DE2335665A1

DE2335665A1 - Verfahren zur herstellung von terpennitrolaminderivaten und deren verwendung

Info

Publication number: DE2335665A1
Application number: DE19732335665
Authority: DE
Inventors: Mora Camillo Corvi
Original assignee: CORVI CAMILLO SpA; Camillo Corvi SpA
Current assignee: CORVI CAMILLO SpA; Camillo Corvi SpA
Priority date: 1972-07-14
Filing date: 1973-07-13
Publication date: 1974-01-31
Also published as: FR2310127B1; CH601207A5; JPS5029529A; GB1427939A; DE2335665B2; JPS543872B2; FR2310127A1; BE801844A

Description

Köln, den 12. Juli 1973 Kl/Ax

Stradorse Farnese Il8> Piacenza (Italien)

Verfahren zur Herstellung von Terpennitrolaminderivaten

und deren Verwendung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur großtechnischen Herstellung von Terpennitrolaminderivaten und die Verwendung der hierbei erhaltenen Produkte als choleretische Arzneimittel.

Terpennitrolaminderivate sind teilv/eise bekannt, jedoch ist keines dieser Produkte "bisher im technischen Maßstab hergestellt und in keiner Weise und Form in der Therapie verwendet worden«

Gegenstand der Erfindung ist demgemäß ein Verfahren zur Großherstellung von Terpennitrolaminderivaten, die hierbei erhaltenen Produkte und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere choleretische Arzneimittel.

Das Herstellungsverfahren besteht aus einer ersten Stufe. in der Terpennitrosochloride hergestellt werden, und einer zweiten Stufe, in der diese Terpennitrösochloride in Terponnitrolamine umgewandelt werden» In der ersten Stufe werden die Terpene in einer konzentrierten organischen öäure, z.B. Ameisensäure oder Essigsäure, als Reaktionsmedium mit konzentrierter Salzsäure in Gegenwart einer im Überschuss über die stöchiometrische Menge

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verwendeten Verbindung der Formel R-CH, worin R ein Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen ist, und eines Alkalinitrits, z.B. Natrium- oder Kaliumnitrit, oder in Gegenwart eines im Überschuss über die stöchionetrioche Menge verwendeten Alkalinitrits umgesetzt.

Unter diesen Bedingungen werden die Nitrosochloride aus dem Reaktionsgemisch ausgefällt. Sie werden durch Waschen mit wasserlöslichen organischen Lösungsmitteln, z.B. Methanolodor ethanol, gereinigt und daraus umkristallisiert. Diese Produkte sind im allgemeinen bei Temperaturen bis 50⁰C sehr stabil und haben eine hohe Reinheit von 95 bis 98/ü. Die Ausbeuten, die in Abhängigkeit von der Art des Mtrosochlorids verschieden sind, liegen häufig über ?ö der Theorie.

In der zweiten Stufe des Verfahrens v/erden die in dieser Weise erhaltenen Nitrosochloride mit einen Aminderivat der nachstehend genannten Art in einem organischen Medium, z.B. Methanol, Äthanol oder aliphatischen Alkoholen oder' Ketonen ζ„3. Aceton und Kethyläthylketon, umgesetzt. Die Reaktionstemperaturen liegen hierbei zwischen 50 und 70 C und die Reaktionszeiten zwischen 2 und 6 Stunden.

Die bei der Reaktion gebildete Salzsäure wird neutralisiert, indem zum Reaktionsgenisch ein organisches Puffersalz, z.B. Natrium- oder Ealiumacetat, -citrat oder -tartrat, oder ein tertiäres Amin gegeben wird, das die Salzsäure bindet und nicht als Substituent wirksam ist, wenn das Nitrosochlorid und das als Substituent dienende Aminderivat im Verhältnis von 1:1 in die Reaktion eingesetzt werden. Oder die neutralisation kann vorgenommen werden, Indern das als Reaktionsteilnehmer verwendete, als Substituent dienende Amin in der doppelten molaren Kenge zugesetzt wird, wodurch der Überschuss das jeweilige wasserlösliche Hydrochlorid bildet, das sich durch Vaschen de?· Nitrolaminbase mit Wasser leicht entfernen läßt.

