PL80457B1 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
PL80457B1
PL80457B1 PL1969137660A PL13766069A PL80457B1 PL 80457 B1 PL80457 B1 PL 80457B1 PL 1969137660 A PL1969137660 A PL 1969137660A PL 13766069 A PL13766069 A PL 13766069A PL 80457 B1 PL80457 B1 PL 80457B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
hal
hydrogen
group
Prior art date
Application number
PL1969137660A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL80457B1 publication Critical patent/PL80457B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Uprawniony z patentu: Richardson-Merrell Inc., Nowy Jork (Stany Zjed¬ noczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych dwuzasadowych eterów i tioeterów fluorenonu, fluorenolu i fluorenu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych dwuzasadowych eterów i tioeterów fluore¬ nonu, fluorenolu i fluorenu, ewentualnie w postaci soli, stosowanych jako srodki przeciwwirusowe. Po¬ nadto, wiele tych zwiazków wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku mozna uzyc jako produkty posrednie w innych syntezach organicznych. I tak, fluorenony mozna zredukowac do odpowiednich flu- orenoli oraz fluorenów, natomiast fluorenole moz¬ na zredukowac do fluorenów. Podobnie etery, fluo¬ renu i fluorenolu to jest zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rych Y oznacza tlen, mozna utlenic do odpowied¬ nich fluorenonów. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku obejmuja zarówno forme zasado¬ wa jak i farmaceutycznie 'dopuszczalna sól addy¬ cyjna zasady z kwasami. Zasade mozna przedstawic wzorem 1, w którym Z oznacza atoim tlenu, dwa atomy wodoru lub atorn wodoru i grupe hydroksy¬ lowa, przy czym jesli Z oznacza dwa atomy wodo¬ ru i grupe hydroksylowa okresla sie go równiez symbolem Z1, natomiast Y oznacza atom tlenu lub siarki.X oznacza: grupe o wzorze 2, w którym A równe A1CH2_ oznacza rodnik alkilenowy o 2—8 atomach wegla, przy czym azot aminowy tej grupy oddzie¬ lony jest od grupy oznaczonej litera Y lancuchem alkilenowynv zawierajacym co najmniej 2 atomy wegla. R i R1 oznaczaja atom wodoru, nizszy rod¬ nik alkilowy, cykloalkilowy o 3—6 atomach wegla 15 20 25 Z w pierscieniu, alkenylowy o 3—6 atomach wegla, o budowie nienasyconej typu winylowego w innej niz polozenie 1 pozycji w grupie alkenylowej.Kazdy zespól R i R1 lacznie z atomem azotu, w którym grupy te sa polaczone moze równiez two¬ rzyc grupe pirolidynowa i piperydynowa, N-alkilo- piperazynowa podstawiona nizszylm rodnikiem alki¬ lowym lub grupe morfolinowa. X moze równiez oznaczac grupe o wzorze 3, w którym n oznacza liczbe calkowita 0 — 2, m liczbe calkowita 1 lub 2, zas R2 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub grupe alkenylowa o 3—6 atomach wegla, przy czym nienasycenie typu winylowego znajduje sie w polozeniu innym niz pozycja 1 grupy alkenylo¬ wej.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stanowia fluorenony, jesli Z oznacza atom tlenu, fluorenole jesli Z oznacza atom wodoru i grupe hy¬ droksylowa lub fluoreny jesli Z oznacza dwa ato¬ my wodoru.Zwiazki te sa eterami jesli Y oznacza atom tlenu lub tioeterami jesli Y oznacza atom siarki. Chociaz jedna z grup oznaczona symbolem Y moze oznaczac tlen zas druga siarke, korzystnie jest jesli obie gru¬ py oznaczone .symbolem Y sa takie same, a szcze¬ gólnie jesli sa to atomy tlenu.Zasadowe grupy eterowe lub tioeterowe to jest grupy — Y — X we wzorze 1 moga byc polaczone z trójpierscieniowym ukladem cyklicznym fluorenu, 80 45780 457 3 fluorenonu lub fluorenolu przez zastapienie dowol¬ nego z czterech atomów wodoru w pierscieniu typu benzenowego, do którego grupa taka jest przylaczo¬ na. I tak, jedna z tych grup moze znajdowac sie w dowolnym polozeniu od 1 do 4 w trójpierscie- niowym ukladzie cyklicznym, zas inna moze znaj¬ dowac sie w dowolnym polozeniu od 5 do 8. Ko¬ rzystnie jest jesli jedna z zasadowych grup etero¬ wych lub tioeterowych znajduje sie w polozeniu 2 — lub 3 — w trójpierscieniowyim ukladzie cyk¬ licznym, zas pozostala grupa eterowa lub tioetero- wa w polozeniu 5-, 6- lub 7-. Szczególnie korzystne jest, jesli jedna z tych grup wystepuje w polozeniu 2-, a druga — w polozeniu 7-.• JCazdy z symboli A oznacza grupe alkilenowa, posiadajaca 2—8 atomów wegla w prostym lub roz¬ galezionym lancuchu, które oddzielaja Y, to jest eterowy luib tioeterowy atom tlenu lub siarki od atomu azotu za pomoca lancucha alkilenowego, za¬ wierajacego co najmniej 2 atomy wegla. Oznacza to, ze atom tlenu lub siarki i aminowy atom azotu nie znajduja sie przy tym samym atomie wegla w grupie alkilenowej. Kazda z grup alkilenowych reprezentowanych litera A moze byc taka sama lub rózna. Najkorzystniej jest, jesli obie grupy sa takie same.• Przykladami grup alkilenowych reprezentowa¬ nych litera A sa nastepujace grupy: 1,2-etylenowa, 1,3-propylenowa, 1,5-butylenowa, 1,6-heksylenowa, 2-etylo-l,4-butylenowa, 2-etylol,4-butylenowa, 3-me- tylo-l,5-pentylenowa. Korzystnie jest jesli A ozna¬ cza grupe alkilenowa, zawierajaca — 2—6 atomów wegla.Kazda z grup aminowych o wzorze 4 moze stano¬ wic pierwszo-drugo lub trzeciorzedowa grupe ami¬ nowa. Kazda z grup R lub R1 moze oznaczac atom wodoru, nizsza grupe. alkilowa, grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, grupe alkenylowa o 3—6 atomach wegla i posiadajaca nienasycone ugrupo¬ wanie typu winylowego w innym polozeniu niz po¬ zycja 1, badz tez oba rodniki R i R,1 lacznie z ato¬ mem azotu, do którego sa przylaczone moga ozna¬ czac nasycona, jednopierscieniowa grupe heterocyk¬ liczna. Korzystnie jest jesli kazda z grup amino¬ wych o wzorze 4 jest trzeciorzedowa grupa aminowa.Uzywany w opisie termin nizsza grupa alkilowa oznacza grupy alkilowe posiadajace. — 1—6 Btomów wegla. Przykladami nizszych grup alkilowych ozna¬ czonych literami R, R1 lub R2 moga byc wspomnia¬ ne uprzednio proste lub rozgalezione lancuchy alki¬ lowe jak na przyklad grupy: metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, II-rzedowa, grupa butyIowa, Ill-rzedowa, grupa butylowa, izo- amylowa, n-pentylowa i n-heksylowa.Przykladami grup cykloalkilowych oznaczonych symbolami R i R1 moga byc grupy: cyklopropylo- wa, cyklobutylowa, cyklopentylowa i cykloheksylo- wa.Przykladami grup alkenylowych oznaczonych symbolami R, R1 i R2 moga byc grupy: alkilowa, 3-butylenowa i 4-heksylenowa.Grupami heterocyklicznymi oznaczonymi lacznie symbolami R i R1 wraz z atomem azotu, do którego grupy te sa przylaczone, moga byc nasycone jedno- pierscieniowe grupy heterocykliczne, odpowiadajace 10 zasadniczo dwualkiloaminowym grupom znanym w praktyce farmaceutycznej.Przykladami takich grup przylaczonych do jedne¬ go atomu azotu sa grupy, które moga zawierac rów- 5 niez drugi heteroatom, taki jak tlen, siarke lub azot w pierscieniu zawierajacym 4 lub 5 atomów wegla.Pierscien moze byc polaczony z nizszymi grupami alkilowymi, w szczególnosci z grupami alkilowymi zawierajacymi — 3—6 atomów wegla.Przykladami szczególnych grup heterocyklicznych, oznaczonych symbolami R i R1 wraz z atomem azo¬ tu, do którego grupy te sa przylaczone, moga byc wspomniane juz grupy: piiperydynowa, pirolidyno- wa, morfolinowa i N-alkilopiperazynowa, jak na przyklad N-metylo — lub N-etylopiperazynowa.Kazda z grup oznaczonych literami R, R1 lub R2 moze byc taka sama lub rózna przy kazdej zasado¬ wej grupie eterowej lub tioeterowej trójpierscienio- wego* ukladu cyklicznego.Korzystnie jest jednak, aby obie grupy R i R1 lub R2 w kazdym zwiazku byly takie same. Najko¬ rzystniejszymi podstawnikami oznaczonymi literami R, R1 i R2 sa nizsze grupy alkilowe, a szczególnie 25 grupy zawierajace — 1—6 atomów wegla.Kazda z nasyconych grup heterocyklicznych, jesli oznacza grupe o wzorze 3, moze byc polaczona z grupa oznaczona symbolem Y poprzez grupe alki¬ lenowa zawierajaca 1 lub 2 atomy wegla, na przy- 30 klad grupe metylenowa lub 1,2 etylenowa. Taka grupa heterocykliczna moze byc polaczona z grupa oznaczona symbolem Y poprzez atom wegla, znaj¬ dujacy sie w pierscieniu grupy heterocyklicznej, jesli n wynosi 0. 35 Nasycona grupa heterocykliczna polaczona jest z grupa alkilenowa lub grupa oznaczona symbolem Y poprzez atom wegla wystepujacy w pierscieniu na drodze zastapienia jednego atomu wodoru przy¬ laczonego do pierscienia. Takimi grupami hetero- 40 cyklicznymi moga byc pierscienie piecio- lub szes- cioczlonowe, to znaczy grupami, w których m wy¬ nosi 1 lub 2. Grupa oznaczona symbolem R2 moze byc taka sama, jak R lub R1 z wyjatkiem grup cy¬ kloalkilowych lub heterocyklicznych. 45 Przykladami takich róznych grup heterocyklicz¬ nych moga byc grupy: N-metylo-4-piperydylowa, N-metylo-3-piperydylowa, N-etylo-3-pirolidynowa, N-metylo-4^piperydylometylowa, N-metylo-3-pipe- rydyilometylowa i 2-piperydylometylowa. 