DE2335665C3 - Terpennitrolamlne, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents
Terpennitrolamlne, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische ZubereitungenInfo
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Description
C-R
HC
C = NOH
H3C
H,C
CH3
CH2
CH
wonn R entweder den Rest
— NlC2H5), oder — N -
bedeutet, sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß
man
a) Pinol in konzentrierter Ameisensäure oder Essigsäure mit konzentrierter Salzsäure in Gegenwart
einer Verbindung der allgemeinen Formel R1 —OH, in der R1 ein Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen
ist, und eines Alkalinitrits zu dem entsprechenden Terpennitrosochlorid umsetzt, wobei die
Verbindung R1-OH und das Nitrit im Oberschuß
gegenüber der stöchiometrisch erforderliehen Menge eingesetzt werden, und
b) das erhaltene Nitrosochlorid nach Reinigung und Umknstallisation mit Diäthylamin oder
Piperidin in einem organischen Lösungsmittel im Verhältnis von Nitrosochlorid zu Amin von 1:!
bei einer Temperatur zwischen 50 und 70'C 2 bis 6 Stunden umsetzt, die während der Reaktion
gebildete Salzsäure durch Zusatz eines organischen Puffersalzes oder eines tertiären Amins
neutralisiert und anschließend die erhaltenen Nittolaminbasen in üblicher Weise durch Umkristallisation
aus einem organischen Lösungsmittel reinigt und gegebenenfalls in die pharmazeutisch
unbedenklichen Säc-readditionssalze überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufe b) in einem aliphatischen
Alkohol oder einem Keton als Lösungsmittel durchgeführt wird.
4. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Terpennitrolaminderivaten
nach Anspruch 1 in Verbindung mit pharmazeutisch unbedenklichen Träger- oder Hilfsstoffen.
HC
C = NOH
H3C
H,C
CH3
CH,
CH
worin R entweder den Rest
worin R entweder den Rest
-N(C2H5), oder — N<
bedeutet, sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Säureaddilionssalze dieser Verbindungen.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet,
daß man
a) Pinol in konzentrierter Ameisensäure oder Essigsäure mit konzentrierter Salzsäure in Gegenwart einer
Verbindung der allgemeinen Formel R1—OH, in
der R1 ein Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen ist, und eines Alkalinitrits zu dem entsprechenden Terpennitrosochlorid
umsetzt, wobei die Verbindung R1 — OH und das Nitrit im Überschuß gegenüber
der stöchiometrisch erforderlichen Menge eingesetzt werden, und
b) das erhaltene Nitrosochlorid nach Reinigung und Umkristallisation mit Diäthylamin oder Piperidin
in einem organischen Lösungsmittel im Verhältnis von Nitrosochlorid zu Amin von 1:1 bei einer
Temperatur zwischen 50 und 70° C 2 bis 6 Stunden umsetzt, die während der Reaktion gebildete Salzsäure
durch Zusatz eines organischen Puffersalzes oder eines tertiären Amins neutralisiert und anschließend
die erhaltenen Nitrolaminbasen in üblicher Weisf* durch Umkristallisation aus einem organischen
Lösungsmittel reinigt und gegebenenfalls in die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.
Bei den in der ersten Stufe angegebenen Bedingungen werden die Nitrosochloride aus dem Reaktionsgemisch ausgefällt. Sie werden durch Waschen mit
wasserlöslichen organischen Lösungsmitteln, z. B. Methanol oder Äthanol, gereinigt und daraus umkristallisicrt.
Diese Produkte sind im allgemeinen wärmestabil und haben eine hohe Reinheit von 95
his 98%. Die Ausbeuter hegen häufig über 90% dei
Theorie.
In der zweiten Stufe des Verfahrens werden als organisches Lösungsmittel z. B. aliphatische Alkohole,
wie Methanol oder Äthanol, oder Ketone, z. B.
Aceton und Methylethylketon, verwendet.
Die bei der Reaktion gebildete Salzsäure wird neutralisiert, indem zum Reaktionsgemisch ein organisches
Puffersalz, z. B. Natrium- oder Kaliumacetai,
-citrat oder -tartrat, oder ein tertiäres Amin gegeben
wird. Die Neutralisation kann auch vorgenommen werden, indem das als Reaktionsteilnehmer verwendete,
als Substituent dienende Amin in der doppelt molaren Menge zugesetzt wird, wodurch der Oberschuß
das jeweilige wasserlösliche Hydrochlorid bildet, das sich durch Waschen der Nitrolaminbase
mit Wasser leicht entfernen läßt.