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ORIGINAL INSPECTED

Die erhaltene Nitrolaminbase wird durch Umkristallisaticn aus organischen Lösungsmitteln oder, wenn sie eine öligp Substanz ist, durch Destillation gereinigt. !lach der Reinigung werden die Hitrolaminbasen in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, z.B. Äthyläther oder i'thylacet&t, gelöst. Durch Behandlung der Lösung mit gasförmigem HCl werden die jeweiligen Hydrochloride gebildet, die im allgemeinen aus dem Lösungsmittel kristallisieren und in diesem Fall keine weitere Reinigung erfordern.

Als rohe Terpene, die in der ersten Stufe des Verfahrens gemäß der Erfindung in Ivitrosochloride umgewandelt werden, eignen sich beispielsweise a-Pinen, Limonen, Pinol und a-Terpineol. Sylvestren, Caren, Xanthen, ß-Terpineol und Terpinen können ebenfalls verwendet werden» Aus diesen Verbindungen werden die in der folgenden Tabelle mit ihren Schmelzpunkten genannten !Titrosochloride erhalten.

ITitrosochloride . . Schmelzpunkt,

α-Pinennitrosochlorid 110

D-Limonennitrosochlorid 103 - 104

Pinolnitrosochlorid 118

DjL-oc-Terpineolnitrosochlorid 120 - 122

ß-Terpineolnitrosochlorid 102 - 103

Sylvestrennitrosochlorid 106 - 107

Δ -Carc-nnitrosochlorid 101 - 102

Xantbennitrosochlorid 109 - 110

In der zweiten Stufe des Verfahrens werden aus den ITitrosochloriden die einfachen und substituierten ITitrolaminderivate erhalten, die durch die folgende charateristische Gruppe gekennzeichnet sind:

I /^R1 I /f ι

C Ii — R₂ oder _XC — N C —

= 1IGH ^/ C=KOH

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BAD ORIGINAL

Hierin können R₁ und R₂ beide für V/asserstoffatome oder andere Reste stehen, oder R₁ kann ein Wasserstoffatom und R₂ ein anderer Rest sein. 3Tithiaminderivate mit der einen oder anderen charakteristischen Gruppe werden in Abhängigkeit davon erhalten, ob das Nitrosochlorid mit Ammoniak, einer primären Aminverbindung der Formel R-IJH₂ oder einer

sekundären Aminverbindung der Formel ^NH umgesetzt wird» Ro

Als Amine für die Umsetzung mit den erfindunsgemäß hergestellten ITitrosochloriden eignen sich Ammoniak, primäre und sekundäre aliphatische Amine, aromatische Amine, heterocyclische Amine, z.B. Piperidin, Morpholin, Piperazin und Pyrrolidin, und primäre und sekundäre aliphatische Diamine.

Die liitrolaminderivate können durch Umsetzung der liitrosochloride mit Aminosäuren oder Aminoalkoholen hergestellt werden. Die in dieser Weise erhaltenen Nitrolaminderivate fallen ebenfalls unter die Erfindung.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.

A) Herstellung der Nitrosochloride Beispiel 1: q-Pinennitrosochlorid

a) Herstellung im Laboratorium:

136 g cc-Pinen (Reinheit 95/») v/erden in d as Iiitrosochlorid umgewandelt, indem das a-Pinen in 300 ml Eisessig in Gegenwart von 150 ml Amylnitrit gelöst wird und ein Genisch von 50 ml 27^iger HCl und 100 ml Essigsäure zugesetzt wird. Die Temperatur wird im Bereich von 0° bis 5°C gehalten. Das Gemisch wird dann auf -2⁰C gekühlt, vcbei das Nitrosochlorid in kristalliner Form ausgefällt wird. Das Produkt wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und aua heißem Methanol um-

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kristallisiert. Hierbei werden 180 g Nitrosochlorid vom Schmelzpunkt 110⁰C erhalten» Dies entspricht einer Ausbeute von 90^rp der Theorie.

b) Technische Herstellung;

28 kg 95/öiges a-Pinen werden in 60 1 Eisessig gelöst. Nach langsamer Abkühlung auf O⁰C in etwa 2 Stunden werden 50 kg Natriumnitrat als Lösung in einer minimalen Wassermenge zugesetzt, v/odurch die Entwicklung von Nitrosedämpfen vermieden v/ird. Dann wird eine Lösung von 30 kg konzentrierter Salzsäure in 60 1 Essigsäure langsam zugesetzt, wobei die Innentemperatur bei 0 bis 5°C gehalten wird« Das hierbei erhaltene liitrosochlorid hat eine Reinheit von 995». Die Ausbeute beträgt 95';* der Theorie.

