DE1957371C3

DE1957371C3 - Neue Piperazinderivate mit Antihistaminwfrkung ihre Herstellung und diese pharmazeutische Zubereitung

Info

Publication number: DE1957371C3
Application number: DE19691957371
Authority: DE
Inventors: Norbert Le Bouquet-Loubeyrat Busch; Roland Yves Riom Mauvernay; Jacques Mozac Moleyre; Jacques Chamalieres Simond
Original assignee: Centre Europeen De Recherches Mauvernay Cerm Riom Puy-De-Dome (frankreich)
Current assignee: Centre Europeen De Recherches Mauvernay Cerm Riom Puy-De-Dome (frankreich)
Priority date: 1968-11-14
Filing date: 1969-11-14
Publication date: 1975-05-15
Also published as: GB1241263A; CH500994A; AT294102B; BE741358A; DE1957371B2; FR8436M; ES373416A1; DE1957371A1; BR6914105D0

Description

CH, O

worin R eine 3-Pyridyl-. 2-Furyl- oder eine p-Halogenphenylgruppe bedeutet, und deren Salze.

Diese neuen Piperazinderivate zeichnen sich durch eine bemerkenswerte Antihistaminwirkung aus und sind daher als antiallergischc Medikamente für die Humanmedizin von Interesse.

Ihre Herstellung erfolgt in an sich bekannter Weise in vier Stufen:

In der ersten Stufe werden l-(p-FIuorphenyl)-piperazin. Aceton und Trioxymethylen (Formaldehyd- 4c lieferanU miteinander umgesetzt; in der zweiten Stufe folgt eine Reaktion des erhaltenen Produktes mit Hydroxylamin: in der dritten Stufe wird das so erhaltene Oxim mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, und schließlich läßt man das erhaltene Amin in der vierten Stufe mit einem Säurechlond R—CO — Cl reagieren, bei dem R die obengenannte Bedeutuim hair

Ein derartiges Verfahren wird ausführlich im folgenden Beispiel 1 beschrieben:

Beispiel I
Herstellung von N-! I-Methyl-3-[4-(p-fIuorphcnyl)-piperazino]-piOP)i|-nicotinamid der Formel

F-/ V-n' N-(CI-K), CH NH - CO--f '■-

I. Stufe

Umsetzung \on l-(p-Fluorphenyl)-piperazin
mit Trioxymelhylen und Aceton

Zu 217.5 g jl Mo!) !-(p-Fluorphenyl)-piperazindihydrochlorid in 4(X) ml etwa 96%igem Äthanol gibt man 10 ml konzentrierte Salzsäure (ION) und dann 240 ml Aceton hinzu. Man fügt weiterhin 50 g Trioxymethylenpulver hinzu und bringt die Mischung langsam unter Rückfluß zum Sieden, das 1 Stunde lang aufrechterhalten wird. Man gibt dann 60 g Trioxymethylen hinzu und bringt die Mischung nochmals 6 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden.

Nach dem Abkühlen wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Aceton gewaschen und aus heißem. etwa %°'oigcm Äthanol umkristalhsiert. 6s

Aus diesem Salz wird die Base durch Aufnahme des erhaltenen Produktes in einer wäßrigen N'aiiiumbicarbonatlösunii in Freiheil neset/t.

Der dabei erhaltene Niederschlag wird aus Pelroläther umkristallisiert, und man erhält so 160g des Aminoketons.

Schmelzpunkt 46 C

Ausbeule 64%

2. Stufe
Herstellung des Oxiins

Zu !2K g (0.5 Mol) des in der ersten Suife gewonnenen Aminoketons in KK) ml Äthanol und 40 ml Wasser gibt man 45.5 g|0,65 Moll I !\'dr<.>xy'aminhydroehlorid hinzu. Man läßt die Mischung 15 Minuten bei Umgebungstemperatur raig-eren und bringt sie dann eine halbe Stunde lang unter Rijcklluß /um Sieden. Man dampft die llälfie des Lösungsmittels ab und kühlt /um Auskrislallisiercn.

