안아미드 및 글리신으로부터 제조되고, 제2 공정 단계에서 a1) 열역학적으로 준안정성인 결정 변형, 또는 a2) 열역학적으로 준안정성인 결정 변형의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 함유하는 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산, 또는 a3) 결정 혼합물이 화학식 (I)의 구아니딘 화합물의 존재하에 상기 제1 공정 단계에서 제조된 반응 혼합물로부터 결정화되는, a1) N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 열역학적으로 준안정성인 결정 변형의 제조 방법 및 a2) 열역학적으로 준안정성인 결정 변형을 함유하는 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 제조 방법, 및 a3) 열역학적으로 준안정성인 결정 변형의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 함유하는 결정 혼합물, 특히 열역학적으로 준안정성인 결정 변형의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산과 열역학적으로 안정한 결정 변형의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 함유하는 결정 혼합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 방법에 적합한 구아니딘 화합물은 하기 화학식 (I)의 화합물이다:
Figure pct00003
상기 화학식 (I)에서, 라디칼 R1, R2, R3, R4 및 X, Y 및 지수 k는 서로 독립적으로 다음을 의미한다:
R1, R2는 서로 독립적으로 수소, C1 내지 C4 알킬을 나타내거나, 화학식 (II)의 라디칼과 함께 고리를 형성하고, 여기서 화학식 (II)는 다음을 나타내며:
Figure pct00004
여기서, Y는 CH2, O, NH, NCH3 또는 결합이고,
R3, R4는 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C4 알킬이고,
X는 CH3COO, Cl, Br, NO3, SO3(NH2) 또는 ½SO4이고,
k는 0 또는 1이다.
여기에서, C1 내지 C4 알킬은 특히 메틸, 에틸, n-프로필, 2-메틸-에틸, n-부틸, 2-메틸-프로필 또는 1-메틸-프로필을 의미한다. 특히 바람직하게는, C1 내지 C4 알킬은 메틸 또는 에틸을 의미한다.
적어도 하나의 라디칼 R1, R2, R3, R4가 수소가 아닌 화학식 (I)의 구아니딘 화합물이 더욱 바람직하다.
더욱 바람직하게는,
R1, R2가 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내거나, 화학식 (II)의 라디칼과 함께 고리를 형성하고, 여기서 화학식 (II)는 다음을 나타내며:
Figure pct00005
여기서, Y는 O, NH 또는 NCH3이고,
R3, R4는 수소이고,
X는 CH3COO, Cl, Br, NO3, SO3(NH2) 또는 ½SO4이고,
k는 0 또는 1인,
화학식 (I)의 구아니딘 화합물이 사용될 수 있다.
바람직한 화합물은 (HX)k가 하이드로클로라이드 또는 하이드로브로마이드가 아닌 화합물이다. 라디칼 X가 다음을 의미하는 화학식 (I)의 구아니딘 화합물이 더욱 바람직하다:
X = CH3COO, NO3, SO3(NH2) 또는 ½SO4.
더욱 바람직하게는,
R1, R2는 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R3, R4는 수소이고,
X는 CH3COO, Cl, Br, NO3, SO3(NH2) 또는 ½SO4이고,
k는 0 또는 1인,
화학식 (I)의 구아니딘 화합물이 사용될 수 있다.
더욱 바람직하게는 염이 구아니딘 화합물로 사용될 수 있다. 따라서, 다음이 적용되는 화학식 (I)의 구아니딘 화합물이 바람직하게 사용될 수 있다:
k = 1.
대안적으로 바람직하게는, 전하-중성 화합물(charge-neutral compound)이 구아니딘 화합물로 사용될 수 있다. 따라서, 바람직하게는 k는 0인 화학식 (I)의 구아니딘 화합물이 사용될 수 있다. 이들 화합물은 염기의 첨가에 의해 동일계내에서(in situ) 생성될 수 있다.
따라서, 대안적으로 그리고 바람직하게는 또한 하기가 적용되는 화학식 (I)에 따른 구아니딘 화합물이 사용될 수 있다:
Figure pct00006
상기 화학식 (I)에서, 라디칼 R1, R2, R3, R4 및 X, Y 및 지수 k는 서로 독립적으로 다음을 의미한다:
R1, R2는 서로 독립적으로 수소, C1 내지 C4 알킬을 나타내거나, 화학식 (II)의 라디칼과 함께 고리를 형성하고, 여기서 화학식 (II)는 다음을 나타내며:
Figure pct00007
여기서, Y는 CH2, O, NH, NCH3 또는 결합이고,
R3, R4는 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C4 알킬이고,
k는 0이다.
본 발명의 방법에 필요한 구아니딘 화합물은 부분적으로 공지된 경로에 의해 제조될 수 있다. 비치환된 구아니딘 염(즉, R1=R2=R3=R4=H)은 암모늄 염을 시안아미드 또는 디시안디아미드와 반응시켜 제조할 수 있다. N-치환된 구아니딘 또는 N,N'-이치환된 구아니딘은, 각각, 예를 들어 아민 또는 아미노산을 시안아미드 또는 O-알킬이소우레아와 반응시켜 제조할 수 있다. 고도로 치환된 구아니딘 화합물은 클로로- 또는 브로모시아노겐을 아민 또는 아미노산과 반응시킴으로써 접근할 수 있다. 대안적으로, 이들 화합물은 티오우레아 유도체를 아민 또는 아미노산과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 화학식 (I)의 구아니딘 화합물은 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 결정화 동안 열역학적으로 준안정성인 형태 B의 형성을 유도하기 위해, 개별 물질로서 또는 조합으로, 특히 2종 이상의 상이한 화학식 (I)의 구아니딘 화합물의 조합으로 사용될 수 있다. 언급된 구아니딘 화합물의 첨가량은 넓은 범위 내에서 변할 수 있다.
