DE1964761B2 - Fluorenon- und Fluorenverbindungen und Arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents

Fluorenon- und Fluorenverbindungen und Arzneimittel, welche diese enthalten

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Description

-A-N
R'
steht, worin A Alkylen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und den Aminostickstotf und Sauerstoff durch eine Alkylenkette von mindestens 2 Kohlenstoffatomen trennt, und R und R1 jeweils Cibis Ce-Alkyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind. Pyrrolidino, Piperidino, N-(Ci- bis CJ-Alkylpiperazino oder Morpholino bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.
2. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Bilgemeinen Formel
X-O
O —X
(1)
worin Z für O ooer Hj und X für die Gruppe R
— A—N
steht, worin A Alkylen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und den Aminostickstoff und Sauerstoff durch eine Alkylenkette von mindestens 2 Kohlenstoffatomen trennt, und R und R1 jeweils Ci- bis CVAIkyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind. Pyrrolidino, Piperidino.N-(Ci- bis Ce)-Alkylpiperazino oder Morpholino bedeuten, sowie die Säureaddi-
Sthema I /
tionssalze dieser Verbindungen und Arzneimittel, welche diese Verbindungen enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Fluorenone, wenn Z für Sauerstoff steht, und Fluorene, wenn Z für H2 steht
Beispiele für Alkylengruppen, die durch A dargestellt werden, sind: 1,2-Äthylen, Iß-Propylen, 1,4-ButyJen, 1,5-Pentylen, 1,6-Hexylen, 2-Methyl-l,4-butylen 2-Äthyl-1,4-butyIen und 3-MethyI-l,5-pentylen. Vorzugsweise ist
A eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Beispiele für R und R1 sind geradketttge oder verzweigtkettige Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sea-Butyl, tert-Butyl, Isoamyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Die Gruppen R und R1 können an juder basischen Äthergruppe des Acyclischen Ringsystems gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise sind jedoch beide Gruppen R und beide Gruppen R1 in einer Vorbindung gleich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit pharmazeutischen Trägern zur Vorbeugung oder Behandlung von Viruserkrankungen verabreicht werden. Beispielsweise kann die Verabreichung parenteral, z. B. subcutan, intravenös, intramuskulär oder intrapere-
>ί toneal, oder topisch, beispielsweise intranasal oder intravaginal, erfolgen. Alternativ oder gleichzeitig kann eine orale Verabreichung vorgenommen werden.
Die verabreichten Dosen hängen vom Virus, dessen Behandlung oder Prophylaxe erwünscht ist, von der Art
«) des Patienten, seinem Alter, seinem Gesundheitszustand, seinem Gewicht, dem Ausmaß der Infektion, der Art einer gleichzeitigen Behandlung (sofern verwendet), der Häufigkeit der Behandlung und der Natur des gewünschten Effektes ab. Beispiele für Dosen der
r> verabreichten aktiven Bestandteile sind: intravenös 0,1 bis ungefähr 10 mg/kg; intraperitoneal 0,1 bis ungefähr 50 mg/kg; subcutaii ),\ bis ungefähr 250 mg/kg; oral 0,1 bis ungefähr 500 mg/kg und insbesondere ungefähr 1 bis 250 mg/kg; intranasale Instillation 0,1 bis ungefähr
in 10 mg/kg; und aerosol 0,1 bis ungefähr 10 mg/kg Körpergewicht des Patienten.
Die aktiven Bestandteile können zusammen mit pharmazeutischen Trägern in Einheitsdosierungsformen verwendet werden, z. B. als Feststoffe wie
4~< Tabletten, Kapseln, Pulver, als flüssige Lösungen, Suspensionen oder Elixiere für orale Verabreichung oder als flüssige Lösungen für parenterale Verwendung. Die Menge des aktiven Bestandteils in der Dosis ist natürlich von der Art der Einheitsdosis, der Art des Patienten und seinem Gewicht abhängig. So kann jede Einheitsdosis ungefähr 1 mg bis ungefähr 30 mg aktiven Bestandteil und vorzugsweise ungefähr 25 bis 5000 mg aktiven Bestandteil in einem pharmazeutischen Träger enthalten.