I 957

Nach Umkristallisieren aus etwa 96°. nigem Äthanol gewinnt man 117 g des Oxims.

Schmelzpunkt 170C

Ausbeute 11" „

3. Stufe
Reduktion des Oxims zum Amin

Zu einer Suspension von 17 g (0.45 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml wasserfreiem Äther gibt man portionsweise nach und nach 93 g (0.35MoIl des in der vorangegangenen Stufe hergestellten Oxims in Form der Base hinzu und bringt die Mischung 15 Stunden lang unter Rückfluß zum Siedei..

Man fügt dann langsam mit der üblichen Vorsicht 10 ml Äthylacetat und dann 50 ml verdünnte Natriumhydroxydlösung hinzu. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit und unter vermindertem Druck rektifiziert. Auf diese Weise wird das Amin als dickflüssiges öl in einer Menge von 51 ü erhalten.

Ausbeute

142 - 143 C

5S"„

4. Stufe
Einfuhren der RCO-Gruppe

Zu einer Lösung von 25,2 g (0,1 Mol) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Amin= in 100 inl wasserfreiem Chloroform gibt man 10 ml Triäthyiamin hinzu und kühlt auf 2 bis 3C ab. Unter Aufrechterhaltung dieser Temperatur fügt man unter kräftigem Rühren 17 g (0,12 MoI) Nikotinsäurechlorid hinzu.
ίο Nach Abdampfen des Lösungsmittels wäscht man mit Wasser. Das Produkt wird in Masse fest. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man das Piperazinderivat mit konstantem Schmelzpunkt von 13TC.

'Ό Ν (berechnet) 15,75

'Ό N (gefunden) 15.60

Als wasserlösliches Salz stellt man das Trihydrochloric her, indem man eine Lösung des Produktes in ίο absolutem Äthanol mit trockenem HCl-Gas behandelt. Nach Umkristallisieren aus etwa 96%igem Äthanol erhält man 20 g des wasserlöslichen Salzes. Schmelzpunkt (unter Zersetzung) 160 C — Ausbeute 57%.

In gleicher Weise kann man die folgenden Produkte herstellen:

Be

N-! i-Methyl-3-[4'-(p-fluorphenvl)-pipei\t/in()]-propyl[-p-fluorben/amid(Fp. = 121 C) der Formel

1 ■"--.. --N N -iCH,!,-CH"-NH--CO—^ j,—F

Beispiel 3
N-'l-Meth\l-3-["4'-(p-tluorphen_vl)-pipvra/'ino']-propyi;-p-chlorben/'amid (Fp.= 140 C) der Formel

F---.. -N N -(CH,), -CH- NH --CO—ζ .;—Cl

Beispiel 4
N-: I-Methyl-3-[4'-lp-rluorphenyl)-pipera/ino]-propyl;-2-liiiamid (Fp. = 119 C) der Formel

N-(CH,), CH - NH-CO-¹:

Die Produkte der Beispiele 2 bis 4 werden weiter unten als Verbindungen Nr. 2. 3 und 4 b/eichnet: die Verbindung Nr. 1 ist das Produkt des Beispiels 1. Diese ertindungsgemäßen Produkte oder Verbindungen wurden nun den folgenden pharmakodynamischen Versuchen unterworfen:

I. Akute Toxizität

Sie wurde bei der Maus durch orale und intravenöse Applikation ermittelt. Die DL₅₀. berechnet nach der Methode \on B. B e Ii r e η s und C. Karh e 1 lArcli. \ xp. Path. Phaim. 177. 379 j 1935 |) ist in Milligramm KüoiTimm angegeben.

