DE964590C - Verfahren zur Herstellung von Glykocyamin - Google Patents

Description

(WiGBI. S. 175)

AUSGEGEBEN AM 23. MAI 1957

/ 5344 IVb112 ο

ist in Anspruch genommen

Glykocyamin kann durch Erhitzen von Guanidincarbonat mit Glycin auf Temperaturen hergestellt werden, bei denen Wasser und Kohlensäure abgetrieben werden. Nach einem anderen Verfahren wird Glykocyamin durch Umsetzung von Thioharnstoff mit einem. Alkylhalogenid hergestellt. Die erste Umsetzung ergibt schlechte Ausbeuten an Glykocyamin, die, auf die Theorie bezogen, im allgemeinen zwischen 25 und 4o0/₀ liegen; bei der zweiten Umsetzung betragen sie 73 bis 780/0. Obwohl das zweite Verfahren höhere Ausbeuten ergibt, hat es wegen des Aufwandes an AJkylbromid, der erforderlichen Lösungsmittel und der Schwierigkeit, bei der Reinigung des erzeugten Glykocyamins Alkylmercaptane entfernen zu müssen, nur begrenzte Anwendung gefunden.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht nun darin, daß eine mindestens 3molare Lösung von Cyanamid mit Glycin bei einem anfänglichen p_H-Wert von 9 bis 10 und bei erhöhter Temperatur umgesetzt wird, wobei das anzuwendende Molverhältnis Cyanamid zu Glycin mindestens zwischen 1,25 : ι und 1,75 : 1 liegt.

Man kann auch in situ hergestelltes Glycin benutzen. Es wurde gefunden, -daß man gute· Ausbeuten erhält, wenn an .Stelle des Glycine ein durch Umsetzung von Chloressigsäure mit Ammoniak erhaltenes Reaktionsgemisch verwendet wird, wobei

709 522/353

diese Umsetzung in Gegenwart von Hydroxylionen ausgeführt wird.

Im einzelnen wird das Verfahren durchgeführt, indem .eine Cyanamidlösung hergestellt wird, in der das Cyanamid in einem solchen Überschuß vorhanden ist, daß wenigstens eine 3molare Lösung vorliegt. Vorzugsweise wird eine " CyanamidlösTm'g hergestellt, in der wenigstens 4 Mol Cyanamid pro Liter Lösung vorhanden sind, weil anscheinend die Ausbeute an Glykocyamin um so höher ist, je größer die Menge Cyanamid bei jedem konstanten Molverhältnis freies Cyanamid zu Glycin ist. Unter einer »Lösung von freiem Cyanamid« ist eine Lösung zu verstehen, in der das Cyanamid nicht mit metallischen Ionen, wie Natrium, Kalium, Calcium u. dgl., verbunden ist. Die Umsetzung erfolgt in Wasser oder auch in organischen Lösungsmitteln, in denen Cyanamid löslich ist, z. B. in Alkoholen, wie Methylalkohol, Äthylalkohol, Propylao alkohol; Ketonen, wie Aceton, Methyläthylketon, Methylpropylketon, Dibutylketon; Äthern, wie Äthyläther, Methyläthyläther, Methylisopropyläther, Dipropyläther u. dgl.

Wenn freies Cyanamid aus rohem Calciumcyanamid mit einer verdünnten Säure, wie wäßriger 'Schwefelsäure, gewonnen wird, ist die Lösung des freien Cyanamids sehr durch Farbkörper verunreinigt, wenn man das p_H des Extraktionsmittels unter etwa p_H 7 abfallen läßt. Infolgedessen wird die Cyanamidextraktion bevorzugt bei etwa p_H 7,5 abgebrochen.