In den folgenden Schemata sind Verfahren dargestellt, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
IK)
Oll
Uiisc (2 Äquiv
r Λ-ΜιΙΙ
(I A(|iiiviilent) (2 Ai|uiv;ilcntc)
I l.il VII.il (V) 12 ÄiiuiviilentL) linse (2 \i|uiv;ilenlei
Schema 2
Hal —A —O
O —A—Ha!
+ N-H-
-> I
VI
(1 Äquivalent)
In den obigen Reaktionsschemata besitzen X, Z, RR1N- und A die gleiche Bedeutung wie vorher angegeben, und jedes Hai bedeutet entweder Cl, Br oder J.
Typische Beis^cie für Ausgangsmaterialien, die bei den oben erläuterten Reaktionsschemata Verwendung finden können, sind Diphenole, wie 2,7-DihydroxyfIuoren-9-on [C. Courtot,
Ann. Chim. (Paris), 14^-146(1930)]; 2,7-Dihydroxyfluoren [K. C. Agrawal,
J. Med. Chem. 10,99-101(1967)]; 3,6-Dihydroxyfluoren-9-on [A. Barker und C C. Barker, J. Chem. Soc. (London), 1954,870-873].
Typische Halogenalkylamine der Formel III, die im Schema 1 brauchbar sind, sind z. B. N.N-Diäthyl-2-chlorolthylamin und N-(2-Chloroälhyl)-piperidin. Typische Dihalogenalkane (V), die im Schema 2 brauchbar sind, sind z.B. l-Bromo-2-chIoroätb..n und 1,6-Dibromohexan. Amine (VII), die im Schema 2 brai, .hbar sind, sind sekundäre Amine, wie z. B. Dimethylamin.
In den obigen Reaktionsschemata kann die verwendete »Base« irgendeine Base sein, die mit einem Phenol ein Salz bildet, wie z. B. Natriummethoxid, Natriumhydrid, Natriumamid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. Die als Reaktionsmedium verwendeten Lösungsmittel können sehr verschieden sein und umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol; aprotische Lösungsmittel, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, N.N-Dimethylacelamid und Dimethylsulfoxid; Alkohole, wie Äthanol und Isopropanol; Ketone, wie Aceton und Butanon; Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan; Wasser oder Gemische daraus.
Bei den Syntheseverfahren, bei denen beispielsweise entweder Natriummcthuxid, Natriumamid oder Nntriumhydrid als Base verwendet wird, wird die Reaktion in einem wasserfreien Medium, wie z. B. wasserfreies Toluol oder Chlorbenzol, ausgeführt. Die Base (ungefähr 2,5 Äquivalente) wird zu einer Suspension von beispielsweise einem Diphenol (1 Äquivalent) im wasserfreien Lösungsmittel zugegeben, und das Gemisch wird zur Bildung des Diphenoxids erhitzt. In dem Fall, in dem Natriummethoxid verwendet wird, kann das gebildete Methanol vörteilhafferweise durch azeolmpe Destillation entfernt werden. Das Halogenid (III oder V) (ungefähr 2,5 Äquivalente) wird dann zugegeben, und das Gemisch wird während eines Zeitraums von ungefähr 4 bis 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Produkte (I oder Vl) werden dann durch herkömmliche Verfahren isoliert, wobei I gewöhnlich als Bis-snureadditionssalz isoliert wird.
VII
(4 Äquivalente)
Bei der Methode, bei der ein Alkalihydroxid, wie z. B. Kaliumhydroxid, als Base verwendet wird, können zwei verschiedene Verfahren verwendet werden. Bei einem Verfahren wird eine konzentrierte wäßrige Lösung (25 bis 50%) des Alkalihydroxids (ungefähr 2,5 Äquivalente) zu einer Suspension von beispielsweise einem Diphenol (1 Äquivalent) in einem geeigneten aromatischen Lösungsmittel, beispielsweise Xylol, zugegeben. Dieses Gemisch wird dann zum Sieden erhitzt, wobei vorzugsweise gerührt wird, und das Wasser wird durch azeotrope Destillation entfernt; ein zweckmäßiges Verfahren besteht darfc>. daß Wasser in einer Vorrichtung, wie z. B. in einer sogenannten Dean-Stark-Falle, zu sammeln. Das Reaktionsgemisch, welches nunmehr weitgehend wasserfrei ist, wird dann mit dem Halogenid (III oder V) (ungefähr 2,5 Äquivalente) wie oben beschrieben behandelt. Beim anderen Verfahren wird die Reaktion in einem heterogenen Medium aus Wasser und einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie z. B. Toluol oder Xylol, ausgeführt. Beispielsweise wird ein Diphenol (I Äquivalent) in dem aromatischen Kohlenwasserstoff suspendiert. Dann wird gemäß Schema 1 eine Lösung von ungefähr 2,5 Äquivalenten eines Hydrohalogenidsalzes des Aminohalo.renids (d. h. das Hydrohalogenidsalz von III) im minimal möglichen Wasservolumen zugesetzt, und unter heftigem Rühren wird eine konzentrierte wäßrige Lösung (25 bis 50%) des Alkalihydroxids (ungefähr 5 Äquivalente) zugesetzt. Das Gemisch wird ungefähr 6 bis 24 Stunden auf Rückfluß erhitzt, und das Produkt wird von der Kohlenwasserstoffschicht isoliert. Wenn in Schema 2 das wäßrige/aromatische Kohlenwasserstoff-Medium zur Herstellung der Verbindungen des Typs Vl verwendet wird, welche keine Aminfunktionen enthalten, dann wird das Alkalihydroxid nur in einem leichten Überschuß zu 2,0 Äquivalenten je Äquivalent Diphenol (II) verwendet.