바람직하게는, 화학식 (I)의 구아니딘 화합물은 상압하에 25 ℃의 물에 용해될 수 있는 최대량의 80%에 해당하는 양으로 사용될 수 있다. 이러한 방식으로 형태 B의 결정화에 필요한 구아니딘 화합물이 결정화 동안 결정 구조에 포함되지 않도록 할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 화학식 (I)의 구아니딘 화합물은 (용액의 총 중량을 기준으로) 적어도 0.1 중량%, 최대 60 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 화학식 (I)의 구아니딘 화합물은 적어도 0.5 중량%, 더 바람직하게는 적어도 1 중량%, 더 바람직하게는 적어도 2 중량%, 더 바람직하게는 적어도 5 중량%, 더 바람직하게는 적어도 8 중량%, 더 바람직하게는 적어도 10 중량%, 더 바람직하게는 적어도 15 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 20 중량%, 특히 바람직하게는 적어도 25 중량% 및 매우 특히 바람직하게는 적어도 30 중량%의 양으로 사용될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 최대 60 중량%(각 경우 용액의 총 중량을 기준으로 함)가 사용된다. 동시에, 화학식 (I)의 구아니딘 화합물은 바람직하게는 최대 50 중량%, 더욱 바람직하게는 최대 40 중량%, 바람직하게는 최대 30 중량%, 특히 바람직하게는 최대 25 중량%, 매우 특히 바람직하게는 20 중량%(각 경우 용액의 총 중량을 기준으로 함)의 양으로 사용될 수 있다.
N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산이 적어도 하나의 화학식 (I)의 구아니딘 화합물의 존재하에 물-함유 용액으로부터 결정화되고, 여기서 구아니딘 화합물은 적어도 8 중량% 및 최대 60 중량%, 더 바람직하게는 적어도 10 중량% 및 최대 60 중량%, 및 매우 특히 바람직하게는 적어도 15 중량% 및 최대 60 중량%의 양으로 사용되는, 열역학적으로 준안정성인 결정 변형의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 함유하는 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 제조 방법이 바람직하다.
본 발명에 따라, N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산이 순수한 형태 B로 또는 가능한 높은 함량의 형태 B로 수득되어야 한다면, 화학식 (I)의 구아니딘 화합물은 바람직하게는 각 경우 용액의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 30 중량%, 더 바람직하게는 적어도 40 중량% 및 보다 더 바람직하게는 적어도 50 중량%의 양으로 사용된다.
본 발명에 따라 정의된 구아니딘 화합물의 농도가 높을수록 결정화된 생성물에서 형태 B의 함량이 높아진다.
따라서, 본 발명은 또한 물-함유 용액을 사용하고 물의 양이 적어도 40 중량%, 바람직하게는 적어도 45 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 50 중량% 물 및 특히 바람직하게는 최대 95 중량%(용액의 총 중량을 기준으로 함)이고, 화학식 (I)에 따른 구아니딘 화합물의 양은 적어도 0.5 중량% 및 최대 60 중량%(용액의 총 중량을 기준으로 함)인, a1) N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 열역학적으로 준안정성인 결정 변형의 제조 방법 및 a2) 열역학적으로 준안정성인 결정 변형을 함유하는 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 제조 방법, 및 a3) 열역학적으로 준안정성인 결정 변형의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 함유하는 결정 혼합물, 특히 열역학적으로 준안정성인 결정 변형의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산과 열역학적으로 안정한 결정 변형의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 함유하는 결정 혼합물의 제조 방법에 관한 것이다.
글리신이 적어도 5 중량%, 최대 60 중량%의 농도로 용해된 적어도 하나의 화학식 (I)의 구아니딘 화합물을 함유하는 물 또는 물-함유 용액에 제공되고 시안아미드가 첨가되는 방법이 더욱 바람직하다. 이에 따라, 시안아미드의 첨가는 더욱 바람직하게는 고체 형태 또는 용액 형태, 특히 시안아미드 수용액 형태일 수 있다.
물-함유 용액으로서는 글리신 및 시안아미드를 용해시킬 수 있는 용액이 사용될 수 있다.
글리신을 용해시키기 위해 제공되는 물-함유 용액은 바람직하게는 적어도 40 중량%의 물과 하나 이상, 특히 최대 20종의 상이한 화학식 (I)에 따른 구아니딘 화합물을 모든 구아니딘 화합물의 합이 0.5 내지 60 중량%의 비율을 구성하도록 각각 개별적으로 0.1 내지 60%의 농도로 함유할 수 있다. 3 내지 30 중량%의 농도로 용해된 글리신과 물을 함유할 수 있는 다른 물질 또는 혼합물(예를 들어, 수산화나트륨 용액)이 첨가된다. 시안아미드 투입 전 혼합물은 물 함량이 바람직하게는 35 내지 90 중량%이다. 시안아미드는 바람직하게는 수용액으로서, 특히 (시안아미드 수용액을 기준으로) 5 내지 60 중량%, 바람직하게는 28 내지 52 중량%의 농도로 투입된다.
또한 반응의 반응물, 즉 시안아미드 및 글리신을 20 내지 100 ℃ 범위, 바람직하게는 60 내지 100 ℃ 범위의 반응 온도에서 반응시켜 전환시키는 것이 권장된다. 이것은 상압, 진공 상태 또는 심지어 압력하에서 일어날 수 있다. 바람직하게는, 반응은 20 내지 100 ℃의 온도 범위에서 상압하에 일어날 수 있다.
그러나, 반응은 7.0 내지 10.0 범위의 pH, 바람직하게는 8.0 내지 10.0 범위의 pH에서 수행되는 것이 또한 권장된다. pH는 유기 및 무기 염기 모두일 수 있는 적합한 염기로 조정된다. 바람직하게는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 암모니아 또는 이들의 물-함유 용액이 사용될 수 있다. 수산화나트륨, 수산화칼슘 및 이들의 물-함유 용액이 특히 바람직하게는 사용될 수 있다.
