DE2224539C3 - - Google Patents

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DE2224539C3
DE2224539C3 DE19722224539 DE2224539A DE2224539C3 DE 2224539 C3 DE2224539 C3 DE 2224539C3 DE 19722224539 DE19722224539 DE 19722224539 DE 2224539 A DE2224539 A DE 2224539A DE 2224539 C3 DE2224539 C3 DE 2224539C3
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radical
aminoadamantane
virostatic
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Dezsoe Dipl.-Chem.Dr. 6000 Frankfurt Peteri
Arthur Dr. 6380 Bad Homburg Scherm
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals

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Description

N-C-CH2-O-V
wobei R, das Wasserstoffatom oder den Methylrest und y den Rest -(CH2),-H mit χ = 1 bis 5 oder den Isopropylrest bedeutet.
4. Arzneimittel mit virostatischer Wirkung gegen Influenza-, Parainfluenza-, Vaccine- und Herpes-Viren, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff N-(Äthoxyacetyl)-aminoadamantan enthält.
Gegenstand des deutschen Patents 1941218 sind Aminoadamantan-Verbindungen der allgemeinen Formel
C-N-C-CH2-O-CH2-CH2-Nn
R1 O
und deren Salze, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder den Methylrest und R3 den Methylrest oder zusammen mit —N—R2 den Morpholinrest bedeuten. Diese Verbindungen und deren Salze besitzen gute virostatische Eigenschaften.
Ferner ist aus der französischen Patentschrift M 4319 bekannt, daß 1-Aminoadamantan-hydrochlorid vkostatische Eigenschaften aufweist.
Es wurde nun gefunden, daß auch Aminoadamaßtan-Verbindungen mit der folgenden allgemeinen Formel
C-N-C-CK2-O-J;
'Il
R1 O
wobei R1 ein Wasserstoffatom oder den Methylrest und y den Rest —(CH2),— H mit χ = 1 bis 5 oder den Isopropylrest bedeutet, ausgezeichnete virostatische Eigenschaften, z. B. gegen Influenza- und Parafluenza-Viren, zeigen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise dadurch, daß ein (N-Halogenacety!)-amincadamantan in Gegenwart von überschüssigem Alkoho! der allgemei-
nen Formel y-OH, wobei y den Rest —(CH2),— H mit χ = 1 bis 5 oder den Isopropylrest bedeutet, mit der äquimolekularen Menge des entsprechenden Alkalimetallalkoholate unter Erwärmen umgesetzt wird und das entstandene Alkalihalogenid und der Alkoholüberschuß entfernt wird und darauf das Umsetzungsprodukt gegebenenfalls durch Destillation oder Umkristallisation gereinigt wird. Beim Erwärmen des Gemisches der Ausgangsstoffe, das vorzugsweise unter Rückfluß durchgeführt wird, sollten in der Regel Temperaturen über etwa 100° C nicht überschritten werden.
Die erfindungsgemäßen Aminoadamantan-Verbindungen werden bevorzugt als Wirkstoffe in Arzneimitteln eingesetzt. Zur Anwendung kommen sowohl
6s die freien Basen als auch deren Salze, hauptsächlich die Hydrohalogenide, in einer geeigneten pharmazeutischen Applikationsform, wie etwa Salben, Injektionen, Augentropfen, Tabletten und/oder Dragees.
55
224
Beispiele
1. N-{MeÜM>xy-acetyl)-aniinoadamantan Es werden 0,23 g Na in 30 ml wasserfreiem Methanol gelöst Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung werden der Lösung 2,27 g ChloracetylamiüGadamaiiian zugesetzt und darauf für 3 Stunden unter Rücknuß gekocht. Nach Erkalten des Rcaktiomansaties wird das ausgefallene Kochsalz abgeuutscht und das Filtrat auf etwa 5 ml eingeengt. Nach Zugabe von etwa 10 ml Wasser fällt das Produkt analysenrein au?. Es wird abgesaugt und bei Raumtemperatur tm Exsikkator getrocknet. Ausbeute: 2,1 g = 94% der Theorie.
2. N-{Äthoxy-acetyl)-aminoadamantan
Wie Beispiel 1, jedoch mit Äthanol. Ausbeute: 2,Ig = 88,7% der Theorie.
3. N-in-Propoxy-acetyJ^aminoadamantan
Wie Beispiel 1 Jedoch mit n-PropanoL Ausbeute: 2£g = 87,5% der Theorie.
4. N-ilsopropoxy-acetylJ-aminoadamantan
Wie Beispiel 1, jedoch mit Isopropanol. Ausbeute: 2,2 g = 87,5% der Theorie.
»5
20
5. N-in-Pcntoxy-ncctylJ-aminoadamantan
Es werden 0,39 g Kalium in 30 ml wasserfreiem η-Amylalkohol gelöst. Nach Abschluß der Wasserstoffentwicklung werden der Lösung 2^7 g Chloracetylaminoadamantan zugesetzt md daraufhin unter Rühren auf 80 bis 90° C erwärmt. Nach etwa 90 Minuten ist die Umsetzung beendet, und die Lösung reagiert neutral; das ausgeschiedene Kaliumchlorid wird abgenutscht und das Lösungsmittel im schwachen Vakuum entfernt. Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert destilliert; als Hauptfraktion werden 1,9 g = 68,4% der Theorie des gesuchten Produkts isoliert.
Die überlegenen virostatischen Eigenschaften über das zu diesem Zweck bekannte 1-Aminoadamantanhydrochlorid gehen aus virostatischen, in vitro Untersuchungen nach dem Piaque-Test und nach der Plaque-Reduktions-Methode hervor.
Bei dem Plaque-Test werden Gewebekulturen mit den VirusEtämmen Influenza und Vaccine (Küken-Vibroplasten), Parainfluenza (Affennierenzellen) und Herpes (menschliche Amnion-Zelkn) in der Form infiziert, daß dichtstehende, jedoch einzelne getrennte Plaques entstehen, Daraufhin wird die zu prüfende Substanz als l%ige Lösung (in Wasser oder Äthylalkohol) aufgebracht und nach dem Bebrüten der Hemmhofdurchmesser bestimmt Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I aufgeführt.
Tabelle I
Physikalische und virostatische Eigenschaften der erfindungsgemäßen Aminoadamantan-Verbindung
N-OC-CH2-O-Y
Physikalische Daten Y CH3 Fp-Ap Formel Stickstoff % ge-
fun-		 Virostatische Eigenschaftec ParainfL Vaccine Herpes
CH3-CH2- 50° QsH21NO2 be
rech		 den Hemmhofdurchmesser*) be + + + O O
CH3-(CH2J2- 59° Q4H23NO2 net 6,33 + + + + + + + + +
R, (CH3JbCH - 15° Q3H25NO2 6,27 5,82 i der O O O
LJ , CH3(CH2U- 34° Q5H10NO2 5,90 5,62 virostatischen Prüfung gegen + + + O O
Η 135710 mm Q7H29NO2 5,57 5,73 Influenza + + + + O
Β Zum Vergleich: l-Aminoadamantan-hydrochlorid 5,57 4,97 ' O . + + O O
Η— 5,01 + + +
O
+
+
+ + +
*) Die Symbole für den Hemmhofdurchmesser haben folgende Bedeutung:
O = Henunhof bis zu 10 nun. + = Hemnhof 10 bis 20 nun. + + = tiemmhof 20 bis 30 mm.' + + +· = Hamnhof über 30 mm.
Bei der Plaque-Reduktionsmethode wird cbenfaJls in vitro die Wirkung der zu prüfenden Substanz auf verschiedene Viren untersucht. Nach Aufbringen der zu prüfenden Substanz, Infektion mit den entsprechenden Virsn und Bebrütung wird die Anzahl der Plaques Hstimmt, die von den Viren verursacht worden; je kleiner die Plaque-Anzahl gegenüber der Kontrolle ist, desto wirksamer ist die entsprechende Substanz. Entsprechende Versuchsergebnisse bringt die folgende Tabelle II.
224 539
Tabelle II
Virostatische Wirksamkeit von N-(Ätboxy-acetyl)aminoadamantair nach der PIaque-Rcdüktions-Methodc
bei einer Korizentration'Von 20ß/ml
Kontrolle
N-(Äthoxy-acetyl)-aminoadamanlan 1-Aminoadamantan-hydrochlorid ..
Herpcs
der Vaccine
33
45
Ein Blick auf die Tabeilen I und II belegt die überlegene virostatische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Aminoadamaötan-Verbindungen. Eine besonders gute virostalische Wirkung gegenüber Influenza-, Parainfluenza-, Vaccine- und Herpes-Viren wurde für N-iÄlhoxy-acetylJ-aminoadamäntän festgestellt. Daher wird dieses Aminoadamantan erfindungsgemäß als Wirkstoff in Arzneimitteln mit virostatischer Wirkung gegen Influenza-, Parainfluenza-, Vaccine- und Herpes-Viren eingesetzt.
„5 ..