II. Spasmolytischc Wirkung

Diese winde an dem lleum des Meerschvvuuchens ^s ermittelt. Wm einem durch Ausbluten getöteten Meerschweinchen wird das Ik-uin entnommen 1 in 'leilstiiek \on 2 bis 3 cm 1 änt'.e wird in einen Behälter

gebracht, der eine Tyrode-Lösung enthält, die auf einer Temperatur von 30°C gehalten und mit Sauerstoffversorgt wird.

Das lleum wird zwischen einer Halterung im Boden des Gefäßes und dem Registrierzeiger-Hebel gespannt.

Die Aufzeichnung der Bewegungen erfolgt auf einem mit Ruß geschwärzten Zylinder.

Man bestimmt die Konzentration des Produktes, welche notwendig ist. um die Kontraktion zu vermindern oder zu beseitigen, welche durch

10
10

g I Histamin
g.I Bradykinin

heiAorjierufen wird.

III. Aniihistaminwirkung

Die Antihistaminwirkung wurde an dem Antagos gegenüber einem die Bronchien kontrahierender .1 uictfltnin. untersucht. 13er Broncho-

TiISIIlUS

den Stoff,

dem Histamin, untersucht.

spasmus wird bei dem Meerschweinchen durch Histaminaerosol (3%ige Lösung in einer 20%igen Glycerinlösung) hervorgerufen.

Die Zeit bis zum Auftreten der akuten Krise der Dyspnoe wird Tür jedes Tier notiert. 24 Stunden danach werden die Tiere — 45 Mini'ten nach einer Behandlung mit der zu untersuchenden Substanz — ein zweites Mal dem Aerosol ausgesetzt; die Zeit bis zum Auftreten der Krise der Dyspnoe wird ebenfalls notiert.

Der durch die untersuchte Substanz sich ergebende Schutz wird nach der Zunahme der Dauer des Einwirkens des bronchokontrahierenden Aerosols beur-IdIt. Eine Zunahme um mehr als 10 Minuten gegenüber der Vergleichszeit wird als totaler Schutz betrachtet. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden oral und intravenös appliziert.

IV. Antitussive Wirkung

Untersucht nach der Methode von R. D ο m e η j ο ζ (Arch. Εχρ. Pathol. Pharm. 215, 19 [1952]).

V. AUgemeine Beruhigung:
Wirkung auf das Zentralnervensystem

Diese Wirkung wurde bestimmt durch

a) die Prüfung der spontanen Motilität (Test von O ρ e η f i e I d) nach dem folgenden Verfahren:

Die Tiere männlichen Geschlechts mit einem Gewicht zwischen 17 und 20 g werden zu Gruppen von je zehn zusammengefaßt und erhalten nach zweistündigem Fasten durch Einführen mittels Röhrchen in die Speiseröhre das zu untersuchende Produkt (bei den damit behandelten Tieren) ode. eine äquivalente Menge des benutzten Lösungsmittels (Verglcichstiere).

1 Stunde nach Gabe des Produktes oder des Lösungsmittels werden die Tiere in Gruppen von je zwei Tieren in einen Kreistunnel gesetzt. Dieser Kreistunnel wird mit sechs infraroten Lichtstrahlen bestrichen. Die Strahlen sind radial gerichtet, befinden sich in gleichen Abständen voneinander und sind je auf eine photoelektrische Zelle zentriert.

Jede Unterbrechung eines Strahles, die durch den Durchgang eines Tieres bedingt ist. wird in einem Zähler registriert. Die Anzahl der Unterbrechungen.