Wenn die Cyanamidlösung durch Ausziehen mit verdünnter 'Schwefelsäure hergestellt wird, stellt das Filtrat, nach Entfernung des Calciumsulfates, eine verdünnte Lösung dar, die bis zur Erreichung der obenerwähnten Molaritäten konzentriert werden muß. Wenn das Lösungs-p_H zwischen 7 und 7,5 liegt, muß das p_H vor der Konzentrierung auf 4,8 bis 5 eingestellt werden, da der letztere pjj-Bereich der der größeren Beständigkeit für freies Cyanamid ist. Die Konzentration kann dann bei Unterdruck (oder im Vakuum) bei einer Badtemperatur zwischen 60 und 90° ausgeführt werden, um Verluste an Cyanamid, die durch Zersetzung und/oder Polymerisation 'eintreten können, zu verringern.

Das p_H des konzentrierten fneien Cyanamids wird vor der Umsetzung mit Glycin mittels einer Base, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd, Tributylamin Ui. dgl., eingestellt, wodurch eine genügende Menge an Hydroxylionen vorhanden ist, um die Umsetzung zu katalysieren. Durch Basenz>uisatz wird das p_H der Lösung der Umsetzungsteilnehmer auf ein Au'sgangs-p_H eingestellt, das nicht niedriger als 9 und nicht höher als 10, vorzugsweise zwischen etwa 9,4 und 9,6 liegt. Ferner soll das p_H der Umsetzungsmischung am Ende der Umsetzung zwecks Erzielung guter Auebeuten einen Wert von 10,3 nicht überschreiten.

Ein weiterer Faktor, der zu hohen Ausbeuten beiträgt, ist das Molverhältnis von Glycin zu freiem Cyanamid. So werden z. B. Höchstausbeuten an Glykocyamin erhalten, wenn Cyanamid und Glycin in Molverhältniesen zwischen 2 : 1 und 2,25 : 1 vor- 6g handen sind. Bei Verhältnissen außerhalb dieses Bereiches, z.B. zwischen 1,25 : 1 und 1,75 : 1, sind die Ausbeuten wirtschaftlich annehmbar, aber doch niedriger als bei den bevorzugten Mol Verhältnissen. Bei Molverhältnissen, die größer als 2,25 : 1 sind, werden übermäßige Mengen Dicyandiamid gebildet.

Die Mischung aus Umsetzungsteilnehmer und Katalysator wird auf 60 bis 100° erhöhte Temperaturen, die keine Zersetzung des Cyanamids in unangeniehmem Ausmaß verursachen, und Vorzugsweise auf 90 bis 95⁰ erhitzt. Die Umsetzung kann entweder bei atmosphärischem oder bei Überdruck ausgeführt werden.

Um die Umsetzung so vollständig wie möglich zu gestalten, wird die Lösung für 1 bis 24'Stunden, erhitzt, wobei die Zeit um so kürzer gewählt wird, je höher die Temperatur ist. Wenn in einem geschlossenen System bei 6o° gearbeitet wird, beträgt die Erhitzungszeit vorzugsweise 12'Stunden.

Am Ende der Exhitzungszeit wird 'die Um- 8g aetzungsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei Raumtemperatur können Ausbeuten bis zu 80 0/0 erhalten werden. Eine Konzentration der Mutterlauge durch Eindampfen im Vakuum bei niedrigen Temperaturen führt zu hohen Ausbeuten.

Wenn man das kristalline Produkt aus der Mutterlauge erhalten hat, kann es gereinigt werden, indem man es zweimal aus Wasser oder vorzugsweise einmal aus Methyl-, Äthyl- oder Butylalkohol und einmal aus Wasser umkristallisiert. Die Alkohole sind wirksamere Lösungsmittel für das Nebenprodukt Dicyandiamid als Wasser.

Das Glykocyamin wird als Arzneimittel verwendet.

In einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird Cyanamid in Lösung zu einer Mischung gegeben, die durch Erhitzen einer Lösung, die Chloressigsäure, Kohlendioxyd und Ammoniak enthält, auf zwischen 40 und 190⁰ für etwa 4 bis 24 Stunden in einem geschlossenen 10g System erhalten wird, das p_H der Mischung mit einer Base auf zwischen 9 und 10 eingestellt, die eingestellte Mischung auf eine erhöhte Temperatur, z. B. 60 bis 95°, etwa 1/4 bis 6 'Stunden lang erhitzt, bis die Umsetzung im wesentlichen vollständig ist, die erhaltene Mischung gekühlt und wenigstens 8'Stunden lang stehengelassen und die guanidinosubsrituierte Fettsäure daraus gewonnen.

Beispiel 1

Handelsübliches Calciumcyanamid, das annähernd 53 % Calciumcyanamid oder entsprechend 27,8 o/o freies Cyanamid enthält, wird in Wasser suspendiert, wobei das Verhältnis Calciumcyanamid zu Wasser etwa 200 g handelsüblichem Calciumcyanamid je 800 g Wasser entspricht. Die Calciumcyanamidlösung wird auf wenigstens 23⁰ gekühlt und dann mit 400 g einer gmolaren 'Schwefelsäurelösung (1 Volumen 95,50/oige 'Schwefelsäure zu 3 Volumina Wasser) gemischt, wobei dafür zu 12g sorgen ist, daß die Temperatur der Lösung nicht

über 25° und vorzugsweise nicht über 23⁰ ansteigt. Die Titration erwirkt ein P₁₁ von annähernd 7,5, bei dem das Ausziehen unerwünschter Pigmente vermieden, aber dennoch fast alles Cyanamid in Freiheit gesetzt wird. Die Lösung wird filtriert, van Calciumsulfat und andere Verunreinigungen zu entfernen, und die filtrierte Lösung mit Schwefelsäure auf ein p_H von annähernd 4,9 eingestellt. Das Filtrat wird im Vakuum von 30 mm Hg absolut durch Destillation unter Bedingungen konzentriert, unter dienen die innere Dampftemperatur 43⁰ nicht übersteigt. Nachdem genügend Wasser entfernt worden ist, um ein Konzentrat von annähernd 200 ecm Lösung je 200 g ausgezogenem Calciuimcyanamid zu erhalten, wird das Konzentrat filtriert, um Calciumsulfat zu entfernen und eine klare Lösung zu erhalten. Zu dieser klauen Lösung werden annähernd 30 g Glycin je 200 ecm Konzentrat gegeben. Zu der Mischung von Cyanamid und Glycin wird 50 0/0ige Natronlauge gegeben, um eine Umsetzungsmischung vom p_H 9,4 zu erhalten; dies erfordert etwa 13 ecm je 200 com Konzentrat.

Das Reaktionsgemisch wird in einem offenen

Kessel auf annähernd 95⁰ erhitzt und etwa 1,5'Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nach der Wärmebehandlung wird die Lösung aus dem Umsetzungsraum entfernt und die Mischung ohne Wasserzusatz auf Raumtemperatur abgekühlt und bei dieser Temperatur etwa 8 Stunden lang gehalten. Die Kristalle von Glykocyamin plus Dicyandiamid werden aus der Mutterlauge durch Filtration abgetrennt.

•Der Niederschlag wird wie folgt gereinigt: er wird in 180 ecm Wasser suspendiert, 2 Stunden lang bei 50⁰ gehalten und bei dieser Temperatur filtriert. Die Kristalle werden dann kurz mit 100 ecm Wasser gekocht, das Ganze wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und filtriert. Die unreinen Kristalle können auch wie folgt gereinigt werden: Die Kristalle werden mit 250 ecm kochendem Methanol ausgezogen und heiß filtriert. Die Kristalle werden dann mit 100 ecm kochenden Wassers behandelt, und vor der Filtration wird abkühlen gelassen. Das zu 99,78 0/0 reine Glykocyamin wurde in einer Ausbeute von 78,3 o/_o der Theorie erhalten.