Die erhaltene Nitrolaminbase wird in üblicher
Weise durch Umkristallisation aus organischen Lösungsmitteln
oder, wenn sie eine ölige Substanz ist, durch Destillation gereinigt. Nach der Reinigung
werden die Nitrolaminbasen in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, z. B. Äthyläther oder
Äthylacetat, gelöst. Durch Behandlung der Lösung mit gasförmigem HCl werden die jeweiligen Hydrochloride
gebildet, die im allgemeinen aus dem Lösungsmittel kristallisieren und in diesem Fall keine weitere
Reinigung erfordern.
Das in der ersten Stufe des Verfahrens gemäß der Erfindung gebildete Pinolnitrosochlorid hat einen
F. von 118 C.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele
weiter erläutert.
B e ι s ρ i e Ϊ 1
a) Pinolnitrosochlorid
1. Herstellung im Laboratorium
1. Herstellung im Laboratorium
152 g Pmol (Reinheit 95 bis 98%) werden durch
Auflösen in 300 ml Eisessig, Einleiten von 75 g Methylnitrit und Zugabe von 100 ml eines Gemisches
von 50 ml 35%iger HCl, aufgefüllt mit konzentrierter Essigsäure, in das Nitrosochlorid umgewandelt. Die
Temperatur wird auf 0 bis 5' C gehalten. Anschließend
wird das Gemisch auf — 2" C gekühlt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit 50%igem Methanol
gewaschen und aus heißem Methanol umkristallisiert. Es werden 185 g Nitrosochlorid vom Schmelzpunkt
118CC erhalten. Die Ausbeute beträgt 85% der Theorie.
II. Technische Herstellung
31 kg Pinol einer Reinheit von mehr als 98% werden tropfenweise zu 60 1 Eisessig in einem 200-1-Glasreaktor
gegeben. Aus einem geeigneten Zuführungsgefäß werden 28 I 1-Pentanol eingeführt. Dann
werden 18 kg KNO2 zugesetzt, während zur Vermeidung der Entwicklung von Nitrosedämpfen so
gekühlt wird, daß die Temperatur +20C nicht übersteigt.
Anschließend wird eine Lösung von 30 kg konzentrierter HCl in 60 I Eisessig bei der gleichen
Temperatur zugetropft. Die Masse wird dann auf 0 C gekühlt und mit 30 I kaltem Wasser verdünnt.
Das abgeschiedene Nitrosochlorid wird mit Hilfe einer Zentrifuge aus säurebeständigem Werkstoff abgetrennt.
Das erhaltene Produkt wird durch Kristallisation aus 50%igem Äthanol gereinigt. Hierbei werden
38 kg Produkt \om Schmelzpunkt !1SC erhalten.
Die Ausbeute liegt über 98% der Theorie.
b) Pinolnilroldiüihylaminhydrochiorid
I. Herstellung im Laboratorium
I. Herstellung im Laboratorium
218 g Pinolnitrosochlorid werden in 25(X) ml Äthanol
bei 70 C gelöst. Zur Lösung werden 150 g Diäthylamin gegeben. Das Gemisch wird 7 Stunden
am Rückflußkühler erhitzt. Nach Zusatz von einer KOH-alkoholischen Lösung werden die gebildeten
anorganischen Salze vom Gemisch abfiltriert. Die alkoholische Lösung wird unter vermindertem Druck
konzentriert und gekühlt. Die ausgefällte substituierte Niirolaminbase wird abfiltriert, in Äthanol wieder
gelöst und in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt. Das Produkt ist zu etwa 15% in Wasser
löslich und hat einen Schmelzpunkt von 163 C und eine Reinheit von 99%. Die Ausbeute beträgt etwa
40% der Theorie.
11. Technische Herstellung
43,5 kg Pinolnitrosochlorid werden in 250 I Äthanol
bei der Siedetemperatur gelöst. Zur Lösung werden 30 kg Diäthylamin gegeben. Das Gemisch wird
7 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Die zunächst blaue Lösung geht langsam in Hellgelb über. Die
alkoholische Lösung wird unmittelbar im Reaktor mit Hilfe des Vakuums einer Flüssigkeitsringpumpe
eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Äthanol gelöst und in das entsprechende Hydrochlorid
umgewandelt, das aus Äthanol umkristallisiert wird. Hierbei werden 29 kg Produkt einer Reinheit von
99% erhalten. Die Ausbeute beträgt 50% der Theorie.
Die in dieser Weise hergestellte freie Base hat die folgende Formel:
CH3 C2H5
C N
HC
C =- NOH
H3C
H,C
CH3
CH,
60
b) Pinolnitrolpiperidin
U. Technische Herstellung
U. Technische Herstellung
43,4 kg des nach Beispiel 1 a) erhaltenen Pinolnitrosochlorids
werden in 300 ml Äthanol bei Siedetemperatur gelöst. Nach Zusatz von 18 kg Piperidin
wird die Lösung 6 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abgedampft.
