DE1618962B2 - N-AIkoxycarbonylaminoalkylguanidine, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

N-AIkoxycarbonylaminoalkylguanidine, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel

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DE1618962B2
DE1618962B2 DE1618962A DES0112350A DE1618962B2 DE 1618962 B2 DE1618962 B2 DE 1618962B2 DE 1618962 A DE1618962 A DE 1618962A DE S0112350 A DES0112350 A DE S0112350A DE 1618962 B2 DE1618962 B2 DE 1618962B2
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alkoxycarbonylaminoalkylguanidines
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salts
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Nakao Sendai Ishida
Junki Saitama Katsube
Shizuo Toyonaka Saito
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Sumitomo Chemical Co Ltd
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Sumitomo Chemical Co Ltd
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)

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Description

in der Ri eine niedere Alkylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten und η den Wert 2 oder 3 hat, und ihre Salze mit Säuren, vorzugsweise mit Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure oder Citronensäure.
2. N-ÄthoxycarbonyJaminopropyl-guanidin und seine Salze mit Säuren.
3. N-Äthoxycarbonyl-N-methylaminopropyl-guanidin und seine Salze mit Säuren.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein N-Alkoxycarbonylalkylendiamin der allgemeinen Formel II
R1
R1O-C-N-(CH2In-NH2
in der Ri, R2 und η die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem S-Alkylisothiohamstoff oder Cyanamid in Gegenwart eines Lösungsmittels und einer Säure bei Temperaturen von 10° C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels umsetzt, gegebenenfalls aus dem erhaltenen Salz der Guanidinverbindung durch Behandlung mit einer starken Base die Guanidinverbindung in Freiheit setzt und mit einer anderen Säure in das entsprechende Salz überführt.
5. Arzneipräparate mit Wirkung gegenüber Influenza-Viren, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 3.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Beispiele für die im Verfahren nach Anspruch 4 verwendbaren Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Essigsäure. Anstelle der freien Säuren können auch die Salze des S-Alkylisothioharnstoffs verwendet werden. Beispiele für diese Salze sind das S-Methylisothiohamstoffsulfat und S-Äthylisothioharnstoff-hydrobromid. Diese Salze sind leicht zugänglich und werden vorzugsweise verwendet Bei Verwendung von Cyanamid kann auch das Salz eines N-Alkoxycarbonylalkylendiamins mit einer Säure verwendet werden.
Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren in Gegenwart von Wasser, einem Wasser enthaltenden Alkohol oder einem Alkohol als Lösungsmittel durchgeführt Die Reaktion verläuft bereits bei Raumtemperatur, doch wird sie beschleunigt, wenn das Reaktionsgemisch etwa bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels erhitzt wird.
Die bei der Umsetzung entstehenden N-Alkoxycarbonylaminoalkyl-guanidine liegen in Form ihrer Salze mit der eingesetzten Säure vor. Gegebenenfalls kann man das Produkt durch Behandlung mit einer starken Base in das freie Guanidin umwandeln und anschließend durch Behandlung mit einer anderen Säure in das entsprechende Salz überführen. Als starke Base werden z. B. Alkalimetallhydroxyde verwendet.
Die Salze der Guanidine leiten sich ab von anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure oder Citronensäure.
Die verfahrensgemäß eingesetzten N-Alkoxycarbonyl-alkylendiamine der allgemeinen Formel II können (II) nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden.
Zum Beispiel kann N-Methoxycarbonyläthylendiamin oder N-Butoxycarbonyläthylendiamin durch Um-
Setzung von Äthylendiamin mit Chlorameisensiureäthylester hergestellt werden. Nach einem weiteren Verfahren werden diese Verbindungen durch Reduktion von N-Alkoxycarbonylaminoacetonitrilen bzw. N-Alkoxycarbonylaminopropionitrilen hergestellt.
Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe, die zur Bekämpfung von Influenza-Virusinfektionen eingesetzt werden können. Ihre Wirkung als Virusmittel wurde an Mäusen untersucht, die mit Influenza A/PR 8-Vieren intranasal infiziert wurden. Die zu untersuchende Verbindung wurde an Tieren einen Tag vor der Infektion subcutan verabfolgt. Die Behandlung wird unmittelbar vor der Infektion und an drei darauffolgenden Tagen wiederholt. Der Therapieerfolgt ergibt sich in einer Erhöhung der Überlebensrate am 5. Tag nach der Infektion gegenüber den gleichzeitig infizierten unbehandelten Kontrolltieren. Die Ergebnisse sind in der Tabelle zusammengefaßt.
TagesiUisis
g. s. c.)
Zahl der überlebenden Tiere Uherlebens-Zahl der behandelten Tiere ralc
C,HSO— C — NH-(CH,).,-NH-C NH, · ^ H,SO4 30 11/14
" ' Il "" Il 2
O NH
CMIsO -C-N -(CH,), --NH- C-NH, ^!,SO4 30 9/14
I "" Il ' 2 '
CH., NH
l-AminoackimanUm SO 11/14
Kontrollversuch iü/25
79
64
79
Die Beispiele erläutern die Erfindung:
Beispiel 1
7,7 g N-Äthoxycarbonyl-propylendiamin und 7,2 g S-Methylisothioharnstoff-sulfat in 10 ml Wasser werden 8 Stunden unter Rückfluß gekocht Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert Ausbeute 9,4 g weiße Kristalle des N-Äthoxycarbonylaminopropyl-guanidin-sulfats vom Fp. 134 bis 137° C
C7H16N4O2 · \ H2SO4:
Berechnet: C 35,46, H 7,23, N 23,61%;
gefunden: C 35,79, H 7,23, N 23,54%.
Beispiel 2
8,4 g Ν,Ν-Äthoxycarbonyl-N-methylpropyIendiamin und 7 g S-Methylisothioharnstoff-sulfat in 10 ml Wasser werden 5'/2 Stunden unter Rückfluß gekocht Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand aus einem Gemisch von Äthanol und Äther und schließlich aus wasserhaltigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 9,8 g weiße Kristalle des N-Äthoxycarbonyl-N-methylaminopropyl-guanidin-sulfats vom Fp. 95 bis 97° C.
C8H18N4O2-^H2SO4:
Berechnet: C 38,24, H 7,62, N 22,28%;
gefunden: C 37,69, H 7,81, N 22,00%.
Beispiel 3
9,2 g- N-Methoxycarbonyl-N-butylpropylendiamin und 7 g S-Methylisothioharnstoff-sulfat in 10 ml Wasser werden 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach läßt man das Reaktionsgernisch abkühlen, und die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiitriert Ausbeute 10,0 g weiße Kristalle des N-Methoxycarbo.nyl-N-butyiaminopropyl-guanidin-sulfats vom Fp. 125° C.
C10H22N4O2 · \ H2SO4:
Berechnet: C 42,99, H 8,30, N 20,05%; gefunden: C 43,37, H 8,51, N 20,02<>A.
Beispiel 4
5,3 g N-Äthoxycarbonyläthylendiamin und 5,4 g S-Methylisothioharnstoff-sulfat in 6 ml Wasser werden 8 Stunden unter Rückfluß gekocht Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus einem Gemisch von Äthanol und Äther und schließlich aus wasserhaltigem Äthanol umkristallisiert Ausbeute 5,6 g weiße Kristalle des N-Äthoxycarbonylaminoäthylguanidin-sulfats vom Fp. 149 bis 150,50C.
C6H14N4O2 Ih2SO4:
Berechnet: C 32,27, H 6,76, N 25,08%; gefunden: C 32,37, H 6,72, N 25,08%.
Beispiel 5
6,6 g N-Äthoxycarbonyläthylendiamin, 4,2 g 75%ige Salpetersäure und 2,1g Cyanamid in 15 ml Äthanol werden 8 Stunden unter Rückfluß gekocht Danach wird das Lösuagsmitte! abdestilliert und der Rückstand aus wasserhaltigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute
4,5 g weiße Kristalle des N-Äthoxycarbonylaminoäthylguanidin-nitrats vom Fp. 150 bis 152° C.
C6H14N4O2 · HNO3:
Berechnet: C 30,40, H 6,37, N 29,53%; gefunden: C 30,46, H 6,76, N 30,12%.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    N-Alkoxycarbonylaminoalkyl-guanidine der allgemeinen Formel I
    R,
    R1O-C-N-(CH2In-NH-C-NH2
    NH
DE1618962A 1966-10-13 1967-10-11 N-Alkoxycarbonylaminoalkylguanidine, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel Expired DE1618962C3 (de)

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JP6762066 1966-10-13

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CH (1) CH493481A (de)
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0230037A1 (de) * 1985-12-23 1987-07-29 ITALFARMACO S.p.A. Zytoprotektive Derivate zur Anwendung bei ischämischen Erkrankungen, ihre Herstellung und sie enthaltende Zusammensetzungen

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BE705015A (de) 1968-02-15
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