반응은 이러한 조건하에서 문제없이 진행되며, 이에 의해 형성된 생성물은 반응 혼합물에서 점진적으로 형성되고 반응 중에 미리 결정화될 수 있다. 시안아미드 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물은 한동안 계속 반응할 수 있다. 포화점, 즉 반응 온도에서 최대 농도에 도달하자마자 결정화가 시작된다. 본 발명의 방법에 따르면, 결정 핵형성 및 결정화는 바람직하게는 형태 B에서 일어나며, 언급된 구아니딘 화합물 중 적어도 하나의 존재가 본 발명에 필수적인 것으로 간주된다. 목적하는 생성물의 결정화는 -40 내지 100 ℃ 범위의 온도에서 발생할 수 있다.
놀랍게도, 반응 혼합물에 화학식 (I)의 구아니딘 화합물이 존재하면 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 용해도가 일부 경우에 상당히 증가하여 또한 다량의 결정 형태 B의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산이 물-함유 용액으로부터 얻어진다. 따라서 바람직하게는, 방법은 -40 내지 100 ℃의 온도 범위, 특히 -40 내지 70 ℃의 온도 범위, 더욱 바람직하게는 -40 내지 50 ℃의 온도 범위, 보다 바람직하게는 -40 내지 40 ℃의 온도 범위에서 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 결정화함으로써 수행될 수 있다.
그러나, 결정화가 제어되는 방식으로 일어나는 공정이 특히 바람직하다. 여기에서 반응 혼합물은 일정한 시간 간격으로 한정된 온도차에 노출된다. 이러한 방식으로, 특히 균일한 결정화가 달성될 수 있다.
따라서, 특히 바람직한 방법은 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산이 -40 내지 100 ℃의 온도 범위에서 0.01 내지 5 K/분의 범위, 보다 바람직하게는 0.1 내지 5 K/분의 범위, 보다 바람직하게는 0.5 내지 5 K/분의 범위의 냉각 속도로 결정화되는 것이다.
모든 경우, 통상의 교반 반응기가 바람직하게 사용된다. 복잡한 기술 장비를 사용할 필요가 없다.
목적하는 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 형태 B의 완전한 결정화 후, 결정화된 생성물은 바람직하게는 여과에 의해, 예를 들어, 원심분리기, 압력 흡입 필터, 벨트 필터 또는 필터 프레스에 의해 여과된다. 과잉 반응물 및 구아니딘 화합물을 제거하기 위해, 생성물은 바람직하게는 상기 언급된 용매 또는 용매 혼합물로 세척된다. 바람직하게는 물로 세척되는데, 이때 세척수의 온도는 바람직하게는 0 내지 50 ℃이다.
물론, 공정의 경제성을 개선하기 위해, 임의로 추가 구아닌 화합물(들)을 첨가하고/거나, 예를 들어 증발에 의해 농도를 증가시킴으로써 결정 형태 B의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산에서 분리하여 수득된 모액을 공정으로 재순환시키는 것이 가능하다.
바람직하게는 40 내지 100 ℃의 온도 범위에서 건조 후, 본 발명에 따른 방법은 방사상으로 방사되는 다각형 또는 둥그스름한 집합체로 이루어진 건조한 자유 유동성 과립 생성물을 생성한다. 결정 집합체는 외부 치수, 특히 메쉬 크기가 150 내지 3,000 ㎛, 바람직하게는 300 내지 1,500 ㎛이고 세분 함량(즉, 63 ㎛ 미만의 입자 함량)이 5 중량% 미만이다.
이렇게 생성된 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 형태 B는 고순도, 전형적으로 >99.0%이며, 취급이 용이하고 기계적 마모를 거의 나타내지 않는다. 이러한 특성으로 인해, 본 발명에 따른 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 결정 형태 B는 상기 언급된 적용에, 특히 식품 첨가제 또는 약제로서 특히 적합하다.
따라서, 추가 사상에 따르면, 본 발명은 또한 각각의 경우 a1) N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 열역학적으로 준안정성인 결정 변형 및 a2) 열역학적으로 준안정성인 결정 변형을 함유하는 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산, 및 a3) 열역학적으로 준안정성인 결정 변형의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 함유하는 결정 혼합물, 특히 열역학적으로 준안정성인 결정 변형의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산과 열역학적으로 안정한 결정 변형의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 함유하는 결정 혼합물의 식품 보충제의 제조 또는 사료 첨가제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산은 열역학적으로 준안정성인 결정 변형으로 제공될 수 있으며, 여기서 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산은 완전히, 즉 100% 형태 B이다.
따라서, N-(아미노이미노에틸)-2-아미노아세트산의 열역학적으로 준안정성인 결정 변형을 제조하는 방법도 또한 본 발명의 목적이며, 상기 열역학적으로 준안정성인 결정 변형은 105 켈빈에서 +/- 0.001 Å의 측정 정확도로 격자 상수 a = 7.7685 Å, b = 7.7683 Å 및 c = 17.4261 Å이고 Z = 8인 사방정계 공간군 P212121을 갖는다.
대안적으로, 본 발명에 따른 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산은 형태 B 및 형태 A의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산이 상이한 결정 내에서 나란히 또는 한 결정 내에서 나란히 결정화되는 결정 혼합물로서 존재할 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 또한 열역학적으로 준안정성인 결정 변형의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 함유하는 결정 혼합물을 제공하는 것이다. 바람직하게는, 결정 혼합물은 열역학적으로 준안정성인 결정 변형의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 및 열역학적으로 안정한 결정 변형의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 포함한다.