50 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania dwuzasadowych eterów i tioeterów fluorenonu, flu¬ orenolu i fluorenu o wzorze 1, w którym Z Y i X maja wyzej podane znaczenie na drodze konden¬ sacji zwiazku o wzorze 5 w którym Z, Y maja wy- 55 zej podane znaczenie albo ze zwiazkiem o wzorze X-Hal, w którym Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a X ma wyzej podane znaczenie, albo ze zwiazkiem o wzorze Hal-A-Hal, w którym Hal i A maja wyzej podane znaczenie, a wytworzony w wy- 60 niku kondensacji zwiazek o wzorze 6, w którym Z, Y, A i Hal maja wyzej podane znaczenie, konden- suje sie ze zwiazkiem o wzorze 7, w którym R i R1 maja wyzej podane znaczenie. Wytworzony zwia¬ zek, w którym Z oznacza atom tlenu redukuje sie 65 do odpowiedniego zwiazku, w którym Z oznacza5 dwa atomy wodoru lub atom wodoru i grupe hy¬ droksylowa.Mozna równiez, poddac kondensacji zwiazek 0 wzorze 5, w którym Z i Y maja wyzej podane znaczenie albo ze zwiazkiem o wzorze 16 albo ze zwiazkiem o wzorze CN-A1-Hal, w których to wzo¬ rach R, R1, A1 i Hal maja wyzej.podane znaczenie.Wytworzony w wyniku kondensacji zwiazek o wzo¬ rze 9 redukuje sie wodorkiem litowoglinowym. Je¬ zeli do kondensacji uzyje sie zwiazku o wzorze CN-A^Hal w wyniku reakcji otrzymuje sie zwia¬ zek, w którym X oznacza grupe o wzorze 2, w któ¬ rym R i R1 oznaczaja atomy wodoru. W wyniku redukcji otrzymuje sie zwiazek, w którym Z ozna¬ cza atom wodoru i grupe hydroksylowa.Wytworzony zwiazek poddaje sie N-alkilowaniu w przypadku gdy X oznacza grupe o wzorze 2, w którym co najmniej jeden z podstawników R lub R1 oznacza atom wodoru, albo utlenieniu w przy¬ padku gdy Z oznacza dwa atomy wodoru lub atom wodoru i grupe hydroksylowa, a Y oznacza atom tlenu.Zwiazek wytworzony w. postaci wolnej zasady przeksztalcic mozna ewentualnie w sól addycyjna z kwasem.Schematy 1 i 2 przedstawiaja sposób wytwarza¬ nia zwiazku o wzorze 1 wedlug wynalazku, przy czym oznaczenia maja podane uprzednio znaczenie.Typowymi przykladami substratów, które mozna zastosowac w reakcji kondensacji sa dwufenole c wzorze 5, w którym Y oznacza atom tlenu jak na przyklad, 2,7-dwuihydroksyfluoren-9-on (C. Cour- tot, Ann. Chim. (Paris), 14, 5—146 (1930), 2,7- -dwuhydroksyfluoren (K.C. Agrawal. J. Med. Che,, 10, 99—101 (1967); 3,6-dwuhydroksyfluoren-9-on (A.Barker i CC. Barker, J. Chem. Soc, (London), 1954, 870—873); oraz 2,5- i 2,6-dwuhydrdksyfluoren-9-ony, które mozna otrzymac z odpowiednich dwuamino- fluorenonów na drodze reakcji opisanej w pracy Berkera i Barkera. Typowymi tiolami o wzorze 5, w którym Y oznacza atom siarki, które mozna uzyc w przedstawionych wyzej schematach reakcyjnych sa iluoren-2,7^dwutiol (P.C. Dutta i D. Mandel, J.Indian Chem. Soc., 33, 721—723 (1956) i 2,7-dwu- merkaptofluoren-9-on. Zwiazki te mozna otrzymac z chlorku 9-oksofluoreno-2,7-dwusulfonylu na dro¬ dze redukcji nadmiarem dwutionianu sodowego.Typowymi chlorowcoalkiloaiminami o wzorze X- Hal w reakcjach przedstawionych schematem 1 sa np. N,N-dwuetylo-2-chloroetyloamina i N-i(2-chloro- etylo)-piperydyna. Typowymi dwuchlorowcoalkana- mi (Hal-A-Hal) wykorzystywanymi w reakcji we¬ dlug schematu 2 sa np. l-bromo-2-chloroetan i 1,6- -dwubromoheksan. Aminy o wzorze 7 stosowane w reakcji wedlug schematu 2 sa to aminy pierwszo- rzedowe, np. etyloamina, lub tez aminy drugorze- dowe, np. dwunnetyloamina, badz aminy trzeciorze¬ dowe, jak szesciometylenoczteroamina. Typowymi zwiazkami heterocyklicznymi zawierajacymi azot i podstawionymi chlorowcem o wzorze X-Hal, sfor¬ sowanymi w reakcjach przedstawionych schematem 1 sa np. 3-chlorometylo-l-imetylopirydyna.W reakcjach wedlug schematu 1 i 2 stosuje sie dowolna zasade, która tworzy sole z fenolem np. 457 6 metanolan sodu, KOH, NaOH, amidek sodu, wodo¬ rek sodu. Rozpuszczalnikami uzywanymi jako sro¬ dowisko reakcyjne moga byc rózne rozpuszczalniki, takie jak weglowodory aromatyczne, np. benzen, 5 toluen i ksylen, chlorowcowane weglowodory aro¬ matyczne np. chlorobenzen oraz rozpuszczalniki ap- rotyczne, np. N.N-dwumetyloformamid, N,N^dwu- metyloacetamid i soilfotlenek metylu, alkanole, np. etanol i izopropanol, ketony np. aceton i butanon, 10 etery, np. czterowodorofuran i dioksan, woda oraz mieszaniny tych zwiazków.W metodzie syntezy, w której stosuje sie jako za¬ sade metanolan sodu, amidek sodu lub wodorek sodu, reakcje prowadzi sie w srodowisku bezwod- 15 nym np. w srodowisku bezwodnego toluenu lub chlorobenzenu. Zasade (okolo 2,5 równowaznika) dodaje sie do zawiesiny dwufenolu o wzorze 5* w którym Y oznacza atom tlenu (1 równowaznik) w rozpuszczalniku bezwodnym, a nastepnie mie- 20 szanine ogrzewa sie do wytworzenia dwufenolanu.W przypadku zastosowania metanolu sodowego wy¬ tworzony metanoL usuwa sie na drodze destylacji azeotropowej. Halogenek o wzorze X-Hel lub Hal- -A-Hal (okolo 2,5 równowaznika dodaje sie na- 25 stepnie i mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 4—24 godzin. Produkty o wzorze l lub 6 wyodrebnia sie nastepnie znanymi meto¬ dami, przy czym zwiazki o wzorze 1 wyodrebnia sie w postaci soli addycyjnych z kwasami. 30 W metodzie, w której stosuje sie wodorotlenek metalu alkalicznego, jak NaOH, mozna stosowac dwa rózne sposoby postepowania. W pierwszym z nich stezony 25—50% roztwór wodny wodorotlen¬ ku metalu alkalicznego (okolo 2,5 równowaznika) 35 dodaje sie do zawiesiny np. dwufenolu o wzorze 5, w którym Y oznacza atom tlenu (1 równowaznik) w odpowiednim rozpuszczalniku typu weglowodoru aromatycznego, np. w ksylenie. Mieszanine ogrzewa sie nastepnie do wrzenia, przy czym pozadane jest 40 mieszanie, zas wode usuwa sie na drodze destyla¬ cji azoetropowej. Dogodna metoda odbierania wody jest zastosowanie urzadzenia typu tak zwanego od¬ bieralnika destylacyjnego Deana-Starka. Mieszanine reakcyjna, która jest zasadniczo bezwodna, zadaje 45 sie nastepnie halogenkiem o wzorze X-Hal lub Hal-A-Hal (okolo 3,5 równowaznika) w sposób opi¬ sany powyzej.Reakcje prowadzic mozna równiez w niejedno¬ rodnym srodowisku wody i weglowodoru aroma- 60 tycznego np. toluenu, ksylenu itp. W weglowodorze aromatycznym wytwarza sie zawiesine dwufenolu o wzorze 5, w którym Y oznacza atom tlenu (1 rów¬ nowaznik), a nastepnie zgodnie ze schematem 1 do¬ daje sie roztwór zawierajacy okolo 2,5 równowaz- 55 nika soli chlorowcowodorowej chlorowcoaminy, tj. chlorowcowodorku zwiazku o ozorze Y-Hal w mi¬ nimalnej ilosci wody stosujac intensywne miesza¬ nie. Stezony roztwór 25—50% wodorotlenku metalu alkalicznego (okolo 5 równowazników) dodaje sie 60 do mieszaniny, otrzymanej w ten sposób, która ogrzewa sie nastepnie pod chlodnica zwrotna przez okres 6—24 godzin, po czym produkt wyodrebnia sie z warstwy weglowodorowej. Wedlug scHematu 2, jesli stosuje sie mieszane srodowisko weglowodo- 65 ru aromatycznego i wody, w celu wytworzenia7 zwiazków o wzorze 6, które nie zawieraja anilinowej grupy funkcyjnej, wodorotlenek metalu alkalicznego uzywa sie w niewielkim jedynie nadmiarze — 2 równowazników na 1 równowaznik 'dwufenolu lub dwutiolu o wzorze 5.Wedlug schematu 2 reakcje ipomiedzy bis-/co-ha- logenoalkilo-eterem o wzorze 6 i amina o wzorze 7 mozna przeprowadzic w rozmaitych warunkach, np. zwiazek o wzorze 6 mozna ogrzewac z duzym nad¬ miarem aminy, przy czym nadmiar aminy sluzy ja¬ ko srodowisko reakcji i pochlania chlorowcowodór.Metoda ta jest szczególnie uzyteczna dla amin lat¬ wych do otrzymania. Nadmiar aminy mozna usu¬ nac z mieszaniny reakcyjnej na drodze destylacji pod zmniejszonym cisnieniem lub z para wodna.Mozna równiez bis-(co-halogenoalkilo)-eter o wzorze 6 (1 równowaznik) i amine o wzorze 7 <4 równo¬ wazniki lub wiecej) ogrzewac z jednym z licznych i róznorodnych rozpuszczalników, np. w rozpusz¬ czalnikach aromatycznych, jak benzen, toluen, ksy¬ len, chlorobenzen itp., w alkoholach, jak metanol, etanol, izopropanol, lub w ketonach o niskim cie¬ zarze czasteczkowym, jak metyloetyloketon itp. Re¬ akcja pomiedzy chlorowcozwiazkiem i amina jest zwykle wzbudzana przez dodanie jodku sodowego lub potasowego. Jodek stosuje sie w ilosciach kata¬ litycznych lub stechiometrycznych. W niektórych przypadkach, jesli amina stosowana w reakcji jest kosztowna lub trudno dostepna, wówczas korzystne jest uzycie jedynie 2 równowazników aminy na kazdy równowaznik bis-co-halogenoalkilo/-eteru o wzorze 6 w obecnosci nadmiaru sproszkowanego weglanu sodowego lub potasowego, stosowanego ja¬ ko czynnik pochlaniajacy wydzielajacy sie chloro¬ wodór. W przypadku amin lotnych reakcje mozna najlepiej przeprowadzic pod zwiekszonym cisnie¬ niem w odpowiednim autoklawie.Opisane wyzej metody, przedstawione na schema¬ tach 1 i 2, sa zasadniczo najlepsze, lecz nie ograni¬ czaja mozliwosci wytwarzania eterów i tfoeterów fluorenowych i fluorenodwuzasadowych o wzorze 1, w którym Z oznacza 0 lub H2.Schemat 1 podaje zasadniczo najkorzystniejsza metode dla zwiazków, w których X oznacza grupe o wzorze 2, w którym A oznacza lancuch alkileno- wy zawierajacy 2 lub 3 atomy wegla w lancuchu prostym. Schemat 2 natomiast podaje metode za¬ sadniczo najkorzystniejsza dla zwiazków w których X ma znaczenie poprzednio podane, zas A zawiera wiecej niz 3 atomy wegla w lancuchu prostym.Odmiana powyzszych sposobów, w których otrzy¬ mac mozna dwuzasadowe etery i tioetery o wzorze 8, jest reakcja przedstawiona na schemacie 3, na którym R, R1, A i Y maja powyzej podane znacze¬ nie, zas Z1 oznacza H2 lub H, OH, zas A1 — prosty lancuch alkilenowy, zawierajacy o jedna grupe me¬ tylenowa mniej, niz lancuch oznaczony litera A, to jest A równa sie A^Hg. Posrednie nitryle o wzorze 9a i amidy o wzorze 9b otrzymuje sie opisana me¬ toda, np. wedlug schematu 1, w którym odpowied¬ nie (o-halogenoalkilonitryle i amidy podstawione sa halogenoalkiloaminami (X-Hal).Zgodnie z metoda przedstawiona na schemacie 3, zwiazki o wzorze 8, w 'których zarówno R, jak i R1 