Wirkung

Akute Toxizität
DL₅₀ (mg/kg)

Spasmolyse
(ED₅₀ (g/l)

Antihistamin
ED_5n (mg kg)

Antitussiv
ED₅₀ (mg/kg)

Beruhigung. Wirkung auf
das Zentralnervensystem
(ED₅₀ (mg/kg)

Analgesie
ED₅₀ (mg kg)

Entzündungshemmung
62,5 mg kg

\ ersuch

Anti-Histamin
Anti-Bradykinin

Motilität
Potenzierung der
Barbituratwirkung

Stimulus thermisch
Stimulus chemisch

% Maximum der
Hemmung

planimetrischer Wert

d. h. ein Maß für Bewegungen der beiden Tiere, wird nach Ablauf vun 10 Minuten festgestellt. Die Resultate, die mit den behandelten Tieren erreicht wurden, sind in Form einer prozentualen Steigerung oder Verminderung gegenüber den Resultaten mit den Vergleichstieren angegeben.

b) Die Untersuchung der Potenzierung einer unwirksamen Barbituratdosis, nach der folgenden Arbeitsweise:

In einer ersten Stufe untersucht man an Gruppen von 10 männlichen Mäusen mit einem mittleren Gewicht von 23 g, die 2 Stunden gefastet hatten, die maximale Dosis an Mebubarbital, die intraperitoneal injiziert, bei keinem der Tiere den Verlust des »Righting«-Reflexes hervorruft.

In einer zweiten Stufe erhalten die in Gruppen von je 10 Tieren zusammengefaßten Versuchstiere 30 Minuten nach Applikation des zu untersuchenden Produktes per os die zuvor ermittelte Mebubarbita!- Dosis. Man notiert dann die Anzahl der Mäuse, die langer als 15 Minuten schlafen.

VI. Analgesie-Aktivität

Diese Aktivität wurde nach zwei Methoden untersucht:

a) Thermischer Stimulus: Methode von Eddy. N. B.. und Leimbach, D. J. (Pharmacoi. Exp. Ther.. 107. 385—393 [1953]).

b) Chemischer Stimulus: Methode von K ο s t e r. modifiziert von W i t k i n(K os t e r.R..A η de rs on. M.. und de Beer, E. J.. Fed. Proc. 18: 412 [1959]) — Wit kin, L. B.. Huebncr. C. F.. Galdi. F.. O'Keefe. E.. Spitaletta. P., und Plummer, A.J., J. Pharmacol. Exp. Ther., 133; 400-408 [1961]).

VII. Entzündungshemmende Wirkung

Diese Wirkung wurde nach der Methode von Wilheimi, G.. Domenjoz, R. (Arzneimittel Forsch. I: 151 [1951]) untersucht.

Die pharmacodynamischen Ergebnisse dieser genannten Versuche sind in der folgenden Aufstellung zusammengefaßt:

\ppl.	I	Verbiniliinj! Nr.	^700
i.v. 7.0.	145 890	~ 1000	4- 10"⁵ 7 · 10 '
	5,5 · 10"⁵ 5 ■ 10~²	1,9· K)"⁵ 2,5· 10--¹	1.8
i.v. p.o.	0,050 0,4	0,7	.A. S. zu 10
i.d.	-10		5 34
p.o. p.o.	18 50		20 7
p.o. p.o.	30 5
p.o.	54.5
	K"?	R.A.S. zu IO R
12 40
25

Therapeutische Indikationen
Juckende Dermatosen,
Allergische Affektionen der Almungsorgane

(Husten, Schnupfen usw.),
Neuropsychisches Syndrom: Unruhe,
Verdauungsstörungen.

Formen der Administration und therapeutische Dosen

Die eriindungsgemäßen Verbindungen können gegeben werden:

Oral in Form von Tabletten, Pillen. Kapseln, als lösliches Granulat in Form von Tropfen oder als Sirup,

Rektal in Form von Suppositorien oder Rektal-Kapseln.

als Injektion, wozu sie in Flüschchen mit lyophilisiertem Pulver oder in Ampullen geliefert werden, zusammen mit den Excipienten. wie sie üblicherweise für derartige Präparate verwendet werden.

Die zu verwendenden Dosen ergeben sieh aus der folgenden Zusammenstellung:

Applikation

Oral

Rektal

Injektion

I )l>

2.5 bis 20 mg j
5 bis 10 mg j
5 bis 15 ms: !