더욱 바람직하게는, 결정 혼합물은 열역학적으로 준안정성인 결정 변형의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 및 열역학적으로 안정한 결정 변형의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 0.1:9.9 내지 9.9:0.1 범위, 더 바람직하게는 1:9 내지 9:1 범위, 더 바람직하게는 1:1 내지 9:1 범위, 더 바람직하게는 2:1 내지 9:1 범위, 특히 바람직하게는 4:1 내지 9:1 범위의 중량비로 함유한다.
이러한 결정 혼합물은 이들의 결정 특성으로 인해 동물 사육 및 비육을 위한 사료 첨가제로 매우 적합하다. 따라서, 열역학적으로 준안정성인 결정 변형의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 및 열역학적으로 안정한 결정 변형의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 포함하는 결정 혼합물을 포함하는 동물 사육 및 비육용 사료 첨가제가 또한 본 발명의 목적이다.
결정 혼합물이 열역학적으로 준안정성인 결정 변형의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 및 열역학적으로 안정한 결정 변형의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 0.1:9.9 내지 9.9:0.1 범위, 더 바람직하게는 1:9 내지 9:1 범위, 더 바람직하게는 1:1 내지 9:1 범위, 더 바람직하게는 2:1 내지 9:1 범위, 특히 바람직하게는 4:1 내지 9:1 범위의 중량비로 함유하는 사료 첨가제가 특히 바람직하다.
하기 실시예가 본 발명의 본질을 추가로 설명할 것이다.
도면은 다음을 나타낸다:
도 1: 실시예 1의 형태 A의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 X-선 분말 회절도.
도 2: 실시예 2.1의 형태 B의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 X-선 분말 회절도.
도 3: 실시예 1에 따라 제조된 형태 A의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 현미경 사진(이미지 폭 8 mm).
도 4: 실시예 2.1에 따라 50% 물-함유 구아니딘 하이드로클로라이드 용액으로부터 재결정화에 의해 제조된 형태 B의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 다각형 집합체의 현미경 사진(이미지 폭 8 mm).
도 5: 각각 물에서의 형태 A 및 형태 B의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 용해도 곡선.
도 6: 단결정 X-선 구조 분석에서 결정학적으로 독립적인 두 분자 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 예시.
도 7: 결정 구조에서 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 분자의 패킹 예시. 보는 방향은 a-축을 따른다. 서로 수직으로 배열되고 H 브릿지에 의해 결합된 독립적인 분자 사슬은 명확히 a- 및 b-축에 평행하게 보일 수 있다. 이들 사슬은 c축을 따라 쌓인다.
도 8: 형태 B 농도에 따른 벌크 밀도(bulk density).
도 9: 결정 형태 B에 대한 결정 형태 A의 교정 곡선 비율.
도 10: N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 형태 A의 DSC.
도 11: N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 형태 B의 DSC.
실시예
사용된 구아니딘 화합물
기술적으로 이용가능한 구아니딘 화합물은 다음과 같이 상업적으로 구입하였다:
구아니딘 하이드로클로라이드: Sigma-Aldrich Order No. G4505
구아니딘 설파메이트: TCI Chemicals Order No. G0022
구아니딘 니트레이트: Sigma-Aldrich Order No. 234249
구아니딘 아세테이트: Sigma-Aldrich Order No. 50920
N,N'-디메틸구아니딘 하이드로클로라이드: AlzChem AG
N,N'-디메틸구아니딘 설페이트: Sigma-Aldrich Order No. 276669
N,N'-디에틸구아니딘 설페이트: TCI Chemicals Order No. D2035,
1-(아미노이미노메틸)-4-메틸피페라진 설페이트: ABCR GmbH, Order No. AB288540
4-(아미노이미노메틸)모르폴린 아세테이트: ABCR GmbH, Order No. AB301888
N-메틸구아니딘 설페이트: TCI Chemicals, Order No. M1691
N-에틸구아니딘 설페이트: Sigma-Aldrich, Order No. 275557
X-선 분말 회절 측정
본 실시예의 범위에서, X-선 분말 회절 측정은 쎄타/2세타 기하, LYNXEYE 검출기, 1.5406 Å 파장의 Cu-Kα 방사선을 갖춘 Bruker D2 Phaser 분말 회절계를 사용하여 30 kV의 가속 전압 및 10 mA의 애노드 전류, 니켈 필터 및 0.02°증분으로 수행되었다. 검사 샘플을 마노 절구에서 갈아 제조사의 지침에 따라 샘플 플레이트에 누르고 표면을 평활하게 하였다.
형태 A/B 비율의 방사선 측정을 위한 교정선
순수한 GAA 형태 A 및 형태 B 샘플의 기계적 혼합물을 사용하여 XRD 데이터를 얻었다. 20.7° 및 20.2°에서의 피크 높이를 피크 높이를 통한 정량적 평가에 사용하였다. 매우 우수한 상관 계수로 이로부터 결정된 교정 곡선(교정선)을 형태 A/B의 비율을 결정하기 위해 미지 샘플에 사용하였다(표 1 및 도 9 참조).