In Schema 2 kann die Reaktion zwischen dem Bis-(o)-halogenalkyl)-äther (Vl) und dem Amin (VII) unter den verschiedensten Bedingungen ausgeführt werden. Beispielsweise kann die Verbindung (Vl) gemeinsam mit einem großen Überschuß des Amins (VII) erhitzt werden, wobei das überschüssige Amin als Reaktionsmedium und als Halogenwasserstoffakzeptor dient. Das Verfahren eignet sich besonders für die leicht verfügbaren Amine, deren Überschuß leicht vom Rcaktionsgeinisch beispielsweise durch Destillation bei vermindertem Druck oder durch Dampfdestillation entfernt werden kann. Man kann aber auch den Bis-((i>-hiilogenalkyl)-älhcr (Vl) (I Äquivalent) und das Amin (VII) (4 Äquivalente oder mehr) zusammen in einem Lösungsmittel erhitzen, wie z.B. in einem aromatischen lösungsmittel, beispielsweise Benzol.
Toluol, Xylol oder Chlorbenzol, oder in einem niedrigmolekularen Alkohol, beispielsweise Methanol, Äthanol oder Isopropanylalkohol, oder in einem niedrigmolekularen Keton, beispielsweise Aceton oder Methylethylketon, Die Reaktion zwischen der Halogenverbindung und dem Amin wird gewöhnlich durch Zusatz von Natrium- oder Kaliumiodid gefördert, wobei das Jodid entweder in -katalytischen oder stöchiometrischen Mengen verwendet wird. In einigen Fällen, wie z. B. wenn das Amin teuer oder nur in ungenügender Menge vorhanden ist, kann es vorteilhaft sein, nur 2 Äquivalente des Amins (VII) je Äquivalent Bis-(o)-halogenalkyl)-äther (VI) zu verwenden, wobei ein Überschuß von Natrium- oder Kaliumcarbonat als Akzeptor für den entstandenen Halogenwasserstoff verwendet wird. Im Falle von flüchtigen Aminen wird diese Reaktion am besten unter Druck in einer Bombe oder in einem Atuoklaven ausgeführt.
Die obigen Verfahren, die durch die Schemata 1 und 2 dargestellt werden, werden im allgemeinen für die Herstellung der zweifach basischen Fluorenon- und Fluorenäther bevorzugt, Schema I ist das Verfahren, welchem im allgemeinen für diejenigen Verbindungen bevorzugt wird, in denen X für
— A —N
R1
steht und A eine Alkylenkette mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen in einer geraden Kette bezeichnet, während Schema 2 im allgemeinen für solche Verbindungen bevorzugt wird, in denen X die obige Bedeutung besitzt und A mehr als 3 Kohelnstoffatome in einer geraden Kette enthält.
Eine Abwandlung der obigen Verfahren, durch welche die zweifach basischen Äther hergestellt werden
:n können, ist in Schema 3 erläutert.