Beispiel 2: Limonennitrosochlorid

a) Herstellung im Laboratorium :

136 g Limonen werden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise verarbeitet.'Hierbei werden 165 g Limonennitrosochlorid vom Schmelzpunkt 103°bis 104°C erhalten.

b) Technische Herstellung;

28 kg p-Limonen werden in 60 1 Eisessig gelöste Das Verfahren v/ird auf die in Beispiel 6 beschriebene Weise durchgeführt. Das erhaltene liitrosochlorid hat eine Reinheit von 98/a. Die Ausbeute beträgt 9OyS der Theorie.

Beispiel 3; Pinolnitrosochlorid

a) Herstellung im Laboratorium;

152 g Pinol (Reinheit 95 bis 98yi) v/erden durch Auflösen in 300 ml Eisessig, Einleiten von 75 g Methylnitrit und Zugabe von 100 ml eines Gemisches von 50 ml 27>iiger HCl, aufgefüllt mit konzentrierter Essigsäure, in das Nitrosoohlorid umgewandelt. Der Versuch wird auf die in Beispiel l beschriebene Weise durchgeführt. Als Produkt werden 185 g Nitrosochlorid vom Schmelzpunkt ll8°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 851S der Theorie. 3.Q9885/U80

b) Technische Herstellung:

31 kg Pinol einer Reinheit von mehr als 98$ werden tropfenweise zu 60 1 Eisessig in einem 200 1-Glasreaktor gegeben. Aus einem geeigneten Zuführungsgefäß werden 28 1 1-Pentanol eingeführt. Dann werden 18 kg KKO₀ zugesetzt, während zur Vermeidung der Entwicklung von Nitrosedämpfen so gekühlt wird, daß die Temperatur 2⁰C nicht übersteigt» Anschließend wird eine Lösung von 30 kg konzentrierter HCl in 60 1 Eisessig bei der gleichen Temperatur zugetropft. Die Kasse wird dann auf O⁰C gekühlt und mit 30 1 kaltem Wasser verdünnt. Das abgeschiedene llitrosochlorid wird mit Hilfe einer Zentrifuge aus säurebeständigem Werkstoff abgetrennt. Das erhaltene Produkt wird durch Kristallisation aus 50>'agen: Äthanol gereinigt. Hierbei v/erden 38 kg Produkt vom Schmelzpunkt 118⁰C erhalten. Die Ausbeute liegt über der Theorie.

Beispiel 4: q-Terpineolnitrosochlorid

a) Herstellung in laboratorium;

Auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise v/erden 154 g α-Terpineol, das in 300 ml Eisessig gelöst ist, in das entsprechende Nitrosochlorid umgewandelt. Hierbei v/erden 208 g Nitrosochlorid vom Schmelzpunkt 120⁰C, das eine Reinheit von 97/& hat, erhalten. Die Ausbeute beträgt 957* der Theorie»

b) Technische Herstellung;

32 kg α-Terpineol, das eine Reinheit von wenigstens 98^ hat, werden in 50 1 90/aiger Ameisensäure gelöst. Die Reaktion wird auf die in Beispiel 6 beschriebene Weise unter Verwendung von 15 kg Natriumnitrat, das in der Kindestmenge Wasser gelöst ist, und einer Lösung von 30 kg konzentrierter HCl in 50 1 90/iiger Ameisensäure durchgeführt. Als Produkt werden 39,5 kg Nitroso chlorid einer Reinheit von 98/i erhalten. .Die Ausbeute beträgt etwa 95>S der Theorie.

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B) Herstellung von Uitrο!amineη

Die gemäß den vorstehenden Beispielen hergestellten ITitrosochloride werden mit Aminoderivaten behandelt, wobei die entsprechenden Kitrolamine erhalten werden.