결정 형태 A 대 결정 형태 B의 교정 곡선 비율
중량 백분율 형태 B
(%)		 중량 백분율
형태 A
(%)		 X-선
계수율
형태 A
(20.7°)		 X-선
계수율
형태 B
(20.2°)		 계수율의 비
B 대 A+B
0 100 4000 1 0.00025
5 95 3150 150 0.04545
10 90 3500 500 0.12500
20 80 3500 900 0.20455
33 67 3050 1600 0.34409
50 50 2400 2400 0.50000
67 33 1750 3100 0.63918
80 20 950 3250 0.77381
90 10 400 3700 0.90244
95 5 250 4000 0.94118
100 0 1 4100 0.99976
N-(아미노이미노메틸)-2-아미노에탄산 결정 형태 B 대 결정 형태 A의 비율의 정량적 결정을 위해, 각각의 순수한 결정 형태의 분말 샘플의 기계적 혼합물을 제조하고 X-선 분말 회절계에서 측정하였다. 혼합 비율은 100:0, 95:5, 90:10, 80:20, 67:33, 50:50, 33:67, 20:80, 10:90, 5:95 및 0:100이었다. 2쎄타 20.2°(형태 B)에서의 신호 높이(계수율)가 2쎄타 20.7°(형태 A) 및 2쎄타 20.2°(형태 B)에서의 신호 높이의 합과 관련되었고, 이로부터 교정선이 결정되었다. 상관 계수 R²=0.998에서 다음과 같은 선형 관계가 관찰되었다:
Figure pct00008
결정 형태 A 및 결정 형태 B의 각각의 비율을 결정하기 위해 이 공식을 하기 실시예에서 사용하였다.
단결정 X-선 구조 분석
N,N'-구아니디노디아세트산의 존재하에 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 물-함유 용액을 증발시켜 적합한 결정을 제조하였다. 이중 사이클 Bruker D8 Venture TXS 회절계를 사용하여 파장 0.71073 Å의 단색 Mo-Kα(몰리브덴 K-알파) 방사선을 사용하여 치수 0.02 * 0.02 * 0.09 mm의 결정에 대해 105 켈빈에서 단결정 측정을 수행하였다. 2072개의 독립 반사를 이용한 X-선 결정 데이터의 정밀화를 0.0381의 R 값(Fobs)까지 최소 자승 오차 방법으로 수행하였다. NH 및 OH 수소 원자의 위치를 정밀화하고, CH 수소 원자의 위치를 계산된 위치에 고정시켰다. X-선 단결정 구조 분석 결과를 도 6 및 7에 나타내었다. 단결정 구조 분석으로부터 역계산된 분말 회절도는 도 2에 나타낸 측정된 분말 회절도와 정확히 일치하였다.
실시예 1(비교) - 물로부터 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 재결정화
물 400 g을 80 ℃로 제공하고, 결정 형태 A로 존재하는 함량 99.0%의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 총 11.66 g을 마지막 부분이 용해도 한계를 초과할 때까지 조금씩 용해시켰다. 이어 80 ℃에서 여과하고, 여액을 추가의 물 100 g과 혼합한 후, 80 ℃로 가열하였다. 거의 포화된 투명한 용액이 형성되었다. 4시간 동안 20 ℃까지 천천히 냉각시켜 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 결정화시켰다. 침전된 결정을 여과하고 진공하에 60 ℃에서 건조시켰다. 99.1% 함량의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 6.51 g 수득하였다.
수득한 생성물은 미세한 침상 결정 형태였다. 미세한 침상 결정을 현미경으로 검사하였다(도 3 참조). X-선 분말 회절 측정으로 도 1과 같은 분말 회절도를 얻었으며, 이는 잘 알려진 결정 형태 A를 나타낸다.
실시예 2 - 구아니딘 하이드로클로라이드 용액으로부터 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 결정화
250 g의 구아니딘 하이드로클로라이드 및 250 g의 물로부터 50% 용액을 제조하였다. 이 용액 400 g에 실시예 1과 동일한 조성의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 80 ℃에서 조금씩 첨가하였다. 26.37 g의 첨가량만으로도 용해도 한계를 초과하였다. 작은 고체 분획을 80 ℃에서 여과하고, 여액을 나머지 100 g의 구아니딘 하이드로클로라이드 50% 용액에 첨가한 뒤, 80 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 투명한 무색 용액을 얻었다. 4시간 동안 20 ℃로 천천히 냉각시켜 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 결정화시켰다. 침전된 결정 집합체를 여과하고, 20 ℃의 물로 3회 세척한 다음, 60 ℃에서 건조시켰다. 99.2% 함량의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 15.56 g을 얻었다. 따라서 얻어진 양은 실시예 1에서보다 2.4배 더 많으며, 이는 구아니딘 하이드로클로라이드 용액에 의해 유발된 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 현저히 증가된 용해도 때문이다.
유사하게 기록된 분말 회절도(도 2 참조)는 지금까지 알려지지 않은 결정 형태 B를 보여주었다. 둥그스름한 다각형의 결정 집합체를 현미경으로 검사하였다(도 4 참조).
실험을 물에서 상이한 농도의 구아니딘 하이드로클로라이드를 사용하여 유사한 방식으로 반복하였다. 농도가 감소함에 따라 형태 A의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산이 점점 더 많이 형성되는 것으로 관찰되었다(표 2 참조). 따라서, N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 재결정화에 사용되는 용매내에 사용된 구아니딘 화합물의 농도가 결정적으로 중요하다.
다양한 농도의 구아니딘 하이드로클로라이드 용액으로부터의 결정화
No. 구아니딘 하이드로클로라이드의
농도		 잔량 결정 형태
2.1 50 중량% 15.56 g 100% 형태 B
2.2 40 중량% 12.43 g 61% 형태 B
39% 형태 A
2.3 30 중량% 10.64 g 16% 형태 B
84% 형태 A
2.4 20 중량% 9.63 g 100% 형태 A
2.5 10 중량% 9.43 g 100% 형태 A
실시예 3 - 다른 구아니딘 화합물의 물-함유 용액으로부터 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 재결정화
실시예 2와 유사하게, 다양한 구아니딘 화합물의 수용액을 지시된 각각의 농도(C)로 제조하였다. 각각의 용액 400 g에 각각 지정된 양(M)의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 80 ℃에서 용해시켰다. 80 ℃에서 여과한 후, 각각의 구아니딘 화합물의 제시된 수용액 100 g을 추가하고, 투명한 용액을 80 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 4시간 동안 20 ℃로 천천히 냉각시켜 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 결정화시켰다. 침전된 결정 집합체를 여과하고, 20 ℃의 물로 3회 세척한 뒤, 60 ℃에서 건조시켰다. 각 경우, 함량(G)를 갖는 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 제시된 양(A)으로 얻었다(표 3a/b 참조).