Schema 3
(a) R NC —
f
(b) R1
— A1 —O
O —A1 —
— CN
— C —N
R (a)
R'(h)
H H
N — A —
schußi
Ο —Α —Ν
IV (Z'=H2, /^=
In diesem Syntheseschema besitzen R, R' und A die bereits angegebenen Bedeutungen. Weiterhin steht A1 für eine Alkylenkette, welche eine Methylengruppe (CH2) in der geraden Kette weniger enthält als A (d. h. A = A'-CH2). Die Zwischenproduktnitrile (Villa) und -amide (VIlIb) werden durch ein Verfahren, wie es beispielsweise in Schema 1 oben erläutert ist, hergestellt, wobei die entsprechenden ω-Halogenalkylnitrile und -amide anstelle der Halogenalkylamine (III) eingesetzt werden.
Die Reduktion der Ketofunktion gibt das folgende Schema wieder (X inder oben angegebenen Bedeutung):
Schema 4
O —X + 4[Hl
χ — ο---,-
Iüm Verfahren, welches fur tlie Durchführung der Reduktion der Keiunfiinktiori zu Methylen verwendet werden kann, ist beispielsweise die katalytischc Reduktion mil Wasserstoff bei niedrigem Druck (3 bis 3 nt) in Gegenwart eines Edclmetallkatalysators. wie /. H. Palladium oder Platin, oder in Gegenwart eines W-6-Raney-Nickel katalysator*.
Die pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssiilzc der erfindungsgcmäßcM Basenverbindungen können solche von geeigneten anorganischen oder organischen Säuren sein. Es können Mono- oder Disäuresalzc gebildet werden. Die Salze können auch hydratisicrl sein, wie z. B. das Monohydrat. sie können aber auch weitgehend wasserfrei sein. Geeignete anorganische
Säuren für die I lerstelliini: der Salze sind beispielsweise: Mineralsäiircn. wie I Ivdrohalogensäiiren. z. H. Salzsäure oder Hydrobromsäure. oder Schwefel- oder Phosphorsäure. Geeignet!.; organische Säuren sind 7. B. Zitronensäure. Maleinsäure. Glykolsäurc. Milchsäure. Weinsäure, l'vruvinsäiire. Malonsäure. Bernsteinsäure, Methylbernstein1 äure. I )imcihy !bernsteinsäure. (iliitarsäiirc. vMethylglularsäure. ,I-Mcth\Ighitiirsäure liaconsäure. Citraconsäure. Momocuraconsäiire, Fumarsäure. Apfelsäure. Aconitsäure. Tricarbidlylsiiure, Metliansulfonsäure. Äthansulfonsäure. 2-Hvdroxyäthansulfonsäure oder Äthoxy ma leinsäure.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel I
Herstellung von 2,7-Bis-[2-(diäthylamino)-äthoxy]-fluoren-9-on-dihydrochlorid. _>n
Eine Lösung von 2-Diäthylaminomeihylchlorid [erhalten aus 15,5 g (0.09 Mol) 2-Diäthylaminoäthylchloridhydrochlorid] in 100 ml Toluol (getrocknet über Molekularsieben) wurde zu einer Mischung von 6,4 g (0.03 Mol) 2,7-Dihydroxyfluoren-9on und 3,3g (0,06 :. Mol) Natriummethoxid in 200 ml Toluol (getrocknet über Molekularsieben) zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rühren und Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert, um das ausgefallene Natriumchlorid abzutrennen. Die Toluollö- in sung wurde dreimal mit Wasser und dann einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dieses Gemisch wurde filtriert und das Filtrat mit ätherischer Salzsäure gegenüber Kongorot angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und aus Butanon umkristallisiert. wobei genug Methanol zur Bewirkiing einer Auflösung zugesetzt wurde, worauf das Produkt 24 Stunden »n Vakuum bei 100°C getrocknet wurde. Fp 235 bis 237"C,",V" 269 ιιιμ. Ε! 1600.
In einer ähnlichen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
RO-
-2HC
Vcrhindung
Nr.
/Max V
(ην, )')
270 1330
270 1640
270 1460
270 1210
CH:CH:N(n-C4Hg), 165-167
CII:CH:CH:N(CH,); 282-283
CH:CH:CII;N(C:H5): 256-257
CH:CH:CH:N(n-C4IL); 176-179
1I Die erstf Reaktionsperiode betrug IH Stunden. :) Die erste Reaktionsperiode betrug 6 Stunden.
2Ί
3')
4')
51)
) In Wasser.