Nachstehend wird das allgemeine Verfahren zur Herstellung der Kitrolamine durch Umsetzung der ITitrosochloride mit Ammoniak beschrieben. Ebenso werden einige spezielle Beispiele gebracht, die die ausgezeichnete Wirksamkeit von Terpennitroaminoderivaten als choleretische Arzneimittel veranschaulichen.

Beispiel 5: Pinolnitrolaminhydrochlorid a) Herstellung im Laboratorium:

218 g Pinolnitrosochlorid werden in 2500 ml 50>aigem Äthanol bei 70°C gelöst. Zur Lösung werden 150 ml 27^v/=iges Ammoniak, das mit 75 ml Äthanol verdünnt ist, gegebene Hierbei wird unmittelbar Pinolnitrolamin gebildet.

Hach Zusatz von verdünntem KCH werden die gebildeten anorganischen Salze vom Geraisch abfiltriert. Der Alkohol wird unter vermindertem Druck abgedampft, wobei ein öliger Rückstand der llitrolarainbase erhalten wird. Der Rückstand wird unter hohem Vakuum (145°C/2O irrr; Hg) rektifiziert« Das erhaltene öl kristallisiert zu einem festen Produkt vom Schmelzpunkt 83°C. Als Produkt werden 158 g Nitrolaminbase einer Reinheit von 99?ί erhalten. Die -ausbeute beträgt 804 der Theorie.

Die Base kann in das entsprechende Hydrochlorid durch Auflösen von 1 Gew.-Teil in 5 Raurr.teilen Äthyläther und Sättigung mit gasförmigem HCl umgewandelt werden. Das ausgefällte Pinolnitrolatninhydrochlorid wird abfiltriert und kann durch Uakristallisation aus Wasser gereinigt werden. Das erhaltene Produkt vom Schmelzpunkt 275°C hat eine Reinheit von 987ο.

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BAD ORiGlNAl,

b) Technische Herstellung:

43,6 kn Pinolnitrosochlorid werden in einem mit Rührer, Kühlmantel und Rückflußkühler versehenen Reaktor aus nichtrostendem Stahl in 500 1 5C£i~em Äthanol bei 70^cC gelöst. Zur Lösung werden 20 kg 2C//jige Ammoniaklösung in Äthanol gegeben* !lach beendeter Reaktion wird das Geraisch mit 10,5 kg 5C/£igem KOH behandelt, worauf die anorganischen Salze abfiltriert werden, Das Verfahren wird auf die in Beispiel 9 beschriebene Y.'eise zu Znde geführt» Die Ausbeute beträgt 75/= der Theorie.

Beispiel 6: Pinolnitroldiäthylsminhydrocblorid

a) Herstellung im laboratorium:

Auf die in Beispiel 9 beschriebene '..'eise werden 218 g Pinolnitrosochlorid in Äthanol mit 150 g Diethylamin behandelte Die ausgefällte substituierte Hitrolaminbase wird abfiltriert und in das entsprechende Hycrochlorid umgewandelt. Das Produkt ist zu etwa 15;ί in Wasser löslich und hat einen Schmelzpunkt von 163°C und eine Reinheit von 99>*. Die Ausbeute beträgt etwa 4Cp der Theorie.

b) Technische Herstellung:

43,5 kg Pinolnitrosochlorid werden in 250 1 Äthanol bei der Siedetemperatur gelöst. Zur Lesung werden 3C kg Diäthylamin gegeben. Das Gemisch wird 7 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Die zunächst blaue Losung geht langsam in hellgelb über. Die alkoholische Lösung wire unmittelbar im Reaktor mit Hilfe ces Vakuums eir.er Flüssigkeitsringpumpe eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Äthanol gelöst und in das entsprechende Hydrochloric! umgewandelt, das aus Äthanol umkristaliisiert wird. Hierbei werden 29 kg Produkt einer Rein..ei": von 99,' erhalten. Die Ausbeute beirrt 5 O₇J der Th eerie*

Das in dieser Weise hergestellte Produkt hat die folgende Formel:

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BAD ORIGINAL

Beispiel 7: Pinolnitrolpixeridin (technische Herstellung) 43,4 kg Pinolnitrosochlorid werden in 300 1 Äthanol bei der Siedetemperatur gelöst. Nach Zusatz von 18 kg Piperidin wird die Lösung 6 Ständen am Rückflußkühler erhitzt, Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abgedampft, worauf das Herstellungsverfahren auf die in Beispiel 12 beschriebene Weise zu 3nde geführt wird. Hierbei werden 30 kg Produkt vorn Schmelzpunkt 2O7°O mit einer Reinheit von 98^s erhalten. Die Ausbeute beträgt etwa 50?ί der Theorie. Das in dieser Weise hergestellte Produkt hat die folgende Formel:

Toxikologische Eigenschaften:

Die genial den Beisj-.ielen 6 und 7 hergestellten Produkte haben eine sehr geringe Toxizität„Bei oraler Verabreichung an Swiss-Ratten wurde für das gemäß Beispiel 6 hergestellte Produkt eine DLf-Q von 700 mg/kg und für das gemäß Beispiel 7 hergestellte Produkt eine DL50 ^von 900 mg/kg ermittelt, während die DL₅₀ bei Wistarratten

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nicht berechnet werden konnte, v/eil bis zu einer Dosis von 1000 mg/kr kein Tier einging»

Pharreakologische Eigenschaften:

Die gemäß den Beispielen 6 und 7 hergestellten Verbindurgen zeichnen sich durch eine höhere choleretische Wirkung und eine länger anhaltende Wirkung als übliche choleretische Arzneimittel (z,3_o Dehydrocholinsäure) aus. Die pharmakologische Wirkung wurde an narkotisierten V/istarratten untersucht, wobei der prozentuale Anstieg der Grundcholerese nach Verabreichung dez* Testverbindungen bestimmt wurde.

Als Versuchstiere v/erden Wistar-Ratten verwendet, denen 16 Stunden vor dem Test das Futter entzogen wurde, und die in Gruppen von je 15 Tieren eingeteilt werden. ITach Anästhesie mit Urethan mit einer Dosis von 1 g/kg endoperitoneal und nach explorativer Laparotomie v/ird der Choledochus mit einer dünnen Polyäthylenkanüle katheterisiert. Das freie Ende der Kanüle führt in ein 10 ml-Reagenzglas, das in¹ Zebntelmilliliter geeicht ist.

Die Cholerese wird alle 30 Minuten während einer Standardbeobachtunnszeit von 1 Stunde geprüft. Anschließend werden die Testverbindungen in drei verschiedenen Dosen jeweils einer Gruppe von 15 Ratten verabreicht. Anschließend wird alle 30 Minuten die Menge der Galle gemessen, die während der ersten 2 Stunden abgesondert wird. Für jede Gruppe vor. 15 Versuchstieren wird die prozentaale Steigerung und Verminderung der durchschnittlichen Gholerese berechnete Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle im Vergleich zu Dehydrocholinsäure genannt.

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Ve ro j. π α u η £ ■ Do s i s, GaJ lerr-.bsonäürung in Yol.-yj

^m£ I ^k£:nach 1 Bt'jnuenach 2 stü

Dchydrocho- U. C

+70 +24 +22 +36

linsäure	sub	kutan	+25
	50		+25
	25		+14
	200	oral	+34
Produkt von	100
Beispiel 6	sub	kutan	+52
	50		+48
	25		+10
	200	oral	+44

+75 +53 +33 +43

Produkt von 100

Beispiel 7 subkutan +39 +79

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Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von Terpennitrolaminderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer ersten Stufe Terpennitrosochloride herstellt, indem man in konzentrierter Ameisensäure oder Essigsäure Terpene mit konzentrierter Salzsäure in Gegenwart einer Verbindung der Formel R-OH, in der R ein Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atornen ist, und eines Alkalinitrits umsetzt, und in einer zweiten Stufe die in dieser Weise hergestellten Nitrosochloride nach Reinigung und Umkristallisation. mit Ammoniak, einem Amin, einem Aminoalkohol oder einer Aminosäure in einem organischen Lösungsmittel im Verhältnis von Nitrosochlorid zu Aminoderivat von 1:1 bei einer Temperatur zwischen 50° und 70⁰C 2 bis 6 Stunden umsetzt, die während der Reaktion gebildete Salzsäure durch Zusatz eines organischen Puffersalzes oder eines tertiären Amins neutralisiert und abschließend die hierbei erhaltenen Nitrolaminbasen durch Umkristallisation aus einem organischen Lösungsmittel reinigt.
2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel R-OH in einer die stöchiometrische Menge übersteigenden Menge verwendet wird.
3.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Nitrit in einer die stöchiometrische Menge übersteigenden Menge verwendet wird.
4. ) Verfahren nach Anspruch 1 bis J>, dadurch gekennzeichnet, daß Natriumnitrit oder Kaliumnitrit als Nitrit verwendet wird.
5. ^ Verfahren nach Anspruch 1 bis 4 dadurch gekennzeichnet .d*ß wie οζ-Pinen Lirnonen und«^-Terpineol Sylvestren C»ren, Xsnthc", ß-Terpineol oder Terpinen ^Is Terpene verwendet v/erden.