Beispiel 2

Das Konzentrat der Lösung .von freiem Cyanamid wird wie im Beispiel 1 hergestellt. Zu dieser Lösung werden 30 g Glycin je 200 ecm Lösung von freiem Cyanamid gegeben.

Zu der Mischung von Cyanamid und Glycin werden annähernd 48 ecm einer 2 8 0/0igen Ammonium,-hydroxydlösung je 100 g zugesetzten Glycin gegeben, um der Mischung ein p_H von annähernd 9,4 bis 9,6 zu geben.

Das Reaktionsgemisch wird in einem offenen Kanal auf annähernd 90⁰ (oder in einem geschlossenen Kessel auf 95 bis ioo°) erhitzt und etwa 1,5 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Nach der Wärmebehandlung wird die Lösung auf etwa 25⁰ abgekühlt und wie im Beispiel ι gereinigt. Glykocyaminausbeute 81,20/0 der Theorie.

Beispiel 3

Das Konzentrat der Lösung von freiem Cyanamid wird wie im Beispiel 1 hergestellt. Zu dieser Lösung werden 30 g Glycin je 200 ecm Lösung von freiem Cyanamid gegeben.

Zu der Mischung von Cyanamid und Glycin werden etwa 5 ecm Tributylamin je 200 com Lösung von freiem Cyanamid zugesetzt, eine Menge, die die zur Sättigung von 200 ecm Wasser bei 90 bis 95⁰ erforderliche etwas übersteigt. Dies ergibt eine Umsetzungsmischung mit dem optimalen p_H von annähernd 9,4.

Die Mischung wird in einem offenen Kessel auf annähernd 95⁰ erhitzt und 10 bis 16'Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten. Nach der Wärmebehandlung wird die Lösung auf etwa 25° abgekühlt und wie im Beispiel 1 behandelt. Glykocyaminausbeute 67 0/0 der Theorie.

Wenn die Einstellung des ursprünglichen Aus- zages auf ein p_H unter 7 erfolgte, enthielten die Glykocyaminkristalle beträchtliche Mengen gefärbter Verunreinigungen. Die unreinen Kristalle können wie folgt gereinigt werden: Die Kristalle werden in 2 η-Salzsäure in Mengen, die die theoretisch berechnete Menge etwas übersteigen, suspendiert.

Zu dieser Lösung wird bei Raumtemperatur Aktivkohle gesetzt und die Lösung 10 Minuten lang gerührt. Die darauf filtrierte Lösung ergibt gs ein ischwachgelbgefärbtes Filtrat. Dieses Filtrat wird dann mit genügend NaOH oder vorzugsweise 280/oiger Ammoniumhydroxydlösung gemischt, um das p_H auf annähernd 8 zu bringen. Die Lösung wird dann annähernd 6 Stunden lang stehengelassen, ehe sie filtriert wird. Dieses Verfahren ergibt Glykocyamin in einer Reinheit, die der im Beispiel ι erhaltenen vergleichbar ist.

Nach Vollendung der im Beispiel 1 beschriebenem Umsetzung wird die Mischung filtriert. Der gewannene Niederschlag ist ein Gemisch von hauptsächlich Glykocyamin, Dicyandiamid, zusammen mit kleineren Mengen Harnstoff und Ammoniumcarbonat.

Dieses Umsetztmgsprodukt wird mit annähernd 1500 ecm n-Butanol, das sowohl an Glykocyamin als auch an Dicyandiamid entsprechend jedem Mol in Umsatz getretenen Cyanamide bei 25° gesättigt ist, durch etwa 10 Minuten langes Erhitzen der Butanolsuspension auf annähernd 95⁰ und FiI-trieren in der Wärme, vorzugsweise ehe merkliche Abkühlung eintritt, behandelt. Dadurch wird das Dicyandiamid aufgelöst, während das Glykocyamin im wesentlichen ungelöst zurückbleibt. Dieser Rückstand setzt sich hauptsächlich aus Glykoeyamin und wasserlöslichen Verunreinigungen zusammen. Er wird dann mit einer Menge Wassers gewaschen, die etwa dem doppelten Gewicht des durch Butanol ausgezogenen Rückstandes entspricht, um reines Glykocyamin zu erhalten. Auf den tatsächlichen Glykocyamingehalt der Dicyandiamid-Glykocyamin-

Mischung bezogen, wurde das Glykocyamin in einer Menge von 98 0/0 erhalten.