Entsprechend Beispiel 1 b) werden 30 kg Produkt vom Schmelzpunkt 207 C mit einer Reinheit
von 98% erhalten. Die Ausbeute beträgt etwa 50%
der Theorie. Die in dieser Weise hergestellte freie Base
hat die folgende Formel:
CH1
C- N
HC
C NOH
1H3C CHr
H,C
CH,
CH
Toxikologische Eigenschaften
Die gemäß den Beispielen 1 bl und 2b) hergestellten Produkte haben eine sehr geringe Toxizität. Bei
oraler Verabreichung an Swiss-Ratten wurde für das gemäß Beispiel 1 b) hergestellte Produkt eine
DL,,, von 700 mg/kg und für das gemäß Beispiel 2b|
hergestellte Produkt eine DL50 von 900 mg/kg ermittelt,
während die DL50 bei Wistar-Ratten nicht berechnet werden konnte, weil bis zu einer Dosis von
KXX) mg kg kein Tier einging.
Pharmakologische Eigenschaften
Die gemäß den Beispielen Ib) und 2 b) hergestellten
Verbindungen zeichnen sich durch eine höhere choleretische Wirkung und eine länger anhaltende
Wirkung als übliche choleretische Mittel (z. B. Dehydrocholsäure) aus. Die pharmakologische Wirkung
wurde an narkotisierten Wistar-Ratten untersucht, wobei der prozentuale Anstieg der Grundcholerese
nach Verabreichung der Testverbindungen bestimmt wurde.
Als Versuchstiere werden Wistar-Ratten verwendet, denen 16 Stunden vor dem Test das Futter entzoizen
wurde und die in Gruppen um je 15 Tieren eingeteilt
werden. Nach Anästhesie mit Äih\ !urethan
INH,- COO- C,H,) (Merck-Inde.v VIII. 1095) mit
einer Dosis von 1 g/kg endoperitonea! und nach
evplorativer Laparotomie wird der Choledoehus mit
einer dünnen Polyäthylenkanüle katheicrisiert. Das f.eie Ende der Kanüie führt in ein lO-ml-Roagenzglas.
uas in Zehnielmüliliter geeicht ist.
Die Cholerese wird alle 30 Minuten während einer Standardbeobachtungszeit von eirver Stunde geprüft.
Anschließend werden die Testverbindungen in drei verschiedenen Dosen jeweils einer Gruppe \ on 15 Ratten
verabreicht. Anschließend wird alle 30 Minuten die Menge der Galle gemessen, die während der
ersten 2 Stunden abgesondert wird. Für jede Gruppe von 15 Versuchstieren wird die prozentuale Steigerung
und Verminderung der durchschnittlichen Cholerese berechnet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der
folgenden Tabelle im Vergleich zu Derndrocholsäure ücnanm.
| \ crbindung | Dosis | Galk'iiabsonueruni; | 2Sld |
| in Vnlumpro/cnt | |||
| Ima-kul | nai-h | + 70 | |
| 1 SUi | + 24 | ||
| Dchydrochol- | 100 | ^-22 | |
| säure | subkutan | + 25 | -36 |
| 50 | + 25 | ||
| 25 | + 14 | + 75 | |
| 2(X) oral | + 34 | + 53 | |
| Produkt von | 100 | + 33 | |
| Beispiel I b) | subkutan | + 52 | + 43 |
| 50 | + 48 | ||
| 25 | + 10 | + 79 | |
| 2(X) oral | + 44 | ||
| Produkt von | 100 | ||
| Beispiel 2 b) | subkutan | + 39 | |
Claims (1)
- Patentansprüche:7. Die Erfindung betrifft Terpennitrolamine, einο roßtechnisches Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. Die Produkte sind als choleretische Arzneimittel an-l.Terpcnnitrolamine der allgemeinen Formel 5 wendbar. . , .H ^ Terpennitrolamine sind teilweise bekannt, jedochist keines dieser Produkte bisher im technischen Maßstab hergestellt und bisher auch nicht in der Therapie verwendet worden.ίο Gegenstand der Erfindung sind daher Terpennitrolamine der allgemeinen FormelCK,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2702172 | 1972-07-14 | ||
| IT2702172 | 1972-07-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2335665A1 DE2335665A1 (de) | 1974-01-31 |
| DE2335665B2 DE2335665B2 (de) | 1976-02-26 |
| DE2335665C3 true DE2335665C3 (de) | 1976-10-14 |
Family
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