Beispiel 2
Herstellung von 2.7-Bis-[2-(diäthylamino)-äthoxy]-fluoren-9-on-dihydrochlorid
Eine Mischung aus 63,6 g (030 Mol) 2.7-Dihydroxyfluoren-9-on, 163,0 g (0,95 MoI) 2-DiäthyIaminoäthyl- t,n chlorid-hydrochlorid und 132 g (2,0 MoI) 85%igem Kaliumhydoxid in 900 ml Toluol und 300 ml Wasser wurde unter heftigem Rühren 20 Stunden auf Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurden die Schichten getrennt Die Toiuolschicht wurde dreimal mit Wasser t>5 und dann einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Gemisch wurde filtriert, und das Losungsmittel im Vakuum abgetrennt. Der Rückstand wurde in Isopropyialkohol aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure gegenüber Kongorot sauer gemacht. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und aus einer Mischung aus 3 Teilen Isopropyialkohol und 1 Teil Methanol umkristallisiert, worauf das Produkt 24 Stunden unter Vakuum bei 100" C getrocknet wurde. Fp 232 bis 233° CCiT" 269mu,E;;; 1620.
In einer ähnlichen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
ίο
KO
ok
2IIC
\ ei ΙιιηιΙιιημ
Nr
71)
81)
9')
C ll.( ΙΙ,ΝΚ H1)C,II, (ΊΙ,( 11,N(CH1Xn-C1II,,) CH,CH.,N|CH(CH,),b
CM. CH, N
ι ι ι .1P ιnri) ι 1760
2-tv 243 27(1 1570
240- 239 270 1470
2.18 27X 270 1640
275 (/ersei/unu) 270
10')
CII, (II, N
304 30(i
269
1540
(I I,C H,N O
291 -293
269
1490
12')
13'
( II.CH.CII.N
279.5-280.5
CH,CH2(CH1)C 11,N(CII,), 263
270
270
Ί l'.i «linie Niilriuinlivilnixid ,iiislcllc vim K:iliiiinliyilri)xiil \orwciulel. '\ In Wasser.
1370
1560
Beispiel i
Herstellung von 2.7-Bis[2-(dmethylamino)-äthoxy]-fluoren-9-on-clihydrochlorid
A. Zu einer gerührten, auf Rückfluß gehaltenen Mischung aus 21,2 g (0,10 Mol) 2.7-Dihydroxyfluoren-9-on und 43,0 g (0,30 MuI) 1 -Brom-2-chloroäthan in 400 ml Wasser wurden tropfenweise während eines Zeitraums von 30 Minuten 80 ml (0,20 Mol) IO°/oiges wäßriges Natriumhydroxid zugegeben. Nach beendeter Zugabe des Alkalis wurde das Gemisch unter Rühren 18 Stunden auf Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die überstehende Schicht abdekantiert und der Rückstand in Äthanol aufgenommen. Der ausgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und in Luft getrocknet; Fp 161 bis 174°C. Das Material wurde in Chloroform aufgelöst, mit 10%igem wäßrigen Natriumhydroxid und mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Gemisch wurde filtriet, das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung aus 5 Teilen Äthanol und t Teil Chloroform umkristallisiert; das Produkt wurde an der Luft getrocknet Das Zwischenprodukt 2,7-Bis-(chloroäthoxy)-fluoren-9-on schmolz bei 135 bis 139°C
B. Eine Mischung aus 4,4 g (0,013 Mol) 2,7-Bis-(2-chloroäthoxy)-fluoren-9-on, 2 g Kaliumiodid und 100 mi 40%igem wäßrigen Dimethylamin in 50 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren 16 Stunden in einem Parr-Druckreaktor auf 122° C erhitzt Das Lösungsmitte! wurde im Vakuum abgetrennt und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die wäßrige Lösung wurde mit 10%igem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit
W) Äther extrahiert. Die Älherlösung wurde zweimal mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat mit ätherischer Salzsäure gegenüber Kongorot sauer gemacht. Der Äther wurde vom ausgefallenen (Λ abdekantiert und das öl umkristallisiert, und /war einmal aus Butanon, wobei ausreichend Methanol zur Bewirkung einer Auflösung zugegeben wurde, und zweimal aus Methanol allein. Das erhaltene Produkt wurde bei 100°C unter Vakuum getrocknet. Fp 278 bis 280°C(Zers.),A*;;'r' 268 mu, E^. 1800.