oznaczaja atomy wodoru, mozna otrzymac zarówno 0 457 8 z nitryli o wzorze 9a, lub z niepodstawionych ami¬ dów o wzorze 9b. Metoda ta ze zwiazków o wzorze 9, w którym Z oznacza atom tlenu mozna otrzymac zwiazki o wzorze 8, w którym Z oznacza atom wo- 5 doru i grupe hydroksylowa to znaczy zredukowac karbonylowa grupe funkcyjna za pomoca wodorku litowoglinowego, w celu otrzymania odpowiednich fluorenoli. Metode przedstawiona na schematach 1—3 mozna wykorzystywac do otrzymywania ete- 10 rów i tioeterów fluorenolowych o wzorze 1, w któ¬ rym Z oznacza atom wodoru i grupe hydroksylowa.Zwiazki te otrzymuje sie najkorzystniej przez re¬ dukcje odpowiednich fluorenonów o wzorze 1, w którym Z oznacza atom tlenu zgodnie ze schema- 15 tern 4. Redukcje te mozna wywolac róznymi meto¬ dami, jak katalityczna redukcja za pomoca wodoru np. pod niskim cisnieniem w obecnosci katalizatora typu metalu szlachetnego, jak pallad lub nikiel Ra- neya, badz tez za pomoca wodorku metali, jak bo¬ rowodorek sodu lub potasu, lub tez wodorek lito- woglinowy. Katalityczna redukcja jest najkorzyst¬ niejszym sposobem redukcji soli addycyjnych z kwa¬ sami, jak dwuchlorowodorek eteru lub tioeteru flu- orenowego o wzorze 1, w którym Z oznacza atom 25 tlenu. Jako rozpuszczalniki stosuje sie w tym przy¬ padku substancje zawierajace grupy wodorotlenowe takie jak woda, etanol, metanol itp., przy czym reakcje prowadzi sie w temperaturze otoczenia 20—30°C za pomoca wodoru pod cisnieniem 3—5 atm 30 i w obecnosci katalizatorów typu metalu szlachet¬ nego, jak pallad osadzony na weglu. Pomaranczo- woczerwona barwa eteru fluorenonowego znika z roztworu, gdy redukcja jest przeprowadzona calko¬ wicie, zwykle po uplywie okolo 1 godziny.Redukcje 35 za pomoca borowodorków najkorzystniej jest prze¬ prowadzic w temperaturze otoczenia 20—30°C przez dodanie eteru lub tioeteru fluorenonowego o wzorze 1, w którym Z oznacza atom tlenu do nadmiaru borowodorku, np. borowodorku sodu, rozpuszczone- 40 go w wodzie, wodnym roztworze metanolu lub w wodnym roztworze etanolu, zawierajacych okolo 0.2% wodorotlenku sodowego. Redukcje za pomoca wodorku litowoglinowego przeprowadza sie dodajac kroplami eter lub tioeter fluorenonowy rozpuszcza- 45 ny w bezwodnym eterze do roztworu zawierajacego nadmiar wodorku litowoglinowego w bezwodnym eterze. Reakcja jest egzotermiczna i osiaga pelna wydajnosc zasadniczo w czasie, gdy doda sie cala ilosc ketonu, lub tez po dodatkowych 1—2 godzinach 50 ogrzewania pod chlodnica zwrotna.Inna metoda redukcji jest reakcja Meerweina- Ponndorfa-Werleya, w której podstawiony fluorenon rozpuszcza sie w izopropanolu i dodaje równowaz¬ nikowa ilosc izopropanolu glinu, a nastepnie mie- 55 szanine ogrzewa sie powoli oddestylowujac aceton w miare jego powstawania w wyniku reakcji.Jeszcze inna metoda, która mozna zastosowac jest redukcja za pomoca metali alkalicznych takich jak sód, dzialajacych na roztwór eteru fluorenonowego 60 w rozpuszczalniku aprotycznym takim jak np. al¬ kohol. W celu pelnego przeprowadzenia redukcji konieczna jest duza iiosc metalu i metoda ta zasad¬ niczo nie ma zbyt wielu zalet Inne metody redukcji, jak redukcja za pomoca 65 cynku i wodorotlenku sodowego, magnezu i etano-9 * lu lub amalgamatu sodu, daja równiez zadawalaja¬ cy efekt, lecz zazwyczaj nie odznaczaja sie szcze¬ gólnymi zaletami.W szczególnych przypadkach reakcje prowadzic mozna przy uzyciu halogenku magnezoalkilowego (zwiazek Grignarda) i przypadek taki opisano w przykladzie IV, w którym przedstawiono mozli¬ wy przebieg reakcji. Nie jest to jednak metoda ogólna, poniewaz w nieco odmiennych warunkach nastepuje przylaczenie zwiazku Grignarda do gru¬ py karbonylowej. Etery i tioetery fluorenodwuza- sadowe o wzorze 1, w których Z oznacza dwa ato¬ my wodoru mozna najkorzystniej otrzymac meto¬ dami przedstawionymi na schematach 1 i 3, jak równiez mozna je otrzymac w wyniku redukcji odpowiednich eterów fluorenonowych o wzorze 1, w których Z oznacza atom tlenu, jak przedstawiono to na schemacie reakcyjnym 5.Sposród metod, które mozna zastosowac celem spowodowania redukcji ketonowej grupy funkcyj¬ nej do grupy metylenowej sa np. redukcja katali¬ tyczna za pomoca wodoru o niskim cisnieniu 3—5 atm w obecnosci metali szlachetnych jako katali¬ zatorów, np. palladu lub platyny, lub tez niklu Raneya typu W-6. Sposób ten podobny jest do re¬ dukcji katalitycznej przedstawionej schematem 4, z ta róznica, ze stosuje sie wieksza ilosc katalizato¬ ra, redukcje przeprowadza sie w wyzszej tempera¬ turze 50—60°C i trwa ona okolo 4—8 godzin.Etery i tioetery fluorenolodwuzasadowe o wzorze 1, w którym Z oznacza atom wodoru i grupe hydro¬ ksylowa mozna równiez zredukowac do odpowied¬ nich fluorenów o wzorze 1, w którym Z oznacza dwa atomy wodoru metodami wyzej opisanymi dla redukcji fluorenonów.Etery fluorenolowe i fluorenowe o wzorze 1, w którym Z oznacza dwa atomy wodoru lub atom wodoru i grupe hydroksylowa, a Y oznacza atom tlenu, lecz nie tioetery, mozna równiez utleniac do ' odpowiednich fluorenonów o wzorze 1, w' którym Z oznacza atomy tlenu. Metody utleniania, których uzytecznosc i efektywnosc stwierdzono w badaniach sa to np. reakcje miedzy tymi zwiazkami i dwu¬ chromianami. Ponadto etery fluorenowe o wzorze 1, w którym Z oznacza dwa atomy wodoru, a Y atom tlenu mozna równiez z powodzeniem utleniac przez przepuszczenie powietrza przez roztwór podstawio¬ nego fluorenu w pirydynie zawierajacy katalityczne ilosci mocnej zasady, np. wodorotlenku benzylotrój- metyloamoniowego. W schemacie 6 symbole R1, A, Y, Z maja wyzej podane znaczenie, z zaznaczony¬ mi na schemacie wyjatkami. Alkilowanie przy azo¬ cie, czyli N-alkilowanie pierwszorzedowych amin o wzorze 8, w którym R i R1 oznaczaja atomy wo¬ doru metoda opisana w schemacie 6 mozna wyko¬ rzystac do wytwarzania albo amin drugorzedowych o wzorze 8, w którym R i R1 oznaczaja atomy wo¬ doru albo do wytwarzania symetrycznie podsta¬ wionych amin trzeciorzedowych o wzorze 8, w któ¬ rym R i R1 oznaczaja rodniki weglowodorowe.Jedna z metod alkilowania przy atomie azotu w celu uzyskania amin drugorzedowych o wzorze 8, w którym jeden atom wodoru z podstawników R i R1 oznacza atom wodoru jest reakcja aminy 457 10 pierwszorzedowej ze stechiometryczna iloscia odpo¬ wiednich aldehydów lub ketonów w celu uzyskania odpowiednich zasad Schiffa, które mozna nastep¬ nie zredukowac za pomoca borowodorku lub wodo- 5 ru czasteczkowego wobec katalizatora, jak platyna lub nikiel Raneya. Inna metoda N-alkilowania w celu uzyskania amin drugorzedowych jest acylo- wanie amin pierwszorzedowych przy uzyciu odpo¬ wiednich halogenków acylowych lub bezwodników 10 i nastepnie przez redukcje N-acyloamin wodorkiem litowoglinowym. Redukcyjne alkilowanie amin pierwszorzedowych nadmiarem odpowiedniego al¬ dehydu lub ketonu w obecnosci wodoru czasteczko¬ wego i katalizatorów, np. platyny lub niklu Raneya 15 prowadzi do uzyskania symetrycznie podstawionych amin trzeciorzedowych o wzorze 8, w którym R i R1 oznaczaja rodniki weglowodorowe.W powyzszych metodach, w których stosowane sa metody redukcyjne, fluorenony o wzorze 8, w któ- 20 rym Z oznacza atom tlenu moga zostac zreduko¬ wane do fluorenoli o wzorze 8, w którym Z oznacza atom wodoru i grupe hydroksylowa, a istnieje moz¬ liwosc, w przypadku redukcji katalitycznej do zre¬ dukowania ich do fluorenów o wzorze w którym Z 25 oznacza dwa atomy wodoru. Jak poprzednio stwier¬ dzono fluoreno- i fluorenoloetery, lecz nie tioetery mozna w latwy sposób utlenic do odpowiednich fluorenów. N-alkilowanie amin pierwszorzedowych za pomoca duzego nadmiaru odpowiednich halo- 33 genków prowadzi do powstawania symetrycznie podstawionych amin trzeciorzedowych o wzorze 8, w którym R i R1 oznaczaja rodniki weglowodorowe.N-alkilowanie amin pierwszorzedowych za pomoca aldehydu mrówkowego i kwasu mrówkowego w re- 35 akcji Eschweilera-Clarka prowadzi do powstawania amin trzeciorzedowych o wzorze 8, w którym R i R1 oznaczaja rodniki metylowe.N-alkilowania amin drugorzedowych o wzorze 8, w którym R lub R1 oznaczaja atom wodoru metoda 40 przedstawiona na schemacie 6 mozna wytwarzac albo symetrycznie podstawiona amine trzeciorzedo¬ wa, albo niesymetrycznie podstawiona amine trze¬ ciorzedowa.Reakcja drugorzedowych amin o wzorze 8, wktó- 45 rym R oznacza atom wodoru, a R1 oznacza rodnik weglowodorowy z odpowiednimi halogenkami sta¬ nowi jedna z metod efektywnego N-alkilowania.Inna uzyteczna metoda, tak zwana alkilacja reduk-. cyjna jest reakcja pomiedzy amina drugorzedowa 50 i odpowiednim aldehydem w obecnosci wodoru i katalizatora, np. platyny lub niklu Raneya.W tym ostatnim przypadku fluorenony o wzorze 8, w którym Z oznacza atom tlenu mozna zreduko¬ wac do odpowiednich fluorenów o wzorze 8, w któ- 55 rym Z oznacza dwa atomy wodoru lub fluorenoli, w których Z oznacza atom wodoru lub grupe hy¬ droksylowa zaleznie od warunków prowadzenia re¬ akcji, oraz nadmiaru czynnika redukujacego. Inna dogodna metoda alkilowania jest metoda dwustop- 60 n;oWc, w której aminy drugorzedowe acyiuje sie za pomoca odpowiednich halogenków acyli lub bez¬ wodników, a uzyskane N-acyloaminy poddaje sie redukcji za pomoca wodorku litowoglinowego do odpowiednich amin trzeciorzedowych. W tym przy- 65 padku fluorenony o wzorze 8, w którym Z oznacza11 atom tlenu moga zostac