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Aminoadamantan-Verbindungen der allgemeinen Forme!
O
IO
wobei R1 das Wasserstoflatorn oder den Methylrest und y den Rest —(CH2),— H mit χ = 1 bis S oder den Isopropylrest bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Aminoadamantan-Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise ein (N-Halogenacetyi)-aininoadamantan in Gegenwart von überschüssigem Alkohol der allgemeinen Formel y-OH, wobei y obige Bedeutung hat, mit der äquimolekularen Menge des entsprechenden Alkalimetallalkoholate unter Erwärmen umgesetzt lind das entstandene Alkalihalogenid und der Alkoholüberschuß entfernt wird, worauf das Umsetzungsprodukt gegebenenfalls durch DestilJation oder Umkristallisation gereinigt wird.
3. Arzneimittel mit virostatiscbcn Eigenschaften dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff Aminoadamantan-Verbindunggn der folgenden allgemeinen Formel enthält:
O
DE19722224539 1972-05-19 1972-05-19 Aminoadamantanverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung Granted DE2224539A1 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE19644998C1 (de) * 1996-10-30 1998-06-10 Hanns Prof Dr Ludwig Verwendung von Adamantanaminen oder strukturanaloger Verbindungen zur Bekämpfung von Borna Disease Virus und zur Prophylaxe und Behandlung von Affekterkrankungen und anderen mit BDV-Infektionen verbundenen Störungen bei Mensch und Tier

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