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BAD ORIQtNAl,
6) Verfahren"nach Anspruch 1 "bis 5> dadurch gekennzeichnet, daß als Amine primäre Amine, sekundäre Amine, aromatische Amine, heterocyclische Amine, primäre oder sekundäre aliphatische Diamine verwendet werden.,
7) Verfahren nach Anspruch 1 "bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Piperidin, Morpholin, Piperazin oder Pyrrolidin als heterocyclische Amine verwendet werden.
8) Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Lösungsmittel für die Reaktion mit der Aminverbindung in der zweiten Stufe ein aliphatischer Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, oder ein Keton, wie Aceton oder Methylathylketon. verwendet wird.
9) Verfahren nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß Natrium- oder Kaliumacetat, -citrat oder -tartrat als organisches Puffersalz verwendet wird.
10) Verfahren nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß als Neutralisationsnittel· das gleiche Amin, das als Substituent für die Reaktion verwendet wird, in der zweifachen molaren Menge verwendet wird,
11) Verfahren nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltenen liitroiaminbasen in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Äthyläther oder Äthylscetat. gelöst und mit gasförmigem HCl behandelt und die hierbei erhaltenen Hydrochloride aus dem Lösungsmittel kristallisiert v/erden.
12) Verfahren nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß Mtrolamine, die durch die charakteristische Gruppe

I «1

K/- R₂

C c=

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in der R₁ und Rp beide für Wastierstoffatome stehen, gekennzeichnet sind, aus einem der folgenden, in der ersten Stufe des Verfahrens erhaltenen Nitrosochloride: a-Pinennitrosochlorid (Schmelzpunkt 110 C), D-Limonennitrosochlorid (Schmelzpunkt 103-104°), Pinolnitrosochlorid (Schmelzpunkt 118⁰C), DjL-a-Terpineolnitrosochlorid (Schmelzpunkt 120-122⁰C), ß-Terpineolnitrosochlorid (Schmelzpunkt 102-103 C), Sylvestrennitrosochlorid (Schmelzpunkt 106-107 C), /\ -Carennitrosochlorid (Schmelzpunkt 101-102 C) oder Xanthennitrosochlorid (Schmelzpunkt 109-11O⁰C) durch Umsetzung mit Ammoniak hergestellt werden.
13) Verfahren nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dal3 Nitrolamine, die durch die charakteristische G_ruppe

R₂

C== NOH

. in der R₁ und Rp keine Wasserstoffatome sind, gekennzeichnet sind, durch Umsetzung des Nitrosochlorids mit einer primären Aminverbindung der Formel R-IiKo hergestellt v/erden.
14) Verfahren nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß Nitrolamine, die durch die charakteristische Gruppe

in der R₁ für Wasserstoff und Rp ein anderer Rest als Wasserstoff ist, gekennzeichnet sind, durch Umsetzung des Nitrosochlorids mit einem sekundären Amin der Formel

^R1

NH

hergestellt werden,

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15) Pinolnitroldiäthylamin der Formel

Γ.

1IC\

C=IIOH

o.

HoC

CH:

CH,

CH

bzw. sein Hydrochlorid.
l6) Pinolnitrolpiperidin der Formel

CH.

^Π?Ν

O.

*3

bzw. sein Hydrochlorid.
17) Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend Terpennitrol-

aminderivste nach Anspruch 1 bis l6 als aktive Substanzen.

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