zredukowane do odpowied¬ nich fluorenoli o wzorze 8, w których Z oznacza atom wodoru i grupe hydroksylowa. W przypadku eterów fluorenonodwuzasadowych, które redukuja sie albo do eterów flurenolo- albo fluorenodwuza- sadowych, formy zredukowane mozna nastepnie utlenic do fluorenonów, uprzednio opisanymi meto¬ dami. Alkilowanie drugorzedowych amin za pomo¬ ca formaldehydu i kwasu mrówkowego w reakcji Eschweilera-Clarka jest metoda otrzymywania amin trzeciorzedowych o wzorze 8, w których R oznacza grupe CH3.Dopuszczalne z farmaceutycznego punktu widze¬ nia sole addycyjne zasadowych zwiazków, wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku mozna otrzy¬ mac z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.Mozna otrzymac sole zawierajace jedna lub dwie grupy kwasowe, jak równiez sole moga byc bez¬ wodne lub uwodnione.Odpowiednimi kwasami nieorganicznymi, które mozna stosowac do otrzymywania tego rodzaju soli sa np. kwasy mineralne, jak kwasy chlorowcowodo- rowe, takie jak kwas chloro- lub bromowodorowy, badz tez kwasy siarkowy lub fosforowy. Odpowied¬ nimi kwasami organicznymi sa np. kwas cytryno¬ wy, maleinowy, glikolowy, malonowy, bursztynowy, metylobursztynowy, dwumetylobursztynowy, gluta- rowy, a^metyloglutarowy, p-metyloglutarowy, itako- nowy, cytrakonowy, homocytrakonowy, fumarowy, jablkowy, akonitowy, trójkarballilowy, metanosul- fonowy, etanosulfonowy, 2-hydroksyetano-sulfono¬ wy, etoksymaleinowy itp.Przykladami zwiazków zasadowych, wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku, w których X oznacza grupe o wzorze 2 sa: 2,7-bis-/4-aminobuto- ksy/-fluoren-9-on, 2,7-bis-/4-aminobutylotio/-fluo- ren-9-on, 3,6-bis-/2-/dwuetyloamino/-etoksy/-fluo- ren-9-on, 2,5 bis-/3-/dwuetyloamino/propoksy/-fluo- renr9-on, 3,6-bis-/3-/dwubutyloamino/-propoksy/- -fluoren-9-on, 2,6-bis/3-/dwuetyloamino/-propoksy/- -fluoren-9-on, 2,7-bis-/5-/dwupropyloamino/-pento- ksy/-fluoren-9-on, 3,6-bis-/3-/cykloheksyloamino/- -propokisy/-fluoren-9-on, 2,7-bis-/6-/dwuamino/^he- ksoksy/-fluoren-9-on, 3,6-bis-/3-/pirolidyno/-propo- ksy/-fluoren-9-on, 2,7-bis-/3-/pirolidyno/npropylo- tio/-fluoren-9-on, 2,5-bis-/2-/N-metylo-N-cyklohek- syloamino/-etoksy/-fluoren-9-on oraz odpowiadajace im pochodne typu fluorenoli i fluorenów.Przykladami zwiazków, wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, w których X oznacza grupe o wzorze 3 sa: 2,7-bis-/2-/N-metylo-4-piperydylo/- -etoksy/-fluoren-9-on, 3,6-bis-/N-metylo-4-piperydy- loksy/-fluoren-9-on, 2,7-bis-/N-etylo-3-pirolidylo- ksy/-fluoren-9-on, oraz 2,6-bis-/N-allilo-4-piperydy- lometoksy/-fluoren-9-on.Najkorzystniejszymi zwiazkami, wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku, sa fluorenony o wzo¬ rze la, w którym jedna z zasadowych grup etero¬ wych jest w polozeniu 2- lub 3-, zas druga znajduje sie w polozeniu 5-,6- lub 7-, natomiast A oznacza grupe alkilenowa o 2—6 atomów wegla, i kazda grupa o wzorze 4 stanowi trzeciorzedowa grupe aminowa. Szczególnie korzystne jest, aby kazda grupa oznaczona symbolami R i R1 byla nizsza gru¬ pa alkilowa, zawierajaca od 1 do 5 atomów wegla. 457 12 Korzystnymi i wartosciowymi zwiazkami sa rów¬ niez sole addycyjne omawianych zwiazków z kwa¬ sami.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz- 5 ku sa aktywnymi skladnikami leków podawanych zwierzetom, takim jak zwierzeta cieplokrwiste, a szczególnie ssaki, w celach profilaktycznych i w terapeutyce antywirusowej prowadzanych kon¬ wencjonalnymi metodami podawania leku. Zwiazki 10 te mozna podawac samodzielnie, lub tez z nosnika¬ mi farmaceutycznymi. Przykladowo zwiazki te mo¬ ga byc podawane pozajelitowo, jak na przyklad podskórnie, dozylnie, domiesniowo dootrzewnowo, lub tez stosowane powierzchniowo, np. do nosa lub do pochwy.Alternatywnie lub równolegle zwiazki te mozna podawac doustnie. Podawane dawki zaleza od typu zwalczanego wirusa lub pozadanego efektu profi¬ laktycznego, rodzaju zwierzecia, jego wieku, stanu zdrowia, ciezaru ciala, stopnia zakazenia, rodzaju dodatkowego leczenia oraz od czestotliwosci poda¬ wania leku i charakteru pozadanego skutku.Przykladowo dawki podawanego skladnika ak- 25 tywnego moga wynosic: przy podawaniu dozylnym okolo 0,1—10 mg/kg, przy podawaniu podskórnym okolo 0,1—250 mg/kg, przy podawaniu doustnym okolo 0,1—500 mg/kg (najkorzystniej — 10—250 mg/kg, przy podawaniu do nosa 0,1—10 mg/kg 30 i w postaci aerozolu okolo 0,1—10 mg/kg. Liczac na 1 kg wagi ciala zwierzecia.Skladnik aktywny wraz z nosnikiem moze byc zastosowany w postaci dawek jednostkowych, jak w przypadku cial stalych, np. tabletki, kapsulki, 35 proszki, lub tez w postaci roztworów cieklych: za¬ wiesin lub eliksirów do stosowania doustnego1, badz tez w postaci roztworów cieklych do stosowania pozajelitowego. Ilosc skladnika aktywnego w daw¬ ce jest zasadniczo rózna zaleznie od typu dawki 40 jednostkowej, typu zwierzecia oraz jego ciezaru.Dawki jednostkowe moga zawierac w granicach okolo 1 mg—30 g skladnika aktywnego, najkorzyst¬ niej okolo 25—5.000 mg skladnika aktywnego w nosniku farmaceutycznym. Dawka jednostkowa 45 w postaci ciala stalego moze byc typu konwencjo¬ nalnego. Stalym nosnikiem moze byc zwykla kap¬ sulka typu zelatynowego. W kapsulce moze byc za¬ warte okolo 1—90% wagowych skladnika aktywne¬ go i — 90—10% czynnika smarnego lub obojetnych 50 wypelniaczy, takich jak laktoza, sacharoza, skrobia kukurydziana i podobne. W innym wykonaniu leku skladnik aktywny tabletkuje sie z konwencjonalny¬ mi nosnikami, np. ze srodkami wiazacymi, takimi jak guma arabska, skrobia kukurydziana lub ze- 55 latyna oraz z czynnikami dyspergujacymi skladnik aktywny, jak skrobia kukurydziana lub ziemnia¬ czana, lub tez kwas alginowy, oraz z czynnikami smarnymi, jak kwas stearynowy, stearynian mag¬ nezu. W jeszcze innym wykonaniu czynnik aktywny 60 mozna umieszczac bezposrednio w proszkach i po¬ dawac w ten sposób. Tego rodzaju dawkii jednost¬ kowe o postaci stalej zawieraja zwykle 5—95% wa¬ gowych skladnika aktywnego, najkorzystniej oko¬ lo 20—90% wagowych. Dawka jednostkowa w po- 65 staci ciala stalego zawiera zwykle okolo 1 mg—30 g80 457 13 14 skladnika aktywnego, najkorzystniej — okolo 25— —5000 mg.Jak juz uprzednio wspomniano,, nosnikiem far¬ maceutycznym moze byc wyjalowiona ciecz, na przyklad woda lub oleje, ewentualnie z dodatkiem srodków powierzchniowo-ozynnych. Przykladami stosowanych olejów sa oleje pochodzenia petroche¬ micznego, zwierzecego, roslinnego lub syntetyczne¬ go, np. olej z orzeszków ziemnych, olej sojowy, oleje mineralne, olej sezamowy itp. Ogólnie biorac, woda, roztwory soli i wodne roztwory dekstrozy oraz odpowiednie roztwory cukrów i glikoli, takich jak glikol propylenowy i iglikol polietylenowy, sta¬ nowia najkorzystniejsze nosniki ciekle, szczególnie do podawania leku w postaci zastrzyków. Wyjalo¬ wione roztwory, które mozna stosowac w postaci zastrzyków, jak roztwór soli, na przyklad izotonicz- ny roztwór soli, -zawierajacy zwykle okolo 0,5—25%, najkorzystniej od okolo 1—10% wagowych, sklad¬ nika aktywnego. Jak juz wspomniano, doustne po¬ dawanie mozna prowadzic w postaci odpowiednich zawiesin lub syropów, w których (zawartosc sklad¬ nika aktywnego wynosi zwykle okolo 0,5—10%, a zwlaszcza okolo 1—5% wagowych. Nosnikiem farmaceutycznym w takich mieszaninach moga byc nosniki wodne, jak aromatyzowania woda, syrop lub kleiki farmaceutyczne.Do mieszaniny dodane byc moga równiez czynni¬ ki, majace na celu regulacje lepkosci roztworu, takie jak glikokrzemian magnezu, karboksymetylo- celuloza, lub podobne, oraz czynniki buforujace, konserwujace itp.Skladniki aktywne mozna takze podawac w po¬ zywieniu dla zwierzat lub w wodzie pitnej poda¬ wanej zwierzetom. W wiekszosci przypadków ilosc skladnika aktywnego, jaka sie stosuje wynosi 0,0001—0,1% wagowych skladnika aktywnego w od¬ niesieniu do calkowitej masy podawanego pokarmu.Najkorzystniej jest stosowac ilosci wynoszace 0,001—0,02% wagowych. Wybór szczególnego pokar¬ mu jest kwestia wiedzy i nalezy oczywiscie od ty¬ pu zwierzecia, czynników ekonomicznych, dostep¬ nych materialów oraz pozadanego efektu. Skladniki aktywne moga byc domieszane do koncentratów pa¬ szowych przygotowywanych na sprzedaz, badz tez do naturalnej paszy, w odpowiednich proporcjach.Koncentraty takie zawieraja zwykle okolo 0,5—95% wagowych skladnika aktywnego wraz z dokladnie rozdrobnionym cialem stalym, najkorzystniej maka pszenna, kukurydziana, sojowa lub maczka z nasion bawelny.Zaleznie od typu zwierzecia przyjmujacego lek, staly dodatek stanowic moze produkt zbozowy, we¬ giel drzewny, ziemia fulerska, muszle ostryg itp.Tab Mozna tu takze uzyc dokladnie rozdrobniony ata- pulgit lub bentonit.Celem stosowania leku w postaci aerozolu, sklad¬ niki aktywne mozna pakowac w cisnieniowe po¬ jemniki aezorollowe wraz z gazowym lub skroplo¬ nym czynnikiem dyspergujacym (propelant), np. dwuchlorodwufluorometan, C02, N2, propan itp. oraz z odpowiednimi stosowanymi zwykle czynni¬ kami ulatwiajacymi rozpuszczenie, czynnikami zwil¬ zajacymi, które moga byc niezbedne lub pozadane.Miedzy innymi skladniki aktywne powoduja pow¬ stawanie interferonów, gdy komórki wlasne sa po¬ datne na 'dzialanie tych skladników, na przyklad kontakt skladnika aktywnego z kultura tkankowa lub przy podawaniu zwierzetom. Skladniki aktywne mozna stosowac jako