10 m
20 m

Fs sei noch erwähnt, daß die Eigenschaften und Anwendungsweisen der Verbindung Nr. 4 ähnlich wie bei den anderen Verbindungen sind.

Vcrgleichsversuche

Die Antihistaminwirkung der eriindungsgemäßen Verbindungen wurde mit der entsprechenden Wirkung von Antazolin verglichen.

Dabei wurde neben der Wirkung bei durch Histamin hervorgerufenen Bronehospasmen (Versuch mit Meerschweinchen, wie unter III oben) auch die Wirkung der Verbindungen bei histaminbedingten Spasmen des isolierten Meerschweinchendarms (Ileum) und der isolierten Luftröhre vom Meerschweinchen untersucht.

Dabei wurde in den beiden letztgenannten Fällen der Darm bzw. die Luftröhre bei den mit Pentobarbital anästhesierten Tieren entnommen und in eine auf 37 C thermostatisierle mit Sauerstoff beaufschlagte Tyrode-Lösung gebracht (die Luftröhre nach Aufschneiden zu einer Spirale).

Die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen ED₅„-Werte sind diejenigen Konzentrationen der Produkte (in Gramm Liter), die zur Verminderung der durch Histamin hervorgerufenen Kontraktion

ίο um 50"'ii notwendig sind.

V\ i
durch

Verbindung

hi tnulunii-L'L'miii.ie Verhimiuni: gemäü Beispiel

Bronehospasmen

ED_5n (mg kg; per os)

Spasmen der isolierten Luftröhre

ED₅₀ (g/1)

Spasmen des isolierten Iieums i

ED₅₁, (g/l) j 5.5· IC

DL₅₁, (Maus) p.o. (mg/kg) i

0,4 5■10~⁴ 0,7
1,65 · 10"³

1.9 · KT⁵
-1000

1,8

4· iO"⁵
-700

Bekanntes
Anta/olin

44,5
3.9 ·!()

7,5- i0
825

Wie man sieht, besitzen die eriindungsgemäßen Verbindungen nach den Beispielen 1 bis 3 im Vergleich zum bekannten Antazolin eine deutlich stärkere Antihistaminwirkung.

Bei der Untersuchung in vivo zeigen die drei erfindungsgemaßen Verbindungen eine verglichen mit der Antazolinwirkung ■- sehr klar überlegene Aktivität.

Die Wirksamkeit der Verbindung gemäß Beispiel 4 der Anmeldungsbeschreibung ist mit derjenigen der drei näher untersuchten Produkte gemäß Beispiel 1 bis 3 vergleichbar.

509 620/Π3

Claims

Patentansprüche:
N-(3-Säureamido-butyl)-N'-p-fluorphenyl-piperazine der allgemeinen Formel i

F—/"V-l/ N-CH₂-CH₂-CH - NH-C —R

CH₁ 6

worin R eine 3-Pyridyl-, 2-FuryI- oder eine p-Halogenphenylgruppe bedeutet, und deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der neuen Piperazinderivate nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in einer ersten Stufe l-(p-Fluorphenyi)-piperazin mit Trioxymethylen und Aceton umsetzt, das erhaltene Produkt in einer zweiten Stufe mit Hydroxylamin reagieren laßt, das gebildete Oxim in ■ "~r dritten Stufe durch Lithiumaluminiumhyd· reduziert und schließlich in einer vierten Stufe das erhaltene Amin mit einem Säurechlorid der Formel RCOCi umsetzt, in der R die obengenannte Bedeutung hat.
3. Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hufs- und oder Trägerstoffen.

Gegenstand der Erfindung sind N-(3-Säureamido-bun!l-N'-p-fiuorpheny!-piperazine der allgemeinen Formel

F-; ,—N N-CH₂CH₂-CH-NH-C-R (Ii