분말 회절도를 각각의 생성물에 대해 취하고, 형태 A 및 형태 B의 비율을 결정하기 위해 상기 주어진 공식을 사용하여 각각의 결정 형태의 존재에 대해 조사하였다.
Figure pct00009
Figure pct00010
따라서, 본 발명의 화학식 (I)에 따른 구아니딘 화합물은 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 결정화 동안 결정 형태 B를 우선적으로 유도하지만, 일부 경우에는 형태 A와의 혼합물도 발생한다(표 3b 참조). 본 발명에 따르지 않는 다른 구아니딘은 이것이 가능하지 않다(표 3a 참조).
실시예 4(비교) - 수용액에서 글리신 및 시안아미드로부터 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 합성
112.6 g(1.5 mol)의 글리신을 300 g의 물에 용해시켰다. 용액에 50% 수산화나트륨 용액 21.6 g(0.27 mol)을 첨가하여 pH 8.4로 만들었다. 42 g의 물에 용해시킨 42.04 g(1.0 mol)의 시안아미드 용액을 80 ℃에서 4시간에 걸쳐 첨가하였다. 후반응을 80 ℃에서 1시간 더 수행하였다. 얻은 현탁액을 20 ℃로 냉각시키고, 여과한 후, 물로 세척한 다음, 60 ℃에서 건조시켰다. 99.1% 함량의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 100.6 g을 수득하였다. 수율은 85.9%였다.
얻은 미세한 침상 결정의 분말 회절도는 형태 A만이 유일하게 존재(100% 형태 A)하는 것으로 나타내었다.
실시예 5(비교) - 클로로아세트산 및 구아니딘 하이드로클로라이드로부터 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 합성
CN 101525305에 기재된 바와 같이, 200 g의 NaOH(고체, 5.0 mol)를 600 g의 물에 용해시켰다. 최대 15 ℃에서, 480 g(5.03 mol)의 고체 구아니딘 하이드로클로라이드를 도입하였다. 구아니딘 염기의 물-함유 용액을 얻었다. 460 g(4.87 mol)의 클로로아세트산을 460 g의 물에 용해시켰다. 여기에 760 g의 25% 수산화나트륨 용액(4.75 mol NaOH에 해당)을 20 ℃에서 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 아세트산염화나트륨의 물-함유 용액을 얻었다. 구아니딘 용액을 40 ℃로 가열된 아세트산염화나트륨 용액에 2시간에 걸쳐 투입하였다. 후반응을 40 ℃에서 24시간 동안 수행하였다. 얻어진 백색 현탁액을 여과하고, 물로 세척한 다음, 60 ℃에서 건조시켰다. 함량 98%의 GAA 404 g(71%)을 얻었다. X-선 분말 회절 분석은 얻어진 GAA가 100% 결정 형태 A임을 보여주었다. 반응물로서 구아니딘(염기)의 존재에도 불구하고, 그 농도는 GAA의 결정 형태에 영향을 미치기에 충분하지 않다. 이는 측정 가능한 효과가 30 중량% 초과 농도의 구아니딘 하이드로클로라이드에서만 나타났기 때문에 실시예 2와 일치한다. 이러한 농도는 CN 101525305에 따른 제조 방법에서 달성되지 않았기 때문에, 이러한 방식으로 생성된 생성물에 대해서는 결정 형태 A만을 가정할 수 있다.
실시예 6(본 발명에 따름) - 구아니딘 하이드로클로라이드의 50% 용액에서 글리신 및 시안아미드로부터 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 합성.
150 g의 구아니딘 하이드로클로라이드 및 150 g의 물로부터 용액을 제조하였다. 여기에 112.6 g(1.5 mol)의 글리신을 용해시키고, 22.4 g(0.28 mol)의 50% 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 8.4로 조절하였다. 42 g의 물에 용해시킨 42.04 g(1.0 mol)의 시안아미드 용액을 80 ℃에서 4시간에 걸쳐 첨가하였다. 후반응을 80 ℃에서 1시간 더 수행하였다. 얻은 현탁액을 20 ℃로 냉각시키고, 여과한 다음, 물로 세척하고, 60 ℃에서 건조시켰다. 99.1% 함량의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 100.8 g을 수득하였다. 수율은 86.0%였다.
수득된 방사상으로 방사하는 단결정의 둥그스름한 결정 집합체에 대한 분말 회절도는 형태 B만이 유일하게 존재(100% 형태 B)하는 것으로 나타내었다.
실시예 7 - 형태 A 및 형태 B의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 물리화학적 특성화
7.1 융점 또는 분해점
40 μL 알루미늄 도가니(aluminum crucible)를 갖춘 Mettler DSC 3+ 기기를 동적 시차 주사 열량계(DSC)에 사용하였다. 가열 속도는 30 내지 350 ℃의 온도 범위에서 분당 10 켈빈이었다. 실시예 1 및 2.1의 생성물 각각 약 1.4 mg을 알루미늄 도가니에 칭량하고, 대기압(해발 500 m 고도에서 960 mbar)에서 측정하였다.
실시예 1의 샘플(= 형태 A의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산)은 280.5 ℃의 개시(기준선 상에 투영된 용융 곡선의 변곡점) 및 286.3 ℃의 용융 곡선의 피크 온도를 나타내었다. 총 흡열 융해열은 887 J/g이었다(도 10 참조). 생성물은 용융 도중 백색에서 갈색으로 변하였다.