Das heiße Butanolfiltrat wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei im wesentlichen reines Dicyandiamid auskristallisiert. Das Dicyandiamid wird durch Filtration gewonnen und das Filtrat zur Reinigung weiterer Mengen an Umsetzungsprodukten wieder benutzt.

Beispiel 4

ι Mol Chloressigsäure wird in etwa 300 ecm Wasser gelöst. Die Chloressigsäurelösung wird langsam zu 11 Mol gasförmigem N H₃ und 3 Mol gasförmigem CO₂ in 750 ecm Wasser gegeben. Die erhaltene Mischung wird in einem geschlossenen System 6 Stunden lang auf 60° erhitzt und dann konzentriert, bis die Temperatur der Umsstzungsmischung unter Atmosphärendruck 112⁰ erreicht. Die sich entwickelnden NH₃ und CO₂ werden in den nächsten Ansatz geleitet. Dann wird zu der erhaltenen Mischung eine 4,5molare Cyanamidlösung gegeben, die 0,75 Mol Cyanamid enthält, und idas p_H der erhaltenen Mischung mittels 500/oiger Natronlauge auf 9,4 eingestellt. Die erhaltene Mischung wird ι Stunde lang auf 90 bis 95⁰ erhitzt. Zu der teilweise in Umsetzung getretenen Mischung wird nochmals Cyanamidlösung gegeben, deren p_H auf 9,4 eingestellt ist und die 0,7 5 Mol Cyanamid enthält, und das Erhitzen auf 90 bis 95° noch 1 Stunde lang fortgesetzt. Die erhaltene Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und 8 Stunden lang stehengelassen. Die erhaltene Mischung wird filtriert und der Filterkuchen mit 100 ecm Butanol, das an Glykocyamin und Dicyandiamid gesättigt ist, für jede 2,6 g des Filterkuchen« behandelt. Die erhaltene Mischung wird ι ο Minuten lang auf 90 bis 95° erhitzt und dann heiß filtriert. Das Filtrat wird abgekühlt, wobei Dicyandiamid auskristallisiert. Der Filterkuchen wird mit dem doppelten iseines Gewichts an Wasser gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt und 8 Stunden lang stehengelassen. Die erhaltenen Kristalle werden van der Mischung abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Im wesentlichen reines Glykocyamin wird (auf ursprünglich angewandte Chloressigsäure bezogen) in etwa 650/oiger Ausbeute gewonnen.

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Glykocyamin, dadurch gekennzeichnet, daß eine mindestens 3 molare Lösung von Cyanamid mit Glycin bei einem anfänglichen p_H-Wert von 9 bis ι ο und bei erhöhter Temperatur umgesetzt wird, wobei das; anzuwendende Molverhältnis Cyanamid zu Glycin mindestens zwischen 1,25 : ι und 1,75 : 1 liegt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion zwischen 60 und ioo° stattfindet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine mindestens 4molare Lösung von Cyanamid mit Glycin bei einem anfänglichen p_H-Wert von 9,4 bis 9,6 einer Temperatur von 90 bis 95° und einem End-p_H-Wert von höchstens 10,3 zur Reaktion gebracht wird, wobei das anzuwendende Molverhältnis Cyanamid zu Glycin zwischen 2 : 1 und 2,25 : 1 liegt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß an Stelle von Glycin ein durch Umsetzung von Chloressigsäure mit Ammoniak erhaltenes Reaktionsgemisch verwendet wird.

© 609 736ß60 12.56 (709 5227353 5.57)