srodki przeciwwirusowe do zwalczania lub zapobiegania infekcjom wirusowym powodowanym przez wiele róznych typów wirusów u zwierzat, np. zwierzat cieplokrWistych, jak ssa¬ ki, lub do podawania 'zwierzetom tym przed spo¬ dziewanym zakazeniem. Przykladowo zwiazki te stosuje sie przeciw zakazeniom: picornawirusami, np. ancephalomyooarditis, myxowirusami, np. gru¬ py A0PR8, arboWirusami, np. Semliki Forest, pox- wirusami (Wirusami ospy), np. iVaccinia (ospa kro¬ wia), IND (wirusowe zapalenie watroby). Przy po¬ dawaniu leku przed zakazeniem, to jest profilak¬ tycznie, korzystnie jest podawac go na 0—96 go¬ dzin przed zakazeniem zwierzecia wirusem pato¬ genicznym. Przy podawaniu w celach terapeutycz¬ nych korzystne jest podawanie go przez dzien lub dwa po zakazeniu wirusem.Przytoczone przyklady wyjasniaja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Wytwarzanie dwuchlorowodorku 2,7-bis (2-) dwuetyloaminoZ-etoksy-fluoren-g-onu.Roztwór chlorku 2-dwuetyloaminoetylu otrzyma¬ ny z 15,5 g (0,09 mola)-~*chlorowodorku chlorku 2- -dwuetyloaminoetylu w 100 ml toluenu wysuszo¬ nego za pornoca sita molekularnego dodano do mieszaniny 6,4 g (0,03 mola) 2,7-dwuhydroksyfluo- ren-9-onu i 3,3 g (0,06 mola) metanolianu sodu w 200 ml toluenu wysuszonego za pomoca sit mo¬ lekularnych. Mieszanine ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przy jednoczesnym 'mieszaniu przez okres 3 godzin. Po ochlodzeniu mieszanine przesaczono celem oddzielania wytraconego chlor¬ ku sodowego. Roztwór toluenowy przemyto trzy¬ krotnie woda, a nastepnie nasyconym roztworem chlorku sodowego i wysuszono bezwodnym siar¬ czanem magnezu. Mieszanine przesaczono i prze¬ sacz zakwaszono wobec czerwieni Kongo eterowym roztworem chlorowodoru. Wytracone cialo stale od¬ saczono, przekrystaliizowano z butanolu z dodat- 1 i c a 1 10 15 20 25 30 35 40 50 1 Zwiazek Nr 21 31 42 51 R CHZCH2N (n-C4H9)2 CH2CH2CH2N(N-C4H9)2 CH2CH2N(CH3) (N-C4H9) CHgCl^CHgN (n-C4Hs)2 Temperatura topnienia 165—167 282—283 256—257 176—179 Jimax <"*¦ 270 270 270 270 Ei%3 Llem 1330 1640 1460 1210 1. Poczatkowy okras reakcji 18 godzin. 2. Poczatkowy okres reakcji 6 godzin. 3. W wodzie.80 457 15 16 kiem metanolu celem poprawienia rozpuszczalnosci i produkt wysuszono w temperaturze 100°C w okre¬ sie 24 godzin pod próznia. Otrzymany zwiazek po¬ siadal nastepujace wlasnosci: temperatura topnie¬ nia: 235—237°C, X max (w wodzie): 269 m\i E (1%, 1 cm) : 1600.W podobny sposób otrzymane zwiazki o wzo¬ rze 10, których charakterystyke przedstawiono w tablicy 1.Przyklad II. Metoda opisana w przykladzie I, przy uzyciu zamiast chlorku 2-clwuetyloaminoetylu odpowiednich, molowych równowazników chlorków 2-dwuheksyloaminoetylu, 2-dwualiliiloaminoetylu lub 3-chlorometylo-l-metylopiperydyny otrzymano na¬ stepujace zwiazki: dwuchlorowodorek 2,7-bis-(2) dwu-n-heksyloamino (-etoksy)fluoren-9-onu, dwu- chlorowodorek 2,7-bis-(2)dwualliloamino(-etoksy)- -fluoren-9-onu, dwuchlorowodorek 2,7-bis-(l)l-me- tylo-3-piperydylo(metoksy)-fluoren-9-onu. Równiez zasadniczo podobna do metody z przykladu I, przy zastapieniu molowo równowazna iloscia amidku so¬ du, stosowany metanolan sodu, oraz ogrzewajac mieszanine amidku sodu i 2,7-dwuhydroksyfluoren- -9-onu w suchym toluenie, do czasu wydzielenia amoniaku i nastepnie dodajac odpowiednia, rów¬ nowazna molowo ilosc l-metylo-3-chloropiperydyny zamiast chlorku 2-dwuetyiloaiminoetylu, otrzymuje sie 2,7-bis-/ (l-metylo-3-piiperydylo-oksy)-fluoren-9- -on w postaci dwuchlorowodorku.Przyklad III. Wytwarzanie dwuchloirowodor- _ku 2,7-bis-/2-dwuetyloamino/-etoksy/-fluoren-9-olu.Przykladem redukcji 2,7-bis-2/-/dwuetyloamino/ /-etoksy/-lluoreno-9-onu otrzymanego wedlug przy¬ kladu I jest redukcja za pomoca borowodorku so¬ dowego. Cala ilosc, 2,3. g (0,06 mola borowodorku so¬ dowego dodano malymi porcjami do mieszanego energicznie roztworu dwuchlorowodorku 2,7-bis- -/2-/dwuetyloaimino/-etoksy/-fluioren-9-onu w 200 ml metanolu, utrzymujac mieszanine w temperatu¬ rze okolo 0°C podczas dodawania borowodorku. Na¬ stepnie (mieszanine ogrzano do temperatury poko¬ jowej i usunieto pod próznia rozpuszczalnik. Po¬ zostalosc rozpuszczono w 10%-owym kwasie chlo¬ rowodorowym, mieszanine , ekstrahowano eterem i wodno-kwasowy rozstwór odparowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczono w me¬ tanolu, ochlodzono do temperatury —20°C i wy¬ tracona substancje nieorganiczna oddzielono na drodze filtracji. Filtrat odparowano pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, pozostalosc rozpuszczono w wo¬ dzie i zalkailizowano za pomoca 10%-owego roz¬ tworu wodnego wodorotlenku sodowego. Wydzie¬ lona wolna zasada zostala wyekstrahowana eterem i ekstrakt eterowy przemyto woda, a nastepnie wy¬ suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Mie¬ szanine przesaczono, przesacz odparowano, a pozo¬ stalosc rozpuszczono w alkoholu izopropylowym i zakwaszono w obecnosci czerwieni Kongo etero¬ wym roztworem chlorowodoru. Wytracony produkt zebrano i przekrystalizowano trzykrotnie z mie¬ szaniny izopropanolu i metanolu. Uzyskany zwia¬ zek posiadal nastepujace wlasnosci: temperatura topnienia 192—194°C, X max (w wodzie) 284 m\i9 E (1%, 1 cm) 524, Przyklad IV. Wytwarzanie dwuchlorowodor¬ ku 2,7-bis-/2-/dwuetyloa3mino/-etoksy/-fluoren-9- -olu.Przyklad dotyczy redukcji 2,7-bis-/2-/dwuetylo- amino/-etoksy-fluliren-9-onu otrzymanego w przy- 5 kladzie I za pomoca butylowego odczynnika Grig- narda. Do roztworu bromku n-butylomagnezowego, otrzymanego zwykla metoda z 19,4 g (0,14 mola) bromku n-butylu, 3,4 g (0,14 gramoatomoi) magne¬ zu w postaci wiórków i 650 ml bezwodnego eteru, 10 dodano po kropli roztwór 16,4 g (0,04 mola) 2,7- -bis-dwuetyloamino/-etoksy/-fluoren-9-onu w 600 ml suchego eteru, utrzymujac mieszanine w stanie lagodnego wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastep¬ nie mieszanine reakcyjna przelano powoli do mie- 15 szaniny lodu, wody i 50 g chlorku amonowego.Warstwe eterowa oddzielono, przemyto dwukrotnie woda i wysuszono bezwodnym siarczanem magne¬ zu. Nastepnie eter odparowano, pozostalosc umiesz¬ czono w dzopropanolu i zakwaszono eterowym roz- 20 tworem chlorowodoru wobec czerwieni Kongo. Wy¬ tracony produkt zebrano i dwukrotnie przekrysta¬ lizowano z mieszaniny izopropanolu i metanolu.Uzyskany zwiazek posiadal nastepujace wlasnosci: temperatura topnienia 196—197°C, X max (w wo- 25 dzie) 284 mu, E (1%, 1 om) 520.Przyklad V. Wytwarzanie dwuchlorowodorku 257-bis-/2-/dwuetyloamino/-etoksy/-fluoren-9-olu.Jest to przyklad katalitycznej redukcji 2,7-bis- -/2-/dwuetyloamino/-etoksy/-fluoren-9-Oinu otrzy- 30 manego w przykladzie I. W niskocisnieniowym re¬ aktorze do uwodorniania typu Parra, mieszanine 9,7 g (0,02 mola) dwuchlorowodorku 2,7-bis-/2-/ dwuetyloamino/-etoksy/-fluoren-9-onu, 2 g palladu naniesionego w ilosci 10% ma wegiel, i 200 ml me- 35 tanpolu wytrzasane przy poczatkowym cisnieniu wodoru 3,5 atm. Obliczona ilosc wodoru zostala zuzyta w reakcji w ciagu 30 minut.Katalizator usunieto na drodze filtracji, przesacz od/parowano do sucha i pozostalosc rektystalizowa- 40 no w sposób podany w przykladzie IV z miesza¬ niny izopanolu i metanolu. Otrzymany zwiazek posiadal nastepujace wlasnosci: temperatura top¬ nienia 195—!197°C, X max .(w wodzie) 284 mji E (1%, 1 om) 550. 45 Przyklad VI. Metoda redukcji katalitycznej, opisana w przykladzie V, lecz zastepujac dwuchlo¬ rowodorek 2,7-bis-/2-/dwuetyloamino/-etoksy/-fluo- ren-9onu odpowiednio równowaznymi molowo ilosciami dwuchlorowodorków 2,7-bis-[(2-dwumety- 50 loamino)-etoksy]-fluoren-9-onu i 2,7-bis-(2-) etylo- -metyloamino(-etoksy)-fluoren-9-onu otrzymano na¬ stepujace zwiazki: dwuchlorowodorek 2,7-bis-(2-) dwumetyloamino(-etoksy)-fluoren-9-olu, o tempera¬ turze topnienia 264—265°C i dwuchlorowodorek 2,7- 55 -bis-(2-)metyloamino(-etoksy)-fluoren-9-olu, o tem¬ peraturze topnienia 201—204°C.Przyklad VII. Wytwarzanie dwuchlorowodor¬ ku 2,7-bis-(2-):dwuetyloamino(-eto,ksy)-fluoren-9-no- nu. 60 Mieszanine 63,6 g (0,30 mola) 2,7-dwuhydroksy- fluoren-9-onu, 163 g (0,95 mola) chlorowodorku chlorku 2-dwuetyloaminoetylu i 132 g (2,0 mola) wodorotlenku potasu w 900 ml toluenu i 300 ml wody ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna 65 z jednoczesnym intensywnym mieszaniem przez80 457 17 okres 20 godzin. Po ochlodzeniu obie warstwy roz¬ dzielono. Warstwe toluenowa przemyto trzykrotnie woda, a nastepnie nasyconym roztwprem chlorku sodowego i wysuszono bezwodnym siarczanem mag¬ nezu. Mieszanine przesaczono i z przesaczu usu¬ nieto rozpuszczalnik przy zmniejszonym cisnieniu.Pozostalosc przeniesiono do iizopropanolu i zakwa¬ szono wobec czerwieni Kongo eterowym roztwo¬ rem chlorowodoru. Wytracone cialo stale przekry- 18 stalizowano z mieszaniny trzech czesci izopropa- nolu i jednej czesci metanolu, a nastepnie produkt wysuszono w temperaturze 100°C pod zmniejszo¬ nym cisnieniem w okresie 24 godzin. Otrzymany zwiiazek posiadal nastepujace wlasnosci: tempera¬ tura topnienia: 232—233°C, X max (w wodzie): 269 mix, E (1%, 1 cm) : 1620.W podobny sposób otrzymano zwiazki o wzo¬ rze 10, których charakterystyke podano w tablicy 2.Tablica 2 Zwiazek Nr 61 71 81 91 101 li1 12i 131 R CH2CH2N(CH3)C2H5 CH2CH2N(CHS) (n-C4H9) CH2CH2N(CH) CH3/2/2 Wzór 11 Wzór 12 Wzór 13 Wzór 14 CH2CH(CH3) CH2N(CH3) 2 Temperatura