실시예 2.1의 샘플(= 형태 B의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산)을 유사하게 측정하였다. 이것은 272.5 ℃의 개시와 280.4 ℃에서 피크를 보였고, 융해열은 860 J/g이었으며, 변색은 동일하였다(도 11 참조).
따라서, 형태 B는 형태 A보다 약 6 내지 8 켈빈 더 낮은 상태에서 용해되고 27 J/g 더 낮은 융해열 또는 27 J/g 더 높은 격자 에너지를 갖는다. 즉, 동일한 에너지 용융 상태를 달성하기 위해 형태 A보다 형태 B에서 27 J/g 더 적은 에너지가 필요하다. 따라서, 형태 B는 상압 및 온도 조건에서 에너지가 더 높은 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 준안정 결정 형태 또는 다형체를 나타낸다.
이 새로운 준안정 결정 변형 형태 B는 그의 융점까지 안정적이다. 형태 B에서 형태 A로의 고체 변형 또는 형태 A/형태 B의 가역적인 고체 변형은 관찰할 수 없었다. 따라서, 형태 B는 단일지향성 다형체의 예이다.
7.2 수용해도 측정
5 ℃의 물 100 g을 제공하였다. 여기에 실시예 1의 생성물(= N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 형태 A)을 포화에 도달할 때까지 용해시키고, 용해된 양을 백칭량(backweighing)하여 결정하였다. 그런 다음, 온도를 20 ℃로 올리고 다시 포화점에 도달할 때까지 샘플을 추가하였다. 최대 95 ℃까지의 추가 온도에서 동일한 작업을 반복하였다. 실시예 2.1의 생성물(= N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 형태 B)로 유사한 측정을 수행하였다. 두 생성물에 대해 얻은 용해도 데이터가 도 5에 그래프로 요약되어 있다.
N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 두 결정 형태는 온도가 증가함에 따라 물에 더 잘 용해된다. 본 발명의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 형태 B는 어느 온도에서도 공지된 형태 A보다 약 20% 더 잘 용해되었다.
7.3 밀도 측정
실시예 1의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 형태 A의 결정을 20 ℃에서 테트라클로로메탄에 도입하여 표면에 부유시켰다. 디클로로메탄을 적가하여 결정이 바닥으로 가라앉지 않지도 떠오르지도 않고 액체에 부유하기 시작할 때까지 액체 매질의 밀도를 감소시켰다. 액체상의 밀도를 비중병에서 측정하였다. 1.50 +/- 0.03 g/㎤의 밀도가 측정되었다.
실시예 2.1의 형태 B 결정에 대해 동일한 절차를 수행하였다. 20 ℃에서의 밀도는 1.41 +/- 0.03 g/㎤인 것으로 결정되었다.
따라서, 형태 B는 형태 A보다 6% 더 낮은 밀도를 갖는다. 이는 위에서 결정된 형태 B의 더 낮은 격자 에너지와 상관관계가 있다. 측정된 결정 밀도는 또한 각 격자 상수에서 계산된 X-선 결정 밀도와 일치하였다.
7.4 세분 함량(dust content) 측정
실시예 1의 생성물을 메쉬 크기 63 μm(230 메쉬 상당 - 메쉬 크기)의 체를 통해 체질하였다. 46 중량%의 미분을 얻었다. 둥그스름한 다각형 결정 집합체로 구성된 실시예 2.1의 샘플에 대해 유사한 절차를 따랐다. 여기서는, 미분 함량이 3 중량% 미만으로 결정되었다. 따라서, 안전하게 취급할 수 있는 저세분 재료는 10% 미만의 세분 함량(즉, < 63 μm 결정 함량)을 가져야 한다. 실시예 2.1의 생성물(결정 형태 B의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산)은 이를 만족시키는 반면, 비교예 1(결정 형태 A의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산)은 이를 만족시키지 못한다.
7.5 안식각(angle of repose) 측정
매트한(matted) 침상 결정으로 이루어진 실시예 1의 생성물을 DIN ISO 4324에 따른 장치를 사용하여 깔때기를 통해 평평한 표면에 부었다. 깔때기를 제거한 후, 얻은 원뿔의 안식각을 각도 측정 장치로 측정하였다. 이것은 대략 45°였다. 따라서, N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 형태 A는 좋지 않은 유동 거동을 나타낸다. 실시예 2.1의 과립 생성물을 유사하게 측정하였다. 약 25°의 안식각을 얻었다. 따라서, N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 형태 B는 우수한 유동 거동을 나타낸다.
7.6 벌크 밀도(bulk density) 측정
실시예 1의 생성물의 칭량된 양을 눈금 실린더에 넣고 실험실 벤치에서 두 번 단단히 탭핑하여 부분적으로 압축시켰다. 눈금 실린더의 충전 레벨에서 벌크 밀도는 0.37 g/㎤로 결정되었다. 실시예 2.1의 생성물에 대해서도 동일한 절차를 따랐다. 이 경우는 벌크 밀도가 0.62 g/㎤인 것으로 결정되었다. 따라서, 형태 B의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산은 상당히 증가된 벌크 밀도를 가지며, 이는 제품의 포장, 운송 및 취급에 유리하다.
7.7 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 형태 B의 열 안정성
a) 실시예 2.1의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 형태 B를 120 ℃에서 6시간 동안 건조 오븐에 놓아 두었다. 그런 다음, X-선 분말 회절을 사용하여 결정 형태를 결정하였다. 순수한 결정 형태 B가 변하지 않고 유지되었다.
b) 실시예 2.1의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 형태 B를 20% 물로 습윤시키고, 밀폐 용기에서 65 ℃에서 6시간 동안 인큐베이션한 다음, 건조시켰다. X-선 분말 회절도는 변화를 나타내지 않았고, 형태 B는 안정하게 유지되었다.
c) 실시예 2.1의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 형태 B를 물에서 10% 현탁액으로 제조하였다. 이 현탁액을 80 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음 냉각하고, 고체를 여과한 다음, 건조시켰다. X-선 분말 회절은 결정 형태 A와 B의 혼합물이 존재하는 것으로 나타났다.
d) 실시예 2.1의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 형태 B를 80 ℃의 물에 용해시키고, 용액을 냉각시켜 상당히 재결정화시킨 후, 여과하고, 건조시켰다. X-선 분말 회절은 순수한 결정 형태 A를 보였다.