Beispiel 4
Herstellung von 2,7-Bis-[2-(dimethylamino)-äthoxy]-fluoren-9-on-dihydrochlorid
Eine Mischung von 21,2 g (0,10 Mol) 2,7-Dihydroxyliuoren-9-on, 16,0 g (0,296 Mol) Natriummethoxid, 250 ml Chlorbenzol und 60 ml Methanol wurde gerührt und in einer solchen Weise erhitzt, daß das Methanol abdestillierte, bis das Reaktionsgemisch eine Temperatur von 130° C erreichte. Das Gemisch wurde dann auf unter 1000C abgekühlt und 32,6 g (030 Mol) 2-Dimethylaminoäthylchlorid in 71,4 g Chlorbenzol wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei 1300C gerührt und auf Rückfluß gehalten und dann auf ungefähr Raumtemperatur abgekühlt Zum Gemisch wurden 300 ml Wasser und 40 ml 10%iges wäßriges Natriumhydroxid zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt Die obere wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Chloroform extrahiert Die organischen Fraktionen wurden vereinigt mit Wasser und
19 64
dann mit gesättigter Nalriiimchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dhs Gemisch wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum beseitigt. Der Rückstand wurde in JOO ml Methanol aufgenommen und mit alkoholischer Sal/säure gegenüber Kongoroi sauer gemacht. Der ausgefallene Fesistoff wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, uH das Produkt wurde bei IOOnC 24 Stunden unter Vakuum getrocknet. Fp 282 bis 284 C A*,1,"" 264, Ei^ 1770.
Beispiel 5
Herstellung von 2,7-Bis[2-(diäthylamino)-älhoxy]-fluorendihydrochlorid
Eine Lösung von 2-Diüthylaminoäthylchlorid [erhalten aus 12.9g (0,075) 2-Diäthylaminoäthylchlorid-hydrnchlorid] in 100 ml Toluol (getrocknet über Molcku-
lcirsieben) wurden zu einer Mischung von 4.9 g (0.025 Mol) 2,7-Dihydroxyi'!noren und 2,7 g (0,05 Mol) Natriummethoxid in 200 ml Toluol (über Molekularsieben getrocknet) zugegeben. Das Gemisch wurde J Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert, um das ausgefallene Natriumchlorid zu beseitigen. Die Toluollösung wurde dreimal mit Wasser und dann einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dieses Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit ätherischer Salzsäure gegenüber Kongorot sauer gemacht. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, in Butanon, welches eine zur Auflösung ausreichende Menge Methanol enthielt, aufgelöst und mit Holzkohle entfärbt. Das erhaltene Produkt wurde bei 80"C unter Vakuum getrocknet. Fp 213 bis 2160CAlT' 274 ηιμ, Ei;';, 588.
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
OK
2 HCI
Verbindung
Nr.		 R Ip
( < I		 λ Max
(mi l'l		 I :
16') Cl I,Cl I,Cl 1,N(CI 10- 217-220 275 5.15
17') Cl I,Cl I,Cl I,N(Ii-C1II.,)., 170-172 275 ■144
') Die Anlangsreaklionsperiuric betrug IS Stunden.
-') In Wasser.
Beispiel 6
Die Verbindung 2,7-Bis[2-(diiithylamino)-äihoxy]-fluorendihydrochlorid, die im Beispiel 5 angegeben ist, kann auch durch katalytische Reduktion von 2,7-Bis-[2-
(diälhylaminoj-äthoxyj-fluoren^-on-dihydrochlorid (Beispiel I) hergestellt werden.
Das Verfahren wird in einem Parr-Niedcrdruckhy· drierapparat mit ungefähr 4 g IO°/oigem Palladium auf Kohle für jeweils 0,02 Mol des Fluorenons bei einer Reaktionstemperatur von 50°C und einer Reaktionszeit bis zur Beendigung der Reduktion zum Fluoren von 3 bis 6 Stunden durchgeführt Der Anfangswasserstoffdruck betrug 2,8 bis 3,5 at. Wasser wurde als Reaktionslösungsmittel eingesetzt. Das Produkt wurde durch Filtrieren und Abdampfen isoliert und wie in Beispiel 5 aus Butanon und Methanol umkristallisiert. Fp 224 bis 225° C
Prüfung der Antivirusaktivität von 2,7-Bis-[3-(diäthylamino)-propoxy]-fluoren-9-on-dihydrochIorid.