topnienia 245—247 240—243 238—239 275—278 (rozklad) 304^306 291—293 279.5—280.5 263—265 Amax (m^)2 270 270 270 270 269 269 270 270 Ei%2 Llcm 1760 1570 1470 1640 1540 1490 1370 1560 1. Zamiast wodorotlenku potasu uzyto wodorotlenku sodu. 2. W wodzie.Przyklad VIII. Metoda opisana w przykladzie VII, lecz zastepujac 2,7-dwuhydroksy£luoren-9-on odpowiednimi, molowo równowaznymi ilosciami 2,5-dwuhydro'ksyfluoren-9-onu, 2,6-dwuhydroksy- fluoren-9-onu, 3,6-dwuhydroksyfluoren-9-onu, 2,7- -dwumerkaptofluoren-9-onu i fluoren-2,7-dwutiolu, otrzymano nastepujace zwiazki: dwuchlorowodorek 2,5-bis-(2-)dwuetylo-amino(-etoksy)-fluoren-9-onu, dwuchlorowodorek 2,6-bis-(2-)dwuetyloHamino(-eto- ksy)-fluoren-9-onu, 3,6-bis^(2-)dwuetyloamino(-eto- ksy) -fluoren-9-onu, 2,7-bis- (2-)etyloamino(-etylotio)- -fluoren-9-onu i 2,7-bis-(2-)dwuetyloamino(-etylo- tio)-fluo!renu.Przyklad IX. Wytwarzanie dwuchlorowodor- ku 2,7-bis-(2-)idwumetyloamino(-etoksy)-fluoren-9- -onu.Mieszanine 21,2g (0,10 mola) 2,7-dwuhydroksy- fluoren-9-onu, 16,0 g (0,269 mola) metanolanu so¬ dowego, 250 mi ichlorobenzenu i 60 ml metanolu mieszano i ogrzewano, w taki sposób,, ze metanol oddestylowywal ido czasu uzyskania iprzez miesza¬ nine reakcyjna temperatury 130^. Nastepnie mie¬ szanine ochlodzono do temperatury ponizej 100°C i dodano 32,6 g (0,30 moda) chlorku dwumetylo- aminoetyilu w 71,4 g chlorobenzenu. Mieszanine ogrzewano do temperatury 130°C pod chlodnica zwrotna z mieszaniem przez okres 18 godzin, a na¬ stepnie ochlodzono ja do temperatury pokojowej.Do mieszaniny dodano 300 ml wody i 40 ml 10% wodnego [roztworu wodorotlenku sodu i calosc mie¬ szano przez okres 30 minut. Górna warstwe wodna oddzielono i ekstrahowano za pomoca chloroformu.Frakcje organiczne polaczono, przemyto woda, a na¬ stepnie nasyconym roztworem chlorku sodowego i wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu. Mie¬ szanine przesaczono i pod zmniejszonym cisnieniem usunieto rozpuszczalnik. Pozostalosc rozpuszczono 30 40 45 55 60 65 w 300 ml metanolu i zakwaszono wobec czerwieni Kongo alkoholowym roztworem chlorowodoru. Wy¬ tracone cialo stale odsaczono, przekrystalizowano z metanolu i produkt wysuszono w temperaturze 100°C pod zmniejszonym cisnieniem przez okres 24 godzin. Uzyskany zwiazek posiadal nastepujace wlasciwosci: temperatura topnienia: 282—284°C, l max (w wodzie) : 269, E (1%, 1 cm) : 1770.Przyklad X. Wytwarzanie dwuchlorowodorku 2,7-bis-(2-)dwu-in-p'ropyloamino(-etoksy) -fluoren-9- -onu.Metoda opisana w przykladzie IX mieszanine 5,3 g (0,025 mola) 2,7-dwuhydroksyfluoren-9-onu, 2,7 g (0,050 mola) metanolanu sodu, 25 ml meta¬ nolu i 200 ml chlorobenzenu mieszano i ogrzewano w celu oddestylowania metanolu. Gdy temperatura wrzenia mieszaniny osiagnela 130°C, wówczas mie¬ szanine ochlodzono do temperatury ponizej 100°C i dodano roztwór chlorku dw-n^propyloaminoetylu otrzymany z 21,0 g (0,105 mola) chlorowodorku chlorku dwu-n-propy)loamiinoetylu w 100 ml chlo¬ robenzenu. Mieszanine ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna stale mieszajac przez okres 6 go¬ dzin. Nastepnie mieszanine przerabiano sposobem opisanym w przykladzie IX. Uzyskana jako pozo¬ stalosc zasade rozpuszczono w butanonie, zamiast w metanolu i wytracono idwuchlorowodorek przez dodanie (alkoholowego roztworu chlorowodoru. Ró¬ zowo zabarwione cialo stale odsaczono, a nastepnie przekrystalizowano z butanonu z dodatkiem meta¬ nolu. Rekrystalizowany produkt odsaczono i wysu¬ szono w temperaturze 100°C, pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Otrzymany zwiazek posiadal nastepujace wlasnosci: temperatura topnienia 194—197°C \ max (w wodzie) 270 mi|i, E (1%, 1 cm) 14i85.Przyklad XI. Wytwarzanie dwuchlorowodorku 2,7-bis- (2-)dwuetyloamino(-etoksy)-fluoreno-9-onu.80 457 19 Roztwór chlorku 2ndiwuetyloaminoetylu otrzyma¬ ny z 12,9 g (0,075 mola) chlorowodorku chlorku 2-dwuetyloamiinoetylu w 100 ml toluenu osuszone¬ go za pomoca sit molekularnych dodano do mie¬ szaniny 4,9 g (0,025 mola) 2,7Hdwuhydroksyfluorenu i 2,7 g (0,05 mola) metanolami sodowego w 200 ml toluenu osuszonego sitami molekularnymi. Miesza¬ nine ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna i mieszano iprzez okres 3 godzin. Po ochlodzeniu mieszanine przesaczono celem oddzielenia wytraco¬ nego chlorku sodowego. Roztwór toluenowy prze¬ myto trzykrotnie woda, a nastepnie nasyconym roz- 10 20 tworem chlorku sodowego i wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu. Mieszanine te przesaczono i filtrat zakwaszono wobec czerwieni Kongo za po¬ moca eterowego roztworu chlorowodoru. Wytraco¬ ne cialo stale rozpuszczono w butanonie z dodat¬ kiem metanolu, odbarwiono za pomoca wegla aktywnego i produkt wysuszono w temperaturze 80°C, pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskany zwia¬ zek posiadal nastepujace wlasnosci: temperatura topnienia 213—2,16QC X max (w wodzie) 274 m[i, E (1%, 1 cm) : 588.W podobny sposób otrzymano zwiazki o wzo¬ rze 15, których charakterystyke podano w tablicy 3.Zwiazek Nr 141 151 Tablica 3 R CH2CH2CH2N(C2H5)2 CH2CH2CH2N (n-C4Hg)2 Temperatura topnienia 217—220 170—172 Xmax (mll)2 275 275 ^ lem 535 444 1. Poczatkowy czas reakcji 18 godzin. 2. W wodzie.Przyklad XII. Opisany w przykladzie XI dwucMorowodorek 2,7-bis-(2-)dwuetyloamino (-eto- ksy)-fluorenu mozna równiez otrzymac na drodze 30 katalitycznej redukcji 2,7-bis-(2-)dwuetyloamino (-etoksy)-iluoren-9-onu w postaci dwuchlorowodor- ku. Ten sposób redukcji jest zasadniczo podobny do opisanego w przykladzie V, z ta róznica, ze na kazde 0,02 mola fluorenonu stosuje sie 4 g palladu 35 naniesionego na wegiel w ilosci 10%, temperatura reakcji wynosila 50°C, a czas potrzebny do pelnego zredukowania 3—6 godzin. Poczatkowe cisnienie wodoru utrzymywano w granicach 2,8—3,5 atm, a zamiast*metanolu jako rozpuszczalnik stosowano 40 wode. Produkt mozna wyodrebnic jak w przykla¬ dzie V i przekrystalizowac podobnie jak w przy¬ kladzie XI z butanonu i metanolu. Otrzymany zwiazek mial temperature topnienia 224—225°C.Przyklad XIII. Wytwarzanie dwuchlorowodor- 45 ku 2,7-bis-(2-)dwumetyloamino(-etylotio)-fluorenu.Zwiazek ten mozna otrzymac metoda opisana w przykladzie XI, zastepujac 2,7-dwuhydroksyiluo- ren równowazna molowo iloscia fluoreno-2,7-dwu- tiolu. 50 Przyklad XIV. Wytwarzanie dwuchlorowodor- ku 2,7Jbis-((2-)dwumetyloamino(-etoksy)-iluoren-9- -onu.Do mieszanej mechanicznie i ogrzewanej pod chlodnica zwrotna mieszaniny 21,2 g (0,10 mola) 55 2,7^dwuhydroksyfluoren-9-onu i 43,0 g (0,30 mola) l-bromo-2-chloroetanu w 400 ml wody dodano po kropli w okresie 30 minut 80 ml (0,20 mola) 10%-owego wodnego roztworu wodorotlenku sodo¬ wego. Po zakonczeniu dodawania wodorotlenku 60 mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna do wrzenia i mieszano przez okres 18 godzin. Po ochlodzeniu zdekantowano warstwe wodna i pozo¬ stalosc rozpuszczono w etanolu. Wydzielone cialo stale odsaczono, przemyto, etanolem i wysuszono 65 w powietrzu, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 161—174^C. Produkt ten rozpuszczono w chloroformie, przemyto 10%-owym roztworem wodorotlenku sodu, nastepnie woda i wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu. Mieszanine prze¬ saczono, odparowano rozpuszczalnik, zas pozosta¬ losc przekrystaMzowano z mieszaniny 5 czesci eta¬ nolu i 1 czesci chloroformu i uzyskany produkt wysuszono na powietrzu. Posredni zwiazek 2,7-bis- (2-chloroetoksy)-£ruoren-9-on posiadal temperature; topnienia 135^139°C.Mieszanine 4,4 g (0,013 mola) 2,7-bis-(2-chloroeto- ksy)-fluo!ren-9-onu, 2 g jodku potasu ii 100 ml 40%-owetgo wodnego roztworu dwumetyloaminy w 50 ml czterowodorofuranu mieszano ogrzewajac do temperatury 122X1 przez okres 16 godzin w re¬ aktorze cisnieniowym. Rozpuszczalnik usunieto przy zmniejszonym cisnieniu i pozostalosc umieszczono w wodzie. Roztwór wodny zailkalizowano za pomo¬ ca 10%-owego roztworu' wodorotlenku sodowego i ekstrahowano eterem. Roztwór eterowy przemyto dwukrotnie woda, a nastepnie nasyconym roztwo¬ rem chlorku sodowego i wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu. Mieszanine przesaczono i prze¬ sacz zakwaszono wobec czerwieni Kongo eterowym roztworem chlorowodoru. Eter zdekantowano znad oleistego produktu i produkt ten pnzekrystalizowa- no najpierw z butanonu z dodatkiem metanolu, a nastepnie dwukrotnie z metanolu. Otrzymany produkt wysuszony w temperaturze 100°C pod zmniejszonym cisnieniem mial nastepujace wlasnos¬ ci: temperatura topnienia: 278—280°C (z rozkladem), X max (w wodzie) 268 mu, E (11%, 1 om) : 1800.Przyklad XV. Metoda podobna zasadniczo do opisanej w drugiej czesci przykladu XIV, lecz za¬ stepujac dwuetyloamine nadmiarem co najmniej 4 molowych równowazników etylo-, butyilo- lub cyklopropyloaminy, otrzymano nastepujace zwiazki:80 457 21 1% dwuchlorowodorek 2,7-bis-(2-)etyloaimiaio(-etoksy)- -fluoren-9-onu, dwuchlorowodorek 2,7-bis-(2-) cy- klopropyloaanino(-etdksy)-fluoren-9-onu. iPrzy uzyciu amin pierwszorzedowych w powyz¬ szej metodzie stosuje sie je w nadmiarze i zauwa¬ zyc nalezy, ze niekiedy mieszanina reakcyjna za¬ wiera pewne ilosci ketoimira, utworzonych ze zwiazku 9-karibonylowego i nadmiaru aminy. Te ketoiminy latwo hydroiizuja, gdy mieszanine re¬ akcyjna, po usunieciu rozpuszczalnika i nadmiaru zasady poprzez destylacje pod zmniejszonym cis¬ nieniem, ogrzewa sie przez krótki okres z rozcien¬ czonym kwasem na lazni parowej. Po takiej ope¬ racji mieszanine alkalizuje sie i przerabia dalej zgodnie z opisem przedstawionym w drugiej czesci przykladu XIV.Podobnie metoda opisana w pierwszej czesci przykladu XIV mozna otrzymac 2,7-bis-j(6-chloro- heksyloksy)-fluoren-9-on o temperaturze topnienia 70,5—72,0°C, a nastepnie poddac go reakcji z dwu- etyloamina zgodnie z opisem w drugiej czesci przy¬ kladu XIV otrzymujac dwuchlorowodorek 2,7-bis- -(6-) dwuetyloamino(-heksyloksy)-fluoren-9-onu.Metoda podobna do opisanej w czesci drugiej przykladu XIV mozna otrzymac pierwszorzedowa amine, dwuchlorowodorek 2,7-bis-(2-aminoetoksy)- -fluoren-9-onu. Nieco wiecej niz 2 równowazniki molowe szesciometylenoczteroarniny poddaje sie re¬ akcji z 2,7-bis-(2-cMoroetoksy)-fluoreno-9-onu. W reakcji tej jako rozpuszczalnik stosuje sie miesza¬ nine bezwodnego etanolu i acetonu, oraz dodaje sie 2 równowazniki molowe jodku potasowego, ogrzewajac mieszanine pod chlodnica zwrotna do wrzenia przez okres 18 godzin. Po usunieciu roz¬ puszczalnika tna drodze destylacji wytworzony czwartorzedowy zwiazek amoniowy poddaje sie rozkladowi przez ogrzewanie do wrzenia pod chlodnica zwrotna z nadmiarem rozcienczonego kwasu chlorowodorowego. Dalsze postepowanie jest takie samo jak opisano w drugiej czesci przykla¬ du XIV.Przyklad XVI. Wytwarzanie dwuohlorowodor- ku 2,7-bis-(2-aminoetoksy) -fluorenu. 2,7-bis- (cyjanometoksy) -fluoren mozna otrzymac metoda opisana zasadniczo w przykladzie XI, lecz zastepujac chlorek 2-dwuetyloaiminoetylu równo¬ wazna molowo iloscia chloroacetonitryilu. Zwiazek ten nie ma charakteru zasadowego i mozna go wy¬ odrebnic z roztworu toluenowego bezposrednio, a nastepnie oczyscic na drodze rekrystalizacji. 2,7-bis-<(2-aminoetoksy)-fluoren mozna otrzymac na drodze ostroznego dodawania malymi porcjami 2,7-bis-(cyjanometoksy)-fluorenu (0,05 mola) do roz¬ tworu zawierajacego znajczny nadmiar (0,25 mola) wodorku litowoglinowego w bezwodnym eterze lub w bezwodnym czterowodorofuranie. Mieszanine te ogrzewa sie nastepnie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez wiele godzin. Po ostroznym rozlo¬ zeniu nadmiaru wodorku litowoiglinowego, 2,7-bis- -02-aminoetoksy)-fluoren mozna wyodrebnic z fra¬ kcji organicznej i oczyszczac w postaci dwuchlo¬ rowodorku.Przyklad XVIII. Wytwarzanie dwuchlorowo¬ dorku 2J-bis-'(2-)dwximetyloamino(-etoksy)-fluorenu.Zwiazek ten mozna otrzymac na tkroldze ostroz¬ nego ogrzewania mieszaniny 2,7-bis-(2-aniinoeitok- sy)-fluorenu w postaci dwuchlorowodorku (0,025 mola), mrówczanu sodu (0,05 mola), 90%-owego 6 kwasu mrówkowego (25 g) i 37%^owego roztworu formaldehydu (25 ml) do czasu zakonczenia gwal¬ townego wydzielania gazów. Nastepnie mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez okres okolo 12 godzin. Po odpairowaniu mie- 10 szaniny do sucha i zadaniu pozostalosci rozcienczo¬ nym roztworem wodorotlenku sodowego, produkt ekstrahuje sie eterem, a nastepnie wyodrebnia z roztworu eterowego i oczyszcza w postaci dwu¬ chlorowodorku. 15 Przyklad XVIII. Otrzymywanie dwuchlorowo¬ dorku 2,7-ibis- (2-)dwumetyloaimino(-etoksy)-fluoren- -9-o;nu.Oprócz metod opasanych w przykladach IX i XIV, zwiazek ten mozna równiez otrzymac na drodze 20 utleniania zasady 2,7-bis- (2-)dwumety(loamino(-eto- ksy)-fJjuorenu otrzymanej z dwuchlorowodorku za pomoca tlenu czasteczkowego w temperaturze po¬ kojowej w obecnosci wodorotlenku benzylotrójme- tyloamoniowego. Na przyklad przy szybkosci prze- 25 puszczania tlenu przez roztwór 0,02 mola 2,7-bis- -(2-) dwumetyloamino(-etoksy)-fluorenu w okolo 75 ml bezwodnej .pirydyny, do którego dodano 2,5 ml 40%-owego roztworu wodorotlenku benzylotrójme- tyloamoniowego pozbawionego metanolu w bezwod- 30 nej pirydynie, wynoszacej 500 ml/min* pelne utle¬ nienie uzyskuje sie po uplywie okolo 3 godzin. Pi¬ rydyne mozna usunac w obrotowym odparowalni- ku, zas produkt wyekstrahowac eterem. Po staran¬ nym przemyciu roztworu eterowego woda i wysu- 35 szeniu, produkt mozna wyodrebnic i oczyscic w po¬ staci soli, dwuchlorowodorku, sposobem opisanym w przykladach IX i XIV.Przyklad XIX. Wytwarzanie dwuchllorowodor- ku 2,7-bis-(2-)dwumetyloamino(-etok!sy)-fluoren-9- -onu.Oprócz metody opisanej w przykladach I i II, zwiazek ten mozna równiez otrzymac na drodze utleniania trzech równowazników molowych dwu¬ chlorowodorku 2,7-bis-(2-)dwumetyloamino(-etok- sy)-fluoren-9-onu (przyklady III, W i V) za po¬ moca dwóch równowazników molowych dwuchro¬ mianu sodu we wrzacym kwasie octowym. Pelne utlenienie uzyskuje sie w czasie okolo 1 'godziny, a 'nastepnie wiekszosc kwasu octowego mozna usu¬ nac w obrotowym odparowalniku. Po zadaniu po¬ zostalosci 28%-owym roztworem amoniaku, produkt ekstrahuje sie eterem,, a nastepnie wyodrebnia i oczyszcza w postaci dwuchlorowodorku sposobem opisanym w .przykladzie I.Przyklad XX. Przyklad ponizszy ilustruje aktywnosc przeciw wirusowa dwuchlorowodorku 2,7-bis- (3-) dwuetyloamino (-propoksy)-fluoren-9- onu. 60 Dwie grupy myszy zakazone zostaly powazna dawka (10 LD5o) wirusa encefalomyocarditis. Kazda z myszy wazyla okolo 15 g, zas kazda z grup li¬ czyla 10 ido 20 zwierzat. Myszy z pierwszej grupy otrzymywaly zarówno profilaktycznie, jak i leczni- 65 czo dwuchlorowodorek 2,7-biis-3-(dwuetyloamina 40 45 50 5580 23 (-propoksy)-fluoren-9-onu w postaci wstrzykiwac podskórnych. Zastrzyki wykonywano 28, 22 i 4 go¬ dziny przed zakazeniem wirusem oraz 2, 20 i 26 godzin po zakazeniu. Objetosc kazdego zastrzyku wynosila 0,25 ml i zawieral on dawke rzedu 50 mg/kg rozpuszczona w wyjalowionej wodzie z do¬ datkiem 0,15% hydroksymetylocelulozy. Zwierzeta kontrolne otrzymywaly taka sama dawke nosnika, lecz bez zawartosci skladnika aktywnego. Obser¬ wacje poczynione w ciagu 10-cio dniowego okresu wskazaly, ze myszy z grupy, iktóra otrzymywala lek, przezywaly dluzszy okres niz zwierzeta kon- - trolne.Przyklad XXI. Przedstawiono tu przykladowy sklad leku do wstrzyfciwan pozajelitowych, w któ¬ rym podane ilosci odnosza sie do ilosci wagowych przypadajacych na objetosc jednostkowa. 200 .mg dwuchlorowodorku 2,7-bis-(3-piperydyno- propoksy)-flluoren-9-onu chlorek sodowy. , (q.s.) i 10 ml wody do wstrzykiwan zmieszano tak aby uzyskac roztwór izotoniczny. Preparat mozna nastepnie umiescic w pojedynczych ampul¬ kach zawierajacych 200 mg skladnika czynnego.Przyklad XXII. Przedstawiono tu przyklado¬ wy sklad leku w postaci twardych kapsulek zela¬ tynowych. 200 mg dwuchlorowodorku 2,7-biis-!(2-)dwuetylo- amiina(-etoksy)-£luoren-9-onu, 0,35 g talku 35 mg przygotowano przesiewajac oba skladniki w posta¬ ci suchych proszków przez drobne sito, a nastepnie mieszajac je dokladnie. Mieszanina napelniono na¬ stepnie kapsulki zelatynowe, przy czym napelnienie netto wynioslo 235 mg na 1 kapsulke. PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania dwuzasadowych eterów i tioeterów fluorenonu, fluorenolu i fluorenu o wzorze 1, w którym Z oznacza atom tlenu, dwa atomy wodoru, lub atom wodoru i grupe hydroksy¬ lowa, Y oznacza atom tlenu lub siarki, a X ozna¬ cza grupe o wzorze 2, w którym A równe A^Ha— oznacza rodnik alkilenowy o 2—8 atomach wegla oddzielajacy aminowy atom azotu od atomu Y lan¬ cuchem alkilenowym zlozonym z co najmniej 2 .ato¬ mów wegla, a R i R1 oznaczaja atomy wodoru, niz¬ sza grupe alkilowa, cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla w pierscieniu lub alkenylowa o 3—6 atomach wegla, przy czym nienasycenie typu winylowego znajduje sie w innym polozeniu niz pozycja 1 gru¬ py alkenylowej lub tez oba rodniki R i R1 wraz z atomem azotu, ido którego sa przylaczone, tworza grupe pirolidynowa, piperydynowa, N-alkilopiipera- 457 24 zynowa podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym lub morfolinowa, albo tez X oznacza grupe o wzo¬ rze 3, w którym n oznacza liczbe calkowita 0—2, m liczbe 1 lub 2, a R2 oznacza atom wodoru, niz- 5 sza grupe alkilowa lub alkenylowa o 3—6 atomach wegla, przy czym nienasycenie typu winylowego znajduje sie w polozeniu innym niz pozycja 1 gru¬ py alkenylowej, ewentualnie w postaci soli addy¬ cyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek io o wzorze 5, w którym Z i Y maja wyzej podane znaczenie poddaje sie kondensacji albo ze zwiaz¬ kiem o wzorze X-Hal, w którym Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a X ma wyzej po¬ dane znaczenie, albo ze zwiazkiem o wzorze 15 Hal-A-Hal, w którym Hal i A maja wyzej podane znaczenie, a wytworzony w wyniku kondensacji zwiazek o wzorze 6, w którym Z, Y, A i Hal maja wyzej podane znaczenie kondensuje sie ze zwiaz¬ kiem o wzorze 7, w którym R i R1 maja wyzej po- 20 dane znaczenie, po czym w razie potrzeby wytwo¬ rzony zwiazek, w którym Z oznacza atom tlenu redukuje sie do odpowiedniego zwiazku, w którym Z oznacza atomy wodoru lub atom wodoru i grupe hydroksylowa, ewentualnie zwiazek o wzorze 5, 25 w którym Z i Y maja wyzej podane znaczenie poddaje sie kondensacji albo ze zwiazkiem o wzo¬ rze 16, w którym R i R1, A1 i Hal maja wyzej po¬ dane znaczenie, albo ze zwiazkiem o wzorze CN-A^Hal, w którym A1 i Hal maja wyzej po- 30 dane znaczenie, po czyim wytworzony zwiazek o wzorze 9, w którym R, R1, A1, Y i Z maja wyzej podane znaczenie redukuje sie wodorkiem litowo- glinowym, przy czym otrzymuje sie zwiazek, w któ¬ rym X oznacza grupe o wzorze 2, w którym R i R1 35 oznaczaja atomy wodoru, jezeli do kondensacji uzy¬ to zwiazku o wzorze CN-A1-Hal, a Z oznacza atom wodoru i grupe hydroksylowa wytworzone w wy¬ niku redukcji, natomiast A i Y maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie w razie potrzeby wytworzo- 40 ny zwiazek poddaje sie albo N-alkilowaniu w przy¬ padku gdy X oznacza grupe o wzorze 2, w którym co najmniej jeden z podstawników R lub R1 ozna¬ cza atom wodoru, albo utlenieniu w przypadku gdy Z oznacza dwa atomy wodoru lub atom wodoru 45 i grupe hydroksylowa, a Y oznacza atom tlenu, po czym w razie potrzeby wytworzony w postaci wol¬ nej zasady zwiazek przeksztalca sie w sól addy¬ cyjna z kwasem.