따라서, N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 형태 B는 고체 형태에서 매우 안정하지만, 물-함유 용액에 의해서는 결정 형태 A로 변하는 경향이 있다. 이러한 거동은 또한 형태 B가 준안정 결정 구조임을 입증한다.
7.8 형태 A와 형태 B의 혼합물의 물리적 특성
실시예 7.6에서, GAA 형태 A의 벌크 밀도는 0.37 g/㎤이고 GAA 형태 B의 벌크 밀도는 0.62 g/㎤인 것으로 결정되었다. GAA 형태 A 또는 형태 B의 순수한 물질 샘플로부터 시작하여, 두 형태의 혼합물을 칭량하고 진탕(갈거나 모르타르 분쇄가 아님!)하여 혼합하였다. 이러한 방식으로 생성된 결정 혼합물의 벌크 밀도를 측정하였다.
결정 혼합물의 벌크 밀도
형태 A의 중량 비율 형태 B의 중량 비율 벌크 밀도
100% 0% 0.62 g/㎤
75% 25% 0.59 g/㎤
50% 50% 0.53 g/㎤
25% 75% 0.41 g/㎤
0% 100% 0.37 g/㎤
벌크 밀도는 GAA 형태 B의 비율이 증가함에 따라 증가하여 50% 형태 B로부터는 벌크 밀도가 유리하게는 두 단 성분(end member)의 산술 평균보다 높은 것을 알 수 있다(또한 도 8 참조).

Claims (12)

  1. N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 적어도 하나의 하기 화학식 (I)의 구아니딘 화합물의 존재하에 물-함유 용액(water-containing solution)으로부터 결정화시키는 것을 특징으로 하는, 열역학적으로 준안정성인 결정 변형(thermodynamically metastable crystal modification)의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 함유하는 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 제조 방법:
    Figure pct00011

    상기 화학식 (I)에서, 라디칼 R1, R2, R3, R4 및 X, Y 및 지수 k는 서로 독립적으로 다음을 의미한다:
    R1, R2는 서로 독립적으로 수소, C1 내지 C4 알킬을 나타내거나, 화학식 (II)의 라디칼과 함께 고리를 형성하고, 여기서 화학식 (II)는 다음을 나타내며:
    Figure pct00012

    여기서, Y는 CH2, O, NH, NCH3 또는 결합이고,
    R3, R4는 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C4 알킬이고,
    X는 CH3COO, Cl, Br, NO3, SO3(NH2) 또는 ½SO4이고,
    k는 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, 물-함유 용액은 (용액의 총 중량을 기준으로) 적어도 40 중량%의 물을 함유하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    제1 공정 단계에서, N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 물 또는 물-함유 용액에 용해시키고,
    제2 공정 단계에서, 화학식 (I)의 구아니딘 화합물의 존재하에 상기 제1 공정 단계에서 제조된 용액으로부터 열역학적으로 준안정성인 결정 변형의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 함유하는 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 결정화시키는 것을 특징으로 하는,
    방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 공정 단계에서, 물 또는 물-함유 용액 중 시안아미드 및 글리신으로부터 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 제조하고, 제2 공정 단계에서, 화학식 (I)의 구아니딘 화합물의 존재하에 상기 제1 공정 단계에서 제조된 반응 혼합물로부터 열역학적으로 준안정성인 결정 변형의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 함유하는 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 결정화시키는 것을 특징으로 하는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 열역학적으로 준안정성인 결정 변형은 Cu-Kα 방사선을 사용한 경우 결정 변형의 X-선 분말 회절도에서 +/- 0.2°의 측정 정확도로 2Θ = 20.2°와 23.3°및 23.8°와 25.3°에서 가장 강한 반사 밴드를 나타내는 것을 특징으로 하는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 열역학적으로 준안정성인 결정 변형은 +/- 0.001 Å의 측정 정확도 및 105 켈빈에서 격자 상수 a = 7.7685 Å, b = 7.7683 Å, c = 17.4261 Å로 Z = 8인 사방정계 공간군 P212121을 가지는 것을 특징으로 하는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 구아니딘 화합물은 상압하에 25 ℃의 물에 용해될 수 있는 최대량의 80%에 해당하는 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산은 제1 공정 단계에서 20 내지 100 ℃ 범위의 온도 및 상압에서 물-함유 용액에 용해되거나 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 열역학적으로 준안정성인 결정 변형의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 및 열역학적으로 안정한 결정 변형의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 함유하는 결정 혼합물.
  10. 제8항에 있어서, 열역학적으로 준안정성인 결정 변형의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 및 열역학적으로 안정한 결정 변형의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 0.1:9.9 내지 9.9:0.1 범위의 중량비로 함유하는 것을 특징으로 하는 결정 혼합물.
  11. 열역학적으로 준안정성인 결정 변형의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 및 열역학적으로 안정한 결정 변형의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 함유하는 결정 혼합물을 포함하는, 동물 사육 및 비육용 사료 첨가제.
  12. 제11항에 있어서, 열역학적으로 준안정성인 결정 변형의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 및 열역학적으로 안정한 결정 변형의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 0.1:9.9 내지 9.9:0.1 범위의 중량비로 함유하는 것을 특징으로 하는 사료 첨가제.
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