Zwei Gruppen Mäuse wurden mit einer tödlichen Dosis (10 LDso) Encephalomyocarditis geimpft. Jede Maus wog ungefähr 15 g, und jede der zwei Gruppen von Mäusen enthielt 10 bis 20 Tiere. Die Mäuse in einer Gruppe wurden sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch durch subcutane injektion von 2,7-Bis-[3-(diäthylamino)-propoxy]-nuoren-9-on-dihydrochk >rid behandelt. Die Injektionen wurden 28,22 und 4 Stunden vor dem Impfen mit dem Virus und 2, 20 und 26 .. jnden nach dem Impfen durchgeführt. Das Volumen jeder Injektion betrug 0,25 ml und enthielt den aktiven Bestandteil in einer Menge von 50 mg/kg, gelöst in sterilem Wasser, welches auch 0,15% Hydroxyäthylcellulose enthielt. Die Vergleichstiere erhielten eine Leerdosis des gleichen Volumenträgers, welches keinen aktiven Bestandteil enthält. Beobachtungen über 10 Tage zeigten, daß die behandelten Mäuse langer überlebten als die Vergleichsmäuse.
Beispiel 7
Eine beispielhafte Zusammensetzung für eine parenterale Injektion ist die folgende, wobei die Mengen auf Gewicht/Volumen-Basis bezogen sind.
a) 2,7-Bis-(3-piperidinopropoxy)-fluoren-9-on-dihydrochlorid 200 mg
b) Natriumchlorid q.s.
c) Wasser für Injektionen ad 10 ml
Die Zusammensetzung wird dadurch hergestellt, daß der aktive Bestandteil und ausreichend Natriumchlorid in für Injektionen geeignetes Wasser aufgelöst werden, um eine isotonische Lösung herzustellen. Die Zusammensetzung kann in einer einzigen Ampulle verkauft werden, die 200 mg aktiven Bestandteil enthält und für mehrere Dosierungen reicht, oder sie kann in 10 Ampullen für eine einzige Dosierung vertrieben werden.
Beispiel 8
Fiine beispielhafte Zusammensetzung für harte GelaliiKknpseln ist die folgende:
je Kapsel
a) 2.7-Bis-[2-(diäthylamino)-
;ithoxy]-fluoren-9-on-
dihydroclilorid 200 mg
b) Talcum 35 mg
Das Präparat wird dadurch hergestellt, daß die trocknen Pulver aus a) und b) durch ein feinmaschiges, Sieb hindurchgeführt und gut gemischt werden Das Pulver wird dann in eine Hartgelatinekapsel Nr. 0 mit einem Nettofüllgewicht von 235 mg/Kapsel eingefüllt.
Beispiel 9
I lerstellung von 2,7-Bis-[2-(di-n-propylamino)-äthoxy]-fluoren-9-on-dihydrochlorid
Nach derri in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren wurde eir.^ Mischung aus 5,3 g (0,025 McI) 2.7-Dihydroxyfluoren-4-on. 2.7 g (0,050 Mol) Natriiimmethoxid. 25 ml Methanol und 200 ml Chlorbenzol gerührt und erhitzt, um das Methanol aus dem Gemisch zu destillieren. Nachdem der Siedepunkt des Destillats I3(.'"C erreicht hatte, wurde das Gemisch auf unter 100"C abgekühlt, worauf eine Lösung von Din-propyl aminoäthylchlorid [erhalten aus 21.0 g (0,105) Di-n-propylaminoäthylclilorid-hydrochlond] in 100 ml Chlorben-/ol zugegeben wurde. Das resultierende Gemisch wun'.' unter Rühren 6 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde wie in Beispiel 4 aufgearbeitet. Die restliche Base wurde in Bulanon und nicht in Methanol aufgelöst, und das Dihydroehlorid wurde durch Zusatz von alkoholischer Salzsäure ausgefällt. Der rosafarbene Feststoff wurde abfiltriert und dann aus Butanon umkristallisiert, welchem eine zur Auflösung arsreichende Menge Methanol zugesetzt worden war. Das umkristallisiertc Produkt wurde filtriert und unter Vakuum bei lOOT getrocknet. Fn 194 his I97°C. λ*.;',"" 270 mn. El 1485.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. Verbindungen der allgemeinen Formel
    X-O
    O —X
    worin Z für O oder H2 und X für die Gruppe R
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