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 60 jedna z grup -Y-Xpodstawia sie w polozenie 2- lub 3-, a druga w polozenie 5-, 6- lub 7- trójpiers- cieniowego ukladu cyklicznego zwiazku o wzorze 5.80 457 X-Y Wiór 1 Y—X vT sN-A-0 0-A-N y - CH (CHJ— N-R2 Wzór A80 457 X-Y schemat 4 Wtór i (Z=H, OH X-Y H-Y- Zasada Y-H+X—Hal -^ } . [2równowazniki) i 2równo-v J wazniKi) Schemat 1 Hal-A-Hal [2 równowazniki) Zasada I[Z równowazniki) Hal-A-Y Y-A-Hal+ N-H -mor 8 R1 Wzór 6 fi równowaznik j Wzór 7 ( 4 równowazniki (wzór 8= Wzór 1 gdy X=-A~N /r Schemat 280 457 R \ N—A-Y R1 ^ Y-A-N' ^ N —alkilowanie Wzór 8 ( R = H R V N-A-Y Schemat 6 Y-A-M Wzór 0(R^H / V (a)R NC 1 \ (b) c M-Z -A-Y Wzor 9 Y-A- fCN (a) / LLAIK, NR' l(b) w nodm/orze N-A-Y Y-A-N N1 wzor 8a( Z'=H2 '<* H,OH; A=A1CH2 Schemat 380 457 R0 Wzór 10 CH2CH2fQ Wzór fi OR 2HCI CH,CH Wzór 12 O CH2CH2lsT^0 Wzór 13 CH2CH2CH2. Wzór 14 K Jn 2HCI < < co u •i-H Cl CO £ 2e" wg OS (M uu iM UU O c o Pm R- Wzdr 15 •N-C--A'--Hal Wzór 16 LDA — Zaklad Nr 2 — TYPO — zam. 754/75 — 110 egz. Cena 10 zl PL PL
PL1969137660A 1968-12-30 1969-12-19 PL80457B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78803868A 1968-12-30 1968-12-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL80457B1 true PL80457B1 (pl) 1975-08-30

Family

ID=25143255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1969137660A PL80457B1 (pl) 1968-12-30 1969-12-19

Country Status (17)

Country Link
US (1) US3592819A (pl)
JP (2) JPS4916421B1 (pl)
BE (1) BE743755A (pl)
BR (1) BR6915322D0 (pl)
CH (1) CH524552A (pl)
DE (1) DE1964761C3 (pl)
DK (1) DK132403C (pl)
ES (1) ES374999A1 (pl)
FR (1) FR2027383B1 (pl)
GB (1) GB1274479A (pl)
IE (1) IE33672B1 (pl)
IL (2) IL33573A (pl)
LU (1) LU60112A1 (pl)
NL (1) NL163501C (pl)
NO (1) NO129091B (pl)
PL (1) PL80457B1 (pl)
SE (1) SE360069B (pl)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3673191A (en) * 1970-02-18 1972-06-27 Richardson Merrell Inc Bis-basic ethers and thioethers of dibenzothiophene
US3946021A (en) * 1970-07-23 1976-03-23 Richardson-Merrell Inc. Bis-basic ketones of carbazole
CA993795A (en) * 1970-12-10 1976-07-27 Richardson-Merrell (Canada) Ltd. Antiviral compositions containing bis-basic ethers and thioethers of xanthene and xanthen-9-ones and methods of treating viruses therewith
US3923991A (en) * 1972-05-23 1975-12-02 American Home Prod 1,6-Bis(2-piperidinoethoxy)xanthene-9-one HCl, hydrate in the treatment of inflammation
DE2348534A1 (de) * 1972-09-28 1974-04-04 Searle & Co 2,7-bs eckige klammer auf 2-(4azatricyclo eckige klammer auf 4.3.1.1 hoch 3,8 eckige klammer zu undec-4-yl) aethoxy eckige klammer zu -fluoren-9-on und dessen derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4169897A (en) * 1972-12-21 1979-10-02 Richardson-Merrell Inc. 2,7-bis-basic ethers of 9-phenanthrol and 9-loweralkoxy phenanthrol
ZA738207B (en) * 1972-12-21 1975-02-26 Richardson Merrell Inc Bis-basic ethers of 9-substituted phenanthrene and related 10-oxa and 10-aza derivatives therof
US3869496A (en) * 1972-12-21 1975-03-04 Richardson Merrell Inc 2,7-bis-basic esters and ethers of 9-benzylidenefluorence
US4008240A (en) * 1972-12-21 1977-02-15 Richardson-Merrell Inc. Xanthene and thioxanthene derivatives
US3962451A (en) * 1972-12-21 1976-06-08 Richardson-Merrell Inc. Carbazole derivatives
US3983124A (en) * 1972-12-21 1976-09-28 Richardson-Merrell Inc. Fluorene compounds
US4082744A (en) * 1973-05-08 1978-04-04 Nihon Iyakuhin Kogyo Co., Ltd. 4-benzazonine derivatives and process for preparation thereof
US4041165A (en) * 1973-06-15 1977-08-09 Richardson-Merrell Inc. Pharmaceutically useful nitrogen containing heterocyclic derivatives
US4073904A (en) * 1973-09-05 1978-02-14 Richardson-Merrell, Inc. Bis-basic ethers of 2,6,- and 2,7-dihydroxy-anthraquinones
US3890328A (en) * 1974-03-08 1975-06-17 Richardson Merrell Inc N,N-dioxides of bis-basic cyclic ketones
US3892776A (en) * 1974-03-08 1975-07-01 Richardson Merrell Inc N-oxides of bis-basic tricyclic ethers
JPS5160420U (pl) * 1974-11-05 1976-05-12
JPS5160421U (pl) * 1974-11-05 1976-05-12
US4053514A (en) * 1975-07-28 1977-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-[Dialkylaminoalkoxyphenyl]-methylene-2,3-dihydro-1H-inden-1-ones and the salts thereof
CS212669B1 (en) * 1980-02-04 1982-03-26 Jiri Krepelka Basic esters of the 7-oxo-7h-benzo/c/fluorene and method of preparation thereof
DE3424715A1 (de) * 1984-07-05 1986-02-06 Standard Elektrik Lorenz Ag, 7000 Stuttgart Aus traegerplatte und schichtschaltung bestehende baugruppe
US4696936A (en) * 1984-11-09 1987-09-29 American Cyanamid Company 3,6-bis (substituted) acridine N-oxides and N,N-dioxides and methods of restoring, stimulating or enhancing the immune system with them
US4823235A (en) * 1986-02-06 1989-04-18 Fujitsu Limited Earth connection device in metal core printed circuit board
WO1997025311A1 (en) * 1996-01-10 1997-07-17 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Novel tricyclic compounds and drug compositions containing the same
US6004959A (en) * 1996-05-30 1999-12-21 Hoechst Marion Roussel, Inc. Alkyloxyamino substituted fluorenones and their use as protein kinase-C inhibitors
AU737073B2 (en) * 1996-05-30 2001-08-09 Aventisub Ii Inc. Alkyloxyamino substituted fluorenones and their use as protein kinase C inhibitors
US6800656B2 (en) 2000-01-07 2004-10-05 Warner Lambert Company Tricyclic compounds and method of treating herpes virus
JP5788192B2 (ja) * 2010-02-24 2015-09-30 日東電工株式会社 新規ジアミン化合物とその製造方法
RU2521595C2 (ru) * 2011-12-15 2014-06-27 Закрытое акционерное общество "Активный Компонент" Кристаллическая форма ii тилорона и способ ее получения (варианты)
RU2509074C2 (ru) * 2012-04-10 2014-03-10 Закрытое акционерное общество "Активный Компонент" Кристаллическая форма iv тилорона дигидрохлорида и промышленный способ ее получения (варианты)

Also Published As

Publication number Publication date
BR6915322D0 (pt) 1973-04-05
NL6919612A (pl) 1970-07-02
NL163501B (nl) 1980-04-15
ES374999A1 (es) 1972-02-16
BE743755A (pl) 1970-06-24
JPS4917259B1 (pl) 1974-04-27
FR2027383A1 (pl) 1970-09-25
CH524552A (fr) 1972-06-30
DE1964761B2 (de) 1980-06-26
DE1964761C3 (de) 1981-04-16
IE33672L (en) 1970-06-30
US3592819A (en) 1971-07-13
DK132403C (da) 1976-05-10
IE33672B1 (en) 1974-09-18
FR2027383B1 (pl) 1974-02-01
IL33573A0 (en) 1970-02-19
DE1964761A1 (de) 1970-07-16
LU60112A1 (pl) 1970-07-01
JPS4916421B1 (pl) 1974-04-22
GB1274479A (en) 1972-05-17
DK132403B (da) 1975-12-01
NL163501C (nl) 1980-09-15
NO129091B (pl) 1974-02-25
SE360069B (pl) 1973-09-17
IL33573A (en) 1973-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL80457B1 (pl)
Scovill A facile synthesis of thiosemicarbazidesand thiosemicarbazones by thetransamination of 4-methyl-4-phenyl-3-thiosemicarbazide
Carboni et al. Aromatic azapentalenes. I. dibenzo-1, 3a, 4, 6a-tetraazapentalene and dibenzo-1, 3a, 6, 6a-tetraazapentalene. New heteroaromatic systems
US3686213A (en) Substituted aminoethyl indoles
TWI238165B (en) Naphtho- and dihydrobenzo-thiophene derivatives as cytotoxic antitumor agents
GB1579879A (en) Cinnamyl naphtalene derivative
DK158836B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive anthraquinonderivater
FI57253B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmakodynamiskt aktiva basiskt substituerade indanderivat
US4277495A (en) Treating cardiac arrhythmias
GB2073738A (en) Piperazine derivatives
US2830987A (en) Derivatives of phenthiazine
CA1325011C (en) Tetrahydronaphthalene and indane derivatives
CY1282A (en) N-phenylindoline derivatives their production and pharmaceutical compositions containing them
US3932424A (en) Bis-basic ethers of carbazole
CA1076116A (en) Homophthalimides carrying amino substituents in the 2-position
US4064347A (en) Bis-basic ketones of fluorene and fluorenone
Klioze et al. Synthesis of spiro [isobenzofuran-1 (3H), 4'-piperidines as potential central nervous system agents. 2. Compounds containing a heteroatom attached to nitrogen
US3960959A (en) N,N&#39;-bis{6-[(3,4-dihydroxyphenyl)alkylamino]-hexyl}hexamethylenediamines and the salts thereof
US3830818A (en) Amino quinobenzazepines
US3947593A (en) Pharmaceutically useful bis-amine derivatives
CA1159459A (en) 6,7,8,9-tetrahydro-3h-benz¬e| indolamine derivatives
US3932512A (en) Antiviral 1,2,3,4-tetrahydro-1,-alkano naphthalenamine derivatives
US3953602A (en) Pharmaceutically useful oxygen containing heterocyclic derivatives
US3274248A (en) N-1, 1-bis-[aminophenyl]-propyl-amines and salts thereof
US3937833A (en) Pharmaceutically useful nitrogen containing heterocyclic derivatives